MX2008012247A

MX2008012247A - Copolimeros de estireno-anhidrido maleico para bioaplicaciones y su preparacion.

Info

Publication number: MX2008012247A
Application number: MX2008012247A
Authority: MX
Inventors: Monica Colt; Mircea Dan Bucevschi
Original assignee: Gelesis Inc
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2009-02-20
Also published as: EP2502943A1; EP2007824A2; AU2007233110A1; WO2007115169A3; CN101534790A; CN101516933A; EP2007824B1; RU2008142840A; MX2008012249A; US7985819B2; WO2007115169A2; AU2007233110B2; JP2009532383A; CA2646050A1; US20090318649A1; BRPI0709882A2

Abstract

La presente invención describe preparaciones de copolímeros de estireno-anhídrido maleico utilizando técnicas menos diluyentes. El método menos diluyente resulta de las cantidades reducidas de residuos, tal como monómeros de estireno y/o anhídrido maleico sin reaccionar, que hacen los copolímeros particularmente adecuados para las bioaplicaciones.

Description

COPOLIMEROS DE ESTIRENO-ANHÍDRIDO MALEICO PARA BIOAPLICACIONES Y SU PREPARACIÓN Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la Solicitud de Patente de los Estados de Unidos, número de serie 60/787, 166, presentada el 30 de marzo de 2006, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Campo de la Invención La invención se relaciona a, en parte, copolimeros de estireno-anhídrido maleico. Se relaciona a métodos para sintetizar tales polímeros utilizando métodos de polimerización a granel los cuales producen polímeros parcialmente hidrolizados en forma acídica. La invención también se relaciona a métodos para preparar copolimeros de estireno-anhídrido maleico que tienen un contenido residual bajo de monómeros (estireno y ácido maleico) y los cuales son adecuados para bioaplicaciones como soluciones, hidrogeles o sólidos para bioingeniería médica, ingeniería de tejido, productos farmacéuticos, cuidado higiénico, cosméticos, biotecnología, industria alimenticia, agricultura, textiles absorbentes y similares.

Antecedentes de la Invención Copolimeros de estireno-anhídrido maleico (Copolímeros SMA) se utilizan en numerosas aplicaciones pero su uso en bio-aplicaciones se inhiben por su falta de pureza y contaminantes residuales peligrosos. Los Copolimeros SMA aprobados por la FDA como aditivos alimenticios indirectos para el uso como artículos o componentes de artículos que ponen en contacto los artículos alimenticios (Código de Regulaciones Federales, Sec. 177.1820 "Styrene-maleic anhydride copolymers", Título 21, Volumen 3 p 304-305, revisada el 1 de abril de 2000) . La FDA especifica que los Copolímeros SMA tienen un promedio mínimo de masa molecular de 70,000 y no contienen no más que 15 por ciento en peso de anhídrido maleico, 0.3 por ciento en peso de monómero de estireno residual, 0.1 por ciento en peso de monómero de anhídrido maleico residual, 0.006 por ciento en peso de fracciones máximas extraíbles en agua destilada a temperatura de reflujo durante 1 hora, y 0.02 ciento en peso de fracciones máximas extraíbles en n-heptano a 22.77°C (73°F) durante 2 horas. Sethi, N. et al. demostró la biocompatibilidad de los productos comerciales SMA, pero se requirió procedimiento de purificación complejo, de una etapa múltiple antes de la utilización. Sethi, N. et al. Contraception 1989, 39, 217-226. La misma conclusión se reportó por Lohiya, N. K et al.

Lohiya, N. K. et al. Int. J. Androl . 2000, 23, 36-42. Wagner J. G. et al en la Patente Norteamericana No. 2, 897, 121 y Chen, Y. R. et al en Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 2004, 242, 17-20 presenta la utilización de los Copolimeros SMA como aditivos para un portador farmacéutico para la administración oral. Aunque se afirma que los polímeros pueden utilizarse para bio-aplicaciones , datos de soporte, tales como pureza, que no están presentes. Patel, H. A. et al. describe la síntesis, estudio de liberación, y propiedades antimicrobiales de acriflavina unida a SMA. Patel, H. A. et al. Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1998, 263, 25-30. Patel, H. A. et al. reporta hallazgos similares para la ampicilina unida a SMA. Patel, H. A. et al. Die Angewandte Makromolekulare Chemie 1999, 271, 24-27. En ambos casos, la purificación avanzada del copolímero SMA fue necesaria para hacer la composición adecuada para la bio-aplicación . Ottenbrite, R. M. y Spiridon, D. describe el uso de Copolimeros SMA como efectos antitumor. Ottenbrite, R. M. y Spiridon, D demuestra la biocompatibilidad de los Copolimeros SMA pero solamente después de las etapas de purificación rigorosas. Ottenbrite, R. M. J. Macromol. Sci.-Chem. 1985, A22(5-7), 819-832; Spiridon D. Polymer International, 1997, 43, 175-181.

