MX2008014275A - Formulacion estabilizada de triamcinolona acetonida. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulación estabilizada de triamcinolona acetonida en un material base bioadhesivo. La presente invención además incluye un método para producir una formulación TAA no acuosa estabilizada y métodos para medir la estabilidad de tales formulaciones TAA.

Description

FORMULACION ESTABILIZADA DE TRIAMCINOLONA ACETONIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a una formulación triamcinolona acetonida (TAA, por sus siglas en inglés) estable al almacenamiento. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones bioadhesivas que contienen TAA y lidocaina o sal del mismo, que son estables bajo condiciones de almacenamiento estándar. En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones bioadhesivas estables al almacenamiento que contienen TAA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las úlceras aftosas recurrentes (RAU, por sus siglas en inglés) o úlceras bucales son las lesiones bucales más comunes que afectan a los humanos. Los estudios han mostrado que tales úlceras afectan al 18% hasta 50% de la población general. Como lo' sugiere el nombre, las lesiones RAU tienden a recurrir en pacientes susceptibles, frecuentemente manteniéndose por semanas. Estas lesiones pueden caracterizarse como ulceraciones necrosantes del tejido mucosal bucal que se localizan en la mucosa no queratinizada, suave. Las lesiones son dolorosas, afectan la ingesta nutricional, y deterioran la higiene bucal. Esto lleva comúnmente a infecciones secundarias Ref.: 198129 por organismos oportunistas y algunas veces resulta en cicatrices . La etiología de las RAU se ha ligado a varios factores causantes que incluyen alergias, trauma, tensión, disfunción autoinmunitaria, deficiencias nutricionales , infección microbiana, cambios hormonales, y enfermedad sistémica. Sin embargo, varios estudios han mostrado que cualquiera que sea la etiología en un paciente particular, las manifestaciones clínicas de las RAU se deben a una respuesta inmunitaria alterada. Los esferoides inmunodepresores tales como triamcinolona acetonida se conocen por ser efectivos en el tratamiento de RAU. Un problema con la terapia de esferoides para ARU sin embargo, es que la administración en grandes dosis o durante periodos extendidos puede causar supresión y atrofia adrenal. La dosificación necesaria para terapia esferoidal para tener efecto terapéutico para RAU puede disminuirse, por ello reduciendo la oportunidad y magnitud de efectos secundarios perjudiciales, si la terapia se aplica tópicamente en vez de sistémicamente . Adicionalmente , los periodos de tratamiento necesarios para alcanzar el efecto terapéutico deseado pueden acortarse si la forma del producto alienta al cumplimiento del paciente en aplicar el medicamento en el programa prescrito. Los intentos para liberar el medicamento a la mucosa bucal han incluido composiciones bioadhesivas basadas principalmente en celulosa orgánica, tales como los descritos en Patente Republicada No. RE 33,093 publicada para Schiraldi et al., y policarbófilos descritos en la Patente de E.U.A No. 4,615,697 publicada para Robinson. La mayor desventaja de tales composiciones es que son sistemas acuosos que no proporcionar un alivio sintomático rápido como las composiciones de la presente invención, y que son relativamente fáciles de remover de la mucosa bucal por el flujo de la saliva. La Patente de E.U.A No. 4,948,580 para Browning describe una composición bioadhesiva que comprende una mezcla de polímero liofilizada formada del copolímero de poli (metil vinil éter/anhídrido maleico) y gelatina dispersada en una base de ungüento tal como aceite mineral que contiene polietileno dispersado. La combinación liofilizada de polímero y gelatina se reporta para ser una combinación sinérgica que tiene propiedades muco-adhesivas aumentadas comparadas con una mezcla sencilla. Las Patentes de E.U.A- Nos. 5,112,620 y 5,714,165 para Repka describen combinar el efecto terapéutico de esteroides para contrarrestar la respuesta inmunitaria disfuncional asociada con RAU, con un anestésico local para proporcionar alivio sintomático inmediato, en un material base orgánico que proporciona la liberación de los medicamentos activos a las lesiones. El material base es una composición bioadhesiva que tiene propiedades de adherencia en húmedo que no se desplaza rápidamente de la mucosa bucal aún en presencia de salida, y que permite que los medicamentos activos se mantengan concentrados y localizados sobre las lesiones RAU por un periodo de tratamiento extendido. La formulación preparada de acuerdo con las patentes Repka, que contienen TAA al 0.1% y lidocaina al 2%, fueron capaces de mantener al menos el 90% de la concentración TAA inicial por 3 meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado de 40°C y 75% de humedad relativa; sin embargo, sorprendentemente, la formulación no fue capaz de mantener al menos el 90% de su concentración inicial de TAA por más de 13 meses bajo condiciones de almacenamiento estándar de 25°C y 60% de humedad relativa. Idealmente, la composición terapéutica tiene un tiempo de conservación prolongado. Debido a las realidades de producción, distribución, y ventas a detalle, el producto preferiblemente tiene un tiempo de conservación de al menos 12 meses, preferiblemente al menos 18 meses, más preferiblemente al menos 24 meses, y todavía más preferiblemente al menos 36 meses. Tal característica es particularmente ventajosa en el tratamiento de RAU debido a que las úlceras son recurrentes en pacientes susceptibles. La formulación TAA con un tiempo de conservación largo aceleraría la curación al permitir que pacientes susceptibles mantengan la formulación terapéutica a la mano de manera que puedan aplicar la formulación a la primera aparición de las úlceras. La U.S. Food and Drug Administration mide el tiempo de conservación como el tiempo (días/meses) por el cual el producto mantiene, dentro de limites especificados, las mismas propiedades y características que posee al momento de su fabricación. [Referencia - Guideline for Industry - Stability Testing of New Drug Substances and Products, ICH] . Los "límites especificados" para la Formulación B del Ejemplo 1 son: concentración TAA de 90-110% p/p y concentración de lidocaína de 95-105% p/p reivindicado en la etiqueta. Se conocen métodos para estabilizar soluciones acuosas y alcohólicas de TAA. La TAA se ha estabilizado en soluciones acuosas con un pH ácido. Gupta reporta que el pH óptimo para estabilidad de TAA en solución acuosa se midió para ser de alrededor de 3.4 (Gupta, V. D., "Stability of triamcinolone acetonide solutions as determined by high-performance liquid chromatography, " J. Pharm. Sci., 72:1453-6 (1983)). Ungphaiboon et al. reporta que la descomposición de TAA en soluciones acuosas fue mínima a pH 3.4 y que arriba de pH 5.5 la velocidad de descomposición de TAA se incrementa rápidamente (Ungphaiboon et al., "Formulation and efficacy of triamcinolone acetonide mouthwash for treating oral lichen planus," Am. J. Health-Syst. Pharm., 62:485-91 (2005)). Ungphaiboon et al. sugiere que pueden agregarse agentes amortiguadores y antioxidantes a la formulación TAA para incrementar la estabilidad. Xu et al. reporta que las soluciones que contienen clorohidrato de lidocaina, gluconato de clorhexidina, y TAA fueron estables con respecto a la degradación de TAA después de almacenar a temperatura ambiente durante un año. (Xu et al., "Simultaneous determination of lignocaine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, and triamcinolone acetonide in suspensión by reversed-phase HPLC," J. Liq. Chrom. & Re. Technol., 22(13) :2071 -91 (1999)). Las patentes Repka sugieren estabilizar una formulación TAA bioadhesiva por la adición de antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado. Sin embargo, se ha descubierto que estos antioxidantes no son efectivos en prolongar adecuadamente la estabilidad al almacenamiento de la formulación basada en Repka. En consecuencia, hay una necesidad para tales composiciones que tienen una estabilidad al almacenamiento aumentada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Entre las diversas características de la presente invención están las formulaciones bioadhesivas con estabilidad TAA incrementada y un proceso para producir tales formulaciones estables. Brevemente, la presente invención se dirige a una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades de adherencia en húmedo que comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de lidocaina o una sal del mismo. El material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de un polialquilen glicol. La composición comprende ya sea: al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenado a 25°C y 60% de humedad relativa; no más de alrededor de 10% de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenado a 25°C y 60% de humedad relativa; al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricar después de 6 meses de almacenado en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa; o no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad del triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses de almacenado en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. En una modalidad, la composición tiene propiedades adherentes en húmedo que comprende un material base, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 2% en peso de lidocaína o una sal del mismo, que comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y 1.8% en peso de lidocaina o una sal del mismo después de 14 meses; o comprende no más de alrededor de 0.01% en peso de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III después de 14 meses. Otro aspecto de la invención se dirige a una composición para el tratamiento de llagas que comprende un polialquilen glicol, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, clorohidrato de lidocaína, triamcinolona acetonida, y un conservador. En otro aspecto, la invención se dirige a un método para hacer una composición terapéutica. El proceso comprende proporcionar un material base y mezclar lidocaína o una sal del mismo y triamcinolona acetonida con el material base en una atmósfera inerte.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es una gráfica que describe la estabilidad de varias formulaciones TAA y de lidocaína como un porcentaje de recuperación de TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en los ejemplos, "mace" es meses de almacenamiento acelerado . La FIG. 2 es una gráfica que describe la estabilidad normalizada de TAA y formulaciones de lidocaina como un porcentaje de recuperación de TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en los ejemplos "mace" es meses de almacenamiento acelerado. La FIG.3 es un cromatograma HPLC que describe los resultados del Experimento A como se describe en mayor detalle en los ejemplos. La FIG. 4 es un cromatograma HPLC que describe los resultados del Experimento B como se describe en mayor detalle en los ejemplos. La FIG. 5 es una gráfica que describe la estabilidad de varias formulaciones TAA y de lidocaina como la concentración de TAA contra tiempo bajo condiciones de almacenamiento aceleradas de 40°C y 75% de humedad relativa (HR) como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 6 es una gráfica que describe la estabilidad de varias formulaciones TAA y de lidocaina como porcentaje de degradación TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 7 es una gráfica que describe la estabilidad de varias formulaciones TAA y de lidocaina en almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de doce meses como la concentración de TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 8 describe gráficamente el porcentaje total de degradantes TAA bajo condiciones de almacenamiento aceleradas durante un periodo de doce meses como el porcentaje de degradantes TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 9 es un cromatograma HPLC que describe los resultados de experimentos como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 10 es un cromatograma HPLC que describe los resultados de los experimentos como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 6. La FIG. 11 es una descripción gráfica de la estructura de cristal del Compuesto II como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 3. La FIG. 12 es una gráfica que describe la estabilidad acelerada de varias formulaciones TAA y de lidocaina como un porcentaje de recuperación de TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 7. La FIG. 13 es una gráfica que describe la estabilidad de varias formulaciones TAA y de lidocaina como un porcentaje de recuperación de TAA contra tiempo como se describe en mayor detalle en el Ejemplo 7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se han descubierto formulaciones mejoradas con estabilidad incrementada de TAA.

