CN101500619A - 去炎松缩酮的稳定制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了包含在生物粘附性基体材料中的去炎松缩酮的稳定制剂。本发明还包括制备稳定的无水TAA制剂的方法以及测量所述TAA制剂的稳定性的方法。

Description

去炎松缩酮的稳定制剂
技术领域
本发明主要涉及贮存稳定的去炎松缩酮(triamcinoloneacetonide)(TAA)制剂。具体而言，本发明涉及含有TAA和利多卡因或其盐的生物粘附制剂，该制剂在标准贮存条件下是稳定的。特别是，本发明涉及制备含有TAA的贮存稳定的生物粘附制剂的方法。
背景技术
复发性口疮性溃疡(RAU)或口疮是最常见的折磨人的口部损伤。研究表明，所述溃疡侵染一般人群的18％至50％。顾名思义，RAU损伤易于在易感患者中复发，通常持续几周。所述损伤特征在于位于软的、未角质化粘膜上的口腔粘膜组织的坏死性溃疡。该损伤使人痛苦、影响营养的摄取并破坏口腔卫生。它们通常通过条件致病微生物导致续发性感染并且有时候导致瘢痕化。
RAU的病因与几种诱发因素有关，包括变应性、外伤、应激、自身免疫机能障碍、营养缺乏、微生物感染、激素变化及系统性疾病。但是，若干项研究表明，无论特定患者的具体病因是什么，RAU的临床表现均归咎于改变了的免疫响应。已知免疫抑制性类固醇例如去炎松缩酮对治疗RAU有效。但是，用类固醇治疗RAU的一个问题是，大剂量的给药或长期给药可能造成肾上腺的抑制和萎缩。如果该治疗为局部应用而非全身应用，则可减少为使类固醇疗法对治疗RAU有效所需的剂量，从而降低出现有害的副作用的可能性和程度。此外，如果产品的形式能提高患者对按预定进度应用药物的顺应性，则可缩短达到所需治疗效果需要的治疗时间。
将药物送递至口腔粘膜的尝试包括例如授权给Schiraldi等人的再颁发专利(Reissue Patent)No.RE 33,093中公开的主要基于有机纤维素的生物粘附性组合物，和授权给Robinson的美国专利No.4,615,697中公开的聚卡波非(polycarbophil)。所述组合物的主要缺点为，它们为含水体系，该体系不能像本发明组合物一样提供快速的症状缓解，并且相对易于通过唾液的流动从口腔粘膜上除去。
授权给Browning的美国专利No.4,948,580描述了含有经冷冻干燥的聚合物混合物的生物粘附性组合物，该聚合物混合物由分散于软膏基质例如含分散的聚乙烯的矿物油中的共聚物聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)和明胶形成。据报道所述经冷冻干燥的聚合物和明胶的结合物为一种同简单混合物相比具有提高的粘膜粘附特性的协同结合物。
授权给Repka的美国专利No.5,112,620和5,714,165描述了将类固醇的对抗与RAU有关的机能障碍免疫响应的疗效、在一种有机基体材料中同局部麻醉剂结合来提供即时的症状缓解，所述有机基体材料向损伤处送递活性药物。所述基体材料为一种具有湿粘附特性的生物粘附性组合物，其即使在唾液的存在下也不容易从口腔粘膜处移位，这使得活性药物能保持浓缩状态并在RAU损伤处停留一段较长的治疗时间。根据Repka专利制备的含有0.1％ TAA和2％利多卡因的制剂在40℃和75％相对湿度的加速贮存条件下能够保持至少90％的初始TAA浓度达3个月；但是，令人惊讶的是，该制剂在25℃和60％相对湿度的标准贮存条件下不能够将至少90％的初始TAA浓度保持达13个月以上。
理想的是，治疗性组合物具有长的贮存期限。由于现实中的生产、配送和零售，产品优选具有至少12个月的贮存期限，优选至少18个月，更优选至少24个月，并且再更优选至少36个月。所述特征对于治疗RAU特别有利，因为该溃疡在易感患者中复发。具有长贮存期限的TAA制剂通过使易感患者一直持有该治疗制剂而使他们可在第一次出现溃疡时即应用该制剂，从而加速愈合。
美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)以产品将其在制备之时具有的相同特性和特征保持在指定范围内的时间(天/月)量度为贮存期限。[Reference-Guideline for Industry-Stability Testing of New Drug Substances and Products，ICH]。所述实施例1的制剂B的“指定的范围”为：标签指明的90-110％重量/重量的TAA浓度和95-105％重量/重量的利多卡因浓度。
使TAA的水溶液和醇溶液稳定的方法为已知。TAA可被稳定在具有酸性pH的水溶液中。Gupta报道，测得TAA在水溶液中稳定的最适pH为约3.4(Gupta，V.D.，“Stability of triamcinoloneacetonide solutions as determined by high-performance liquidchromatography，”J.Pharm.Sci.，72：1453-6(1983))。Ungphaiboon等人报道，在pH3.4处TAA在水溶液中的分解最少，并且在pH5.5以上，TAA分解的速率快速增加(Ungphaiboon等人，“Formulation and efficacy of triamcinolone acetonidemouthwash for treating oral lichen planus，”Am.J.Health-Syst.Pharm.，62：485-91(2005))。Ungphaiboon等人建议，可以向TAA制剂中添加缓冲剂和抗氧化剂来增加其稳定性。Xu等人报道，含盐酸利多卡因、葡萄糖酸洗必泰(chlorhexidine gluconate)和TAA的溶液相对于在室温下贮存一年后在TAA降解方面是稳定的。(Xu等人，“Simultaneous determination of lignocaine hydrochloride，chlorhexidine gluconate，and triamcinolone acetonide insuspension by reversed-phase HPLC，”J.Liq.Chrom.& Re.Technol.，22(13)：2071-91(1999))。
Repka专利建议，通过添加抗氧化剂例如丁羟甲苯和丁羟基茴香醚来稳定具有生物粘附性的TAA制剂。但是已发现，这些抗氧化剂不能有效地充分延长Repka基制剂的贮存稳定性。因此，需要具有提高的贮存稳定性的组合物。
发明内容
本发明的几种特征中包括具有增加的TAA稳定性的生物粘附性制剂和一种生产所述稳定制剂的方法。
简言之，本发明涉及一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，该组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮和约0.25至约6重量％的利多卡因或其一种盐。所述基体材料含有约3至15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的一种水溶性盐，和约85至97重量％的聚(亚烷基)二醇。该组合物或者含有：在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后至少90％的去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中去炎松缩酮的量计；在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中去炎松缩酮的量计；在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后至少90％的去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中去炎松缩酮的量计；或在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中去炎松缩酮的量计。在一个实施方案中，具有湿粘附特性的组合物含有一种基体材料、约0.1重量％的去炎松缩酮，和约2重量％的利多卡因或其一种盐，该组合物在14个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和1.8重量％的利多卡因或其一种盐；或在14个月后含有不多于约0.01重量％的式I、II和III的化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗口溃疡的组合物，该组合物含有一种聚(亚烷基)二醇、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的一种水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮、和一种防腐剂。
另一方面，本发明涉及一种制备治疗性组合物的方法。该方法包括提供一种基体材料、以及在惰性气氛下将利多卡因或其一种盐和去炎松缩酮与所述基体材料进行混合。
附图说明
图1为以TAA的回收率对时间描述如实施例中更详细描述的多种TAA和利多卡因制剂的稳定性的图表。“macc”为加速贮存的月数。
图2为以TAA的回收率对时间描述如实施例中更详细描述的TAA和利多卡因制剂的归一化稳定性的图表。“macc”为加速贮存的月数。
图3为描述如实施例中更详细描述的实验A的结果的HPLC色谱图。
图4为描述如实施例中更详细描述的实验B的结果的HPLC色谱图。