Patente Norteamericana No. 3,980,663 y Patente Norteamericana No 4,381,784 describe utilizando Copolimeros SMA como agua que absorbe materiales para el cuidado higiénico. Patente Norteamericana No. 3,939,108 y Patente Norteamericana No. 6,590,019 describe los Copolimeros SMA como un adhesivo útil para la botella etiquetada. Patente Norteamericana No. 5,080,888 describe Copolimeros SMA en cosméticos. Patente Norteamericana No. 4,980,403; Patente Norteamericana No. 5,104,957; Patente Norteamericana No. 5,480,427; y Patente Norteamericana No. 6,127,451 describen utilizar Copolimeros SMA como biomateriales . Patente Norteamericana No . , 153 , 682 ; Patente Norteamericana No. 6,500,447; y Patente Norteamericana No. 6,531,160 describe utilizar Copolimeros SMA en productos farmacéuticos como sistemas de liberación de fármacos. Una condición para utilizar Copolimeros SMA en una bio-aplicación es que su pureza química siendo tan alta como posible, mientras su contenido de contaminante dañino sea tan bajo como sea posible. La contaminación de Copolimeros SMA tiene dos causas derivadas de los procesos de polimerización utilizados: 1) monómeros sin reaccionar, y 2) auxiliares de polimerización tal como: solventes orgánicos, iniciadores... etc . Por ejemplo, los copolimeros SMA se preparan principalmente por métodos basados en solvente, pero estos métodos también son los más contaminantes debido, además de los monómeros e iniciadores sin reaccionar, existe solvente residual para remover. Véase Patente Norteamericana No. 2,286,062; Patente Norteamericana No. 2,378,629; Patente Norteamericana No. 2,866,775; Patente Norteamericana No. 3,157,595; Patente Norteamericana No. 3,989,586; 4,105,649; y Patente Norteamericana No. 4,126,549. Las etapas de purificación adicional requeridas representan una importante restricción económica utilizando copolimeros SMA en bio-aplicaciones comparadas en otras categorías de polímeros. La polimerización en masa es menos contaminante que la solución de polimerización debido a que no existen solventes orgánicos. Véase Voss, A. et al. en la Patente Norteamericana No. 2,047,398; Graves, G. D. en la Patente Norteamericana No. 2,205,882 y Lee Y. C. et al. en la Patente Norteamericana No. 4,051,311 que describen copolimeros de estireno-anhídrido maleico, acetato de vinilo, y otros, por métodos de polimerización en masa, con y sin iniciadores peroxídicos. El contenido de monómeros de anhídrido maleico es al menos de 55% en peso de la mezcla inicial de comonómeros. Baer, M. en la Patente Norteamericana No. 2,971,939 presenta la síntesis de copolimeros de estireno-anhídrido maleico con un contenido de anhídrido maleico menos de 12% en peso utilizando métodos de polimerización en masa. En esta descripción, una mezcla de estireno e iniciador peroxídico se deja homopolimerizar hasta una conversión de 3-5%. En este punto, se agrega el monómero anhídrido maleico a una velocidad constante para formar un anhídrido maleico en una solución de estireno. El copolímero SMA entonces se extrae de la masa de reacción con benceno y finalmente se separa de la solución por precipitación con metanol. Las desventajas con estos métodos de polimerización en masa incluyen a) conversión incompleta de monómeros a copolímeros debido al incremento de impedancia de difusión de los reactantes en los centros de reacción debido al incremento de la viscosidad de la masa de reacción; b) purificación para remover el monómero sin reaccionar es difícil y se realiza por disolución en solventes específicos (tal como acetona o benceno) , seguido por precipitación, extracción con alcoholes o agua, y secado; c) generación de grandes cantidades de explosión de riesgo de calor por reacción; d) el manejo de la masa de reacción es difícil; y e) los sólidos de purificación después de la precipitación por extracción no son tampoco económicos ni amigablemente ecológicos. Cutter, L. A. en la Patente Norteamericana No. 4,145,375 presenta un proceso para copolimerizar estireno y anhídrido maleico el cual involucra una secuencia de operaciones^ en la cual el anhídrido maleico primero se mezcla gradualmente con estireno en una fase de masa bajo condiciones de polimerización para rápidamente formar polímero anhídrido de estireno-maleico . La mezcla rica en estireno entonces se suspende en agua y la polimerización de estireno se completa como en un sistema de polimerización masa/suspensión convencional. La etapa de suspensión además modifica el polímero abriendo el grupo anhídrido para formar grupos de ácidos carboxílicos libres en la cadena de polímeros. Siguiendo el periodo de calentar, la mezcla de polimerización es fría; las cuentas de polímeros se separan del agua por una centrifuga sólida-cubeta, y se seca en un secador rotatorio de aire. El resultado de polímeros tiene Mw =100,000 - 500,000, y el contenido de residual de estireno es entre 0.02 y 0.1 % en peso. Una desventaja de este proceso es aquel que el producto final es una mezcla de poliestireno y copolímero SMA, el poliestireno es un mayor contaminante, con múltiples implicaciones que hace esto infavorables para las bio-aplicaciones . Problemas similares existen para la polimerización anterior la cual utiliza excesos de estireno. Szalay, J. et al., Macromol. Rapid Commun. 1999, 20, 315-318. Métodos de copolimerización de anhídrido maleico y otros monómeros en un medio acuoso han sido descritos. Véase Bomer B. et al. en la Patente Norteamericana No. 4,737,549; Saraydin D. et al. en J. Appl. Polym. Sci. 2001, 79, 1809-1815; Caycara, T. et al. en J. Polym. Sci. A: Polym. Chem. 2001, 39, 277-283; Akkas, P. et al. en J. Appl. Polym. Sci. 2000, 78, 284-289; Sen, M. et al. en Polymer 1999, 40, 913-917; Sen, . et al. en Polymer 1998, 39, 1165-1172; aradag, E. et al. en J. Appl . Polym. Sci. 1997, 66, 733-739; Saraydin, D. et al. en Biomaterials 1994, 15, 917-920; y Karadag, E. et al. en Biomaterials 1996, 17, 6770. However, estos métodos no pueden utilizarse por copolimerización de estireno debido a las diferencias en solubilidad de los dos comonómeros . Adicionalmente, el polímero resultante debería tener pocos grupos carboxílicos, limitar el número de bio-aplicaciones potenciales. Los rendimientos de copolimerización son altos (aproximadamente 95%) cuando utilizan alimentos de monómeros equimoleculares , y con procesos que logran buena transferencia de masa de reactantes (tal como aquellos logrados por polimerización en medios de solventes orgánicos). Procesos que no utilizan alimentos de monómeros equimoleculares inducen un alto valor de conversión solamente para el monómero el cual está presente en la menor cantidad. Klumperman, B. et al. Polymer 1993, 34, 1032-1037; Klumperman, B. Macromolecules, 1994, 27, 6100-6101; Klumperman, B. et al. Eur. Polym. J. 1994, 30, 955-960. El aspecto más difícil de Copolímeros SMA de purificación se remueve del estireno sin reacción debido a que es un líquido de compuesto orgánico, insoluble en agua, pero soluble en solventes orgánicos con altos puntos de ebullición que dificultan el secado, incluso en un volumen elevado. Boundy, R. H. "Styrene, its polymers, Copolymers and Derivatives, " Reinhold Publishing Corporation, New York, 1952, pp. 860-865. Los anhídrido maleico sin reaccionar se remueven por hidrólisis simple con agua para formar ácido maleico el cual tiene una alta solubilidad en agua (mayor que 4.4 x 105 ppm(wt) a 25 °C; Yaws C.L. en "Chemical Properties Handbook" McGraw-Hill Companies, Inc. New York, 1999), siguiendo su eficiencia y eliminación económica de los copolímeros. En adición, la proporción de hidrólisis de anhídrido maleico libre es mucho más alta que la del anhídrido maleico polimerizado. Ratzch, M. et al. J. Macromol. Sci-Chem. 1987, ?24, 949-965; Wang, M. et al. J. AppL . Polym. Sci. 2000, 75, 267-274.