La presente invención mejora el tiempo de conservación de TAA y formulaciones bioadhesivas de lidocaina o sal de lidocaina. Se ha descubierto que el tiempo de conservación de una formulación que contiene TAA se incrementa significativamente al seleccionar una sal de lidocaina, tal como clorohidrato de lidocaina, en vez de una base libre de lidocaina para incorporación en la formulación debido a que se reduce la degradación de TAA. Aunque no se enlaza por ninguna teoría en particular, se considera que el clorohidrato de lidocaina es un agente estabilizante más efectivo dentro de la formulación que su base libre de lidocaina. La presente invención también incluye un método para preparar las formulaciones mejoradas en una atmósfera inerte para minimizar la degradación oxidante de las formulaciones durante el almacenado. Las formulaciones que contienen TAA que incluyen lidocaina o una sal de del mismo exhiben estabilidad al almacenamiento incrementada cuando se preparan en una atmósfera inerte en comparación con formulaciones preparadas bajo condiciones convencionales. Las formulaciones de la presente invención comprenden un material base e ingredientes activos.

Material Base Las composiciones terapéuticas de la presente invención comprenden un material base que tiene propiedades de adhesión en húmedo y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos incorporada en el material base. El material base es una composición bioadhesiva que comprende un polialquilen glicol, y en particular polietilen glicol (PEG), y desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico. El PEG preferiblemente comprende una mezcla de un PEG de bajo peso molecular que es un líquido a 30°C y un PEG de alto peso molecular que es un sólido ceroso a 30°C en proporciones que resultan en una mezcla que tiene una consistencia tipo ungüento a temperatura ambiente. Las mezclas comprenden desde alrededor de 40 hasta alrededor de 60 % en peso de PEG que tiene un peso molecular de menos de 600, más preferiblemente PEG 400, mezclado con PEG de alrededor de 20 hasta alrededor de 50 % en peso que tiene un peso molecular por encima de 600, más preferiblemente PEG 3350. El componente PEG de la composición bioadhesiva puede conformar lo que se describe por ungüentos en la monografía oficial de la Farmacopea de los E.U.A. (1990) en página 1963. Los copolímeros de alquil vinil éter/ácido o anhídrido maleico para uso en el material base se describen en la Patente de E.U.A No. 4,910,247, incorporada en la presente para referencia. En general, estos copolímeros tienen desde alrededor de 40 hasta alrededor de 90%, preferiblemente desde alrededor de 70 hasta 90%, de los grupos carboxilo iniciales que se hacen reaccionar con un metal, y tienen un peso molecular de entre alrededor de 18,000 y alrededor de 80,000, preferiblemente entre alrededor de 40,000 y alrededor de 60,000 como se mide por osmometria de membrana en 2-butanona (1-10 gramos/1000 mi de solución). Las sales de varios metales del copolimero se pueden preparar al hacer reaccionar la cantidad deseada del hidróxido de metal con un copolimero de alquil vinil éter inferior/ácido o anhídrido maleico inferior que tiene un peso molecular desde alrededor de 18,000 hasta alrededor de 80,000. Tales copolímeros de alquil vinil éter/ácido o anhídrido maleico están comercialmente disponibles de ISP Corporation y se venden como serie GANTREZ™ S (PM de aproximadamente igual a 18,000-70,000; series MS (PM aproximadamente igual a 60,000-75,000) y series AN (PM aproximadamente igual a 18,000-80,000). El producto de sal de metal resultante en el cual una porción de los grupos carboxilos originales se neutralizan, luego se secan y muelen a un tamaño de partícula adecuado. Para propósitos de la presente invención, el copolimero es preferiblemente una mezcla que comprende una sal de calcio divalente y una sal de sodio monovalente de un copolimero de metil vinil éter/ácido maleico en donde la concentración de Ca está entre alrededor de 10 y 15 % en peso de la mezcla; la concentración de Na está entre alrededor de 1.5 y alrededor de 4 % en peso de la mezcla, y el ácido libre-COOH representa entre alrededor de 9 y alrededor de 25 % en peso de la mezcla.

Alternativamente, un calcio mezclado comercialmente disponible y sal de sodio de un copolimero de metil vinil éter/ácido o anhídrido maleico se puede usar en la mezcla presente. Tal mezcla de sal polimérica se suministra por ISP Corporation como GANTREZ™ MS-955 (CAS #62386-95-2) en donde la concentración de Ca está entre alrededor de 11 y 13 % en peso de la mezcla, la concentración de Na está entre alrededor de 2 y 2.5 % en peso de la mezcla, la proporción de Ca:Na está alrededor de 5-6:1 y el peso molecular está alrededor de 65,000- 70,000.