图5为如实施例6中更详细描述的以在40℃和75％相对湿度(RH)的加速贮存条件下TAA的浓度对时间描述多种TAA和利多卡因制剂的稳定性的图表。
图6为以TAA的降解百分比对时间描述如实施例6中更详细描述的多种TAA和利多卡因制剂的稳定性的图表。
图7为以TAA的浓度对时间描述如实施例6中更详细描述的在室温下贮存十二个月后多种TAA和利多卡因制剂的稳定性的图表。
图8以TAA对时间的降解百分比图表描述了如实施例6中更详细描述的在加速贮存条件下经过十二个月TAA降解的总百分比。
图9为描绘如实施例6中更详细描述的实验的结果的HPLC色谱图。
图10为描绘如实施例6中更详细描述的实验的结果的HPLC色谱图。
图11为如实施例3中更详细描述的化合物II的晶体结构的图表描述。
图12为以TAA的回收率对时间描述如实施例7中更详细描述的多种TAA和利多卡因制剂的加速稳定性的图表。
图13为以TAA的回收率对时间描述如实施例7中更详细描述的多种TAA和利多卡因制剂的稳定性的图表。
具体实施方式
依据本发明，发现了具有增加的TAA稳定性的经改进的制剂。本发明改进了TAA和利多卡因或利多卡因盐的生物粘附性制剂的贮存期限。已发现，选择一种利多卡因盐例如盐酸利多卡因而不是利多卡因游离碱掺入含TAA的制剂中，因减少了TAA的降解而显著增加了该制剂的贮存期限。不囿于任何特定理论，认为盐酸利多卡因在制剂中为一种比利多卡因游离碱更有效的稳定剂。本发明还包括一种在惰性气氛中制备经改进的制剂以使该制剂在贮存过程中的氧化降解最小化的方法。包含利多卡因或其一种盐的含TAA的制剂在惰性气氛下制备时与在常规条件下制备的制剂相比，展示出提高的贮存稳定性。
本发明制剂含有一种基体材料和活性成分。
基体材料
本发明的治疗性组合物含有一种具有湿粘附特性的基体材料和包含在该基体材料中的治疗有效量的一种或多种药物。该基体材料为一种含有聚(亚烷基)二醇、特别是聚乙二醇(PEG)，以及约3至15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐的生物粘附性组合物。PEG优选按比例含有一种在30℃下为液体的低分子量PEG和在30℃下为蜡状固体的高分子量PEG的混合物，所述低分子量PEG和高分子量PEG的比例使得该混合物在室温下具有一种软膏样稠度。适宜的混合物含有与约20至约50重量％的具有600以上分子量的PEG——最优选PEG 3350——混合的约40至约60重量％的具有小于600的分子量的PEG——最优选PEG 400。生物粘附性组合物的PEG组分可与美国药典(1990)第1963页的官方专题中关于软膏的叙述一致。
适用于基体材料中的烷基乙烯基醚/马来酸或马来酸酐共聚物在美国专利No.4,910,247中有描述，该文献以引证的方式纳入本文。通常地，所述共聚物具有约40至约90％、优选约70至90％的与金属反应的初始羧基，并具有通过膜渗透压测定法在2-丁酮中(1-10g/1000ml溶液)测得的约18,000至约80,000、优选约40,000至约60,000的分子量。所述共聚物的多种金属盐可通过使所需量的金属氢氧化物与具有约18,000至约80,000的分子量的低烷基乙烯基醚/马来酸或马来酸酐共聚物反应而制备。所述烷基乙烯基醚/马来酸或马来酸酐共聚物可由ISPCorporation处商购获得，其是作为GANTREZTMS系列(MW约等于18,000-70,000)；MS系列(MW约等于60,000-75,000)和AN系列(MW约等于18,000-80,000)被出售的。然后将其中一部分初始羧基被中和的所得金属盐产物进行干燥并研磨至合适的粒度。
为本发明之目的，共聚物优选为含有甲基乙烯基醚/马来酸共聚物的二价钙盐和一价钠盐的混合物，其中Ca的浓度为该混合物的约10至15重量％；Na的浓度为该混合物的约1.5至约4重量％，并且游离酸-COOH占该混合物的约9至约25重量％。或者，商购获得的混合的甲基乙烯基醚/马来酸或马来酸酐共聚物的钙盐和钠盐可在本发明混合物中使用。所述聚合盐混合物由ISP Corporation以GANTREZTM MS-955(CAS#62386-95-2)的形式提供，其中Ca的浓度为该混合物的约11至13重量％，Na的浓度为该混合物的约2至2.5重量％，Ca∶Na的比例为约5-6∶1并且分子量为约65,000-70,000。
活性成分
包含在本发明治疗性组合物中的药物可为可用于伤口、疹、溃疡及其他病症的局部治疗中的任意治疗活性剂或试剂的结合物。为治疗口疮性溃疡，所述药物优选为免疫抑制性类固醇TAA。
此外，治疗性组合物还包括一种局部麻醉剂例如利多卡因、苯佐卡因(benzocaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、可卡因、达克罗宁(dyclonine)、甲哌卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、丙氧卡因(propoxycaine)、氯普鲁卡因、地卡因(tetracaine)，或其盐。优选所述麻醉剂为利多卡因或其盐，更优选所述麻醉剂为盐酸利多卡因。
如下面实施例1中所描述，向制剂中添加利多卡因对基体材料中的TAA具有稳定作用。该稳定作用可通过比较表1和2看出。盐酸利多卡因对制剂中的TAA的稳定具有显著作用。在实施例2中，一项平行的五个月加速稳定调查研究显示，使用盐酸利多卡因使TAA制剂的稳定性增加了约50％。发现盐酸利多卡因为一种比游离碱形式的利多卡因更好的稳定剂。该结果特别出人意料，因为向非水混合物中添加活性成分的盐而不是添加游离碱是违反直觉的。
除活性药物和麻醉剂之外，本发明的治疗性组合物可含有改进其物理或感觉特性的其他成分，例如着色剂、调味剂、粘度改进剂、胶凝剂、抗氧化剂、防腐剂等。还可包括常规防腐剂例如羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯及其混合物和抗氧化剂例如丁羟甲苯(BHT)和丁羟基茴香醚(BHA)来防止细菌污染。但是，通过实验发现，添加丁羟甲苯或丁羟基茴香醚不能如Repka专利所述增加制剂中TAA的稳定性。因此，不需要添加这些添加剂来增加稳定性，但可添加它们来有助于制剂的另一特征，例如抗细菌特性。而且，这些添加剂完全不必存在于治疗性组合物中。因此，治疗性组合物的特定实施方案可以不含有添加剂例如丁羟甲苯、丁羟基茴香醚和EDTA。因此，在一个实施方案中，组合物不含丁羟甲苯、丁羟基茴香醚，或者两者。在另一个实施方案中，组合物不含EDTA。在另一个实施方案中，本发明组合物不含丁羟甲苯、丁羟基茴香醚、EDTA，或它们的任意结合。在一个特别优选的实施方案中，组合物不含丁羟甲苯、丁羟基茴香醚和EDTA。
此外，治疗性组合物还可含有抗氧化剂，特别是用作还原剂或氧清除剂的抗氧化剂。不囿于任何特定理论地，认为TAA的不稳定至少部分是由于在之前配制的含TAA的化合物中氧的存在所致。因此，考虑使用能够清除氧、特别是氧自由基的抗氧化剂，否则所述氧有助于TAA的降解。适宜的抗氧化剂的实例包括例如柠檬酸、抗坏血酸(维生素C)、生育酚和生育三烯酚类(维生素E)、维生素K、富马酸、苹果酸、乳酸、草酸和谷胱甘肽。因此，所述治疗性组合物还可含有一种抗氧化剂。优选地，所述抗氧化剂起还原剂或氧清除剂的作用。在一个实施方案中，所述组合物含有一种选自以下物质的抗氧化剂：草酸、柠檬酸、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、乳酸，及其结合。在另一实施方案中，所述组合物含有一种选自以下物质的抗氧化剂：柠檬酸、抗坏血酸、富马酸，及其结合。在另一实施方案中，所述组合物含有一种选自以下物质的抗氧化剂：抗坏血酸、富马酸，及其结合。在一个特别优选的实施方案中，组合物含有抗坏血酸。
还可添加组分例如酸或碱来调节本发明组合物的pH。优选地，这些组合物具有小于8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1或4.0的pH。可包含在所述组合物中的酸包括：柠檬酸、抗坏血酸、富马酸、苹果酸和乳酸。
在本发明的一个实施方案中，制剂中的基体材料含有约3至15重量％的GANTREZTMMS-955、约40至60重量％的PEG 400和约20至50重量％的PEG 3350的混合物。所述组合物的活性成分含有约0.01至约0.3重量％、最优选约0.01至0.25重量％的去炎松缩酮，和约0.25至6重量％、最优选约1.5至2.5重量％的利多卡因或其一种盐。本文涉及的利多卡因盐的任意重量百分比均基于利多卡因游离碱的摩尔当量计。因此，含有5.0重量％利多卡因游离碱的本发明组合物应用6.0重量％盐酸利多卡因进行配制。发现当将所述组合物施用于口腔中的口疮性溃疡处时，其能够良好地粘附于粘膜表面并缓慢溶于唾液中，这样既可送递药物，并且该治疗可维持15分钟或更长。与此相比，仅基于PEG软膏而不含GANTREZTM共聚物组分的组合物不能良好地粘附于所施用的表面，会更快速地溶于唾液中，并且只能在几分钟内有效。
在另一实施方案中，治疗性组合物含有约0.1重量％的去炎松缩酮、约2.5重量％的盐酸利多卡因、和一种基体材料，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、和约85至97重量％的聚(亚烷基)二醇——特别是PEG。
在另一实施方案中，治疗性组合物含有聚乙二醇400、聚乙二醇3350、低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、利多卡因或其一种盐、去炎松缩酮、羟苯甲酸甲酯以及对羟苯甲酸丙酯。