Sumario de la Invención En un aspecto, la invención se relaciona a un copolímero anhídrido estireno-maleico que tiene menos de 0.050% en peso de monómero de estireno sin reacción. En una modalidad adicional, el copolímero de estireno-anhídrido maleico tiene menos de 0.090% en peso de anhídrido maleico sin reaccionar y ácido maleico combinado. En una modalidad adicional, el por ciento en peso del monómero de estireno en el anhídrido maleico y el monómero del ácido maleico como se define como estireno/ (anhídrido maleico + ácido maleico) es 42:58 52:48. En una modalidad adicional, el peso molecular viscosimétrico, Mv, del copolímero de estireno-anhídrido maleico es de 200,000-2,500,000. En una modalidad adicional, la cantidad de estireno sin reacción en el copolímero de estireno-anhídrido maleico es de 0.015% a 0.042% en peso. En una modalidad adicional, la cantidad de anhídrido maleico sin reaccionar y ácido maleico combinado en el copolímero de estireno-anhídrido maleico es de 0.045% a 0.2% en peso. En otro aspecto, la presente invención se relaciona a un medicamento que comprende los copolímeros de estireno-anhídrido maleico de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención se relaciona a un artículo de fabricación que comprende los copolímeros de estireno-anhídrido maleico de la presente invención. En una modalidad adicional, el artículo de fabricación se utiliza en el campo de bioingeniería médica, tejidos de ingeniería, productos farmacéuticos, higiene del cuerpo, cosméticos, biotecnología, industria alimenticia, agricultura, o textiles absorbentes. En otro aspecto, la presente invención se relaciona a un método de preparación de copolímero de ácido estireno-maleico que comprende: a) fusionar una cantidad de monómero de anhídrido maleico; b) agregar una cantidad de estireno que contiene iniciador disuelto en el anhídrido maleico; y c) agitar el anhídrido maleico, estireno, e iniciador de mezcla para una cantidad efectiva de tiempo para formar un copolímero de ácido estireno-maleico. En una modalidad adicional, el iniciador es un iniciador de radical libre. En una modalidad adicional, el iniciador se selecciona del grupo que consiste de peróxidos de diacilo, peróxidos de dibenzoilo, peróxido de di-terbutilo, perbenzoato de ter-butilo, peretilhexanoato de ter-butilo, perésteres, perpivalato de ter-butilo, azo alifático, azoisobutironitrilo, ácido azo-4-cianopentanoico , ácido peroxodisulfúrico, y peróxido de hidrógeno. En una modalidad adicional, el iniciador es peróxido de dibenzoilo o azoisobutironitrilo. En una modalidad adicional, durante la síntesis la cantidad de estireno: anhídrido maleico está entre 1:6 y 1:14 en peso. En una modalidad adicional, durante la síntesis la cantidad de estireno: anhídrido maleico está entre 1:8 a 1:12 en peso. En una modalidad adicional, la cantidad del iniciador está entre 0.01% y 0.05% contra el peso de la masa de reacción. En una modalidad adicional, la cantidad del iniciador está entre 0.025% y 0.035% contra el peso de la masa de reacción. En una modalidad adicional, la fusión del anhídrido maleico se lleva a cabo calentando el anhídrido maleico a menos de 75°C. En una modalidad adicional, el estireno se agrega al anhídrido maleico entre 55°C y 100°C. En una modalidad adicional, el estireno se agrega al anhídrido maleico entre 65°C y 90°C. En una modalidad adicional, el estireno se agrega al anhídrido maleico durante un periodo de tiempo entre 10 minutos y 60 minutos. En una modalidad adicional, el estireno se agrega al anhídrido maleico durante un periodo de tiempo entre 20 y 40 minutos. En una modalidad adicional, la mezcla del anhídrido maleico, estireno, y iniciador se lleva a cabo a presión atmosférica y a una temperatura entre 60°C y 150°C durante un periodo de tiempo entre 45 minutos y 300 minutos. En una modalidad adicional, la mezcla del anhídrido maleico, estireno, y iniciador se lleva a cabo a presión atmosférica y a una temperatura entre 85°C y 115°C durante un periodo de tiempo entre 60 y 180 minutos. En una modalidad adicional, el método además comprende la etapa de dejar al copolimero de estireno-anhidrido maleico formado en la etapa c) para enfriar a una temperatura entre 55°C y 85°C. En una modalidad adicional, el copolimero de estireno-anhidrido maleico formado en la etapa c) se enfria entre 60°C y 80°C. En una modalidad adicional, el método además comprende hidrolizar al menos una porción del anhídrido maleico al ácido maleico agregando agua al copolimero de estireno-anhidrido maleico. En una modalidad adicional, la cantidad de agua está entre 5% y 40% en peso del copolimero de estireno-anhídrido maleico En una modalidad adicional, la cantidad de agua está entre 10% y 35% en peso del copolimero de estireno-anhidrido maleico . En una modalidad adicional, el agua se agrega durante un periodo de tiempo entre 30 y 180 minutos. En una modalidad adicional, el agua se agrega durante un periodo de tiempo entre 60 y 120 minutos. En una modalidad adicional, después el agua se agrega al copolimero la mezcla se mezcla durante un periodo de tiempo entre 20 y 90 minutos.

