CN101534790A

CN101534790A - 作为胃填充物的聚合物材料及其制备

Info

Publication number: CN101534790A
Application number: CNA2007800200171A
Authority: CN
Inventors: M·D·布切夫施; M·科尔特; M·阿克斯勒拉德
Original assignee: Exotech Bio Solutions Ltd; Gelesis LLC
Current assignee: Exotech Bio Solutions Ltd
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2009-09-16
Also published as: RU2008142840A; MX2008012249A; MX2008012247A; AU2007233110A1; AU2007233110B2; BRPI0709882A2; EP2007824B1; JP2009532383A; WO2007115169A2; EP2007824A2; CA2646050A1; WO2007115169A3; US7985819B2; CN101516933A; EP2502943A1; US20090318649A1

Abstract

本发明涉及包含合成聚合物或含羧基的共聚物和适用于生物用途的生物聚合物的可溶胀聚合物材料。由于其溶胀能力，该聚合物材料适合用作用于治疗超重或肥胖或用于引发饱腹感的胃填充物。还公开了制备包含水反应体系的可溶胀聚合物材料的方法。

Description

作为胃填充物的聚合物材料及其制备

相关申请

本申请要求2006年3月30日提交的美国临时申请系列号60/787,191的优先权权益，在此引入其全文作为参考。

发明领域

本发明涉及合成羧酸共聚物和由合成羧酸共聚物与生物聚合物的二元混合物获得的聚合物复合材料。

发明背景

肥胖是影响全世界数百万人的重要医学问题。除与病症或疾病相关的社会心理学耻辱感外，还会产生许多医学问题。高血压、心脏病、糖尿病、高血脂、变性关节炎和某些类型的癌症在超重个体中更为普遍。对超重四十五公斤以上的那些人而言，过早猝死的风险比正常人高十二倍。减轻体重通常会明显降低这些相关问题的风险。

医学研究致力于阐明下列方面的因果关系。

a)结果由胃肠系统(口、胃、胰脏、小肠等)中的一些器官异常引起。尽管食物消耗量正常或减少，体重仍增加。

b)结果具有心理-社会-经济原因(缺少运动、缺乏意志、神经状态、压力及其它)，但器官功能正常。在这些情况下，体重增加是由于消耗较大量的食物。

c)结果是由以高营养系数的食品为基础的不适当饮食造成的。在这种情况下，产生神经-精神依赖，这会表现为不正常的饮食、吃大量食物的倾向并最终表现为机能异常。

d)结果可能具有多重原因(上述因素的综合)。

超重引起的这种严重的公众健康问题是心理、社会和经济因素的加剧(包括快餐工业造成的不适当饮食)。原则上，这意味着胃肠器官通常是健康的，且校正此情形的基本策略应当是减少食物摄入。

在本领域中已知有几种减少食物摄入的方法。包括外科方法、非外科方法、低热量摄食配方、药物治疗和“饱腹”原理。

已经尝试了几种外科技术，其绕开小肠的吸收表面或旨在通过分隔或旁路减小胃尺寸。这些方法在对病态肥胖症患者实施时是危险的并伴随着许多危及生命的术后并发症。此外，此类手术步骤常常难以逆转。

非外科方法，包括饮食、心理治疗、药物治疗和行为校正技术，已经在许多试验中产生非常差的结果。但是，由于它们更舒适、较廉价且与外科技术相比受到患者的偏爱，因此仍在继续研究可能的改进。最流行的非外科技术包括饮食限制。饮食限制法是本领域中已知的，并旨在通过抑制食欲来减少食物摄入。

低热量配方法是最流行的减轻体重的方法，其基础在于“营养食品”。营养食品代表仅由天然产品、合成食品、或天然产品与合成食品的混合物制成的可食用组合物。在美国专利No.5,063,073；美国专利No.5,654,028；美国专利No.6,426,077；美国专利No.5,405,616；美国专利No.6,103,269；美国专利No.6,071,544；美国专利No.6,468,988；美国专利No.4,784,861；美国专利No.6,020,324；美国专利No.6,322,826和美国专利No.6,472,002中例举了多种这样的处方。相关概念是大量消化蔬菜纤维；含胶原的食物；和提高饮食油含量等等。这些方法的主要缺点是它们只能供代谢可以承受某些成分的异常存在的少数患者使用；在胃中的驻留时间(stationary time)比正常高，这会造成患者胃肠不适。

药物治疗包括抑制食欲的在生物化学过程(在内分泌和神经内分泌水平上)中为活性的天然或合成物质。治疗包括a)提高幽门括约肌的正常伸缩性(参见美国专利No.5,760,082；美国专利No.6,071,544；美国专利No.6,426,077和美国专利No.6,468,988)；b)控制胆囊收缩素(CCK)含量(参见美国专利No.3,859,942；美国专利No.5,795,895；美国专利No.6,403,657；美国专利No.6,468,962和美国专利No.6,475,530)和c)基因疗法(参见美国专利No.6,057,109和美国专利No.6,309,853)。接受通过药物疗法减轻体重的治疗的患者常常经历并发症，如“营养不良”引起的药物疗效消失。常常难以预知哪些患者可能经历由“营养不良”引起的不可接受的后果。

“饱腹”原理通过赋予饱腹感来抑制食欲。该技术由摄取导致在胃中的驻留时间延长的某类“食物”组成。已知的策略包括：a)用气囊和管组合填充胃(参见美国专利No.3,046,988；美国专利No.4,133,315；美国专利No.4,246,893；美国专利No.4,416,267；美国专利No.4,899,747；美国专利No.4,485,805和美国专利No.4,739,758)和b)用水凝胶填充胃(参见美国专利No.5,336,486；美国专利No.6,018,033；美国专利No.5,750,58；和美国专利No.6,271,278)。

基于水凝胶的饱腹原理以不同的变体在本领域中众所周知。Wounderlich J.C.等人在美国专利No.5,405,616和美国专利No.6,103,269中描述了使用明胶或胶原水解产物、药物和加工助剂(即增塑剂、添味剂等)的聚合物混合物的冻干混合物。与来自胃的含水介质接触的干燥材料在几分钟内溶胀，随后溶解成能够毫无问题地从胃肠道排出的溶液。

Acharya R.N.在美国专利No.5,336,486中公开了锭剂形式的基于以一般名称“聚卡波非钙”出售的聚合物的组合物，其在以受控量摄入时抑制食欲并在不会造成不希望副作用的情况下产生饱腹感。The UnitedStates Pharmacopeia，1990版，United States Pharmacopeial Convention，Inc.，Rockville，Md.，在第218页中指出，聚卡波非钙是交联聚丙烯酸的钙盐。使用该组合物的那些人声称，食欲明显降低，并且在摄入该锭剂后几小时不存在饥饿感。还未理解实现此结果的机理。

Chen Jun等人在“Gastric retention properties of superporous hydrogelcomposite”，J.Controlled Release，64，39-51，2000和在美国专利No.6,018,033中，以及Park K.等人在美国专利No.5,750,585和美国专利No.6,271,278中公开了通过在AcDi-(小交联多糖)的存在下接枝和交联丙烯酸、丙烯酰胺、3-硫代丙基丙烯酸钾盐与N，N’-亚甲基双丙烯酰胺的混合物而得的水凝胶在口服给药后在胃中溶胀，并可用作饮食控制中的助剂。这些聚合物复合材料具有下列缺点：a)制备方法不允许单体整体转化成聚合物，造成被称作“可提取物(extractibles)”的有毒物质(其包括未反应的单体、残余引发剂及其它物质)污染。文献证明了传统超吸收性聚合物中可提取物对患者舒适性和健康的有害作用(参见美国专利No.5,075,344)；和b)通过减少凝胶相来排空胃意味着水凝胶的基础化学结构在小肠中保持完整。可能的次要溶胀会阻塞小肠和甚至大肠，造成多种不利并发症。

Burnett D.R.等人在WO2004/056343 A1中公开了用于短期的非侵害性减少胃体积的可摄取制剂，包括能够在胃中保留一段时期随后在进入肠道时快速降解的聚合物制剂。该聚合物制剂的剂型可以是片剂、胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。该聚合物制剂包含被酸敏涂层(例如明胶)覆盖的交联生物相容性聚合物(例如藻酸盐)和增溶剂/稳定剂(例如黄原胶、藻酸丙二醇酯)及类似物的脱水组合。该制剂也可以包含用于治疗超重或肥胖的活性生物化合物，以及其它添加剂，如防腐剂、甜味剂、着色剂、调味料等等。交联物是乳酸、羟基乙酸、碳酸三甲酯或任何其它容易水解的可水解酯的聚合物或共聚物。口服剂型和聚合物制剂通常在大约6-18小时内达到平衡溶胀的90％，导致大约200％-1000％的尺寸增加，并通常在大约3-10天内从内脏中消失。这些聚合物制剂的缺点在于：它们是必须持续大量摄取以实现饱腹感的“假食物”。此外，溶胀程度小，并且在身体内的长驻留时间会造成降解产物累积在胃肠道外的器官中，这会导致不希望的生物效应。