在又一实施方案中，治疗性组合物含有约52.6重量％的聚乙二醇400、约39.0重量％的聚乙二醇3350、约6.0重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、约2.3重量％的盐酸利多卡因、约0.1重量％的去炎松缩酮、约0.2重量％的羟苯甲酸甲酯，和约0.02重量％的对羟苯甲酸丙酯。
在一个实施方案中，治疗性组合物含有约52.6重量％的聚乙二醇400、约39.0重量％的聚乙二醇3350、约6.0重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、约2重量％的盐酸利多卡因、约0.1重量％的去炎松缩酮、约0.2重量％的羟苯甲酸甲酯、约0.02重量％的对羟苯甲酸丙酯、最多至约0.02重量％的丁羟甲苯、以及最多至约0.01重量％的丁羟基茴香醚。
在再一实施方案中，治疗性组合物为一种用于治疗口溃疡的含有一种聚(亚烷基)二醇、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮和一种防腐剂的组合物，优选为一种软膏组合物。在一个特定的实施方案中，治疗口溃疡的组合物含有聚乙二醇400、聚乙二醇3350、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。该组合物可含有约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、约0.01至约0.25重量％的去炎松缩酮、或约0.075至约0.125重量％的去炎松缩酮。在一个特别优选的实施方案中，所述治疗性组合物含有约0.1重量％的去炎松缩酮。
所述治疗性组合物还可含有约0.25至约6重量％的盐酸利多卡因、约0.25至约5重量％的盐酸利多卡因、约1至约5重量％的盐酸利多卡因、或约1.5至约2.5重量％的盐酸利多卡因。在一个特别优选的实施方案中，该治疗性组合物含有2重量％的盐酸利多卡因。在一个更特别优选的实施方案中，治疗性组合物含有约0.1重量％的去炎松缩酮和约2重量％的盐酸利多卡因。
使用方法
虽然本发明的组合物在治疗口疮性溃疡中特别有用，但是所述组合物的用途并不限于此。在药物的局部应用中，本发明组合物还可在鼻、直肠和阴道施用以及口腔施用中用于其它粘膜。此外，本发明组合物可用在通常应用局部药物的伤口、擦伤及其他表皮症状的一般治疗中。本发明组合物也可用于治疗湿疹、虫咬、口中的灼伤和外部口溃疡。含TAA和利多卡因的制剂的临床效力已知于Repka专利和根据Repka专利制备的生物粘附性制剂。
制备方法
TAA的稳定性也可通过减少在制备或包装过程中引入制剂中氧的量而提高。这可以多种方式实现，包括例如通过在惰性气氛下制备本文公开的任一治疗性组合物。在一个实施方案中，将基体材料在惰性气氛下与TAA和利多卡因或其一种盐混合。所述基体材料可按本文所述进行购买或生产。
在一个实施方案中，所述基体材料按如下方式进行生产：
将一种液态聚亚烷基二醇——优选聚乙二醇、一种固态聚亚烷基二醇——优选聚乙二醇、和一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐在所述固态聚乙二醇的熔点或熔点以上的温度下进行混合从而生产一种经均化的混合物；和
将一种防腐剂——优选羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯或者羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯的混合物、与所述经均化的混合物进行混合，从而形成所述基体。
在一个实施方案中，丁羟甲苯(BHT)和/或丁羟基茴香醚(BHA)可与羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯一起添加从而生产所述基体材料。
在另一实施方案中，所述液态PEG为具有小于600的分子量的PEG，例如PEG 400；并且所述固态PEG为具有600以上的分子量的PEG，例如PEG 3350。
在一个实施方案中，所述基体材料和/或所述均相混合物在一种惰性气氛下制备。在另一实施方案中，所述组合物在一种惰性气氛下进行包装。所述惰性气氛包括氮、氦或者本领域已知任一惰性气体或惰性气体混合物。在一个优选的实施方案中，所述惰性气氛为氮气。
最后添加活性成分较为有利，因为这样可减少它们在可降解活性成分的氧和热中的暴露。此外，曾经发现，盐酸利多卡因能增加制剂中TAA的稳定性，因此优选避免将盐酸利多卡因在基体材料制备的第一步中溶于PEG中——如Repka专利中所述——以便增加该组合物的贮存期限。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物通过首先向均化器或其他本领域中已知的适宜的混合器中添加液态PEG而制备。在一个实施方案中，在均化器底部进料并且使其保持连续真空以进一步使均化器中的氧最少化。将液态PEG加热至固态PEG的熔化温度或该温度以上的温度。然后将固态PEG和低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐(例如GantrezTMMS-955)装入均化器中并与液态PEG相混合直至固态PEG溶解。任选地，然后将其他固态组分(例如羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、BHA或BHT)添加至该经均化的混合物中并充分混合。然后将该基体材料冷却至约55℃。将活性成分例如TAA和利多卡因或其一种盐添加至经冷却的基体材料中并充分混合，从而形成治疗性组合物。然后将该组合物进一步冷却和包装。在一个实施方案中，所述基体材料在一种惰性气体中制备。
包装
本发明制剂的稳定性还可通过在被设计为减少TAA降解的容器中、优选在一种惰性气氛下包装该制剂而提高。不囿于特定理论地，认为减少于氧的暴露能够提高本发明制剂的稳定性。因此，考虑被设计成或能够限制与所盛装的制剂接触的氧的量的包装。
由于制剂通常为软膏或凝胶的形式，考虑减少该软膏或凝胶暴露于氧的任何常规包装，例如氧不渗透性容器，但该包装还允许分配和施用该软膏或凝胶。所述包装的实例包括由玻璃、塑料、金属——特别是金属箔、或其任意结合构成的容器，或者具有金属外包装的容器。在一个特定实施方案中，将软膏或凝胶包装在柔性的氧不渗透性容器中，例如常规金属箔容器，所述容器允许通过向该容器施用压力来分配或施用软膏或凝胶。在另一实施方案中，容器被包装在金属外包装中或者放在箔衬里的袋中或箔袋中，例如Kapak VWR 2004/2005 Cat# 11213-852。
稳定性分析
本发明组合物的贮存稳定性可通过测量TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的浓度进行确定，如实施例3中所述。例如，TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的浓度可使用本领域公知的方法通过液相色谱法进行测量。一种方法为通过反相高压液相色谱法测量TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的浓度。用于测量TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的实验稳定性的仪器参数列于下面。
仪器参数
Figure A200780025870D00201
洗脱时间＝利多卡因(3.777min)，羟苯甲酸甲酯(5.161min)，式II(6.109min)，式I(5.881min)，TAA(6.316min)，式III(6.803min)，对羟苯甲酸丙酯(6.990min)，BHA(8.488min)，BHT(11.774min)
本文公开的治疗性组合物的贮存稳定性可在该治疗性组合物暴露于标准贮存条件之后通过测量TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的浓度进行确定。通常地，标准稳定性贮存条件包括其中温度约为室温并且相对湿度通常为约60％的贮存条件。国际协调会议(IHC)指导方针规定标准稳定性贮存条件为25℃±2℃的温度和60％±5％的相对湿度。特别优选的标准稳定性贮存条件为约25℃的温度和约60％的相对湿度。具体条件一经选定，即将组合物在标准稳定条件下贮存一段时间至足以确定所述条件对所测试组合物的影响。例如，本文公开的治疗性组合物可在标准稳定贮存条件下贮存一段时间至足以确定某些活性成分的浓度降至可接受浓度以下的时间点或一种不希望的降解物的浓度超过可接受浓度的时间点。该段时间可为6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、乃至36个月的任意时间。其也可包括例如7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、31、32、33、34或35个月之间的任意时间段，包括这些时间段本身。