En una modalidad adicional, la mezcla se mezcla durante un periodo de tiempo entre 30 y 60 minutos. En una modalidad adicional, el método además comprende dejar enfriar el copolimero a temperatura ambiente. En una modalidad adicional, el método además comprende purificar el copolimero extrayendo ácido maleico libre con agua. En una modalidad adicional, el copolimero se mezcla con una cantidad de agua de aproximadamente 6 veces el peso de los copolimero a una temperatura entre 5°C y 40°C antes de eliminar el agua. En una modalidad adicional, el copolimero se mezcla con el agua a una temperatura entre 15°C y 35°C. En una modalidad adicional, el copolimero se mezcla con el agua durante un periodo de tiempo entre 1 y 6 horas antes de eliminar el agua. En una modalidad adicional, el copolimero se mezcla con el agua durante un periodo de tiempo entre 2 y 4 horas antes de eliminar el agua. En una modalidad adicional, el agua se remueve por filtración bajo presión. En una modalidad adicional, la extracción se repite hasta que el contenido del ácido maleico en el sobrenadante es al menos de 0.001% en peso. En una modalidad adicional, el método además comprende una etapa secadora en donde el copolimero se seca a una temperatura entre 50°C y 90°C. En una modalidad adicional, el copolimero se seca a una temperatura entre 60°C y 80°C. En una modalidad adicional, el copolimero se seca bajo vacio de 50 mbar o menos. En una modalidad adicional, el copolimero se seca durante un periodo de tiempo entre 4 y 10 horas. En una modalidad adicional, el copolimero se seca durante un periodo de tiempo entre 6 y 8 horas.

Descripción detallada de las definiciones de la Invención Definiciones El término "bio-aplicaciones" como se utiliza en la presente se refiere a todas las aplicaciones por las cuales la propiedad más importante es biocompatibilidad . El término "biocompatibilidad" como se utiliza en la presente se refiere a características bioquímicas las cuales procesan un material que hace esto aceptable para organismos vivos (humano, animales y plantas), como una parte integral de ellos, sin tener espontánea o en tiempo la manifestación del mismo fenómeno repulsivo o tóxico bajo la forma de inflamación, infecciones y otros (Black J., "Biological Performance of Materiales: Fundamentáis of Biocompatibility", 2d ed. M. Dekker, N.Y., 1992). Esta interpretación se da tanto para materiales puros (100% de pureza, otras sustancias no detectadas) y aquellos que tienen una pureza menos de 100% (debido a que contienen contaminantes) . Los estándares que tienen pruebas de biocompatibilidad guiada son los 1) Guia Tripartita; 2) la Organización Internacional para la Estandarización (ISO) 10993 estándares (los cuales son conocidos como la Evaluación Biológica de Aparatos Médicos y permanece en desarrollo internacional); y 3) el Proyecto Libro azul FDA.