Ingredientes Activos El medicamento incorporado en las composiciones terapéuticas de la presente invención puede ser cualquier agente terapéuticamente activo o combinación de agentes útiles en el tratamiento ' tópico de heridas, sarpullidos, úlceras, y otras condiciones. Para el tratamiento de úlceras aftosas, el medicamento es preferiblemente el esteroide inmunodepresor de TAA. Además, la composición terapéutica incluye también un anestésico tópico tal como lidocaína, benzocaína, bupivacaína, cocaína, diclonina, mepivacaína, procaína, prilocaína, propoxicaína, cloroprocaína , tetracaína o sales del mismo. Preferiblemente, el anestésico es lidocaína o una sal del mismo, más preferiblemente el anestésico es clorhidrato de lidocaina . Como se describirá en el Ejemplo 1 a continuación, la adición de lidocaina a la formulación tiene un efecto estabilizador en TAA en el material base. Este efecto de estabilidad puede apreciarse al comparar las Tablas 1 y 2. El clorhidrato de lidocaina tiene un efecto marcador en la estabilidad de TAA en la formulación. En el Ejemplo 2, una investigación de estabilidad acelerada de cinco meses en paralelo revela que el uso de clorhidrato de lidocaina incrementa la estabilidad de la formulación de TAA aproximadamente 50%. El clorhidrato de lidocaina se encontró para ser un mejor estabilizador que la lidocaina en la forma de base libre. Este resultado fue particularmente sorprendente debido a que fue contraintuitivo al agregar la sal de un ingrediente activo a una mezcla no acuosa en vez de agregar base libre. Además de los medicamentos activos y anestésicos, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden contener otros componentes para modificar las propiedades físicas o estéticas de los mismos, tales como agentes colorantes, agentes saborizantes , modificadores de viscosidad, agentes gelificantes , antioxidantes, conservadores y similares.' Los conservadores convencionales tales como metilparabeno y propilparabeno, y mezclas de los mismos y antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA) también puede incluirse para prevenir contaminación bacteriana. Sin embargo, se ha encontrado a través de la experimentación que la adición de hidroxitolueno butilado o hidroxianisol butilado no incrementa la estabilidad de TAA en las formulaciones descritas en las patentes Repka. Por lo tanto, estos aditivos no necesitan agregarse para incrementar la estabilidad, pero se pueden agregar para facilitar otra característica de la formulación tal como propiedades antibacterianas. Además, estos aditivos no se necesitan estar presentes en las composiciones terapéuticas en su totalidad. Por lo tanto, las modalidades particulares de las composiciones terapéuticas pueden ser libres de aditivos tales como, por ejemplo, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y EDTA. En consecuencia, en una modalidad, las composiciones están libres de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, o ambos. En otra modalidad, las composiciones están libres de EDTA. En otra modalidad, las composiciones actuales están libres de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, EDTA, o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad particularmente preferida, las composiciones están libres de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y EDTA. Además, las composiciones terapéuticas también pueden contener antioxidantes, y en particular, antioxidantes que actúan como agentes reductores o depuradores de oxígeno. Sin enlazarse por ninguna teoría particular, se cree que la inestabilidad de TAA es al menos en parte debida a la presencia de oxígeno en los compuestos que contienen TAA formulados previos. En consecuencia, se contempla el uso de antioxidantes capaces de depurar el oxígeno, y en particular radicales libres de oxígeno, que pueden de otra manera contribuir a la degradación de TAA. Los ejemplos de antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico (vitamina C) , tocoferoles y tocotrienoles (vitamina E) , vitamina K, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido oxálico, y glutationa. En consecuencia, las composiciones terapéuticas también pueden comprender un antioxidante. Preferiblemente, el antioxidante actúa como un agente reductor o depurador de oxígeno. En una modalidad, las composiciones comprenden un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de ácido oxálico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, ' las composiciones comprenden un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, las composiciones comprenden un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, ácido fumárico, y combinaciones de los mismos. En una modalidad particularmente preferida, las composiciones comprenden ácido ascórbico. Los componentes tales como ácidos o bases también pueden agregarse para ajustar el pH de las composiciones de la invención. Preferiblemente, estas composiciones tienen un pH de menos de 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, ó 4.0. Los ácidos que pueden incluirse en las composiciones incluyen: ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, y ácido láctico. En una modalidad de la presente invención, el material base de la formulación comprende una mezcla desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de GANTREZ™ MS-955, desde alrededor de 40 hasta 60% en peso de PEG 400, y desde alrededor de 20 hasta 50% en peso de PEG 3350. Los ingredientes activos de la composición comprenden desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso, y más preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta 0.25% en peso de triamcinolona acetonida, y desde alrededor de 0.25 hasta 6% en peso, más preferiblemente desde alrededor de 1.5 hasta 2.5% en peso de lidocaína o una sal del mismo. Cualquier referencia en la presente a un porcentaje en peso de sal de lidocaína se basa en el equivalente molar de la base libre de lidocaína. Por lo tanto, la composición de la invención que incluye 5.0% en peso de base libre de lidocaína deberá formularse con 6.0% en peso clorohidrato de lidocaina. Tales composiciones, cuando se aplican a una afta en la cavidad bucal, se encuentran que se adhieren bien a la superficie de mucosa y se disuelven lentamente en la saliva de tal manera que el medicamento se administra y el tratamiento se mantiene durante un periodo de 15 minutos o más. En comparación con esto, las composiciones basadas solamente en el ungüento PEG sin el componente de copolimero GANTREZ™ no se adhieren bien a la superficie aplicada, se disuelven más rápidamente en la saliva, y son efectivas durante un periodo de solamente algunos minutos. En otra modalidad, la composición terapéutica contiene alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, alrededor de 2.5% en peso clorohidrato de lidocaina, y un material base que comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polialquilen glicol, y en particular PEG. En otra modalidad, la composición terapéutica contiene polietilen glicol 400, polietilen glicol 3350, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil, vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, lidocaina o una sal de la misma, triamcinolona acetonida, metilparabeno, y propilparabeno . Aún en otra modalidad, la composición terapéutica contiene alrededor de 52.6% en peso de polietilen glicol 400, alrededor de 39.0% en peso de polietilen glicol 3350, alrededor de 6.0% en peso de sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, alrededor de 2.3% en peso de clorohidrato de lidocaína, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, alrededor de 0.2% en peso de metilparaben, y alrededor de 0.02% en peso de propilparaben . En una modalidad, la composición terapéutica contiene alrededor de 52.6% en peso de polietilen glicol 400, alrededor de 39.0% en peso de polietilen glicol 3350, alrededor de 6.0% en peso de sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, alrededor de 2% en peso de clorohidrato de lidocaína, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, alrededor de 0.2% en peso de metilparaben, alrededor de 0.02 % en peso de propilparaben, hasta alrededor de 0.02% en peso de hidroxitolueno butilado, y hasta alrededor de 0.01% en peso de hidroxianisol butilado.

Aún en otra modalidad, la composición terapéutica es una composición, preferiblemente una composición de ungüento, para el tratamiento de llagas bucales que comprenden un polialquilen glicol, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, clorohidrato de lidocaína, triamcinolona acetonida, y un conservador. En una modalidad particular, la composición para el tratamiento de llagas bucales comprende polietilen glicol 400, polietilen glicol 3350, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico, clorohidrato de lidocaína, triamcinolona acetonida, metilparaben, y propilparaben . La composición puede comprender alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.25% en peso de triamcinolona acetonida, o alrededor de 0.075 hasta alrededor de 0.125% en peso de triamcinolona acetonida. En una modalidad particularmente preferida, la composición terapéutica comprende alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida. La composición terapéutica también puede comprender alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de clorohidrato de lidocaína, alrededor de 0.25 hasta alrededor de 5% en peso de clorohidrato de lidocaína, alrededor de 1 hasta alrededor de 5% en peso clorohidrato de lidocaína, o alrededor de 1.5 hasta alrededor de 2.5% en peso de clorohidrato de lidocaína. En una modalidad particularmente preferida, la composición terapéutica comprende 2% en peso de clorohidrato de lidocaína. Aún en una modalidad más particularmente preferida, la composición terapéutica comprende alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida y alrededor de 2% en peso de clorohidrato de lidocaina.

Método de Uso Aunque las composiciones de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de úlceras aftosas, la utilidad de las composiciones no se limita de esta manera. Las composiciones de la presente invención también pueden usarse en la aplicación tópica de medicamentos a otras membranas mucosas en aplicaciones nasales, rectales y vaginales asi como aplicaciones bucales. Además, las composiciones de la presente invención pueden usarse en el tratamiento general de heridas, abrasiones y otras condiciones epidérmicas donde los medicamentos tópicos comúnmente encuentran aplicación. Las composiciones de la presente invención también son útiles para el tratamiento de eczema, picaduras de insectos, quemaduras en la boca y, llagas bucales externas. La eficacia clínica de formulaciones que contienen TAA y lidocaina se conoce de las patentes de Repka y formulaciones bioadhesivas preparadas de acuerdo a la patente Repka.

Método de Producción La estabilidad de TAA también puede incrementarse al reducir la cantidad de oxígeno introducido en la formulación durante la producción o empacado. Esto puede realizarse en un número de formas, incluyendo, por ejemplo, por la producción de cualquiera de las composiciones terapéuticas descritas en la presente bajo una atmósfera inerte. En una modalidad, el material base se mezcla con la TAA y lidocaína o una sal de la misma, bajo una atmósfera inerte. La base puede adquirirse o producirse como se describe en la presente . En una modalidad, la base se produce al: mezclar un polialquilen glicol liquido, preferiblemente polietilen glicol, un polialquilen glicol sólido, preferiblemente polietilen glicol, y una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico a una temperatura a o arriba del punto de fusión del polietilen glicol sólido para producir una mezcla homogeneizada; y mezclar un conservador, preferiblemente metilparaben o propilparaben o una mezcla de metilparaben y propilparaben con la mezcla homogeneizada para formar el material base. En una modalidad, el hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés) , e/o hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés) puede agregarse con el metilparaben y propilparaben para producir la base. En otra modalidad, el PEG líquido es PEG que tiene un peso molecular de menos de 600 tal como PEG 400, y el PEG sólido es PEG que tiene un peso molecular arriba de 600, tal como PEG 3350. En una modalidad, el material base y/o la mezcla homogeneizada se produce bajo una atmósfera inerte. En otra modalidad, la composición es empacada bajo una atmósfera inerte. La atmósfera inerte comprende nitrógeno, helio, o cualquier gas inerte o mezcla inerte de gases como se conoce en la técnica. En una modalidad preferida, la atmósfera inerte es gas de nitrógeno. Es ventajoso agregar los ingredientes activos al último debido a que reduce su exposición al oxigeno y calor que podrían degradar los ingredientes activos. Adicionalmente , una vez que se descubrió que el clorohidrato de lidocaína incrementa la estabilidad de TAA en la formulación se ha vuelto preferible evitar disolver el clorohidrato de lidocaína en el PEG durante la primera etapa de la producción del material base, como se describió en las patentes Repka, con objeto de incrementar el tiempo de conservación de la composición . En una modalidad preferida, una composición de la invención se prepara al agregar primero el PEG líquido en un homogenei zador u otro mezclador adecuado como se conoce en la técnica. En una modalidad, el homogenei zador se alimenta al fondo y está bajo vacío continuo para minimizar además el oxígeno dentro del homogeneizador . El PEG líquido se calienta a una temperatura a o arriba de la temperatura de fusión del PEG sólido. El PEG sólido y la sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico (tal como Gantrez™ MS-955) luego se alimentan en el homogeneizador y se mezclan con el PEG líquido hasta que el PEG sólido se disuelve. Opcionalmente , otros componentes sólidos (tales como metil paraben, propil paraben, BHA, o BHT) luego se agregan a la mezcla homogenei zada y se mezclan bien. El material base luego se enfría hasta alrededor de 55°C. Los ingredientes activos, tales como TAA y lidocaína o .una sal de la misma, se agregan al material base enfriado y se mezclan bien para formar la composición terapéutica. La composición luego se enfría y empaca además. En una modalidad, el material base se prepara en una atmósfera inerte.