因此，在一些实施方案中，治疗性组合物为一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，该组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、和约0.25至约5重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚乙二醇，并且具有通过暴露于特定的标准稳定性贮存条件而确得的特定特征。具体而言，该贮存稳定的治疗性组合物在约12、优选约18、更优选约24、甚至更优选约30并且最优选约36个月之后，特别是在25℃±2℃和60％±5％相对湿度的标准稳定性贮存条件下，并且特别是在25℃和60％相对湿度的标准稳定性贮存条件下，可含有至少约85％并且优选至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％量的去炎松缩酮，该量基于制备之时该组合物中去炎松缩酮的量计；或者约85％并且优选至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％量的利多卡因或其盐，该量基于制备之时组合物中利多卡因或其盐的量计。在一个特别优选的实施方案中，具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、和约0.25至约6重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、和约85至97重量％的聚乙二醇，其中(a)在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后该组合物含有至少90％的去炎松缩酮，其基于制备之时该组合物中去炎松缩酮的量计，或者(b)在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后该组合物含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时该组合物中去炎松缩酮的量计。
在另一实施方案中，治疗性组合物为一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，该组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、和约0.25至约6重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、和约85至97重量％的聚乙二醇，并且具有通过暴露于特定的标准稳定性贮存条件确定的特定特征。具体而言，该贮存稳定的治疗性组合物在约12、优选约18、更优选约24、甚至更优选约30以及最优选约36个月之后并且特别是在25℃±2℃和60％±5％相对湿度的标准稳定贮存条件下，特别是在25℃和60％相对湿度的标准稳定性贮存条件下可含有至少约0.01重量％、优选至少约0.05重量％、0.075重量％、0.1重量％、0.125、0.15重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％的去炎松缩酮，和约0.25重量％、优选约0.5重量％、0.75重量％、1重量％、1.25重量％、1.5重量％、1.75重量％、2重量％、2.25重量％、2.5重量％、2.75重量％、3重量％、3.25重量％、3.5重量％、3.75重量％、4重量％、4.25重量％、4.5重量％、4.75重量％、5重量％、5.25重量％、5.5重量％或5.75重量％的利多卡因或其盐。在一个特别优选的实施方案中，具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、和约0.25至约5重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚乙二醇，其中：(a)14个月后该组合物含有至少0.09重量％的去炎松缩酮以及1.8重量％的利多卡因、优选1.9重量％的利多卡因、或其盐，或者(b)14个月后该组合物含有不多于约0.01重量％的式I、II和III的化合物。
在一个实施方案中，治疗性组合物保持0.09重量％的最小TAA浓度达至少14个月。优选该组合物保持0.09重量％的最小TAA浓度达至少15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个月或者更长时间。在一个实施方案中，治疗性组合物具有0.15％的最大TAA浓度和0.09重量％的最小TAA浓度达至少14个月。
本文公开的治疗性组合物的贮存稳定性也可通过测量该治疗性组合物暴露于加速稳定性贮存条件之后的TAA、利多卡因或其盐、或者式I、II和III的降解产物的浓度来确定。通常地，加速稳定性贮存条件包括其中温度高于室温并且相对湿度大于60％的贮存条件。国际协调会议(IHC)指导方针规定加速稳定性贮存条件为40℃±2℃的温度和75％±5％的相对湿度。特别优选的加速稳定性贮存条件为约40℃的温度和约75％的相对湿度。具体条件一经选定，即将组合物在加速稳定条件下贮存一段时间至足以确定该条件对所测试组合物的影响。例如，本文公开的治疗性组合物可在加速稳定性贮存条件下贮存一段时间至足以确定某些活性成分的浓度降至可接受浓度以下的时间点或不希望的降解物的浓度超过可接受浓度的时间点。该段时间可为1个月至6个月、12个月、18个月、甚至24个月的任意时间。其也可包括例如2、3、4、5、7、8、9、10、11、13、14、15、16、17、19、20、21、22和23个月之间的任意时间段，包括这些时间段本身。
因此，在一个实施方案中，治疗性组合物为一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，该组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、以及约0.25至约6重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚乙二醇，并且具有通过暴露于特定的加速稳定性贮存条件确定的特定特征。具体而言，该贮存稳定的治疗性组合物在40℃±2℃和75±5％相对湿度的加速稳定性贮存条件下，特别是在40℃和75％相对湿度的加速稳定性贮存条件下约6、优选约12、更优选约18、最优选约24个月之后，可含有至少约85％、优选至少约90％、更优选至少约95％、甚至更优选约97％、最优选约99％量的去炎松缩酮，该量基于制备之时该组合物中去炎松缩酮的量计；或者以及约85％、优选至少约90％、更优选至少约95％、甚至更优选约97％、最优选约99％量的利多卡因或其盐，该量基于制备之时组合物中利多卡因或其盐的量计。在一个特别优选的实施方案中，具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、以及约0.25至约5重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚乙二醇，其中(a)该组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计；或者(b)该组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计。
Repka专利、美国专利No.5,112,620和No.5,714,165公开的全部内容以引证的方式纳入本文。
详细描述本发明之后，将显而易见的是，在不偏离所附权利要求限定的本发明范围的情况下可进行变型和改变。此外，应理解的是，在本发明公开内容中提供的所有实施例均为非限制性实施例。
实施例
提供以下非限制性实施例以进一步说明本发明。本领域技术人员应理解的是，在下面的实施例中公开的技术代表本发明人在本发明实践中已充分发现其功能的方法，因此可认为其构成本发明实施方式的实例。但是，根据本发明公开内容，本领域技术人员应理解的是，在不偏离本发明主旨和范围的情况下可对公开的具体实施方案进行多种改变并仍能获得相同或类似的结果。
实施例1：对只含TAA和含TAA与利多卡因的制剂的稳定性试验
进行稳定性试验以确定具有湿粘附特性的基体材料中的TAA的稳定性。该试验在加速的和标准的贮存条件下进行。
对含有基体材料和TAA的制剂进行试验。第一种制剂被称为制剂A并且含有下表中所列原料。
制剂A
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 53.7％
聚乙二醇(PEG)3350 39.9％
GantrezTM MS-955 6.0％
羟苯甲酸甲酯 0.2％
去炎松缩酮(TAA) 0.1％
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05％
对羟苯甲酸丙酯 0.02％
丁羟甲苯(BHT) 0.02％
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01％
总计 100％
制剂A按生产规模进行生产，该制剂通过首先向Ross VersaMix釜中添加PEG 400进行制备。然后添加PEG 3350，并将该混合物在混合状态下加热至60-65℃。将PEG在该温度下混合达10分钟。向釜中添加BHA、BHT、对羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸甲酯，并将该混合物在60-65℃下维持10分钟同时进行混合。然后添加EDTA和GantrezTMMS-955，然后将经加热的混合物再搅拌10分钟。然后添加TAA并将该混合物在60-65℃下维持10分钟同时进行混合。然后将制剂冷却至44-54℃，经真空脱气，并进行包装以备贮存。
对制剂A的稳定性研究的结果概述于下表中。
表1a-加速贮存(40℃/75％相对湿度)
 