Métodos de Polimerización En una modalidad, la presente invención se relaciona a un proceso para obtener copolimeros estireno-anhídrido-maleico utilizando métodos de polimerización en masa e iniciadores de radicales-libres, con alimentos de monómeros de estireno (Sty) : anhídrido maleico (MAnh) de 1 : 6, 1:14, 1:8, o 1:12 y una cantidad del iniciador no menos de 0.01% y no más de 0.05% contra la masa de reacción. En otra modalidad, la cantidad del iniciador es no menos de 0.025% y no más de 0.035%. Ejemplos de iniciadores adecuados para iniciar la polimerización son los agentes acostumbrados que forman radicales libres por descomposición térmica. Sin limitar los ejemplos que incluyen: peróxidos de diacilo, tal como peróxidos de dibenzoilo, peróxido de di-terbutilo, perbenzoato de ter-butilo o peretilhexanoato de ter-butilo, perésteres, tal como perpivalato de ter-butilo, compuestos de azo alifático, tal como azoisobutironitrilo, ácido azo-4-cianopentanoico u otros compuestos azo alifáticos solubles en agua, sales del ácido peroxodisulfúrico o peróxido de hidrógeno. En una modalidad, el iniciador es peróxido de dibenzoilo y azoisobutironitrilo. Las reacciones poliméricas se llevan a cabo en un amasador-extrusor conectado a un vacio que incluye una trampa para agua condensada enfriada a temperatura de 5-7 °C, una mantilla caliente-fría, termómetro, y embudo de dosificación para líquidos, en la cual se carga a temperatura ambiente una cantidad predeterminada de anhídrido maleico de grado técnico. El anhídrido maleico se mezcla a temperaturas de aproximadamente 75°C durante aproximadamente 30 minutos para dar una masa de fluido transparente de anhídrido maleico fusionado. Una fusión semi-opaca persistente indica la presencia del ácido maleico. Transformar ácido maleico a anhídrido maleico puede lograrse al poner en contacto el amasador en un aparato de destilación al vacío y ajustar la presión a 400 mbar en la temperatura anterior durante aproximadamente 30 minutos. La fusión de anhídrido maleico a presión atmosférica se propicia a temperatura no menos de 55°C y no más de 100°C. En otra modalidad, la temperatura está entre 65°C y 90°C. El estireno de grado técnico y el iniciador disuelto se agregaron a la fusión de anhídrido maleico durante un periodo de tiempo no menor de 10 minutos y no más de 60 minutos. En otra modalidad, el periodo de tiempo está entre 20 y 40 minutos. La mezcla se continua a presión atmosférica y a temperatura no menos de 60°C y no más de 150°C durante un periodo de tiempo no menos de 45 minutos y no más de 300 minutos. En otra modalidad la temperatura de mezcla se mantiene entre 85°C y 115°C. En otra modalidad, el tiempo de macla está entre 60 y 180 minutos. La masa amarilla-café, viscosa y transparente se procesa para transformar exceso de anhídrido maleico sin reaccionar a ácido maleico mediante hidrólisis. El contenido del amasador se enfría a no menos de 55°C y no más de 85°C agregando agua desionizada (con una conductividad menor de 10 ]iS) . En otra modalidad, el contenido del amasador 1 se enfría a temperaturas entre 60°C y 80°C. La cantidad de agua desionizada agregada es no menos de 5% y no más de 40% en peso contra la masa de reacción. En otra modalidad, la cantidad de agua desionizada agregada está entre 10% y 35% en peso durante un periodo de tiempo no menos de 30 minutos y no más de 180 minutos. En otra modalidad, el agua desionizada se agrega entre 60 minutos y 120 minutos. Después de la dosis terminada con el agua desionizada, la masa de reacción se mezcla durante un periodo de tiempo no menor de 20 minutos y no más de 90 minutos. En otra modalidad, la masa de reacción se mezcla durante un periodo de tiempo entre 30 minutos y 60 minutos. Alternativamente, la masa de reacción se enfria a temperaturas ambientes circulando a través del liquido en mantilla con temperaturas de 5-7°C. Luego se extrajo el ácido maleico del contenido del amasador de acuerdo al siguiente proceso. Se utiliza un recipiente de mezcla de acero inoxidable equipado con un filtro Nuce y que tiene un volumen útil tres veces más largo que aquél del amasador. El recipiente de mezcla además se equipa con un agitador rotor con dos cuchillas, una mantilla para calentar o enfriar, un termómetro, una boquilla de dosificación para líquidos, una conexión de entrada de tubería para comprimir aire, una boquilla de salida, y, en el interior, un filtro a base de dos placas de acero inoxidable perforadas con un paño de poliamida (malla de 100 mieras) entre las mismas. El recipiente se llena con agua desionizada (con una conductividad menos de 10 S) en una cantidad que es aproximadamente seis veces el volumen de la masa de reacción a una temperatura no menor de 5°C y no más de 40°C. En otra modalidad, la temperatura está entre 15°C y 35°C. Mientras se agita el agua desionizada moderadamente (velocidad de agitador = 40-60 rpm) la masa de reacción se agrega vía el transportador helicoidal. La suspensión áspera, acuosa formada se mezcla por no menos de 1 hora y no más de 6 horas.

En otra modalidad, la suspensión se mezcla entre 2 y 4 horas. La agitación es entonces detenida y la fase acuosa se elimina por filtración bajo presión. El proceso se repite tantas veces como tome obtener un contenido de ácido maleico en el sobrenadante de menos de 0.001% en peso como se determina por by volumetria volumétrica con una solución de NaOH 0.01 N. El sólido húmedo, sustancialmente libre del ácido maleico, y con un contenido de humedad 70%, se transfiere en un secador circular equipado con una mantilla caliente y fría, termómetro, agitador helicoidal, dispositivo de ruptura con navaja giratoria, y se conecta en un aparato de destilación al vacio que comprende un filtro con arpillera, condensador, y recipiente de colección para la condensación de agua. La masa granular se seca en una temperatura de no menos de 50°C y no más de 90°C. En otra modalidad, la temperatura de secado está entre 60°C y 80°C, y el vació es a 50 mbar durante un periodo de tiempo no menor de 4 horas y no durante 10 horas. En otra modalidad, el periodo de secado de tiempo está entre 6 y 8 horas. Por último, el material se enfria a temperatura ambiente, se elimina del secador, y se empaca en bolsa de polietileno soldadas. La solución acuosa del ácido maleico resultante de la extracción se procesa por deshidratación térmica para obtener anhídrido maleico utilizando uno de los métodos conocidos de procedimiento en la técnica y adaptada a la presente invención (véase por ejemplo Patente Norteamericana No. 3,993,671; Patente Norteamericana No. 4,118,403; Patente Norteamericana No. 4,414,898 o Patente Norteamericana No. 4,659,433).

Copolimeros SMA Copolímeros SMA preparados de conformidad con los métodos descritos en lo anterior teniendo las siguientes características: 1. Sty: Mal = 42:58-52:48 por ciento en peso de (estireno/ [anhídrido maleico + ácido maleico]). 2. MAnh/Mal= 0.17-0.79. 3. Peso molecular viscosimétrico (Mv) =200 , 000-2 , 500 , 000. 4. Residual de Estireno= 0.015-0.042 por ciento en peso.