为了制备基于“饱腹”原理的改进的聚合物材料，必须了解在胃肠道位置中活性的两种生物过程。

胃肠道

胃肠道的正常生理学包括胃和小肠(Freita Jr，R.A.，在“Nanomedicine”，卷1Landes Bioscience Georgetown，TX，1999；Johnson L.R.在Physiology of the Gastrointestinal Tract，Raven Press，New York，1981)。

胃充当用于食物混合、捏合并搅动固体食物和调节其内容物排入十二指肠的储存器。该储存器功能包括临时储存摄入和分泌的物质。在一定的阈值体积之上，胃是“满”的(无论该体积是大还是小)；也就是说，由于胃壁松弛以容纳加载物，在加入更多食物或流体时，胃内压极少提高。胃还将摄入的物质与胃液混合以溶解和稀释食物，将固体材料捏合至小于2毫米的粒度，并最终将其内容物缓慢地以小体积排入十二指肠。胃是不规则梨形袋(在直立的人体内，当胃充满食物时，胃呈现圆筒形的近乎垂直姿势)，正常体积为大约1000立方厘米(在非常大的人体内最高达1500立方厘米，但是在新生儿体内小至大约60立方厘米)。但是，300-500立方厘米通常给人以饱腹感。

空胃的内壁具有被称作皱襞的纵向膨胀褶皱。当胃充满食物时，皱襞变平并消失，当胃满时，留下大约600平方厘米的光滑粘膜表面。胃内壁的最上方上皮层是粘膜，并且为几毫米厚。覆盖表面的几乎所有上皮细胞都是分泌粘液的简单柱状粘液细胞。胃粘液特别粘，大约50-100微米厚，并高度耐受胃分泌的消化液和酸。该粘膜含有以小管状单元排列成胃腺的胃分泌细胞。每天胃腺分泌1000-3000立方厘米胃液。甚至在长期禁食后，在胃中始终残留50立方厘米。年轻成人体内的分泌率在禁食时平均为77立方厘米/小时(男性)和70立方厘米/小时(女性)，在睡眠时为54立方厘米/小时(男性)和38立方厘米/小时(女性)，并且在吃过后为114立方厘米/小时(男性)和99立方厘米/小时(女性)。胃液是平均1％的水溶液，比重在～2.0pH值下为大约1.006(0.004-1.010)。除水之外，胃液还含有如胃蛋白酶和凝乳酶(皱胃酶)的蛋白质消化酶、如脂肪酶的脂质消化酶、盐酸、盐、粘液(糖蛋白)和如胃泌素和促生长素抑制素的调节肽。以毫当量HCl表示的胃液酸度在食物处理中作为酶促反应催化剂(胃蛋白酶效能)在增溶食品成分和控制蛋白质消化方面都发挥基本作用。基础酸排出量是指在未受激的基本状态下胃每小时分泌的盐酸的量，以每小时毫当量HCl表示。正常范围为每小时1-5毫当量HCl。最大酸排出量是指在受激后(即食物摄取后)一小时内的总酸排出量并具有每小时25-55毫当量HCl的正常范围。

胃的胃动力(作为机械功能)主要受局部神经激素肌肉的控制。肌肉层包括外部的纵向纤维、中间的环形纤维和内部的斜纤维。神经元控制包括内部肠肌层丛、腹腔丛的外部神经节后交感神经纤维和迷走神经的神经节前副交感神经纤维。迷走神经传入是松弛性(relaxatory)和激发性的。从食物摄取到胃排空的时间间隔(也称作胃内潴留时间-GRT)，胃的内容物受压至5-15kPa的胃内压(最大胃收缩压)。GRT为1小时(液体稠度，10^-3Pas)至12小时(稠浆稠度，10⁵Pas)，在10³Pas的平均稠度下平均值为2-6小时。

胃的排空受到摄取的膳食的物质、体积、摩尔渗透压浓度和组成的影响。液体比固体更快排空。胃排空速率与体积的平方根相关，以使每单位时间排空恒定比例的胃内容物。用甘油三酯、脂肪酸或盐酸刺激十二指肠渗透压感受器会延缓胃排空。

胃排空的动作基于液体经过孔口的流动现象。与液体流变性相关的比容器宽度小得多的孔口宽度是影响排空速度的关键因素(参见Nielsen，L.E.，在“Mechanical Properties of Polymers Composites”中；MarcelDekker：New York，1974；Schramm G.A.，在“A Practical Approach toRheo logy and Rheometry”中Karlsruhe，Germany：Gebrueder HAAKEGmbH，第17-18页，1994)。通过充当开关的幽门括约肌调节流速的限制。通过胃动力(即混合物的pH值)和通过胃肠道的神经刺激器活性控制孔口开口(相当于大约2毫米直径的最大值)。

充分搅动的食物混合物(现在被称作食糜)通过幽门瓣排入小肠的十二指肠。主要来自十二指肠但也部分来自胃的神经系统和激素信号(例如肠抑胃素)控制幽门括约肌的收缩程度并由此控制食糜从胃排入小肠的十二指肠的速率。

小肠是具有三个界限分明的区段——十二指肠、空肠和回肠——的连续管。总长度通常报道为大约7米，但这一测量结果是针对从已经失去所有肌肉张力的尸体上提取的组织。在活体中，小肠仅3-5米长。小肠从胃的幽门一路延伸到大肠并占据腹腔的较大部分。所有消化和吸收中的大约90％发生在小肠中，包括从吞咽的唾液、摄入的水、胃分泌的酸液、胆汁和胰液、以及小肠上部本身分泌的流体流入其中的8-10升/天水中的最多6升/天。肌肉收缩以统称为蠕动的波动传递食物，该波动无节奏地延续10-100厘米长不等的距离，并有时延续小肠的整个长度。食物也通过不规则蠕动内的有节奏的分节收缩(这是频率为10-30次/分钟的环肌的环状收缩)分解，在肠上游端具有更高速率。

在离开胃后，食物进入被称作十二指肠的小肠部分，其以马蹄铁形围绕在胰头周围。布氏腺仅在十二指肠中被发现，且其含粘液的分泌物具有5.8-7.6的pH值，1.01的比重，和3.61(0-31.5) x 10⁴克/立方厘米的高度可变的胆固醇浓度。随着食糜通过十二指肠，其在消化中被中和(即pH值从pH＝2-2.8变成pH＝8.5-9)，并受到生物降解酶的作用。特别地，胰液含有胰酶——三种消化酶的混合物：胰蛋白酶(其消化蛋白质)、脂肪酶(其消化脂肪)和淀粉酶(其消化淀粉)。流体的比重为1.008，平均粘度为1.6mPas(慢性胰腺炎患者中为最多5.8mPas)，且pH值为7-8。当十二指肠的粘膜产生的并在部分消化的食物一从胃中进入时就发送其信号的激素分泌素发送信号时，胰液流动。胆汁是较苦的黄色流体，其有助于乳化和消化脂肪以促进它们从肠中吸收，激活胰酶脂肪酶，刺激肠运动，并抑制肠内容物的发酵。胆汁的比重为0.998-1.062。绝对粘度为0.843-2.342mPas，且对于肝胆汁，pH值平均为7.5(6.2-8.5)，且对于胆囊胆汁，pH值为6.0(5.6-8.0)。肝胆汁含有1.7-5.2 x 10^-4克/立方厘米糖和1.2(0.8-1.7) x 10^-3克/立方厘米胆固醇，而胆囊胆汁含有8 x 10^-4克/立方厘米糖和6.3(3.5-9.3) x 10^-3克/立方厘米胆固醇，以及0.33％脂质。

在空肠中，脂肪、淀粉和蛋白质分解成其最小组分并被覆盖肠的细胞吸收。特别重要地，糖的吸收主要在小肠的上游部分，尤其在十二指肠和上部空肠中发生。因此，食糜中的葡萄糖浓度在空肠中达到峰值并随后急剧降低，因为所有分子大小的淀粉在吸收之前酶促还原成最简单的糖，尽管二糖不会如此容易被吸收。胆固醇也主要在空肠中吸收。

在回肠中，水与钙、其它矿物和维生素(尤其是维生素B₁₂)一起吸收(～0.07-0.40cm³/sec)。胆汁被收回并经由肝门静脉和淋巴胸导管系统回到肝中。脂肪在回肠中也比在十二指肠或空肠中更快吸收。

聚合物水凝胶

水和水性介质，包括人体分泌的流体的吸收材料是已知的。这些材料是聚合物粉末、颗粒、微粒或纤维。在与水体系接触时，它们通过将水相吸收到其结构中来溶胀，而不溶解在其中。“水凝胶”在其吸收水后是聚合物材料。如果吸水度大于100克水/克干燥聚合物，该材料被称作“超吸收性”聚合物(SAP)。