贮存的月数 测得的占理论浓度的％
初始制剂 100.8
1 96.5
2 93.0
3 87.9
6 78.7
表1b-室温贮存(25℃/60％相对湿度)
 
贮存的月数 测得的占理论浓度的％
初始制剂 100.8
3 97.1
6 95.2
9 89.2
12 84.2
对含基体材料、TAA和利多卡因的制剂重复稳定性试验。该制剂被称为制剂B并且含有下表中所列原料。
制剂B
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.6
聚乙二醇(PEG)3350 39.0
GantrezTM MS-955 6.0
利多卡因(LID) 2.0
羟苯甲酸甲酯 0.2
去炎松缩酮(TAA) 0.1
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05
对羟苯甲酸丙酯 0.02
丁羟甲苯(BHT) 0.02
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01
总计 100％
制剂B按生产规模进行生产，该制剂通过首先向Ross VersaMix釜中添加PEG 400进行制备。然后添加PEG 3350，并将该混合物在混合状态下加热至60-65℃。将PEG在该温度下混合达10分钟。向釜中添加BHA、BHT、对羟苯甲酸丙酯和羟苯甲酸甲酯，并将该混合物在60-65℃下维持10分钟同时进行混合。然后添加EDTA和GantrezTMMS-955，然后将经加热的混合物再搅拌10分钟。然后添加TAA和利多卡因并将该混合物在60-65℃下维持10分钟同时进行混合。然后将制剂冷却至44-54℃，经真空脱气，并进行包装以备贮存。
对制剂B试验的结果概述于下表中。
表2a-加速贮存(40℃/75％相对湿度)
 
贮存的月数 测得的占理论浓度的％
初始制剂 100.4
1 96.8
2 94.3
3 92.9
6 82.2
表2b-室温贮存(25℃/60％相对湿度)
 
贮存的月数 测得的占理论浓度的％
初始制剂 100.4
3 96.5
6 96.1
9 93.9
12 90.4
表1b中数据显示制剂A在标准贮存条件下贮存6至9个月不能满足FDA对TAA的贮存稳定性要求。表2b中数据的外推显示，制剂B的TAA浓度在13个月后将不满足要求。出人意料的是，制剂A和B的比较显示，添加利多卡因具有稳定作用。
实施例2：对含多种形式利多卡因的制剂的稳定性试验
制备五种制剂并对其进行试验以确定含基体材料和TAA的制剂中利多卡因和盐酸利多卡因的作用。
每种制剂按实验室规模进行制备。将干燥的成分，包括活性成分，添加至一个1L的烧杯中并用机械搅拌器充分混合三十分钟。将PEG400在连续搅拌状态下添加至该烧杯中并在三十分钟内加热至65℃从而形成一种热凝胶。然后将该热凝胶转移至11个小玻璃瓶中并冷却至室温。
所述五种制剂含有利多卡因、盐酸利多卡因和TAA的不同组合，以及降低制剂pH的苯甲酸。每一种制剂的成分在下表中进行概述。
制剂A(只含TAA)
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 53.7％
聚乙二醇(PEG)3350 39.9％
GantrezTM MS-955 6.0％
羟苯甲酸甲酯 0.2％
去炎松缩酮(TAA) 0.1％
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05％
对羟苯甲酸丙酯 0.02％
丁羟甲苯(BHT) 0.02％
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01％
总计 100％
制剂B(TAA+Lid)
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.6
聚乙二醇(PEG)3350 39.0
GantrezTM MS-955 6.0
利多卡因(LID) 2.0
羟苯甲酸甲酯 0.2
去炎松缩酮(TAA) 0.1
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05
对羟苯甲酸丙酯 0.02
丁羟甲苯(BHT) 0.02
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01
总计 100％
制剂C(Lid-Bz)
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.9％
聚乙二醇(PEG)3350 38.3％
GantrezTM MS-955 6.0％
 
利多卡因 2.0％
羟苯甲酸甲酯 0.2％
去炎松缩酮(TAA) 0.1％
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05％
对羟苯甲酸丙酯 0.02％
丁羟甲苯(BHT) 0.02％
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01％
苯甲酸 0.4％
总计 100％
制剂D(Lid.HCl)
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.3％
聚乙二醇(PEG)3350 38.8％
GantrezTM MS-955 6.0％
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.5％
羟苯甲酸甲酯 0.2％
去炎松缩酮(TAA) 0.1％
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05％
对羟苯甲酸丙酯 0.02％
丁羟甲苯(BHT) 0.02％
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01％
总计 100％
制剂E(Lid.HCl+Bz)
 