. Mal (anhídrido maleico+ácido maleico) residual=0.045- 0.2 por ciento en peso. Las características anteriores se determinaron por los siguientes procedimientos . a) La cantidad de estireno residual se midió por extracción con benceno (grado espectroscópico) de lg de polímero durante 12 horas por extracción de Sohxlet . Las extracciones de benceno entonces se analizaron por espectroscopia de gas (equipo Perkin-Elmer) . b) La cantidad de ácido maleico residual se midió por diálisis con agua destilada de una muestra de 2 g de polímero a 40°C utilizando una membrana de diálisis Spectr/Por CE en 14 ciclos de 24 horas cada una (500 mi agua por ciclo), el agua se cambió alternado cada ciclo. El agua acumulada como se analizó por ácido maleico por método HPLC (equipo WATERS) . c) Concentración monomérica expresada como Sty:Mal (estireno: comonómero maleico [anhídrido maleico+ ácido maleico] ) se estimó por volumetría conductométrica de una solución preparada disolviendo 0.1 g de polímero seco en una solución de NaOH 0.5 N y HC1 0.5N . d) Proporción de functionalidad, expresada como MAnh:Mal (anhídrido maleico [anhídrido maleico+ ácido maleico]), [ (mol/g) : (mol/g) ] , se estimó utilizando análisis cuantitativo FTIR (equipo SHIMAZU) : Anhídrido maleico p.a. (ACROSS) y Ácido Maleico p.a. (ACROSS) contra las bandas de absorción características: 1770-1790 cm1 para anhídrido y 1700-1720 cm1 para COOH. e) Peso molecular promedio viscosimétrico, Mv, se estima utilizando la evaluación de viscosidad intrínseca [?Gß?] basada en la viscosidad relativa [?] de una solución de polímero con concentración c = 0.5 g/100 mi en tetrahidrofurano a 25°C, utilizando las formas de cálculos (Raju K . V . S . N . , Yaseen M. J. Appl . Poly . Sci., 45, 677-681, 1992; Chee K. K. J. Appl. Polym. Sci., 34, 891-899, 1987 y Spiridon D. et al. Polymer International. 43. 175-181. 1997). 0.723 [77] = 0.77 "?? "1 * , Ejemplos adicionales para la realización invención se presentan en lo siguiente.

Ejemplificación Ejemplo 1 En un aparato amasador-extrusor (60 litros) conectada al vació que incluye: una trampa para agua condensada enfriada a temperaturas de 5-7°C, una mantilla caliente-fría, termómetro, y embudo de dosificación para líquidos, 25 kg de anhídrido maleico de grado técnico se agregó a temperaturas ambientes. El anhídrido maleico se mezcló y calentó a 75°C durante aproximadamente 30 minutos para obtener una masa de fluido transparente anhídrido maleico fusionado. El estireno de grado técnico con 8 g de peróxidos disueltos de dibenzoilo se agregó bajo presión ambiente sobre 20 minutos llevando la temperatura de la mezcla a 65°C. Después de agregar el estireno, la temperatura de la reacción incrementó rápidamente durante un periodo de 15 minutos desde 78°C a 116°C debido a la polimerización. Cuando la fase exotérmica de la polimerización se completa, mezcla continuada a presión atmosférica a 100°C durante otros 60 minutos. La masa de reacción fue una solución viscosa, transparente, amarillo café que se enfrió a 65°C agregando 8 litros de agua desionizada (con una conductividad menos de 10 \iS) mientras se mezcla sobre 60 minutos. Después de terminar la dosificación de agua, la masa de reacción se mezcló por otros 45 minutos a 65°C. Alternativamente, la masa de reacción pudo enfriarse a las temperaturas ambiente circulando el agua fría (5-7°C) a través de la mantilla del amasador . La masa de reacción se transfirió a través del transportador helicoidal ubicado en la zona central interior del aparato en un recipiente de acero inoxidable (Filtro Nutsche) que contiene 160 litros de agua desionizada a 18°C bajo agitación moderada (agitador de velocidad ajustado a 40-60 ppm) . El Filtro Nutsche tiene un volumen útil tres veces más largo que aquél del amasador. El Filtro Nutsche tiene una mantilla para calentar y enfriar, un agitador, un termómetro, una boquilla de dosificación para líquidos, una conexión de una boquilla de entrada para aire comprimido, una boquilla de salida, y, en el interior, un filtro medio basado en dos placas perforadas de acero inoxidable con un paño de poliamida entre las mismas (malla de 100 mieras). La suspensión acuosa cruda se mezcló durante 2 horas. La fase acuosa entonces se eliminó por filtración bajo presión. El proceso se repitió 3 veces. El último sobrenadante tuvo una concentración de ácido maleico de sólo 0.00073% en peso. El sólido en húmedo tuvo un contenido de humedad 68.3% y se transfirió a un secador circular equipado con una mantilla caliente y fría, termómetro, agitador helicoidal, dispositivo de ruptura con a navaja giratoria y se conectó al vació. La masa en húmedo de 65°C a 50 mbar durante 5 horas. Por último, el material se enfrió a temperatura ambiente, removido del secador y empaquetada en la bolsa de polietileno soldadas. La solución acuosa del ácido maleico resultante de la extracción se colectó para la recuperación de anhídrido maleico . A partir de este proceso, 5.17 kg de copolímero SMA se obtuvo como un polvo: 94.598% copolímero SMA; 5.31% agua; 0.029% estireno y 0.063% (anhídrido maleico + ácido maleico), todas como por ciento en peso. El copolímero SMA purificado tuvo las siguientes características estructurales: My = 1,251,000; Sty : Mal = 46 : 54 y MAnh : Mal = 0.49.

Ejemplo 2 Mismo equipo y procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 excepto 3.4 litros de estireno que tiene 6.8 gramos de peróxidos de dibenzoilo disuelto en la misma se agregó a 80°C. La temperatura máxima durante la fase exotérmica tiene 121°C. El último sobrenadante de la extracción tuvo un contenido de ácido maleico de 0.00095% en peso y el secado fue a 80°C durante 6 horas. El proceso dio 6.28 kg de copolimero SMA como un polvo blanco: 95.267% SMA; 4.63% agua; 0.031 estireno y 0.072% (anhídrido maleico + ácido maleico), todas como por ciento en peso. El copolimero SMA purificado tuvo las siguientes características estructurales: Mv, =546, 000; Sty: Mal = 48:52 y MAnh : Mal=0.68.