水凝胶用作口服药物的药物载体。在产物制备过程中药物“加载”到水凝胶中，并在其与水性介质相互作用过程中和/或之后发生“卸载”。为了提高药效，必须在胃肠道的某些位置和根据输递的某些现象学法则发生卸载。药物的口服通常利用两类水凝胶：a)在胃中发挥作用，和b)在小肠中在优选位置(口腔、十二指肠和其它)发挥作用。

胃产生包含水、盐酸、胃蛋白酶和粘液(多糖生物凝胶)的胃液分泌物。这种介质具有1-3的pH值并由于胃蛋白酶蛋白水解酶而表现出蛋白质分解活性。小肠提供了化学组成比胃液分泌物更复杂的水性介质。其特征在于pH值为5-9并对蛋白质和多糖具有生物降解酶活性。

对于在胃中有活性的水凝胶，载体必须是聚合的并在酸的水性介质中溶胀，在胃中潴留与排空的正常生理学时间不同的一定时期，并容易在实现其给药功能后去除。另外，水凝胶应该不阻塞管道，不产生有毒的次要产物和或无论如何在其它方面不有害。

为使聚合物载体在胃液分泌物中具有上述性质，需要解决更多变量。对于非离子的大分子结构、阳离子聚合物基质和部分中和的阴离子聚合物材料，已经实现了在酸介质(pH值1-3)中的溶胀。Morita R.，HondaR.，Takahashi Y.，＂Development of oral controlled preparation，a PVAswelling controlled release system，SCRS.I.Design of SCRS and its releasecontrolling factor＂，J.Controlled Release，63，297-304，2000；ShalabyW.S.W.，Blevins W.E.，Park K.，＂In vitro and in vivo studies ofenzyme-digestible hydrogels for oral drug delivery＂，J.Controlled Release，19，289-296，1992；Podual K.，Doyle F.J.，Pappas N.A.，＂Dynamic behaviorof glucose oxidaze-containing microparticles of poly(ethyleneglycol)-grafted cationic hydrogels in an environment of changing pH＂，Biomaterials 21，1439-1450，2000；美国专利No.5,352,448；和美国专利No.5,674,495。

已经通过更多已知的方法控制胃中的水凝胶潴留：浮动系统(参见Deshpande A.A.，Shah N.H.，Rhodes C.T.，Malick W.，＂Development of anovel controlled-re lease system for gastric retention＂，Pharm，Res.14，815-819，1997)，溶胀和膨胀系统(参见美国专利No.4,434,153；美国专利No.4,207,890)，生物粘合系统(参见Hang Y.，Leobandung W.，FossA.，Peppas N.A.＂Molecular aspects of muco-and bioadhesion：Treatedstructures and site-specific surfaces＂，J.Controlled Release，65，63-71，2000)，改性型系统(参见美国专利No.4,735,804和美国专利No.4,161,621)，高密度系统(美国专利No.3,507,952)和其它。

用作生物活性化合物的载体的典型水凝胶没有大到足以用作使用“饱腹”原理的饮食的溶胀能力。另外，在医学上与使用合成聚合物相关的最重要的问题之一是生物相容性。

生物相容性是一种材料具有的使其可被活生物体(人、动物和植物，作为其组成部分)接受而没有自发或及时显示出炎症、感染和其它形式的一些排斥或中毒现象的生物化学特性的积聚(Black J.，＂BiologicalPerformance of Materials：Fundamentals of Biocompatibility＂，第2版，M.Dekker，N.Y.，1992)。

指导生物相容性试验的标准是Tripartite Guidance；国际标准化组织(ISO)10993标准，其已知为Biological Evaluation of Medical Devices并在国际上仍有待发展；和FDA Blue Book Memoranda。

非生物相容性具有两个来源：1)聚合物，和2)聚合物合成中所用的残留原材料(例如单体、引发剂、容积和聚合助剂，或加工助剂，以形成三维网络，如用于表面处理的交联剂，溶剂和其它)。

只有少数羧酸化合成聚合物是生物相容的。一个实例是可购得的“EUDRAGIT”系列的聚合物，其包括丙烯酸共聚物；乙基丙烯酸和甲基丙烯酸。Breitkreutz，J.在＂Leakage of enteric(Eudragit L)-coated dosageforms in simulated gastric juice in the presence of poly(ethylene glycol)＂，Journal of Controlled Release 67：79-88，2000中。

基于顺丁烯二酸的某些共聚物是生物相容的并已经用在医疗领域中。Sethi，N.等人＂Safety evaluation of a male injectable antifertility agent，styrene maleic anhydride copolymer，in rats＂，Contraception 39：217-22619895；Lohiya N.K等人＂Repeated vas occlusion and non-invasive reversalwith styrene maleic anhydride for male contraception in langur monkeys＂，Int.J.Androl；23：36-42，2000；Ottenbrite，R.M.＂Antitumor activity ofpolycarboxylic acid polymers＂，J.Macromol.Sci.Chem.，A22(5-7)，819-832，1985；和Spiridon D.＂Synthesis and Biocompatibility of MaleicAnhydryde Copolymers：1.Maleic Anhydride-Vinyl Acetate，MaleicAnhydride-Methyl Methacrylate and Maleic Anhydride-Styrene＂，PolymerInternational，43，175-181，1997。

聚合物越富含在生物体的生物聚合物中，其越生物相容。因此，多数生物相容的(甚至所有)聚合物是含有胶原生物聚合物的那些：天然胶原、可溶胶原、明胶和胶原水解产物。Hoffman A.S.，Daly C.H，＂Biologyof Collagen＂，Viidik Vunst J.Eds.，Academic Press New York，1980；WardA.G.，Courts A.，＂The Science and Technology of Gelatin＂，Academic PressN.Y.，1977和美国专利No.5,376,375；美国专利No.5,292,802；美国专利No.5,945,101；美国专利No.6,071,447和其它。

这些聚合物的具体性质由本领域中已知的原材料和制备方法的选择产生。它们是基于离子或非离子聚合物的单一材料和/或复合材料。实例包括a)通过单官能和聚官能单体的共聚获得的聚(丙烯酸)和丙烯酸共聚物及其复合材料(参见美国专利No.3,926,891；美国专利No.4,090,013；美国专利No.A117,184；美国专利No.4,190,562；美国专利No.4,654,039；美国专利No.4,666,983；美国专利No.4,808,637；美国专利No.4,833,222；美国专利No.5,118,719；美国专利No.5,567,478；和美国专利No.5,629,377)；b)通过丙烯腈、双官能聚合单体及其复合材料与其它天然和/或合成聚合物的接枝聚合产生的交联淀粉(参见美国专利No.3,935,099；美国专利No.3,997,484；美国专利No.4,076,663；美国专利No.5,453,323；和美国专利No.6,107,432)；c)聚丙烯酰胺、丙烯酰胺共聚物，及其使用交联共聚法的复合材料(参见美国专利No.4.525,527；美国专利No.4,654,039；美国专利No.5,408,019；和美国专利No.5,712,316)；d)顺丁烯二酸酐共聚物及其聚合物复合材料(参见美国专利No.3,959,569；美国专利No.3,980,663；美国专利No.3,983,095；美国专利No.4,389,513；美国专利No.4,610,678；和美国专利No.4,855,179)，e)改性纤维素(参见美国专利No.4,959,341；美国专利No.5,736,595；美国专利No.5,847,031；美国专利No.6,833,488和WO2005/084724)；f)聚(乙烯醇)及其共聚物(参见美国专利No.4,124,748，和BoJ.＂Study on PVA Hydrogel Crosslinked byEpiclorohydrin＂，J.Appl.Polym.Sci.，46，783-786，1992)；和g)聚天冬氨酸酯及其共聚物(参见美国专利No.5,284,936；美国专利No.5,847,013)。

基于聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺或淀粉的SAP商品已经用在卫生护理和农业中但没有用在饮食领域中。

为了获得在药物和/或医疗领域中具有潜在用途的对水性介质的高纯吸收材料，可以通过下列方法获得三维聚合构造：a)化学法：离子和/或配位性相互络合(参见美国专利No.4,570,629和美国专利No.5,153,174)、与具有含双键或环的反应性基团的低聚物或反应性聚合物交联(参见美国专利No.5,489,261和美国专利No.5,863,984)；在辐射下交联(参见美国专利No.RE33,997；美国专利No.4,264,155；和美国专利No.5,948,429)；和b)物理法：在微波下交联(参见美国专利No.5,859,077；和美国专利No.6,168,762)；冻干(参见美国专利No.5,676,967；和5,869,080)；和脱水热交联(参见美国专利No.4,837,285；美国专利No.4,950,485；和美国专利No.4,971,954)。