Empacado La estabilidad de las formulaciones actuales también puede incrementarse al empacar las formulaciones, preferiblemente bajo una atmósfera inerte, en contenedores diseñados para reducir la degradación de la TAA. Sin enlazarse por una teoría particular, se cree que la exposición reducida de oxígeno incrementa la estabilidad de las formulaciones actuales. Como tal, se contempla un empacado que se diseña o es capaz de limitar la cantidad de oxígeno a la cual las formulaciones se exponen cuando se contienen en estos. Como las formulaciones están típicamente en la forma de un ungüento o gel, se contempla cualquier empacado convencional que reduzca la exposición del ungüento o gel a oxígeno, tal como, por ejemplo, un contenedor impermeable al oxígeno, pero que también permite la dispersión o aplicación del ungüento o gel. Los ejemplos de tal empacado incluyen contenedores construidos de vidrio, plástico, metal, y en particular papel metálico, o cualquier combinación de los mismos, o contenedores que tienen una sobre-envoltura de metal. En una modalidad particular, el ungüento o gel se empaca en un contenedor impermeable de oxígeno flexible tal como un contenedor de papel metálico convencional que permite la dispersión o aplicación del ungüento o gel por la aplicación de presión al contenedor. En otra modalidad, el contenedor se envuelve con una sobre-envoltura de metal o se coloca en un revestimiento de papel o bolsa de papel tal como Kapak VWR 2004/2005 Cat# 1 1213-852.

Análisis de Estabilidad La estabilidad de almacenamiento de una composición de la invención puede determinarse al medir la concentración de TAA, lidocaína o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II y III como se describe en el Ejemplo 3. Por ejemplo, la concentración de TAA, lidocaína o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II y III puede medirse por cromatografía líquida usando métodos bien conocidos en la técnica. Un método mide la concentración de TAA, lidocaína o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II, y III por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa. Los parámetros de instrumento usado para medir la estabilidad experimental de TAA, lidocaína o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II y III se establecen a continuación.

Parámetros de instrumento Inyector Hewlett Packard 1050 o 1100 Series Bomba Hewlett Packard 1050 o 1100 Series Detector Hewlett Packard 1050 o 1100 Series Software Hewlett Packard Chemstation o Equivalente Columna Agilent C8, zorbax, 3.5 µ, 4.6 x 150 mm Temperatura de columna 30°C Longitud de onda 238 nm y 280 nm (a 7.8 min) Velocidad de flujo 1.2 mL/min Volumen de inyección 60 µL Fase A móvil TFA al 0.05% en agua DI Fase B móvil TFA al 0.05% en acetonitrilo Gradiente Tiempo (min) Fase móvil 0 min 85% A 15% B 11 min 0% A 100% B 13 min 0% A 100% B Después del tiempo 2 min Tiempo de elución = Lidocaina (3.777 min) , Metilparaben (5.161 min) , fórmula II (6.109 min), fórmula I (5.881 min), TAA (6.316 min), fórmula III (6.803 min), Propilparaben (6.990 min), BHA (8.488 min), BHT (11.774 min). La estabilidad de almacenamiento de una composición terapéutica como se describe en la presente puede determinarse al medir la concentración de TAA, lidocaina o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II, y III después de la exposición de la composición terapéutica a condiciones de almacenamiento estándar. Típicamente, las condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar comprenden condiciones de almacenamiento en las cuales la temperatura es alrededor de temperatura ambiente y la humedad relativa es generalmente alrededor de 60%. Las guías de la International Conference on Harmonization (IHC) establece que las condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar estén a una temperatura de 25°C ± 2°C y a una humedad relativa de 60% ± 5%. Una condición de almacenamiento de estabilidad estándar particularmente preferida es a una temperatura de alrededor de 25°C y una humedad relativa de alrededor de 60%. Una vez que las condiciones particulares se seleccionan, la composición luego se somete a condiciones de estabilidad estándar durante un periodo de tiempo suficiente para determinar los efectos de las condiciones en la composición probada. A manera de ejemplo, las composiciones terapéuticas descritas en la presente pueden someterse a condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar durante un periodo de tiempo suficiente para determinar el punto en el cual la concentración de ciertos ingredientes activos cae debajo de una concentración aceptable o cuando la concentración de degradante indeseable excede una concentración aceptable. Este periodo de tiempo puede ser cualquiera desde un periodo de 6 meses, un periodo de 12 meses, un periodo de 18 meses, un periodo de 24 meses, un periodo de 30 meses, o aún un periodo de 36 meses. También puede incluir cualquier periodo entre, incluyendo, por ejemplo periodos de 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34, ó 35 meses. De esta manera, en algunas modalidades, la composición terapéutica es una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo que comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 5% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol y que tiene características particulares como se determina por la exposición a condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar particular. En particular, la composición terapéutica estable al almacenamiento puede comprender al menos alrededor de 85% y preferiblemente al menos alrededor de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, y 99% de la cantidad de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación o alrededor de 85% y preferiblemente al menos alrededor de 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, y 99% de la cantidad de lidocaina o una sal de la misma con base en la cantidad de lidocaina o sal de la misma dentro de la composición al momento de fabricación después de alrededor de 12, preferiblemente alrededor de 18, más preferiblemente alrededor de 24, aún más preferiblemente alrededor de 30, y más preferiblemente alrededor de 36 meses, y en particular a condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar de 25°C ± 2°C y 60% ± 5% de humedad relativa, y en particular, condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar de 25°C y 60% de humedad relativa. En modalidades particularmente preferidas, la composición terapéutica estable al almacenamiento tiene propiedades adherentes en húmedo que comprenden un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol, en donde (a) la composición comprende al menos 90% de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa o (b) la composición comprende no más de alrededor de 10% de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. En otra modalidad, la composición terapéutica es una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo que comprenden un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de lidocaína o una sal de la misma, el material base que comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolímero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol y tiene características particulares como se determina por la exposición a condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar particular. En particular, la composición terapéutica estable al almacenamiento puede comprender al menos alrededor de 0.01% en peso y preferiblemente al menos alrededor de 0.05% en peso, 0.075% en peso, 0.1% en peso, 0.125, 0.15% en peso, 0.2% en peso, 0.25% en peso, 0.3% en peso de triamcinolona acetonida y alrededor de 0.25% en peso y preferiblemente alrededor de 0.5% en peso, 0.75% en peso, 1% en peso, 1.25% en peso, 1.5% en peso, 1.75% en peso, 2% en peso, 2.25% en peso, 2.5% en peso, 2.75% en peso, 3% en peso, 3.25% en peso, 3.5% en peso, 3.75% en peso, 4% en peso, 4.25% en peso, 4.5% en peso, 4.75% en peso, 5% en peso, 5.25% en peso, 5.5% en peso o 5.75% en peso de lidocaina o una sal de la misma después de alrededor de 12, preferiblemente alrededor de 18, más preferiblemente alrededor de 24, aún más preferiblemente alrededor de 30, y más preferiblemente alrededor de 36 meses, y en particular a condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar de 25°C ± 2°C y a una humedad relativa de 60% ± 5%, y en particular condiciones de almacenamiento de estabilidad estándar de 25°C y 60% de humedad relativa. En una modalidad particularmente preferida, la composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo que comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de '0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 5% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base que comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol, en donde: (a) la composición comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y 1.8% en peso de lidocaína, y preferiblemente 1.9% en peso de lidocaína, o una sal del mismo después de 14 meses o (b) la composición comprende no más de alrededor de 0.01% en peso de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III después de 14 meses. En una modalidad, la composición terapéutica mantiene una concentración TAA mínima de 0.09% en peso durante al menos 14 meses. Preferiblemente, la composición mantiene una concentración TAA mínima de 0.09% en peso durante al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, ó 36 meses o más. En una modalidad, la composición terapéutica tiene una concentración TAA máxima de 0.15% y una concentración TAA mínima de 0.09% en peso durante al menos 14 meses. La estabilidad de almacenamiento de una composición terapéutica como se describe en la presente también puede determinarse al medir la concentración de TAA, lidocaína o una sal de la misma, o productos de degradación de las fórmulas I, II, y III después de la exposición de la composición terapéutica a condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada. Típicamente, condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada que comprenden condiciones de almacenamiento en las cuales la temperatura está arriba de temperatura ambiente y la humedad relativa está arriba de 60%. Las guias de la International Conference on Harmonization (IHC) establecen las condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada para estar a una temperatura de 40°C ± 2°C y a una humedad relativa de 75% ± 5%. Una condición de almacenamiento de estabilidad acelerada particularmente preferida es a una temperatura de alrededor de 40°C y una humedad relativa de alrededor de 75%. Una vez que las condiciones particulares se seleccionan, la composición se somete entonces a las condiciones de estabilidad acelerada durante un periodo de tiempo suficiente para determinar los efectos de las condiciones en la composición probada. A manera de ejemplo, las composiciones terapéuticas descritas en la presente pueden someterse a las condiciones de almacenamiento de estabilidad aceleradas durante un periodo de tiempo suficiente para determinar el punto en el cual la concentración de ciertos ingredientes activos cae debajo de una concentración aceptable o cuando la concentración de un degradante indeseable excede una concentración aceptable. Este periodo de tiempo puede ser cualquiera desde un periodo de un mes hasta un periodo de 6 meses, un periodo de 12 meses, un periodo de 18 meses, o aún un periodo de 24 meses. También puede incluir cualquier periodo entre, incluyendo, por ejemplo periodos de 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, y 23 meses.