Ejemplo 3 El mismo equipo y procedimiento como en el ejemplo 1 excepto que se agregaron 2.5 litros de estireno que tiene 8.5 gramos del iniciador disuelto en el mismo durante 40 minutos. La temperatura máxima durante la fase exotérmica fue de 128°C. La polimerización se completó después de 180 minutos con una temperatura final de 85°C. La hidrólisis utilizó 6 litros de agua agregada durante 120 minutos y las extracciones se hicieron a 35°C.

El proceso dio 4.72 kg de copolimero SMA como un polvo blanco: 93.08% SMA; 6.82% agua; 0.018% estireno y 0.082% (anhídrido maleico + ácido maleico) , todos como .por ciento en peso. El copolimero SMA purificado tuvo las siguientes características estructurales: M = 726,000; Sty:Mal=51 : 49 y MAnh:Mal = 0.27.

Ejemplo 4 En el mismo tipo de aparato amasador-extrusor que se utilizó en el Ejemplo 1, 25 kg del anhídrido maleico en grado técnico se cargó a las temperaturas ambientes. El anhídrido maleico se calentó y mezcló a 75°C durante 30 minutos para dar una masa transparente fluida de anhídrido maleico fusionado. 3 litros del grado técnico de estireno que tiene 9.8 gramos de peróxidos de dibenzoilo disueltos en el mismo se agregaron a presión atmosférica durante un periodo de 40 minutos. Después de agregar el estireno, la temperatura de reacción incrementó rápidamente de 83°C a 132°C durante 12 minutos. Después de la fase exotérmica de la reacción se completó, se mezcló a presión atmosférica a 115°C continuada durante 120 minutos. En este tiempo 9.8 litros de agua desionizada (con conductividad menor de 10 pS) se agregó durante 120 minutos enfriando la masa de reacción a 60°C. La masa de reacción se mezcló a 60°C durante 60 minutos a 60°C. Alternativamente, la masa de reacción puede enfriarse a temperaturas ambientes haciendo circular agua fría (5-7°C) a través de la mantilla. La masa granular del amasador se transfirió a través del transportador helicoidal a un recipiente que contiene 160 litros de agua a 15°C bajo agitación moderada. La suspensión acuosa gruesa se mezcló durante 4 horas antes de remover la fase acuosa por filtración bajo presión. Este proceso se repitió 3 veces. El último sobrenadante eliminado tuvo un contenido de ácido maleico de 0.00091% en peso. El sólido húmedo purificado tuvo un contenido de humedad de 72.8% y se transfirió a un secador circular conectada a un vació y se secó a 80°C a 50 mbar durante 4 horas. Por último, el material se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó del secador, y se empacó en bolsas de polietileno soldadas. Las soluciones acuosas de ácido maleico de las extracciones se colectaron para recuperación de anhídrido maleico . El proceso dio 6.93 kg de copolímero SMA como un polvo blanco: 92.114% SMA; 7.82% agua; 0.021% estireno y 0.045% (anhídrido maleico + ácido maleico), todas como por ciento en peso. El copolímero SMA purificado tuvo las siguientes características estructurales: Mv= 251,000; Sty:Mal= 42:58 y MAnh:Mal = 0.17.