用于获得三维结构的脱水热交联消除了次要反应产物产生的毒性的危险或反应产物的改性(其中形成新型的共价键、离子键或配位键)。此外，与冻干或在微波辐射下的交联相比，脱水热交联提供了高得多的调节三维网络的可能性(参见Scotchford C.A.等人＂Osteoblast responsesof collagen-PVA bioartificial polymers in vitro：the effects of cross-linkingmethod and collagen content＂Biomaterials 19，1-11，1998；和Giunchedi P.等人，Biomaterials 19，157-161，1998)。但是，基于胶原生物聚合物并通过脱水热交联获得的水凝胶缺乏本发明的吸收能力。

本文中提出了一类新型SAP材料，其表现出优异的性能而没有之前的SAP材料的缺点。这类新型SAP材料可用在饮食辅助领域中。

发明概述

本发明的目的是提供基于诸如虚假饱腹感、食欲消除、一些神经信号的抑制、同化中牵涉的一些生物化学法的修改之类的方法治疗肥胖或超重的显著改进的口服聚合物材料。同时，聚合物材料可以提供一些目标协同效应。

本发明的另一目的是提供包含两种聚合物的聚合物复合材料。一种是合成聚合物，另一种是生物聚合物。选择这两种聚合物的组合比率以通过生物聚合物的存在赋予可消化特性，并通过使用合成聚合物而不会产生显著能量(含热量)。

本发明的另一目的是提供不会引发毒性效应的聚合物材料，因为聚合物材料包含在没有其它化学组分参与的情况下仅通过复合材料中存在的聚合物(食品级和药物级聚合物)之间的相互作用形成的三维网络。也通过合成聚合物在生物降解后的平均分子量不允许其通过特异性吸收进入血液系统的事实确保这种新产品的生物相容性。没有吸收到血液系统中会赋予合成聚合物惰性特性并将其从身体中排出。

本发明的另一目的是提供新型的口服用聚合物材料，其与一种或两种水玻璃一起在胃中溶胀以产生引发饱腹感的水凝胶。

本发明的另一目的是提供在胃中以与普通食用的食物类似的方式运转的聚合物材料。因此，在给药后几分钟，水凝胶达到与食物团类似的稠度。然后及时地，由于胃液分泌物，水凝胶变成类似于食糜的糊状物，其稠度最终允许胃的容易排空。

本发明的另一目的是提供具有可根据患者的解剖生理特性和用于超重或肥胖治疗的医疗策略调节的胃内潴留时间的聚合物材料。该材料也可以改性以输递活性生物化合物(例如抑制食欲或抑制神经信号等的药品)。

本发明的另一目的是提供通过在聚合物材料的三维网络中加入多肽链而阳性响应小肠的酶系统的聚合物材料。该蛋白质材料的含量控制生物降解速率。到达小肠时，生物降解过程结束于大分子片段可溶于水性介质以易于从体内去除。

本发明的再一目的是提供制备包含水溶液的聚合物材料的方法，从该水溶液中分离出固相并通过热处理干燥以使该聚合物复合材料的三维构造稳定化。制备该新型聚合物材料的方法是生态友好的(没有污染性原材料、没有产生次要产物，并且没有污染性废物)。

一方面，本发明以包含合成聚合物和生物聚合物的复合材料的可溶胀聚合物材料为特征，其中合成聚合物是含羧基的共聚物。

在另一实施方案中，聚合物材料是具有不低于0.2毫米且不高于2毫米的外切当量直径O_eq的粒状固体。在另一实施方案中，O_eq为0.4毫米至1.5毫米。

在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料如下式所示：

[(AB)^(-)C⁽⁺⁾]W，

其中，

A代表含羧基的共聚物；

B代表生物聚合物；

C代表抗衡离子；且

W代表结合到聚合物上的水。

在另一实施方案中，A以20:80至80:20的比率包含共聚单体M1和M2。在另一实施方案中，A以40:60至60:40的比率包含共聚单体M1和M2。

在另一实施方案中，M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸。在另一实施方案中，M1包含共聚单体衣康酸酐和衣康酸。在另一实施方案中，M1包含共聚单体柠康酸酐和柠康酸。在另一实施方案中，M1包含共聚单体2-辛烯基丁二酸酐和2-辛烯基丁二酸。

在另一实施方案中，M2包含烯烃。在另一实施方案中，M2包含单烯烃。在另一实施方案中，M2包含乙烯、丙烯、异丁烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、烷基化苯乙烯、乙基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、乙烯基-甲苯、饱和C₁-C₄-羧酸的乙烯酯、甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、烷基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸异癸酯、共轭二烯烃、丁二烯、异戊二烯、戊间二烯、丙二烯衍生物、丙二烯、甲基丙二烯、氯丙二烯、烯烃卤化物、氯乙烯、氟乙烯、聚氟烯烃、单烯键式不饱和C₃-C₆羧酸的酯、一元C₁-C₈-醇和丙烯酸的酯、一元C₁-C₈-醇和甲基丙烯酸的酯、一元C₁-C₈-醇和顺丁烯二酸的酯、顺丁烯二酸的单酯、顺丁烯二酸单甲酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、烷氧基化一元饱和醇的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、乙烯基吡啶、乙烯基吗啉、N-乙烯基甲酰胺、二烷基二烯丙基卤化铵、二甲基二烯丙基氯化铵、二乙基二烯丙基氯化铵、溴化烯丙基吡啶鎓、N-乙烯基咪唑类、N-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、N-乙烯基咪唑啉类、N-乙烯基咪唑啉、1-乙烯基-2-甲基咪唑啉、1-乙烯基-2-乙基咪唑啉、1-乙烯基-2-丙基咪唑啉、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈。在另一实施方案中，M2包含苯乙烯。

在另一实施方案中，M1:M2的比率不小于20:80且不大于80:20.在另一实施方案中，M1:M2的比率不小于40:60且不大于60:40。

在另一实施方案中，M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸，且M2包含苯乙烯。

在另一实施方案中，B包含碳水化合物、蛋白质、大豆蛋白质、胶原、胶原生物聚合物、明胶、胶原水解产物或清蛋白酪蛋白。在另一实施方案中，B是明胶或碳水化合物。在另一实施方案中，明胶衍生自陆栖或海洋动物。在另一实施方案中，碳水化合物衍生自植物来源。在另一实施方案中，B的Bloom指数不小于20且不高于500bloom。在另一实施方案中，B的Bloom指数为100至300bloom。在另一实施方案中，B的等电点(IP)不小于3.5且不大于9.5。在另一实施方案中，B的IP不小于4.5且不大于8.5。

在另一实施方案中，按重量计，A:B的比率为95:5至55:45。在另一实施方案中，按重量计，A:B的比率为90:10至70:30。在另一实施方案中，按重量计，A:B的比率为90:10，85:15，80:20或75:25。

在另一实施方案中，C是无机阳离子。在另一实施方案中，C是Li⁽⁺⁾、Na⁽⁺⁾、K⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。在另一实施方案中，C是Na⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。

在另一实施方案中，以摩尔数/(A+B)克数表示的C⁽⁺⁾的摩尔含量不小于0.002摩尔/克且不大于0.004摩尔/克。在另一实施方案中，以摩尔数/(A+B)克数表示的C⁽⁺⁾的摩尔含量不小于0.0025摩尔/克且不大于0.0035摩尔/克。

在另一实施方案中，M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸，M2包含苯乙烯，B是明胶，C是Na⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。

在另一实施方案中，聚合物材料的含湿量不小于1重量％且不大于15重量％。在另一实施方案中，聚合物材料的含湿量为5重量％至10重量％。

在另一实施方案中，由在25℃下在四氢呋喃中的特性粘度[η]评测的粘均分子量M_y不小于100,000且不大于2,500,000。在另一实施方案中，由在25℃下在四氢呋喃中的特性粘度[η]评测的M_y不小于1,000,000且不大于2,000,000。

在另一实施方案中，在与水接触24小时后在37℃下的蒸馏水自由吸收率FADW不小于200g/g。在另一实施方案中，在与水接触24小时后在37℃下的FADW高于250g/g。

在另一实施方案中，以mEq HCl/g聚合物材料表示的酸结合能力ABC不小于0.002mEq HCl/g。在另一实施方案中，以mEq HCl/g聚合物材料表示的ABC高于0.0025mEq HCl/g。

在另一实施方案中，在受试者(subject)口服后不多于30分钟发生溶胀现象。在另一实施方案中，在受试者口服后不少于30秒且不多于10分钟发生溶胀现象。在另一实施方案中，在受试者口服后不少于1分钟且不多于5分钟发生溶胀现象。

在另一实施方案中，从可溶胀聚合物材料的口服到受试者中可感觉到饱腹感的时间不多于30分钟。在另一实施方案中，从可溶胀聚合物材料的口服到受试者中可感觉到饱腹感的时间不多于15分钟。