De esta manera, en una modalidad, la composición terapéutica es una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo que comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol y tiene características particulares como se determina por la exposición a condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada particulares. En particular, la composición terapéutica estable al almacenamiento puede comprender al menos alrededor de 85%, preferiblemente al menos alrededor de 90%, todavía más preferiblemente al menos alrededor de 95%, aún más preferiblemente alrededor de 97%, y más preferiblemente alrededor de 99% de la cantidad de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación o y alrededor de 85%, preferiblemente al menos alrededor de 90%, todavía más preferiblemente al menos alrededor de 95%, aún más preferiblemente alrededor de 97%, y más preferiblemente alrededor de 99% de la cantidad de lidocaina o una sal de la misma con base en la cantidad de lidocaína o sal de la misma dentro de la composición al momento de fabricación después de alrededor de 6, preferiblemente alrededor de 12, más preferiblemente alrededor de 18, y más preferiblemente alrededor de 24 meses de condiciones de almacenamiento de estabilidad aceleradas de 40°C ± 2°C y 75 ± 5% de humedad relativa, y en particular, condiciones de almacenamiento de estabilidad acelerada de 40°C y 75% de humedad relativa. En una modalidad particularmente preferida, la composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 5% en peso de lidocaína o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolímero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol, en donde (a) la composición comprende al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa; o (b) la composición comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. La descripción de las patentes Repka, Patentes E.U.A. Nos. 5,112,620 y 5,714,165, se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Teniendo descrita la invención en detalle, será aparente que son posibles modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de la invención definido en las reivindicaciones anexas. Además, deberá apreciarse que todos los ejemplos en la presente descripción se proporcionan como ejemplos no limitativos .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitativos se proporcionan para ilustrar además la presente invención. Deberá apreciarse por aquellos de experiencia en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan enfoques que los inventores han encontrado función en la práctica de la invención, y de esta manera pueden considerarse que constituye ejemplos de modos para su práctica. Sin embargo, aquellos de experiencia en la técnica deberán, en luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades especificas que se describen y todavía obtener un resultado igual o similar sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1: PRUEBAS DE ESTABILIDAD PARA FORMULACIONES QUE CONTIENEN TAA SOLAMENTE Y TAA Y LIDOCAINA Las pruebas de estabilidad se condujeron para determinar la estabilidad de TAA en un material base con propiedades adherentes en húmedo. Las pruebas se condujeron bajo condiciones de almacenamiento estándar y aceleradas. Las pruebas se condujeron en formulación que comprende un material base y TAA. La primera formulación se identificó como Formulación A y comprende las materias primas enlistadas en la tabla a continuación.

Formulación A La Formulación A se produjo en una escala de producción, la formulación se preparó al agregar primero el PEG 400 en una caldera Ross VersaMix. El PEG 3350 luego se agregó y la mezcla se calentó con mezclado hasta 60-65°C. Los PEG se mezclaron a esta temperatura durante 10 minutos. El BHA, BHT, propil paraben, y metil paraben se agregaron a la caldera y la mezcla se mantuvo a 60-65°C con mezclado durante 10 minutos. El EDTA y Gantrez™ MS-955 se agregaron entonces y la mezcla calentada luego se agitó unos 10 minutos adicionales. La TAA luego se agregó y la mezcla se mantuvo a 60-65°C con mezclado durante 10 minutos. La formulación luego se enfrió hasta 44-54°C, desaireó por medio de vacio, y empacó para almacenamiento. Los resultados de los estudios de estabilidad para la formulación A se resumen en las tablas a continuación.

Tabla la - Almacenamiento acelerado (40 °C / 75% de humedad relativa) Meses de % de medición de concentración almacenamiento teórica Preparación inicial 100.8 1 96.5 2 93.0 3 87.9 6 78.7 Tabla Ib - Almacenamiento a temperatura ambiente (25°C / 60% de humedad relativa) Las pruebas de estabilidad se repitieron en una formulación que comprende un material base, TAA, y lidocaina. La formulación se identificó como Formulación B y comprende las materias primas enlistadas en la tabla a continuación.

Formulación B Materia prima % de producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.6 Polietilen glicol (PEG) 3350 39.0 Gantrez™ MS-955 6.0 Lidocaina (LID) 2.0 Metilparaben 0.2 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.1 Disodio edetato, dihidrato 0.05 Propilparaben 0.02 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.002 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.01 Total 100% La Formulación B se produjo en una escala de producción, la formulación se preparó al agregar primero el PEG 400 en una caldera Ross VersaMix. El PEG 3350 luego se agregó y la mezcla se calentó con mezclado hasta 60-65°C. Los PEG se mezclaron a esta temperatura durante 10 minutos. El BHA, BHT, propil paraben, y metil paraben se agregaron a la caldera y la mezcla se mantuvo a 60-65°C con mezclado durante 10 minutos. El EDTA y Gantrez™ MS-955 luego se agregaron y la mezcla calentada luego se agitó unos 10 minutos adicionales. La TAA y lidocaina luego se agregaron y la mezcla se mantuvo a 60-65°C con mezclado durante 10 minutos. La formulación luego se enfrió hasta 44-54°C, desaireado por medio de vacio, y empacado para almacenamiento . Los resultados de la prueba para la formulación B se resumen en las tablas a continuación.

Tabla 2a - Acelerado (40°C / 75% de humedad relativa) Meses de almacenamiento % de medición de concentración teórica Preparación inicial 100.4 1 96.8 2 94.3 3 92.9 6 82.2 Temperatura ambiente (25°C / 60% de humedad Los datos en la tabla Ib muestran que la Formulación A fallaría en el requerimiento de estabilidad de almacenamiento de tiempo de conservación de la FDA para TAA entre 6 y 9 meses de almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento estándar. La extrapolación de los datos en la tabla 2b muestra que la concentración TAA de la formulación B fallaría después de 13 meses. La comparación de la Formulación A y B, sorprendentemente, muestra que la adición de lidocaína tiene un efecto estabilizador.

EJEMPLO 2: PRUEBAS DE ESTABILIDAD PARA FORMULACIONES QUE CONTIENEN VARIAS FORMAS DE LIDOCAÍNA Cinco formulaciones se prepararon y probaron para determinar el efecto de lidocaína y clorohidrato de lidocaína en formulaciones que comprenden un material base y TAA. Cada formulación se preparó en una escala de laboratorio. Los ingredientes secos, incluyendo ingredientes activos, se agregaron a un vaso de precipitados de 1 L y se mezclaron bien con un agitador mecánico durante treinta minutos. El PEG 400 se agregó al vaso de precipitados con agitación continua y se calentó hasta 65°C durante un periodo de treinta minutos para formar un gel caliente. El gel caliente luego se transfirió a 11 viales de vidrio y se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. Las cinco formulaciones contienen combinaciones variadas de lidocaina, clorohidrato de lidocaina, y TAA, asi como ácido benzoico para disminuir el pH de las formulaciones. Los componentes de cada formulación se resumen en las tablas a continuación .