原料 以产物重量计的％
聚乙二醇(PEG)400 52.6％
聚乙二醇(PEG)3350 38.2％
GantrezTM MS-955 6.0％
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.3％
羟苯甲酸甲酯 0.20％
去炎松缩酮(TAA) 0.1％
 
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.05％
对羟苯甲酸丙酯 0.02％
丁羟甲苯(BHT) 0.02％
丁羟基茴香醚(BHA) 0.01％
苯甲酸 0.5％
总计 100％
测定所述五种制剂的pH。为确定每种制剂的pH，将约1g试样放入烧杯中并用50mL DI水进行稀释。添加两滴饱和KCl溶液，然后使用经校准的pH计测量pH。pH测量的结果汇报于下表中。
表3
 
制剂的识别名称 制剂组分 pH
制剂A(只含TAA) 基体制剂中无利多卡因，只含TAA 6.81
制剂B(TAA+Lid) 基体制剂中含TAA+利多卡因 8.10
制剂C(Lid-Bz) 基体制剂中含TAA+利多卡因+苯甲酸 7.32
制剂D(Lid-HCl) 基体制剂中含TAA+盐酸利多卡因 6.79
制剂E(Lid-HCl+Bz) 基体制剂中含TAA+盐酸利多卡因+苯甲酸 6.07
制剂在如实施例1中所述的加速贮存条件下贮存。进行定期测量以确定制剂中的TAA浓度。
在40℃和75％相对湿度下加速贮存五个月的结果在下面的表4A与4B中和图1与图2中显示。表4A与4B中的数据和图1与图2表明，具有TAA和盐酸利多卡因(Lid-HCl)的制剂是在生物粘附性基体中TAA的最稳定制剂。
表4A
Figure A200780025870D00301
Figure A200780025870D00311
表4B
Figure A200780025870D00312
通过将制剂B(pH8.10)与制剂C(pH7.32)相比和将制剂D(pH6.79)与制剂E(pH6.07)相比表明，生物粘附性制剂中的TAA在添加了酸的制剂中比在未添加酸的制剂中降解得快。因此，降低生物粘性制剂的pH并不能如Gupta和Ungphaiboon对TAA溶液所报道的那样增加TAA的稳定性。似乎苯甲酸干扰了利多卡因和盐酸利多卡因的稳定特性。
实施例3：降解物的测定
LC-MS研究发现，制剂B中TAA的降解导致下式三种主要的氧化降解化合物的形成：
Figure A200780025870D00313
C24H29FO7
精确质量：448.19
分子量：448.48
C，64.27；H，6.52；F，4.24；O，24.97(I)；
Figure A200780025870D00321
C23H29FO6
精确质量：420.19
分子量：420.47
C，65.70；H，6.95；F，4.52；O，22.83(II)；和
Figure A200780025870D00322
C24H29FO6
精确质量：432.19
分子量：432.48
C，66.65；H，6.76；F，4.39；O，22.20(III)。
这些降解产物发现于降解的TAA(降解的药物)和降解的制剂B(降解的药品试样)中。这些降解的试样的HPLC色谱图表明，式I、II和III的结合峰面积相应于TAA峰由于氧化降解而损失的面积。因此，适当考虑分析误差的范围，按照对所述三种指示化合物的相对总面积计算从而实现质量平衡并且所述质量平衡可用于监测制剂中TAA的稳定性。国际协调会议(ICH)指导文件Q1A，“Stability Testing of New DrugSubstances and Products.”
实施例4：甲醇和水的混合物中TAA-盐酸利多卡因和TAA-利多卡因游离碱的空气氧化
本研究之目的是为了证明，暴露于空气时使用盐酸利多卡因的制剂D比使用利多卡因的制剂B更稳定。
实验A-将TAA(29mg)的甲醇(20mL)溶液用利多卡因(580mg)进行处理，并且使用玻璃吸管使空气泡通过混合物。
实验B-将TAA(32mg)的甲醇(20mL)溶液用盐酸利多卡因(640mg)进行处理，并且使用玻璃吸管使空气泡通过混合物。
每个实验的进展通过HPLC监测。HPLC结果表明24小时后实验之间没有显著不同。向每个所述反应中添加水(1mL)，并使反应连续进行两天。HPLC结果表明实验A——如图3的HPLC色谱图所说明——和实验B——如图4的HPLC色谱图所说明——之间具有显著不同。实验A(TAA-利多卡因)显示相对于实验B(TAA-盐酸利多卡因)具有大量杂质(Im)。
TAA峰面积随着实验的继续而减少(数据未示出)。发现杂质峰面积的增加同TAA峰面积的减少成正比。
实验5：制剂B和D在氧化应激条件下的稳定性
在不同的烧杯中，将1.543g制剂B和1.560g制剂D溶于甲醇(20mL)中。向这些溶液中添加乙酸铜(II)(6.89mg)。在制剂B中，溶液的颜色立即由蓝色转变为绿色。在制剂D中，溶液的颜色在加热5min后才由蓝色转变为绿色。铜(II)的颜色为蓝色，铜(I)的颜色为绿色。该实验表明制剂D比制剂B更耐氧化。
实验6：含抗氧化剂的制剂的稳定性
本研究的目的为确定单个成分例如EDTA、BHA、BHT、利多卡因游离碱和盐酸利多卡因对表5和其后所列的具体制剂详述表格中所列制剂的TAA的稳定性的效用。制剂的制备方法与以上“生产方法”部分所述相同，使用中试规模生产装置(5kg规模)。
表5
 
制剂ID                         制剂成分
001            使用利多卡因游离碱
002            使用盐酸利多卡因一水合物
003            使用盐酸利多卡因一水合物
004            使用盐酸利多卡因一水合物
005            使用盐酸利多卡因一水合物，没有BHA & BHT
006            使用盐酸利多卡因一水合物，没有EDTA
007            使用盐酸利多卡因一水合物，没有BHA/BHT/EDTA
008            使用盐酸利多卡因一水合物，没有BHA/BHT/EDTA
009            使用盐酸利多卡因一水合物，没有BHA/BHT/EDTA
 
010            当前制剂，只含TAA，没有LID
011            当前制剂，只含TAA，没有LID、BHA、BHT、EDTA
012            使用LID.HCl一水合物，没有TAA
013            使用LID.HCl一水合物，没有TAA、BHT/BHA、EDTA
014*           使用LID.HCl一水合物与TAH，没有TAA、BHT/BHA、EDTA
015*           使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上草酸
016*           使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上柠檬酸
017            使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上抗坏血酸
018            使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上富马酸
019*           使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上DL苹果酸
020*           使用LID.HCl一水合物，没有BHT/BHA、EDTA，加上乳酸
*序号014-016、019和020的研究，如下面更详细地讨论的，不做进一步检测。
制剂详述
制剂001
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.600
聚乙二醇(PEG)3350 39.000
GANTREZTM MS-955 6.000
利多卡因 2.000
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.050
 
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.020
丁羟基茴香醚(BHA) 0.010
总计 100.000
制剂002-004
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.312
聚乙二醇(PEG)3350 38.823
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.050
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.020
丁羟基茴香醚(BHA) 0.010
总计 100.000
制剂005
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.329
聚乙二醇(PEG)3350 38.836
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.050
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
 