在另一实施方案中，从受试者口服可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间不少于50分钟。在另一实施方案中，从受试者口服可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间不多于300分钟。在另一实施方案中，从受试者口服可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间为80分钟至200分钟。在另一实施方案中，在可溶胀聚合物材料口服后，胃排空开始时施加的压力不高于5Pa。在另一实施方案中，在可溶胀聚合物材料口服后，胃排空开始时施加的压力低于1Pa。在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料具有与磨碎的食物相同的流变性质。

另一方面，本发明涉及包含本发明的可溶胀聚合物材料的组合物。在另一实施方案中，该组合物进一步包含药物载体。在另一实施方案中，该组合物为片剂、胶囊、囊片、丸剂或酏剂形式。在另一实施方案中，本发明涉及包含本发明的任何可溶胀聚合物材料或组合物的药剂。

另一方面，本发明涉及治疗超重或肥胖的方法，包括对需要其的受试者给予有效量的本发明的可溶胀聚合物材料。在另一实施方案中，该方法进一步包括施加另一形式的治疗。在另一实施方案中，该治疗是基因疗法、外科手术介入或给予食欲抑制剂。

另一方面，本发明涉及引发受试者的饱腹感的方法，包括对需要其的受试者给予有效量的本发明的可溶胀聚合物材料。在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料代替膳食。在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料的量不小于2克且不多于20克。在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料的量不小于5克且不多于15克。在另一实施方案中，可溶胀聚合物材料与水一起给予。在另一实施方案中，水的量不小于100毫升且不大于600毫升。在另一实施方案中，水的量不小于200毫升且不大于400毫升。

另一方面，本发明涉及制备在摄取时能够引发饱腹感的可溶胀聚合物材料的方法，包括a)制备包含羧基的合成共聚物的水性混合物；b)制备无机盐的水溶液；c)制备生物聚合物的水性混合物；d)将来自步骤a)的合成聚合物混合物与来自步骤b)的无机盐溶液混合形成合成聚合物-无机盐混合物；e)将来自步骤c)的生物聚合物混合物添加到步骤d)的合成聚合物-无机盐混合物中以形成聚合物材料的水性混合物；f)将来自步骤e)的聚合物材料干燥；和g)使步骤f)的聚合物材料热交联以形成可溶胀聚合物材料。

在另一实施方案中，合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液在不低于20℃且不高于90℃的温度下混合。在另一实施方案中，合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液在不低于40℃且不高于70℃的温度下混合。在另一实施方案中，合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液混合不少于1小时且不多于4小时。在另一实施方案中，合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液混合不少于2小时且不多于3小时。

在另一实施方案中，将生物聚合物的水性混合物预热至大约50℃。在另一实施方案中，将合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物在大约50℃下混合。在另一实施方案中，合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物混合不少于1小时且不多于4小时。在另一实施方案中，合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物混合不少于2小时且不多于3小时。

在另一实施方案中，聚合物材料用不低于40℃且不高于100℃的热空气流干燥。在另一实施方案中，聚合物材料用不低于50℃且不高于90℃的热空气流干燥。在另一实施方案中，干燥后的聚合物材料具有5-10重量％的含湿量。

在另一实施方案中，使聚合物材料在不低于100℃且不高于130℃的温度下热交联。在另一实施方案中，使聚合物材料在不低于105℃且不高于125℃的温度下热交联。在另一实施方案中，使聚合物材料热交联不少于30分钟且不多于4小时。在另一实施方案中，使聚合物材料热交联不少于1小时且不多于3小时。在另一实施方案中，使热交联的聚合物材料在室温下放置24小时。

在另一实施方案中，所有的混合都在捏合机中进行。

从下列描述、附图和权利要求中明显看出本发明的这些实施方案、其它实施方案和它们的特征和特性。

附图简述

图1描绘了在合成聚合物SMAC和明胶生物聚合物之间的聚合物-聚合物共价相互耦合。

图2描绘了PMSF在胃和小肠中的工作原理。

图3描绘了PMSF在胃中的主要性质的演化，以及与“饱腹原理”相关的特性测量。

图4描绘了溶胀型材的活塞型装置，其中：1-100目的尼龙布或PE箔；2-橡胶环；3-聚乙烯圆筒；4-活塞密封橡胶。

图5描绘了随频率而变的在更强模量(G’)变化下的振动频率扫描的流变试验并拟合该实验数据以发现凝胶刚度值(E)。

图6描绘了含0.2N HCl溶液的PMSF样品的电导滴定的示意图以及用于评测酸结合能力(AcBC)指数的图示法。

图7描绘了对于本发明的PMSF材料，储能模量(G’)和损耗模量(G”)的变化的振荡应力扫描流变试验以及用于测定临界应力(ic)的加工模式实验数据。

图8描绘了对于本发明的PMSF材料，储能模量(G’)和损耗模量(G”)的变化的振荡时间扫描流变试验以及用于测定“t_bio”的加工模式实验数据。

图9描绘了对于与实施例1和实施例5对应的最终产品PMSF-1和PMSF-5，随时间的指数变化图：(DLA)_t；[τ_c]_t和(Φ_eq)_t。

图10描绘了显示本发明的PMSF、PMSF-1和磨碎的食物之间的相同流变性质的图(＂BigMac-1＂和＂BigMac-2＂)。BigMac-1＝BigMac(200g)+薯条(Chips)(150g)+矿泉水(200mL)+人工胃液(50mL)；BigMac-2＝BigMac(200g)+薯条(150g)+矿泉水(400mL)+人工胃液(50mL)。

发明详述

作为胃填充物的聚合物材料(PMSF)是可用作与“饱腹原理”相关的饮食助剂的复合聚合物材料。本发明的PMSF可用于体重控制和/或肥胖治疗。它们具有通过共价键稳定化的三维网络的大分子构型。更确切地，本发明涉及在胃的水性介质中溶胀、填充胃并产生虚假饱腹感的口服用胃填充材料。特别地，本发明涉及从胃中排空后在小肠中经由生物化学过程从三维网络降解成容易从胃肠道中排出的直链的SAP复合材料。

在一个实施方案中，本发明的PMSF是缩写为“Deq”的外切当量直径不小于0.2毫米且不大于2毫米的粒状固体。在另一实施方案中，Deq为0.4毫米至1.5毫米。

在一个实施方案中，本发明的PMSF具有下式所示的化学结构：

[(AB)^(-)‖C⁽⁺⁾]W，

其中

[(AB)^(-)‖C⁽⁺⁾]是包含阴离子可成盐聚合物的聚合物质；且

W是结合到聚合物质上并与普遍湿度平衡的水。

术语“聚合物质”是指基于其化学结构的聚合物材料。

术语“阴离子聚合物复合材料”如下定义。术语“聚合物复合材料”是指如下聚合物质，其a)由被称作“聚合物A”和“聚合物B”的具有不同大分子化学结构的两种聚合物形成；和b)所得复合材料(AB)是在应用过程中不会自发分离成其组分的独特实体。这种定义符合聚合物复合材料的公认定义。Gaylord，N.G.＂Copolymer，Polyblends and Composites＂Advchem.142，76，1975；Paul D.R.等人＂Polymer Blends＂，Academic Press，New York 1978；和Manson J.A.等人＂Polymer Blends and Composites＂，Plenum Press，N.Y.，1976。要理解的是，术语＂复合材料“可以根据具体应用要求包括其它物质，如药物、刺激物、抑制剂、添味剂、软化剂、增塑剂和其它。这些类型的复合材料在饮食领域中使用时统称为“特殊组合”。

术语“阴离子的”是指由于在其结构中存在一些能够离解成阴离子的游离酸官能团而在水性介质中产生负电化电势的聚合物复合材料(AB)。

术语“可成盐的”是指在符号为“C(+)”的单价无机阳离子和阴离子聚合物复合材料的游离阴离子基团之间的盐键。

符号“‖”是指在阴离子和阳离子基团之间的盐化合键(盐类型)。

在一个实施方案中，本发明的PMSF的含湿量不小于1％且不大于15％。在另一实施方案中，含湿量为5重量％至10重量％。

干状态(不含平衡的湿气)下的PMSF的化学组成的特征在于：

-以重量百分比表示的A:B比率为A:B＝55:45至A:B＝95:5。在另一实施方案中，该比率A:B＝70:30至A:B＝90:10重量百分比；

-以摩尔数/(A+B)克数表示的C⁽⁺⁾的摩尔含量为不小于0.002摩尔/克至不大于0.004摩尔/克。在另一实施方案中，该摩尔含量为0.0025摩尔/克至0.0035摩尔/克(A+B)。