Formulación A (solamente TAA) Materia prima % de producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 53.7% Polietilen glicol (PEG) 3350 39.9% Gantrez™ MS-955 6.0% Metilparabeno 0.2% Triamcinolona acetonida (TAA) 0.1% Disodio edetato, dihidrato 0.05% Propilparaben 0.02% Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.02% Hidroxianisol butilado (BHA) 0.01% Total 100% Formulación B (TAA+Lid) Formulación C (Lid-Bz) Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.9% Polietilen glicol (PEG) 3350 38.3% Gantrez™ MS-955 6.0% Lidocaina 2.0% Metilparaben 0.2% Triamcinolona acetonida (TAA) 0.1% Disodio edetato, dihidrato 0.05% Propilparaben 0.02% Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.02% Hidroxianisol butilado (BHA) 0.01% Ácido benzoico 0.4% Total 100% Formulación D (Lid. HC1) Materia prima % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.3% Polietilen glicol (PEG) 3350 38.8% Gantrez™ MS-955 6.0% Clorohidrato de lidocaina 2.5% (LID.HC1) etilparaben 0.2% Triamcinolona acetonida (TAA) 0.1% Disodio edetato, dihidrato 0.05% Propilparaben 0.02% Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.02% Hidroxianisol butilado (BHA) 0.01% Total 100% Formulación E (Lid.HCl+Bz) Materia prima % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.6% Polietilen glicol (PEG) 3350 38.2% Gantrez™ MS-955 6.0% Clorohidrato de lidocaina 2.3% (LID.HC1) Metilparaben 0.20% Triamcinolona acetonida (TAA) 0.1% Disodio edetato, dihidrato 0.05% Propilparaben 0.02% Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.02% Hidroxianisol butilado (BHA) 0.01% Ácido benzoico 0.5% Total 100% El pH de las cinco formulaciones se midió. Para determinar el pH de cada formulación aproximadamente 1 g de la muestra se colocó en un vaso de precipitados y se diluyó con 50 mL de agua DI. Dos gotas de una solución saturada de KCI se agregaron y el pH se midió entonces usando un medidor de pH calibrado. Los resultados de las mediciones de pH se reportan en la tabla a continuación.

Tabla 3 Nombre de Componentes de la formulación pH identificación de la formulación Formulación A Sin lidocaina, solamente TAA 6.81 (solamente TAA) en la formulación base Formulación B TAA + lidocaina en la 8.10 (TAA-Lid) formulación base Formulación C TAA + lidocaina + ácido 7.32 (Lid-Bz) benzoico en la formulación base Formulación D TAA + clorohidrato de 6.79 (Lid-HCl) lidocaina en la formulación base Formulación E TAA + clorohidrato de 6.07 (Lid-HCl+Bz) lidocaina + ácido benzoico en la formulación base Las formulaciones se almacenaron bajo condiciones de almacenamiento aceleradas como en el Ejemplo 1. Se hicieron mediciones periódicas para determinar la concentración de TAA en las formulaciones. Los resultados de la prueba de almacenamiento acelerado de cinco meses a 40°C y 75% de humedad relativa se ilustran en la Tabla 4A y 4B a continuación y en las Figuras 1 y 2. Los datos contenidos en las Tablas 4A y 4B y en las figuras 1 y 2 muestran que la formulación con TAA y clorohidrato de lidocaina (Lid-HC1) fue la formulación más estable de TAA en la base bioadhes iva .

Tabla 4A.

Tabla 4B.

Al comparar la formulación B (pH 8.10) con la formulación C (pH 7.32) y formulación D (pH 6.79) con la formulación E (pH 6.07) se muestra que el TAA en una formulación bioadhesiva se degrada más rápido en una formulación con ácido agregado que en una formulación sin ácido agregado. Por lo tanto, la disminución del pH de la formulación bioadhesiva no incrementa la estabilidad del TAA como se reporta por Gupta y Ungphaiboon para las soluciones TAA. Parece que el ácido benzoico se interfiere con las propiedades estabilizantes de clorohidrato de lidocaina y lidocaina.

EJEMPLO 3: DETERMINACION DE DEGRADANTES Los estudios LC-MS encontraron la degradación de TAA en los resultados de la formulación B en la formación de los tres compuestos de degradación oxidante claves que tienen las fórmulas : C24H29FO7 Masa exacta: 448. Peso Mol . : 448.48 C, 64.27; H, 6.52; F, 4.24; O, 24.97 Masa exacta: 420.19 Peso Mol . : 420.47 C, 65.70; H, 6.95; F, 4.52; O, 22.83 C24H29 O6 Masa exacta: 432.19 Peso Mol. : 432.48 C, 66.65; H, 6.76; F, 4.39; O, 22.20 (III) · Estos productos de degradación se encontraron tanto en el TAA degradado (substancia del fármaco degradada) y formulación B degradada (muestra del producto del fármaco degradado) . Los cromatogramas HPLC de estas muestras descompuestas indican que las áreas pico combinadas de las fórmulas I, II y III corresponden a la pérdida del área en el pico TAA debido a la degradación oxidante. Por lo tanto, debido a la consideración del margen del error analítico, el balance de la masa puede realizarse como el conteo del área total relativa de estos compuestos indicadores y puede usarse para revisar la estabilidad de TAA en la formulación. Guía de la International Conference on Harmonization (ICH) Documento Ql A, "Stability Testing of New Drug Substances y Products".

EJEMPLO 4: OXIDACION AL AIEE DEL CLOROHIDRATO DE TAA-LIDOCAÍNA Y BASE LIBRE DE TAA-LIDOCAÍNA EN UNA MEZCLA DE METANOL Y AGUA El propósito de esta investigación fue demostrar que la formulación D, usando clorohidrato de lidocaína, es más estable para exponer al aire que la formulación B usando lidocaína. Experimento A - Una solución de TAA (29 mg) en metanol (20 mi.) se trató con lidocaína (580 mg), y se burbujeó aire a través de la mezcla usando una pipeta de cristal. Experimento B - Una solución de TAA (32 mg) en metanol (20 mi.) se trató con clorohidrato de lidocaína (640 mg) y se burbujeó al aire a través de la mezcla usando una pipeta de cristal. El progreso de cada experimento se revisó por HPLC. Los resultados HPLC mostraron que no hubo diferencia importante entre los experimentos después de 24 hrs . A cada una de estas reacciones se le agregó agua (1 mL) y la reacción se permitió continuar durante dos días. Los resultados HPLC mostraron una diferencia importante entre el Experimento A, ilustrado como el cromatograma HPLC de la Figura 3, y el experimento B, ilustrado como el cromatograma HPLC de la Figura 4. El Experimento A ( TAA-Lidoca í na ) muestra impurezas importantes ( Im) contra el Experimento B ( TAA- c 1 orohi dr at o de Lidocaína) . El área del pico TAA reduce en cuanto el experimento continúa (datos no mostrados) . Se encontró que el incremento en el área del pico de las impurezas fue directamente proporcional a la disminución del área del pico TAA.

EJEMPLO 5: ESTABILIDAD DE LAS FORMULACIONES B Y D BAJO CONDICIONES DE TENSION OXIDANTES En vasos de precipitados separados, 1.543 g de la formulación B y 1.560 g de la formulación D se disolvieron en metanol (20 mi) . A estas soluciones se agregó acetato de cobre (II) (6.89 mg) . En la formulación B, el color de la solución cambio de azul a verde inmediatamente. En la formulación D, el color de la solución cambio de azul a verde sólo después de calentamiento durante 5 min. El color del cobre (II) es azul y el color del cobre (I) es verde. Este experimento muestra que la formulación D es más resistente a la oxidación que la formula B.

EJEMPLO 6: ESTABILIDAD PARA LAS FORMULACIONES QUE CONTIENEN ANTIOXIDANTES El propósito de esta investigación es determinar los efectos de los ingredientes individuales tales como EDTA, BHA, BHT, base libre de lidocaina y clorohidrato de lidocaina en la estabilidad de TAA en las formulaciones enlistadas en la Tabla 5 y las Tablas Detalladas de Formulación especifica enlistadas en la presente. El método de la preparación de las formulaciones es el mismo como se enlista en el Método para . Producción de arriba usando el equipo de 5 manufactura de escala piloto (escala 5 kg) .

Tabla 5 Formulación ID Constituyentes de la formulación 001 Usando Base libre de lidocaina 002 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 003 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 004 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 005 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 menos BHA y BHT 006 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 menos EDTA 007 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 menos BHA /BHT/EDTA 008 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 menos BHA /BHT/EDTA 009 Usando Lidocaina. Monohidrato HC1 menos BHA/BHT/EDTA 010 Formulación actual, TAA solamente, menos LID 011 Formulación actual, TAA solamente, menos LID, BHA, BHT, EDTA 012 Usando LID. Monohidrato HC1 menos TAA 013 Usando LID. Monohidrato HC1 menos TAA, BHT/BHA, EDTA 014* Usando LID. Monohidrato HC1 con TAH, menos TAA, BHT/BHA, EDTA 015* Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido oxálico 016* Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido cítrico 017 Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido ascórbico 018 Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido fumárico 019* Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido málico DL 020* Usando LID. Monohidrato HC1 menos BHT/BHA, EDTA, Más ácido láctico *los números de estudio 014 - 016, 019, y 020, como se discute en mayor detalle a continuación, no se examinaron adicionalmente .