Ejemplo 5 El mismo tipo de equipo y procedimiento como en el ejemplo 4 se utilizó excepto que 2.4 litros de estireno que tienen 6.8 gramos de peróxidos de dibenzoilo disueltos en el mismo, se agregaron, la masa de reacción se agregó a 2.1 litros de agua desionizada, y se secó, se llevó a cabo a 80°C durante 8 horas . El proceso dio 4.72 kg de copolímero SMA como un polvo blanco: 96.121% SMA; 3.78% agua; 0.041% estireno y 0.058% (anhídrido maleico + ácido maleico) , todo como por cientos en peso. El copolímero SMA purificado tuvo las siguientes características estructurales: Mv = 1,780,000; Sty:Mal = 49:51 y MAnh : Mal=0.79.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico que tiene menos de 0.050% en peso, monómero de estireno sin reaccionar .
2. Un copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico que tiene 0.045 a 0.2% en peso de anhídrido maleico sin reaccionar y ácido maleico combinado.
3. El copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico de la reivindicación 1 ó 2, en donde la relación de monómero de estireno a anhídrido maleico y monómero ácido maleico definido como estireno/ (anhídrido maleico + ácido maleico) es 42:58 - 52:48.
4. El copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación de anhídrido maleico/ ( ácido maleico + anhídrido maleico) es de 0.17-0.79.
5. El copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el peso molecular viscosimétrico, Mv, del copolímero es 200,000-2,500,000.
6. El copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico de cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de estireno sin reaccionar es de 0.015% a 0.2% en peso .
7. Un artículo de fabricación que comprende el copolímero ácido de estireno-anhidrido maleico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. El articulo de fabricación de la reivindicación 7, usado en el campo de la bioingenieria médica, dispositivos médicos, tejidos de ingeniería, productos farmacéuticos, higiene corporal, cosméticos, biotecnología, industria alimentaria, agricultura, o textiles absorbentes.
9. Un método para preparar un copolímero de estireno-anhidrido maleico sin solventes comprende: a) fusionar una cantidad de monómero anhídrido maleico; b) agregar una cantidad de estireno que contiene el iniciador disuelto en el anhídrido maleico para formar una mezcla; y c) mezclar el anhídrido maleico, estireno, y mezcla iniciadora por una cantidad efectiva de tiempo para formar un copolímero de estireno-anhidrido maleico.
10. El método de la reivindicación 9, en donde los solventes que están ausentes del sistema son solventes orgánicos.
11. El método de la reivindicación 9 ó 10, en donde el iniciador es un iniciador radical libre.
12. El método de la reivindicación 11, en donde el iniciador se selecciona del grupo que consiste de peróxidos de diacilo, peróxidos de dibenzoilo, peróxido de di- terbutilo, perbenzoato de ter-butilo, peretilhexanoato de ter-butilo, perésteres, perpivalato de ter-butilo, azo alifático, azoisobutironitrilo, ácido azo-4-cianopentanoico, ácido peroxodisulfúrico, y peróxido de hidrógeno.
13. El método de la reivindicación 12, en donde el iniciador es peróxido de dibenzoilo o azoisobutironitrilo.
14. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 13, en donde la cantidad de estireno: anhídrido maleico está entre 1:6 y 1:14 en peso en la mezcla de reacción.
15. El método de la reivindicación 14, en donde la cantidad de estireno: anhídrido maleico está entre 1:8 a 1:12 en peso en la mezcla de reacción.
16. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 15, en donde la cantidad del iniciador está entre 0.01% y 0.05% en peso de la mezcla de reacción.
17. El método de la reivindicación 16, en donde la cantidad del iniciador está entre 0.025% y 0.035% contra el peso de la mezcla de reacción.
18. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 17, en donde la fusión del anhídrido maleico se lleva a cabo calentando el anhídrido maleico en su punto de fusión.
19. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 18, en donde el estireno se agrega al anhídrido maleico entre 55°C y 100°C.
20. El método de la reivindicación 19, en donde el estireno se agrega al anhídrido maleico entre 65°C y 90°C.
21. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 20, en donde el estireno se agrega al anhídrido maleico durante un periodo de tiempo entre 5 y 180 minutos .
22. El método de la reivindicación 21, en donde el estireno se agrega al anhídrido maleico durante un periodo de tiempo entre 10 minutos y 60 minutos.
23. El método de la reivindicación 22, en donde el estireno se agrega al anhídrido maleico durante un periodo de tiempo entre 20 y 40 minutos.
24. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 23, en donde la mezcla del anhídrido maleico, estireno, e iniciador se llevan a cabo a presión atmosférica y a una temperatura entre 60°C y 150°C durante un periodo de tiempo entre 45 minutos y 300 minutos.
25. El método de la reivindicación 24, en donde la mezcla del anhídrido maleico, estireno, y iniciador se lleva a cabo a presión atmosférica y a una temperatura entre 85°C y 115°C durante un periodo de tiempo entre 60 y 180 minutos.
26. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 25, en donde el anhídrido maleico sirve como un medio de reacción y como un reactante.
27. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 26, además comprende la etapa de dejar el copolimero de estireno-anhidrido maleico formado en la etapa e) enfriar a temperatura entre 55°C y 85°C.
28. El método de la reivindicación 27, en donde el copolimero de estireno-anhidrido maleico formado en la etapa c) se enfria entre 60°C y 80°C.
29. El método de cualquiera de una de la reivindicación 9 a 28, además comprende agregar agua al copolimero de estireno-anhidrido maleico.
30. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 29, además comprende hidrolizar una porción del monómero de anhídrido maleico antes de formar el copolimero .
31. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 29, además comprende hidrolizar una porción del monómero de anhídrido maleico después de formar el copolimero.
32. El método de la reivindicación 31, en donde 10-85% del anhídrido maleico se hidroliza agregando agua al copolimero de estireno-anhidrido maleico.
33. El método de la reivindicación 31 ó 32, en donde la cantidad de agua está entre 5% y 40% en peso del copolimero de estireno-anhidrido maleico.
34. El método de la reivindicación 33, en donde la cantidad de agua está entre 10% y 35% en peso del copolimero de estireno-anhidrido maleico.
35. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 29 a 34, en donde el agua se agrega durante un periodo de tiempo entre 5 y 360 minutos.
36. El método de la reivindicación 35, en donde el agua se agrega durante un periodo de tiempo entre 30 y 180 minutos .
37. El método de la reivindicación 36, en donde el agua se agrega durante un periodo de tiempo entre 60 y 120 minutos .
38. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 29 a 37, en donde después de que se agrega agua al copolimero, la mezcla se mezcla durante un periodo de tiempo entre 20 y 90 minutos.
39. El método de la reivindicación 38, en donde la mezcla se mezcló durante un periodo de tiempo entre 30 y 60 minutos .
40. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 39, además comprende dejar enfriar el copolimero a temperatura ambiente.
41. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 40, además comprende purificar el copolimero eliminado o extrayendo ácido maleico sin reaccionar con agua.
42. El método de la reivindicación 41, en donde el copolimero se mezcla con una cantidad de agua aproximadamente 6 veces el peso del copolimero.
43. El método de la reivindicación 41 ó 42, en donde el copolimero se mezcla con el agua a una temperatura entre 5°C y 40°C.
44. El método de la reivindicación 43, en donde el copolimero se mezcla con el agua a una temperatura entre 15°C y 35°C.
45. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 41 a 44, en donde el copolimero se mezcla con el agua durante un periodo de tiempo entre 1 y 6 horas.
46. El método de la reivindicación 45, en donde el copolimero se mezcla con la cantidad de agua durante un periodo de tiempo entre 2 y 4 horas,
47. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 41 a 46, en donde el agua se remueve por filtración bajo presión.
48. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 41 a 47, en donde la remoción o extracción se repite hasta que el contenido de ácido maleico en el sobrenadante es menor que 0.001 % en peso.
49. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 48, además comprende mantener el copolimero en un estado húmedo.
50. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 9 a 49, además comprende secar el copolímero a una temperatura entre 50°C y 90°C.
51. El método de la reivindicación 50, en donde el copolímero se seca a una temperatura entre 60°C y 80°C.
52. El método de la reivindicación 50 ó 51, en donde el copolímero se seca bajo vacío de 50 mbar o menos.
53. El método de cualquiera de una de las reivindicaciones 50 a 52, en donde el copolímero se seca durante un periodo de tiempo entre 4 y 10 horas.
54. El método de la reivindicación 53, en donde el copolímero se seca durante un periodo de tiempo entre 6 y 8 horas .