在一个实施方案中，聚合物A是合成共聚物。合成共聚物可以在单阶段，如自由基聚合中或在两阶段，聚合然后化学改性(被称作“聚合物类转化”)中制备。

在一个实施方案中，聚合物A是以不小于20:80且不大于80:20的M1:M2比率包含单体M1和M2的二元共聚物。在另一实施方案中，该比率为40:60至60:40。在另一实施方案中，M1是包含在与水接触时产生酸特性的官能团的共聚单体。在另一实施方案中，M1包含酐和可聚合酸，如顺丁烯二酸酐、衣康酸酐、柠康酸酐、2-辛烯基丁二酸酐，和分别由酐基团的水解产生的相应酸(顺丁烯二酸、衣康酸...等)。在一个实施方案中，M1包含顺丁烯二酸酐(“MAH”)和顺丁烯二酸(“MAC”)。

共聚单体M2是从热力学的角度看实现与共聚单体M1产生共聚反应的条件的任何类型的物质。在一个实施方案中，M2是不含游离化学基的自由基聚合单体。在一个实施方案中，M2单体是单烯烃，如乙烯、丙烯、异丁烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯，和烷基化苯乙烯，如乙基苯乙烯或叔丁基苯乙烯，乙烯基-甲苯，饱和C₁-C₄-羧酸的乙烯酯，如甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，烷基中含有至少2个碳原子的烷基乙烯基醚，如乙基乙烯基醚或丁基乙烯基醚，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸月桂酯和甲基丙烯酸异癸酯；共轭二烯烃，如丁二烯、异戊二烯和戊间二烯；丙二烯衍生物，如丙二烯、甲基丙二烯和氯丙二烯；烯烃卤化物，如氯乙烯、氟乙烯和聚氟烯烃，单烯键式不饱和C₃-C₆-羧酸的酯，即一元C₁-C₈-醇和丙烯酸、甲基丙烯酸或顺丁烯二酸的酯，顺丁烯二酸的单酯，即顺丁烯二酸单甲酯，和所述单烯键式不饱和羧酸的羟烷基酯，即丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和甲基丙烯酸羟丁酯，N-乙烯基内酰胺，如N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺，烷氧基化一元饱和醇的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，乙烯基吡啶和乙烯基吗啉，N-乙烯基甲酰胺，二烷基二烯丙基卤化铵，如二甲基二烯丙基氯化铵、二乙基二烯丙基氯化铵、溴化烯丙基吡啶鎓，N-乙烯基咪唑类，如N-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑和N-乙烯基咪唑啉类，如N-乙烯基咪唑啉、1-乙烯基-2-甲基咪唑啉、1-乙烯基-2-乙基咪唑啉或1-乙烯基-2-丙基咪唑啉，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈(acrylonitryl)。在一个实施方案中，M2是苯乙烯(“S”)。

在一个实施方案中，本发明的PMSF是被称作“SMAC”的酸形式(无阳离子)的聚(苯乙烯-共-顺丁烯二酸)。SMAC可以由通过本领域中已知的任何方法制成的聚(苯乙烯-共-顺丁烯二酸酐)“SMAH”以高化学纯度获得。在一个实施方案中，SMAH通过本体聚合法获得。

在一个实施方案中，SMAC包含具有下列结构特性的共聚物：

-以S:MAC表示的摩尔共聚单体组成为1:1至3:1，再进一步地，S:MAC＝1:1；且游离酯基团的含量小于0.5摩尔％。

-粘均分子量My不小于100,000且不大于2,500,000，再进一步地，My为1,000,000至2,000,000；且在25℃下在四氢呋喃溶液中的特性粘度[il]不小于0.3dl/g且不大于2dl/g，再进一步地，il为0.5dl/g至2.1dl/g。

聚合物B代表生物聚合物。本发明中可用的生物聚合物的非限制性实例为在胃肠道中容易消化的动物来源的蛋白质或植物来源的碳水化合物。在另一实施方案中，生物聚合物可以是药物工业中常用的蛋白质，例如：胶原和胶原生物聚合物，如明胶和胶原水解产物、清蛋白酪蛋白和大豆蛋白质。在另一实施方案中，生物聚合物是获自来自不同动物的皮肤、骨头、腱或其它类型的连接组织的食品级或药品级明胶。这些明胶的Bloom指数不小于20且不高于500bloom。在一个实施方案中，Bloom指数为100至300bloom且等电点(IP)不小于3.5且不大于9.5。在一个实施方案中，IP＝4.5-8.5。

物质C代表阳离子。更确切地，C代表单价无机阳离子，如获自LiOH；NaOH；KOH和NH₄OH的Li⁽⁺⁾；Na⁽⁺⁾；K⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。在一个实施方案中，C是Na⁽⁺⁾或NH4⁽⁺⁾。相应的无机化合物(例如NaOH，NH₄OH...等)被称作“碱性试剂”。

本发明的PMSF具有通过有益于在聚合物复合材料制备过程中形成共价交联键的聚合物-聚合物相互作用产生和稳定化的三维网络。该化学反应描绘在图1中。

本发明的PMSF包含以下列参数为特征的SAP：

-在PMSF和水之间接触24小时后在37℃下的蒸馏水自由吸收率FADW不小于200克水/克PMSF。在另一实施方案中，吸收率大于250g/g；

-在37℃下24小时后的用蒸馏水溶胀的水凝胶的凝胶刚度E不小于1kPa。在另一实施方案中，如“试验方法”中所述的振荡频率扫描数据技术评测的凝胶刚度大于2kPa；

-以mEq HCl/g PMSF表示的酸结合能力ABC不小于0.002mEqHCl/g。在另一实施方案中，ABC大于0.0025mEq HCl/g。

在一个实施方案中，本发明的PMSF在已知保护活性产品免受口腔和食道中的水性介质侵袭的材料中口服。口服剂型可以是药物明胶胶囊、小饼干、棒剂(sticks)、蛋糕和类似形式。

即使本发明的PMSF主要用于基于“饱腹”原理的治疗，但它们不限于这种饮食原理。它们也可用于基于化学食欲抑制剂、基因疗法和其它的治疗。

在一个实施方案中，本发明的PMSF用于治疗其胃肠道在生理学上具有下列参数的患者：

-胃体积为300立方厘米至1500立方厘米，平均体积为900立方厘米；

-饱腹感为250立方厘米至750立方厘米，平均值为300-500立方厘米；

-在PMSF摄取之前在胃中的游离酸度为2mEq HCl至8mEq HCl，平均值为5mEq HCl；

-胃液分泌为30毫升/小时至120毫升/小时，平均值为75毫升/小时；

-胃液组成表示为：

-盐酸含量为70mEq/升至100mEq/升，平均值为85mEq/升；

-胃蛋白酶含量为1克/升至5克/升，平均值为3克/升；

-胃内压力为5kPa至15kPa，平均值为10kPa；

-胃潴留时间为1小时至6小时，平均值为3小时；

-胰液分泌为30毫升/小时至70毫升/小时，平均值为50毫升/小时；

-胰酶浓度为2克/升至18克/升，10克/升为平均值；

-小肠(十二指肠+空肠+回肠)潴留时间为1小时至5小时，平均值为4小时。

本发明的PMSF通常用于代替与一餐、两餐或三餐对应的正常食物。PMSF“膳食”由PMSF和水构成，但可以含有其它组分，例如根据所用的治疗超重和/或肥胖的医疗规程包括不同药物的“清淡食物”。术语“正常食物”在本文中用于表示由固体和液体材料形成的混合物。

所给予的用于代替一餐正餐的PMSF的量取决于患者胃肠道的生理学参数和取决于所用治疗规程的医疗特性。通常，该量不小于2克且不大于20克。在一个实施方案中，PMSF的量为5克至15克。

与PMSF一起给予以激活饱腹原理的水的量与给药前胃中的水含量相关，但通常不少于100毫升水且不多于600毫升水。在一个实施方案中，水的量为200毫升水至400毫升水。

术语“水”是指盐浓度不高于3克/升的水性非酒精饮料。在一个实施方案中，盐浓度小于1.5克/升，其中pH值不小于3且不大于9。在一个实施方案中，pH值为5至7。通常，这些参数描述了市政自来水、不含二氧化碳的矿泉水和类似物。该术语也可以包括蒸馏水或碳酸水。

本发明的PMSF如图2中所示与饱腹原理结合工作。特性和参数的变化列在图3中。

如图2中所示，本发明的PMSF与指定量的水一起口服。在与来自胃的胃液接触时，形成固体-液体悬浮液，其随着固相溶胀而逐渐转化成凝胶。在不少于30秒且不多于10分钟的时间间隔内发生溶胀。在一个实施方案中，考虑到材料与PMSF填料分离所必需的时间，在施用后1至5分钟之间发生溶胀。伴随着胃液分泌的激活，PMSF溶胀继续，直至聚合固体转化成被称作“人工食物团”的水凝胶。