DETALLES DE LA FORMULACION Formulación 001 Materia prima % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.600 Polietilen glicol (PEG) 3350 39.000 GANTREZ™ MS-955 6.000 Lidocaína 2.000 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.100 Disodio edetato, dihidrato 0.050 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.020 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.010 total 100.000 Formulación 002-004 Formulación 005 Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.329 Polietilen glicol (PEG) 3350 38.836 GANTREZ™ MS-955 6.000 Lidocaina.HCl (LID.HC1) 2.465 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.100 Disodio edetato, dihidrato 0.050 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.000 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.000 Total 100.000 Formulación 006 Formulación 007-009 Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.358 Polietilen glicol (PEG) 3350 38.857 GANTREZ™ MS-955 6.000 Lidocaína.HCl (LID.HC1) 2.465 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.100 Disodio edetato, dihidrato 0.000 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.000 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.000 Total 100.000 Formulación 010 Formulación 011 Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 53.794 Polietilen glicol (PEG) 3350 39.886 GANTREZ™ MS-955 6.000 Lidocaína 0.000 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.100 Disodio edetato, dihidrato 0.000 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.000 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.000 Total 100.000 Formulación 012 Formulación 013 Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 52.415 Polietilen glicol (PEG) 3350 38.900 GANTREZ™ MS-955 6.000 Lidocaina.HCl (LID.HC1) 2.465 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.000 Disodio edetato, dihidrato 0.000 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.000 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.000 Total 100.000 Formulación 017 Formulación 018 Material crudo % del producto en peso Polietilen glicol (PEG) 400 51.210 Polietilen glicol (PEG) 3350 38.005 GANTREZ™ MS-955 6.000 .Lidocaína.HCl (LID.HC1) 2.465 Metilparaben 0.200 Triamcinolona acetonida (TAA) 0.100 Disodio edetato, dihidrato 0.000 Propilparaben 0.020 Hidroxitolueno butilado (BHT) . 0.000 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.000 Ácido fumárico 2.000 Total 100.000 Veinte lotes del gel experimental bio-adhesivo , designados 001 hasta 020, se formularon. La Formulación 001 contiene la lidocaina de base libre. Las formulaciones 002 hasta 004 contienen clorohidrato de lidocaina en lugar de lidocaina de base libre. Las Formulaciones 005 y 006 se diseñaron para evaluar los papeles de EDTA, BHA, y BHT. La formulación usada en 007 hasta 009 se diseño para evaluar el impacto de remover todos estos conservadores/antioxidantes. Los ensayos 010 y 011 se diseñaron para evaluar el impacto de la remoción de lidocaina de la formulación completamente para comprender mejor el efecto en TAA. Las formulaciones 012 y 013 establecen el impacto de la remoción de conservadores/antioxidantes en la estabilidad de lidocaina. Además esto ayuda a evaluar la presencia de productos de la degradación de lidocaina en ausencia de TAA. En la Formulación 014, el TAA se reemplazo con triamcinolon hexanoida (TH), un derivado de TAA, para evaluar la estabilidad TH contra el TAA. Las formulaciones 015 hasta 020 se diseñaron para establecer el efecto de los ácidos orgánicos/antioxidantes individuales en la degradación oxidante de TAA. Los resultados para el ensayo TAA normalizado de seis meses de almacenamiento de estabilidad acelerada se representan en la Tabla 6 y en la Figura 5.

Tabla 6. Resultados para ensayo TAA normalizado por 6 meses de almacenamiento de estabilidad acelerada *los números de estudio 014-016, 019, y 020 , como se discuten en mayor detalle a continuación, no se examinaron adicionalmente . El porcentaje total de degradantes de TAA por los seis meses del almacenamiento acelerado se calcularon al totalizar el porcentaje individual de degradantes para cada una de las fórmulas I, II, y III, cada porcentaje individual se determina de acuerdo a la siguiente fórmula, y se enlistan en la Tabla 7 y se representan gráficamente en la Figura 6. (área Imp) % Imp = x 100% (área TAA + área Imp I + área Imp II + área Imp III) Tabla 7. % Total de Degradantes de TAA por 6 meses de almacenamiento acelerado El porcentaje total de degradantes TAA, como se enlista en la Tabla 7 anterior y Tabla 9 a continuación, representa el porcentaje del 0.1% en peso de TAA degradada. De esta manera, por ejemplo, 001 tiene 11.92% de degradación del 0.1% en peso de TAA, ó 0.012% en peso de los degradantes TAA, y 002 tiene 3.43% de degradación del 0.1% en peso de TAA, ó 0.003% en peso de degradantes TAA. El porcentaje total de degradantes TAA enlistados en la tabla es la suma del porcentaje de degradantes TAA de las fórmulas I, II, y III. Los resultados del ensayo TAA normalizados por doce meses de almacenamiento en estabilidad a temperatura ambiente se determinaron y se enlistan en la Tabla 8 y describen gráficamente en la Figura 7.

Tabla 8. Resultados de ensayo TAA normalizado por 12 meses de almacenamiento en estabilidad a temperatura ambiente El porcentaje total de degradantes TAA por los doce meses de almacenamiento a temperatura ambiente se calcularon al totalizar el porcentaje individual de degradantes TAA para cada una de las fórmulas I, II, y III, cada porcentaje individual se determina de acuerdo con las siguiente fórmula y se enlistan en la Tabla 9 y se describen gráficamente en la Figura 8.

(Area Imp) % Imp = x 100% (Area TAA + Area Imp I + Area Imp II + Area Imp III) Tabla 9. % Total de Degradantes TAA por 12 meses de almacenamiento a temperatura ambiente Los ensayos 001 y 003 se sometieron a análisis HPLC. Los resultados se representan en las Figuras 9 y 10, respectivamente, y demuestran la degradación reducida de TAA (e igualmente la presencia disminuida de compuestos que tienen las fórmulas I, II, ó III) en formulación 003 contra formulación 001.

EJEMPLO 7 - USO DE UN MANTO DE GAS INERTE El propósito de la siguiente investigación fue determinar los efectos de producir un compuesto terapéutico bajo un manto de gas inerte. El lote S-001 enlistado en la Tabla 10 se preparó usando el equipo de fabricación semi-sólido Fryma axxD. Los estudios S-002 hasta S-017 se realizaron en el laboratorio de proceso Fryma en Alemania. El S-017 se encontró que tienen resultados inconsistentes lo que indica un producto no homogéneo. Como este material fue del mismo lote como los estudios S-015 y 016, se concluyó que las inconsistencias pueden tener su origen de un mal funcionamiento en la banda de calentamiento que se presenta durante el empacado de S-017 (el último material en el lote a empacarse) . El estudio S-017, que es una repetición de los datos para S-013, se excluyó por lo tanto del estudio adicional.