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
总计 100.000
制剂006
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.341
聚乙二醇(PEG)3350 38.844
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.020
丁羟基茴香醚(BHA) 0.010
总计 100.000
制剂007-009
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.358
聚乙二醇(PEG)3350 38.857
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
总计 100.000
制剂010
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 53.748
聚乙二醇(PEG)3350 39.852
GANTREZTM MS-955 6.000
利多卡因 0.000
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.050
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.020
丁羟基茴香醚(BHA) 0.010
总计 100.000
制剂011
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 53.794
聚乙二醇(PEG)3350 39.886
GANTREZTM MS-955 6.000
利多卡因 0.000
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
总计 100.000
制剂012
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.369
聚乙二醇(PEG)3350 38.866
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.000
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.050
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.020
丁羟基茴香醚(BHA) 0.010
总计 100.000
制剂013
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 52.415
聚乙二醇(PEG)3350 38.900
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.000
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
总计 100.000
制剂017
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 51.210
 
聚乙二醇(PEG)3350 38.005
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
抗坏血酸 2.000
总计 100.000
制剂018
 
原料 以重量计产物的％
聚乙二醇(PEG)400 51.210
聚乙二醇(PEG)3350 38.005
GANTREZTM MS-955 6.000
盐酸利多卡因(LID.HCl) 2.465
羟苯甲酸甲酯 0.200
去炎松缩酮(TAA) 0.100
乙二胺四乙酸二钠，二水合物 0.000
对羟苯甲酸丙酯 0.020
丁羟甲苯(BHT) 0.000
丁羟基茴香醚(BHA) 0.000
富马酸 2.000
总计 100.000
配制二十个生物粘附性凝胶中试批量，指定为001至020。制剂001含有利多卡因游离碱。制剂002至004用盐酸利多卡因代替利多卡因游离碱。指定制剂005和006来评估EDTA、BHA和BHT的作用。指定007至009中所用制剂来评估除去所有所述防腐剂/抗氧化剂的影响。指定试验010和011来评估从制剂中完全除去利多卡因的影响从而更好地理解其对TAA的效用。制剂012和013确定了除去防腐剂/抗氧化剂对利多卡因稳定性的影响。此外，它们有助于评估在没有TAA的情况下利多卡因降解产物的存在。在制剂014中，TAA被己酮缩去炎松(triamcinolonehexanoide)(TH)——TAA的一种衍生物——替代，来评估TH相对于TAA的稳定性。指定制剂015至020来确定各有机酸／抗氧化剂对TAA氧化降解的影响。
加速稳定性贮存六个月的归一化TAA试验结果显示在表6和图5中。
表6．加速稳定性贮存六个月的归一化TAA试验结果
Figure A200780025870D00401
*序号014-016、019和020的研究，如在下面更详细地讨论的，不做进一步检测。
加速贮存六个月的TAA降解物的总百分比通过合计各式I、II和III降解物的单独百分比进行计算，各单独百分比根据下式进行确定；并且所述TAA降解物的总百分比列于表7中以及在图6中进行图示。
Figure A200780025870D00402
表7.加速贮存6个月的TAA降解物的总％
 
批# 0时刻 1m 2m 3m 4m 5m 6m
001 0 3.2 4.63 6.74 8.2 9.16 11.92
002 0 0.96 1.18 1.97 2.29 2.59 3.43
003 0 0.91 1.1 1.8 2.11 2.39 3.21
004 0 0.98 1.22 2.05 2.36 2.67 3.66
005 0 0.75 1.2 1.88 2.51 2.89 4.92
006 0 0.76 1.21 1.78 2.2 2.58 3.33
007 0 0.79 1.33 2.04 2.59 2.95 4.43
008 0 0.77 1.25 1.88 2.38 2.96 4.59
009 0 0.82 1.33 2.01 2.53 3.05 4.03
010 0 3.4 5.03 7.06 8.26 10.22 10.98
011 0 NA 2.11 3.18 4.81 4.66 4.98
017 0 NA 0.69 2.18 1.5 1.61 1.78
018 0 NA 1.3 1.81 1.86 2.14 2.77
注：上表中NA表示未检出
如上表7和下表9中所列，TAA降解物的总百分比表示0.1重量％TAA降解的百分比。因此，例如，001具有0.1重量％TAA的11.92％降解率、或0.012重量％的TAA降解物，002具有0.1重量％TAA的3.43％降解率、或者0.003重量％的TAA降解物。表中所列TAA降解物的总百分比为式I、II和III的TAA降解物百分比之和。
对室温稳定性贮存12个月的归一化TAA试验结果进行测定，并列于表8中以及在图7中进行图示。
表8.室温稳定性贮存12个月的归一化TAA试验结果
Figure A200780025870D00411
室温贮存12个月的TAA降解物的总百分比通过合计各式I、II和III的TAA降解物的单独百分比进行计算，各单独百分比根据下式进行确定；并且所述TAA降解物的总百分比列于表9中以及在图8中进行图示。
Figure A200780025870D00421
表9.室温贮存12个月的TAA降解物的总百分比
对试验001和003进行HPLC分析。结果分别表示在图9和10中，并证明了制剂003中TAA的降解相对于制剂001减少了(并且存在的式I、II或III化合物同样地减少了)。
实施例7-覆盖惰性气体的使用
以下研究之目的是为确定在惰性气体覆盖下对制备治疗性组合物的影响。表10中所列S-001的批次使用Fryma MaxxD半固态生产设备进行制备。S-002至S-017的研究在德国的Fryma过程实验室中进行。发现S-017具有表明为非均相产物的不一致结果。由于该材料与研究S-015&016来自相同的批次，因此得出结论，所述不一致可源于在包装S-017(批料中最后包装的材料)的过程中发生的加热带(heating band)故障。研究S-017是对S-013数据的重复，因此从进一步的研究中予以排除。
表10
Figure A200780025870D00431
根据以上所述加速稳定性贮存方法贮存6个月获得的TAA回收百分比图示在图12中。根据以上所述标准稳定性贮存方法贮存24个月获得的TAA回收率图示在图13中。对于这些研究，7、8、10、11、13-17和19-23个月的数据为在观测值的基础上使用1-6、9、12、18和24个月(根据IHC的标准试验时间)获得的数据计算所得的值。对于临床试验材料(CTM)批料和注册(注册1、注册2和注册3)批料(与实施例6的制剂001相同的制剂)，7、8、10和11个月的数据为在观测值的基础上使用1-6、9和12个月的数据计算所得的值。
当引入本发明元素或者其优选的一个或多个实施方案时，词语“一”、“一个”、“该”和“所述”意指具有一个或多个元素。术语“含有”、“包括”和“具有”意指包含在内并且意味着除所列元素外还可具有其他元素。
从上文可以看到，实现了本发明所述几个目标并且获得了其他有利结果。由于在不偏离本发明范围的情况下可对上述方法进行多种改变，因此应将以上说明书中所含和任意附图中所示的所有内容均认为是解释说明性的而非限制性的。

Claims (57)