PMSF通过从胃中吸收胃液向“人工食物团”的转化的特征在于：

-以悬浮液转化成凝胶所必需的时间t_凝胶(以秒计)表示的吸收速率少于60秒且不多于300秒。在一个实施方案中，t_凝胶为90秒至180秒；

-饱腹时间，其表示从给予PMSF到感觉到胃的饱腹感的时间t_饱腹(以分钟计)，不多于30分钟。在一个实施方案中，t_饱腹少于15分钟。

人工食物团代表被称作“干凝胶”的材料，因为在凝胶粒子之间不存在游离液相。其通过施加大约1-10kPa的小或中等压力(例如通过用300-600毫巴真空抽吸)而机械消除。

干凝胶的特征在于：

在时间t_饱腹下以[kPa]计的“饱腹临界应力”[τ_c]_饱腹相当于该材料在胃中的“凝胶-溶胶”流变过渡(其与系统的流量相关)。其使用振荡应力扫描技术评测，并具有不小于10Pa的值。在一个实施方案中，该值高于25Pa。

通过用于治疗超重和/或肥胖的医疗规程选定“饱腹临界应力”的值[τ_c]_饱腹，与被称作“正常食物”NF的饮食组合物相对比，对NF而言，患者感受到饱腹感的临界应力被标作[[τ_c]_饱腹NF。

人工食物团中的干凝胶保留不少于30分钟的时间间隔t_干。在一个实施方案中，在胃液分泌条件下，t_干多于60分钟且少于100分钟。

在t_干后干凝胶转化成“人工食糜”，其代表悬浮凝胶粒子和液体。液体体积由与胃液的补充分泌对应的体积和在消溶胀过程中从凝胶粒子中释放出的水溶液的体积构成。消溶胀与凝胶粒子尺寸的降低相联。

人工食糜继续赋予饱腹感，其时间间隔为从给予PMSF起测量的胃排空开始时间“t_se”。在一个实施方案中，t_se不少于50分钟。在另一实施方案中，t_se多于80分钟且少于200分钟。该材料显示出不多于5Pa的开始胃排空的临界应力[τ_c]_se。在另一实施方案中，[τ_c]_se少于1Pa。

将治疗超重和/或肥胖的医疗规程所用的[τ_c]_se与被称作“正常食物”NF的饮食组合物相比，其开始排空胃(来自对患者进行的临界试验)并具有临界应力值[[τ_c]_se]_NF。

人工食糜含有由消溶胀现象和胃动力产生的提供平均直径小于2毫米的某一级分的凝胶粒子。当达到临界应力[τ_c]_se但该材料没有直径小于2毫米的凝胶粒子时，仅从胃中排出液体，因为在机械上阻碍了凝胶的转移。

PMSF确保了由下列关系式定义的胃潴留时间，GRT：

GRT＝t_排空-t_饱腹，

其中t_排空是排空时间且不少于90分钟。在另一实施方案中，从给予PMSF起，t_排空为120分钟至360分钟，相当于人工食糜中的所有凝胶粒子的尺寸小于2毫米的情况。

从人工食糜进入十二指肠时的胃排空开始，发生被胰液和胆汁降解的剧烈过程，这结束于凝胶粒子转化成聚合物溶液。

人工食糜对酶侵蚀的敏感性体现为该材料从凝胶态转化成溶液态所必需的生物降解时间“t_bio”。该聚合物溶液继续通过胃肠道的其余部分并在不进入血循环的情况下从有机体中排出。

PMSF的制备

使用上文列出的A、B和C所示的干状态的PMSF的化学组成计算必需的原材料的量。M_A、M_B和M_c以质量单位[克或千克]表示并用于制备以克或千克计的一定量的最终产物M_PMSF。

在一个实施方案中，本发明的PMSF根据下列一般程序制备：

水性混合物制备[ABC-溶胶]

原材料M_A、M_B和M_c用一定量的水M_w[克或千克]处理以形成被称作[ABC-溶胶]_核的水性混合物，其固含量“c_s”不小于5％且不大于4.5重量％。在另一实施方案中，c_s＝15-35％。

使用水的必需量M_w的一半通过相应碱性试剂直接溶解在可得的水中来制备C⁺的溶液，被称作“SOL-C”。使用其余的M_w以制备生物聚合物溶液，被称作“SOL-B”。向配有加热-冷却机套的捏合机中，将一定量的合成聚合物M_A和SOL-C在不低于20℃且不高于90℃的温度下混合。在另一实施方案中，该温度为40℃至70℃，持续不少于1小时且不多于4小时。在另一实施方案中，该持续时间为2小时至3小时。向该混合物中加入在50℃下预热的SOL-B。该混合在相同温度下持续不少于1小时且不多于4小时的时间间隔。在另一实施方案中，该时间为2至3小时。作为稠度与聚合熔体类似的粘稠流体形式的混合物获得[ABC-溶胶]。

通过将[ABC-溶胶]成型和干燥来获得[ABC-干燥]

将如上获得的[ABC-溶胶]在不低于15℃且不高于55℃的温度下冷却。在另一实施方案中，该温度为25℃至45℃。通过从带有直径不小于2毫米且不大于10毫米的孔的不锈钢多孔板中挤出，从捏合机中排出粘稠流体。在另一实施方案中，该孔为4毫米至8毫米。该圆柱形材料通常为不小于5毫米且不大于25毫米。在另一实施方案中，长度为10毫米至15毫米。将材料的圆柱形试样排出到被带有大约250微米孔的不锈钢丝网覆盖的金属框架上。将带有该材料的框架放在具有循环热空气的炉中以通过蒸发去除过量的水。热空气流不低于40℃且不高于100℃。在另一实施方案中，该温度为50℃至90℃。调节干燥时间以便在该过程结束时固体材料具有5-10％的含湿量。

将所得干燥材料在锥形磨中研磨。此后，将磨碎的材料筛分(用振动筛)成两个固体级分：一个对应于[ABC-干燥]，且称作[ABC-rec]的另一个具有适用于其它用途的几何特性。收集与所需用途不对应的级分[ABC-rec]_核以再加工。

通过[ABC-干燥]的热交联获得粗PMSF(PMSF-gross)

使[ABC-干燥]热交联。将粒状[ABC-干燥]均匀分布在不锈钢托盘的表面上并将该组合体放入具有在不低于100℃且不高于130℃的温度T下预热的空气的实验室炉中。在另一实施方案中，温度为105℃至125℃。[ABC-干燥]在这些温度下保持不少于30分钟且不多于4小时的时间间隔t₁。在另一实施方案中，时间量为1小时至3小时。将被称作PMFS-粗的颗粒体从炉中取出，冷却至40-45℃，收集并在室温(20℃-30℃)下在气密密封的聚乙烯容器中储存24小时。

PMSF-粗的表面的热固结

该操作任选随最终产物的用途而变。例如，具体用途可能要求吸收速率、饱腹时间、饱腹临界应力、干凝凝胶时间、在胃排空开始时的临界应力、胃潴留时间和在小肠中的生物降解时间的特定数值。

在熟化后，将PMSF-粗再引入上述相同的实验室炉，其具有在不低于120℃且不高于160℃的温度下的预热空气。在另一实施方案中，该温度为125℃至155℃。使该PMSF-粗在这些温度下保持不少于5分钟且不多于30分钟。在另一实施方案中，该时期为10至25分钟。将现在代表最终产物PMFS的颗粒体从炉中取出，冷却至40-45℃，收集并在室温(20℃-30℃)下储存在气密密封的聚乙烯容器中。

聚合物复合材料[ABC-rec]的再循环

将干燥的聚合物复合材料[ABC-rec]再引入捏合机，并加入一定量的软化水(MW)以实现相同固含量“S”，并在不低于20℃且不高于90℃的温度下混合。在另一实施方案中，该温度为40℃至70℃。混合在这些温度下进行2小时。此时，[ABC-rec]作为根据上述程序进一步加工的[ABC-溶胶]再成型。

由上述方法产生的最终产物PMSF适用在饮食领域中。其可以使用本领域中已知的定量给料和包装的方法包装在例如明胶胶囊中或如用途所示的饮食产品中。

FADW(在蒸馏水中的自由吸收率)

将100毫升蒸馏水添加到3个150毫升体积的烧杯中。然后将烧杯中放在调节至37℃的恒温水浴中，并在此温度下保持30分钟。在各烧杯中加入0.2±0.01克PMSF(M_PMSF)，其具有用湿度分析器Boeco SMO01(德国)测得的已知湿度，从而将颗粒倒入此后不搅拌的液体表面中部。在各烧杯上覆盖parafilm箔并再放在恒温水浴中24小时。然后将各烧杯的内容物定量添加到具有由烧结玻璃制成的孔隙率为2(尺寸为40...100微米之间的孔隙)的过滤介质的100毫升过滤漏斗中并在工业用天平上测定皮重。将含有凝胶的过滤漏斗在500毫巴真空下过滤。在2分钟真空作用后，使该系统恢复至大气压，并将过滤漏斗在工业用天平上称重。根据下式使用凝胶的所得质量m_凝胶计算溶胀能力(吸收率)。