Tabla 10 Lote # Código de Descripción del experimento estudio S-001 Formulación 001 del Ejemplo 6 1 S-002 Escala de laboratorio de S-001 2 S-003 Repetición de S-002 3 S-004 Escala de laboratorio de S-001 con cambio de proceso para introducir el Gantrez con el PEG 3350 4 S-005 Repetición de S-004 excepto pre- mezcla de calor bajo vacio para remover cualquier agua (muestra de pre-mezcla mantenida a 65°C con 4 ciclos de vacio ~30 min) S-006 Repetición de S-004 excepto pre- mezcla de calor bajo vacio para remover cualquier agua (muestra de pre-mezcla mantenida a 85°C durante 3 ciclos de vacio adicionales ~ 25 min) S-007 Repetición de S-004 excepto pre- mezcla de calor bajo vacio para remover cualquier agua (el producto final formulado de la pre-mezcla anterior S-006) Lote # Código de Descripción del experimento estudio 5 S-008 Repetición de S-002 con calentamiento ampliado (65°C) mantenido bajo vacio para remover agua (3 ciclos de vacio ~ 35 min) S-009 Repetición de S-002 con calentamiento ampliado (85°C) mantenido bajo vacio para remover agua (producto S-008 mantuvo a 85°C durante 3 ciclos de vacio ~ de 30 min) 6 S-010 S-001 con Gantrez seco 7 S-011 S-001 con fabricación y envasado bajo nitrógeno asi como papel aluminio para envolver lleno de nitrógeno S-012 S-001 con fabricación y envasado bajo nitrógeno (S-001 sin papel aluminio para envolver) S-013 S-001 con fabricación bajo nitrógeno (S-011 sin manto de nitrógeno en tubo llenador/sellador) 8 S-014 S-001 sin Gantrez 9 S-015 Repetición de S-011 S-016 Repetición de S-012 S-017 Repetición de S-013 El porcentaje de recuperación de TAA, obtenido de acuerdo on los métodos de almacenamiento de estabilidad acelerada discutidos anteriormente durante un periodo de seis meses, se representa gráficamente en la Figura 12. La recuperación de TAA, obtenida de acuerdo a los métodos de almacenamiento de estabilidad estándar descritos anteriormente durante un periodo de 24 meses, se representa gráficamente en la Figura 13. Para estos estudios, los datos con respecto a los meses 7, 8, 10, 11, 13-17, y 19-23 se calcularon de valores basados en valores observados usando datos obtenidos durante meses 1-6, 9, 12, 18, y 24 (los periodos de prueba estándar por el IHC) . Para el lote de material de experimento clínico (CTM) y lotes de registro (Reg 1, Reg 2, y Reg 3) (la misma formulación como la Formulación 001 del ejemplo 6), datos con respecto a los meses 7, 8, 10, y 11 se calcularon de valores basados en valores observados usando datos obtenidos durante meses 1-6, 9, y 12. Cuando se introducen elementos de la presente invención o las modalidades preferidas de la misma, los artículos "un," "uno/una," "el/la," y "dicho/dicha" se pretende que signifique que hay uno o más de los elementos. Los términos "comprende," "incluyendo," y "que tiene" se pretende que sea incluyente y signifique que puede haber elementos adicionales diferentes a los elementos enlistados. En vista de lo anterior, se apreciará que varios objetivos de la invención se alcanzan y otros resultados ventajosos son obtenidos. Ya que podrían hacerse varios cambios en los métodos anteriores sin salirse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior y mostrada en cualquiera de las figuras acompañantes se interpretará como ilustrativa y no en sentido que limite. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo, caracterizada porque comprende un material base, alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de t riamcinolona acetonida, y alrededor de 0.25 hasta alrededor de 6% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de un polialquilen glicol, en donde: (a) la composición comprende al menos 90% de la t riamcinolona acetonida con base en la cantidad de la t riamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa; (b) la composición comprende no más de alrededor de 10% de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de la t riamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa (c) la composición comprende al menos 90% de la t riamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa; o (d) la composición comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa .
2. 2. Una composición terapéutica estable al almacenamiento que tiene propiedades adherentes en húmedo, caracterizada porque comprende un material base, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 2% en peso de lidocaina o una sal de la misma, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol, en donde: (a) la composición comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y 1.8% en peso de lidocaina o una sal de la misma después de 14 meses; o (b) la composición comprende no más de alrededor de 0.01% en peso de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III después de 14 meses
3. 3. Una composición para el tratamiento de llagas bucales, caracterizada porque comprende un polialquilen glicol, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico, clorohidrato de lidocaína, triamcinolona acetonida, y un conservador. 4. Una composición para el tratamiento de llagas bucales, caracterizada porque comprende polietilen glicol 400, polietilen glicol 3350, una sal soluble en agua de un copolimero de un alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico, clorohidrato de lidocaína, triamcinolona acetonida, metilparaben, y propilparaben . 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 3 caracterizada porque el polialquilen glicol comprende polietilen glicol. 6. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-5, caracterizada porque el conservador comprende metilparaben, propilparabeno o una mezcla de los mismos . 7. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el copolimero es una sal de sodio, una sal de calcio, o una mezcla de los mismos . 8. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-7 caracterizada porque el copolimero comprende una mezcla de sal de calcio divalente y sal de sodio monovalente en donde la concentración de calcio está entre alrededor de 10 y 15% en peso, la concentración de sodio está entre alrededor de 1.5 y 4% en peso, y el ácido libre está entre alrededor de 9 y 25% en peso. 9. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-8 caracterizada porque el copolimero es metil vinil éter/ácido maleico y la concentración de calcio está entre alrededor de 11 y 13% en peso, la concentración de sodio está entre alrededor de 2 y 2.5% en peso, la relación de Ca:Na está alrededor de 5-6.1, y el peso molecular del copolímero es de alrededor de 65,000-70,000. 10. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-9, caracterizada porque comprende al menos 90% de la lidocaina o una sal de la misma basada en la cantidad de la lidocaina o sal de al misma dentro de la composición al momento de fabricación después de 14 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. 11. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 18 meses de almacenamiento a temperatura ambiente y 60% de humedad relativa . .12. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y al menos 1.8% en peso de lidocaina o una sal de la misma o clorohidrato de lidocaina después de 18 meses. 13. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 24 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa.
4. 14. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y al menos 1.8% en peso de lidocaina o una sal de la misma o clorohidrato de lidocaina después de 24 meses. 15. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende al menos 90% de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 30 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. 16. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y al menos 1.8% en peso de lidocaina o una sal de la misma o clorohidrato de lidocaina después de 30 meses. 17. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende al menos 90% de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 36 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. 18. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende al menos 0.09% en peso de triamcinolona acetonida y al menos 1.8% en peso de lidocaína o una sal de la misma o clorohidrato de lidocaina después de 36 meses. 19. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 18 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa . 20. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende no más de 0.01% en peso de los compuestos de las fórmulas I, II, y III después de 18 meses. 21. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10, caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 24 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa. 22. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende no más de 0.01% en peso de los compuestos de las fórmulas I, II, y III después de 24 meses. 23. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10 caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 30 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa . 24. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque comprende no más de 0.01% en peso de los compuestos de las fórmulas I, II, y III después de 30 meses. 25. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-10 caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 36 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa . 26. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque ción comprende no más de 0.01% en peso de los compuestos de las fórmulas I, II, y III después de 36 meses. 27. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-9, caracterizada porque comprende al menos 90% de lidocaina o una sal de la misma con base en la cantidad de lidocaina o sal de la misma dentro de la composición al momento de fabricación después de 6 meses de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa. 28. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3-9 y 27, caracterizada porque comprende al menos 90% de la triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 8 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. 29. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3-9, y 27, caracterizada porque comprende al menos 90% de triamcinolona acetonida con base en la cantidad de la triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 9 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. 30. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3-9, y 27, caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 8 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. 31. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 3-9, y 27, caracterizada porque comprende no más de alrededor de 10% de los compuestos que tienen las fórmulas I, II, y III con base en la cantidad de triamcinolona acetonida dentro de la composición al momento de fabricación después de 9 meses de almacenamiento en estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad relativa. 32. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-3 y 5-31 caracterizada además porque comprende metilparaben y propilparaben. 33. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 3-9, caracterizada porque comprende alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.3% en peso de triamcinolona acetonida . 34. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-32, caracterizada porque comprende alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.25% en peso de triamcinolona acetonida y alrededor de 1 hasta alrededor de 5% en peso de lidocaina o una sal de la misma. 35. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 3-32, caracterizada porque comprende alrededor de 0.075 hasta alrededor de 0.125% en peso de triamcinolona acetonida y alrededor de 1.5 hasta alrededor de 2.5% en peso de lidocaina o una sal de la misma. 36. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-35 caracterizada porque la lidocaina está en forma de clorohidrato de lidocaina.
5. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente de un material base, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, y alrededor de 2% en peso- de clorohidrato de lidocaina, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol. 38. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque consiste esencialmente de un material base, alrededor de 0.1% de triamcinolona acetonida, alrededor de 2% en peso de clorohidrato de lidocaina, alrededor de 0.2% en peso de metilparaben, y alrededor de 0.02% en peso de propilparaben medido en peso, el material base comprende desde alrededor de 3 hasta 15% en peso de una sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y ácido o anhídrido maleico y desde alrededor de 85 hasta 97% en peso de polietilen glicol. 39. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque consiste esencialmente de polietilen glicol 400, polietilen glicol 3350, una sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico, clorohidrato de lidocaina, triamcinolona acetonida, metilparaben, y propilparaben. 40. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-39, caracterizada porque está libre de ED A. 41. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-39, caracterizada porque está libre de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, o EDTA. 42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque está libre de hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, y EDTA. 43. La composición de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque comprende alrededor de 52.6% en peso de polietilen glicol 400, alrededor de 39.0% en peso de polietilen glicol 3350, alrededor de
6. 6.0% en peso de sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico, alrededor de 2% en peso de clorohidrato de lidocaína, alrededor de 0.1% en peso de triamcinolona acetonida, alrededor de 0.2% en peso de metilparaben, y alrededor de 0.02% en peso de propilparaben . 44. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, y ácido láctico. 45. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque tiene un pH de menos de 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1,
7. 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, ó 4.0. 46. Un método para hacer una composición terapéutica, caracterizado porque comprende: proporcionar un material base; y mezclar lidocaina o una sal de la misma y triamcinolona acetonida con el material base en una atmósfera inerte. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la atmósfera inerte comprende gas de nitrógeno . 4
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizado porque el material base está preparado en una atmósfera inerte. 4
9. 9. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 46-48, caracterizado porque además comprende: mezclar un polialquilen glicol liquido, un polialquilen glicol sólido, y una sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico a una temperatura igual o por encima del punto de fusión del polialquilen glicol sólido para producir una mezcla homogeneizada; y mezclar un conservador con la mezcla homogeneizada para formar la base material. 50. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 46-48 caracterizado además porque comprende: mezclar un polietilen glicol liquido, un polietilen glicol sólido, y una sal soluble en agua de un copolimero de alquil vinil éter inferior y anhídrido o ácido maleico a una temperatura igual o por encima del punto de fusión del polietilen glicol sólido para producir una mezcla homogeneizada; y mezclar metilparaben y propilparaben con la mezcla homogeneizada para formar el material base. 51. El método de conformidad con la reivindicación 49 ó 50, caracterizado porque el polietilen glicol líquido es polietilen glicol 400 y el polietilen glicol sólido es polietilen glicol 3350. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el polietilen glicol 400 contenido en el material base es de alrededor de 40 hasta alrededor de 60% en peso . 53. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 46-52, caracterizado además porque comprende empacar la composición en una atmósfera inerte. 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la composición se empaca en un contenedor impermeable al oxígeno. 55. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque la composición se hace de cualesquiera de las reivindicaciones 1 - 45. 56. Un método para el tratamiento de úlceras aftosas recurrentes, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente la composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-45 a las úlceras. 57. Un método para el tratamiento de eczema, picaduras de insectos, quemaduras en boca, o llagas externas en la boca, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente la composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-45 a la piel irritada.