1.一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，含有一种基体材料、约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮、以及约0.25至约6重量％的利多卡因或其盐，所述基体材料含有约3至15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚(亚烷基)二醇，其中：
(a)该组合物在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计；
(b)该组合物在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计
Figure A200780025870C00021
(c)该组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计；或者
(d)该组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存6个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时该组合物中所述去炎松缩酮的量计。
2.一种具有湿粘附特性的贮存稳定的治疗性组合物，含有一种基体材料、约0.1重量的去炎松缩酮、以及约2重量％的利多卡因或其一种盐，所述基体材料含有约3至15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、以及约85至97重量％的聚乙二醇，其中：
(a)该组合物在14个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和1.8重量％的利多卡因或其盐；或者
(b)该组合物在14个月后含有不多于约0.01重量％的式I、II和III的化合物
Figure A200780025870C00031
3.一种治疗口溃疡的组合物，该组合物含有一种聚(亚烷基)二醇、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮以及一种防腐剂。
4.一种治疗口溃疡的组合物，该组合物含有聚乙二醇400、聚乙二醇3350、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮、羟苯甲酸甲酯以及对羟苯甲酸丙酯。
5.权利要求1或3的组合物，其中所述聚(亚烷基)二醇包括聚乙二醇。
6.权利要求1和3-5中任一项的组合物，其中所述防腐剂包括羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或其混合物。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述共聚物为钠盐、钙盐或其混合物。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述共聚物包括二价钙盐和一价钠盐的混合物，其中钙的浓度在约10和15重量％之间，钠的浓度在约1.5和4重量％之间，并且游离酸在约9和25重量％之间。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述共聚物为甲基乙烯基醚/马来酸，并且钙的浓度在约11和13重量％之间，钠的浓度在约2和2.5重量％之间，Ca:Na的比例为约5-6.1，并且所述共聚物的分子量为约65,000-70,000。
10.权利要求1和3-9中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存14个月后含有至少90％的所述利多卡因或其一种盐，其基于制备之时组合物中所述利多卡因或其盐的量计。
11.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在室温和60％相对湿度下贮存18个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
12.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在18个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和至少1.8重量％的利多卡因或其盐或盐酸利多卡因。
13.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存24个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
14.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在24个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和至少1.8重量％的利多卡因或其盐或盐酸利多卡因。
15.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存30个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
16.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在30个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和至少1.8重量％的利多卡因或其盐或盐酸利多卡因。
17.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存36个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
18.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在36个月后含有至少0.09重量％的去炎松缩酮和至少1.8重量％的利多卡因或其盐或盐酸利多卡因。
19.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存18个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
20.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在18个月后含有不多于0.01重量％的式I、II和III的化合物。
21.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存24个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
22.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在24个月后含有不多于0.01重量％的式I、II和III的化合物。
23.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存30个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
24.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在30个月后含有不多于0.01重量％的式I、II和III的化合物。
25.权利要求1和3-10中任一项的组合物，其中所述组合物在25℃和60％相对湿度下贮存36个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
26.权利要求2-9中任一项的组合物，其中所述组合物在36个月后含有不多于0.01重量％的式I、II和III的化合物。
27.权利要求1和3-9中任一项的组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下贮存6个月后含有至少90％的所述利多卡因或其盐，其基于制备之时组合物中所述利多卡因或其盐的量计。
28.权利要求1、3-9和27中任一项的组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存8个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
29.权利要求1、3-9和27中任一项的组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存9个月后含有至少90％的所述去炎松缩酮，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
30.权利要求1、3-9和27中任一项的组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存8个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
31.权利要求1、3-9和27中任一项的组合物，其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下加速稳定性贮存9个月后含有不多于约10％的式I、II和III的化合物，其基于制备之时组合物中所述去炎松缩酮的量计。
32.权利要求1-3和5-31中任一项的组合物，还含有羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。
33.权利要求3-9中任一项的组合物，其中所述组合物含有约0.01至约0.3重量％的去炎松缩酮。
34.权利要求1和3-32中任一项的组合物，其中所述组合物含有约0.01至约0.25重量％的去炎松缩酮和约1至约5重量％的利多卡因或其盐。
35.权利要求1和3-32中任一项的组合物，其中所述组合物含有约0.075至约0.125重量％的去炎松缩酮和约1.5至约2.5重量％的利多卡因或其盐。
36.权利要求1、2和5-35中任一项的组合物，其中所述利多卡因为盐酸利多卡因的形式。
37.权利要求2的组合物，主要由一种基体材料、约0.1重量％的去炎松缩酮和约2重量％的盐酸利多卡因组成，所述基体材料含有约3至约15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐以及约85至97重量％的聚乙二醇。
38.权利要求2的组合物，主要由一种基体材料、约0.1重量％的去炎松缩酮、约2重量％的盐酸利多卡因、约0.2重量％的羟苯甲酸甲酯和约0.02重量％的对羟苯甲酸丙酯组成，按重量计，所述基体材料含有约3至15重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐以及约85至97重量％的聚乙二醇。
39.权利要求4的组合物，主要由聚乙二醇400、聚乙二醇3350、一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、盐酸利多卡因、去炎松缩酮、羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯组成。
40.权利要求1-39中任一项的组合物，该组合物不含EDTA。
41.权利要求1-39中任一项的组合物，其中该组合物不含丁羟甲苯、丁羟基茴香醚或EDTA。
43.权利要求41的组合物，其中所述组合物不含丁羟甲苯、丁羟基茴香醚和EDTA。
44.权利要求3或4的组合物，该组合物含有约52.6重量％的聚乙二醇400、约39.0重量％的聚乙二醇3350、约6.0重量％的一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐、约2重量％的盐酸利多卡因、约0.1重量％的去炎松缩酮、约0.2重量％的羟苯甲酸甲酯和约0.02重量％的对羟苯甲酸丙酯。
45.前述权利要求中任一项的组合物，还含有一种选自以下物质的酸：柠檬酸、抗坏血酸、富马酸、苹果酸和乳酸。
46.前述权利要求中任一项的组合物，其中组合物具有小于8.0、7.9、7.8、7.7、7.6、7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1或4.0的pH。
47.一种制备治疗性组合物的方法包括：
提供一种基体材料；和
将利多卡因或其一种盐和去炎松缩酮与所述基体材料在惰性气氛下混合。
48.权利要求47的方法，其中所述惰性气氛包括氮气。
49.权利要求47或48的方法，其中所述基体材料在惰性气氛下制备。
50.权利要求47-49中任一项的方法，还包括：
将一种液态聚(亚烷基)二醇、一种固态聚(亚烷基)二醇、以及一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐在所述固态聚(亚烷基)二醇熔点或熔点以上的温度下混合从而制备一种经均化的混合物；和
将一种防腐剂与该经均化的混合物进行混合从而形成所述基体材料。
51.权利要求47-49中任一项的方法，还包括：
将一种液态聚乙二醇、一种固态聚乙二醇、以及一种低烷基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物的水溶性盐在所述固态聚乙二醇熔点或熔点以上的温度下混合从而制备一种经均化的混合物；和
将羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯与所述经均化的混合物混合从而形成所述基体材料。
52.权利要求50或51的方法，其中所述液态聚乙二醇为聚乙二醇400并且所述固态聚乙二醇为聚乙二醇3350。
53.权利要求52的方法，其中所述基体材料中聚乙二醇400含量为约40至约60重量％。
54.权利要求47-53中任一项的方法，还包括在一种惰性气氛下包装该组合物。
55.权利要求54的方法，其中组合物被包装在一种氧不渗透性容器中。
56.权利要求47的方法，其中制备权利要求1-46中任一项的组合物。
57.一种治疗复发性口疮性溃疡的方法，该方法包括将权利要求1-46中任一项的组合物局部施用至该溃疡处。
58.一种治疗湿疹、虫咬、口中灼伤和外部口溃疡的方法，该方法包括将权利要求1-46中任一项的组合物局部施用至该受刺激的皮肤处。
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