凝胶刚度测定

凝胶刚度E由流变实验使用振荡频率扫描技术使用配有板-板传感器的来自ThermoHaake的RheoStress 1流变仪评测。将来自自由吸收率试验的在蒸馏水中的凝胶形式的大约5克PMSF放在图4中所示的装置中。

聚乙烯箔1在圆筒3上部覆盖PMSF凝胶体并用防止水凝胶通过水蒸发干燥的橡胶环2固定。活塞4移动直至水凝胶层与聚乙烯箔1接触。在移出橡胶环2和聚乙烯箔1后使活塞在垂直面上旋转180°。将活塞4加压直至从该装置中挤出5毫米厚的水凝胶圆筒。用刀将该圆筒的片段切成5毫米厚圆盘。将圆盘置于板-板流变仪的传感器部件的固定板的中部。传感器的移动板在样品上移动直至两个板之间的距离为7毫米。用板-板传感器系统型号PP35进行振荡频率扫描流变试验。所有实验都在频率区域f--0.1±100Hz中在37℃下进行。用软件RheoWinPro ofThermoHaake分析实验数据。与流变型号(Rodol A.B.，Cooper-White L，Dunstan D.E.，Boger D.V.-in＂Gel point studies for chemically modifiedbiopolymer networks using small amplitude oscillatory rheometry＂Polymer，42，2001，185198)相关地拟合与G’曲线对应的实验数据。

G′＝E+K*fq

其中：

E＝凝胶刚度，[kPa]

G′(ω)＝储能模量，[kPa]

f＝振荡频率，[Hz]

k，q＝材料常数。

通过将这些点与该曲线拟合，计算凝胶刚度值E。

图5描绘了将流变实验数据转化成凝胶刚度值的图示法。

酸结合能力

使用JENWAY-电导率& pH计型号4330和自动滴定仪型号718statTITRINO(来自Metrom-Switzerland)通过电导滴定法评测酸结合能力，AcBC。

将0.5克湿含量u＝5-10％的干燥PMSF和50毫升的2％ NaCl溶液装在150毫升烧杯中。将该烧杯用parafilm箔覆盖并将该内容物在室温下用磁搅拌器搅拌2小时。在移除石蜡箔后，引入来自JENWAY的用于电导率和pH测量的电极和由自动滴定器TITRINO进行的定量给料。该TITRINO滴定器在其食物容器中具有200mEq/升的HCl(含titraTHCl的溶液)溶液。经60分钟加入60毫升HCl溶液。每60秒收集定量给料的HCl溶液的电导率、pH值和体积。图示体积和电导率值。通过相应拟合线的相交测得的电导率对HCl体积的变化方向的梯度的变化点，产生PMSF消耗的HCl体积量，被称作N_HCl。然后通过下列关系式计算AcBC：

AcBC = \frac{N_{HCl} * T_{HCl}}{m_{d} * (1 - \frac{w}{100})}, [mEqHCl / gPMSF]

其中

N_HCl-滴定时消耗的盐酸的量[毫升]

T_HCl-用于滴定的盐酸的溶液浓度[mEq/ml]

基于电导测定实验数据测定AcBC的图示法例示在图6中。

吸收速率

通过美国专利No.4,587,308中所述的方法计算以时间t_凝胶表示的PMSF的吸收速率。在100毫升烧杯中装入50毫升通过将自来水与以预定比率包含3.1克盐酸、2克氯化钠、3.2克胃蛋白酶(来自猪胃粘膜，含有0.7FIP-U/mg，来自Merck)和1000毫升蒸馏水(Chellat F.，Tabrizian M.，Dumitriu S.，Chornet E.，Rivard CH.，Yahia L′Hocine in ＂Study ofBiodegradation Behavior of Chitosan-Xanthan Microspheres in SimulatedPhysiological Media＂J Biomed Mater Res(Appl Biomater)53：592-599，2000)的模拟胃液SGF混合而制成的胃溶液和搅拌棒。在磁搅拌器上在600r.p.m.下搅拌的同时，加入2.0克PMSF样品，由此由于吸水和溶胀而发生胶凝。这造成流度降低和搅拌中心周围的漩涡消失。测量从固体样品的添加到漩涡消失的时间并显示为液体吸收速率的指数。

临界应力

本发明中的临界应力“τ_c”代表为获得被称作“粘弹性过渡”或“凝胶点应力”的条件而必须在悬浮材料、凝胶或溶液上施加的应力

G′＝G＂

Tan δ＝G＂/G′＝1

其显示了该材料的流动性(Schramm G.A.在＂A Practical Approach toRheology and Rheometry＂Karlsruhe，Germany：Gebrueder HAAKE GmbH，第1718页.1994中)，

其中：

G′-储能模量，[kPa]，代表了材料的弹性；

G＂-损耗模量，[kPa]，代表了材料的粘性；且

Tan δ-相移正切。

临界应力通常高于与“屈服点”对应的强度，屈服点定义为超过该点材料就开始流动。对于不均匀材料，临界应力是优选的测量，因为屈服点的实验测定难以实现。

使用来自ThermoHaake的带有圆柱形传感器系统Z20DIN的RheoStress1流变仪根据DIN 53019/ISO 3219由振荡应力扫描流变实验评测临界应力τ_c。在1Hz的恒定频率下，在37℃下，临界应力值为0.5Pa至500Pa。将大约8克由PMSF、水和SGF之间的接触产生的凝胶装在圆柱形传感器系统的杯子中。在将该杯子固定在该流变仪的恒温装置中后，将转子放在凝胶中。在使该系统在37℃下稳定15分钟后，开始流变试验。

用软件RheoWinPro-Data Manager of ThermoHaake，使用子程序Crossover处理实验数据以找到G′＝G＂的强度。临界应力τ_c的值以三个重复实验的平均值表示。由振荡应力扫描实验数据测定临界应力的图示法显示在图7中。

模拟胃溶胀试验

通过“模拟胃溶胀试验”评测本发明的PMSF。

模拟胃溶胀试验是如下实验：其中监测PMSF从到达胃的时刻(开始时间t₁＝t_m＝0(分钟))直至开始通过幽门括约肌排空的时刻(停止时间t₅＝t_排空(分钟))的表现。该试验的目的是弄清PMSF如何模拟正常食物在胃中从进入到排空的表现，以下列作为对照：

-[τ_c][_[饱腹]NF]，正常食物的临界应力，此时感觉到饱腹感；和

-[τ_c][_[排空]NF]，在胃排空开始时正常食糜的临界应力。

由于没有发现能够获得在由常规进餐形成的食物团和食糜之间的流变性质的相关性的试验数据，通过被称作“正常食物的模拟胃表现”的实验确定[τ_c][_[饱腹]NF]和[τ_c][_[排空]NF]的值。正常食物的模拟胃表现由下列构成：

常规进餐的菜单包括

-McDonald′s的“Big Mac”，由3片面包、2片肉块、沙拉叶、酸黄瓜和蛋黄酱形成，总重量200克；

-薯条，总重量150克；

-矿泉水，“Mi Eden”(无二氧化碳)，300毫升。

“食物团”的制备通过将Big Mac和薯条手工切碎然后将它们与矿泉水一起在厨用搅拌机中一起以最小速度混合10分钟来进行，产生类似于生面团的稠糊。

食物团的酸化(模拟在空胃中与胃液接触)通过将50毫升SGF添加到来自搅拌机的糊料上，然后均化1分钟以上来实现。

在流变学上测试所得混合物的临界应力(根据上列方法)。获得数值[τ_c]_[饱腹]NF＝108.3Pa。

食物团的消化及其向食糜的转化通过将来自搅拌机的酸化糊料转移到实验室行星式混合机中，在此将其在37℃下与300毫升SGF溶液一起经过4小时连续定量给料。所加入的SGF的量基于胃液分泌的平均值，75毫升/小时。基于10个受试者在食用Big Mac后感觉到饱腹感的时间间隔，消化主观地限制于4小时。所得糊料具有与其初始状态相比降低的稠度。使用临界应力试验在[τ_c]_[se]NF＝5.2Pa下测量临界应力。可以针对用于治疗超重和/或肥胖的医疗规程改变流变值[τ_c][_[饱腹]NF]和[τ_c][_[se]NF]。

在实验室行星式混合机(ARTISAN型号MKSM150，来自KitchenAid，USA)中，将预定量的PMSF“m_exp”(克)和预定体积的水溶液“V_liq”(毫升)(由水的体积“Vl_w”和模拟胃液的体积“V_SGF”构成)在37℃下适度混合(级别1，大约60rpm)。在混合开始的同时，以75毫升/小时的速率加入补充的SGF溶液，该速率表示为“V3_t”，对应于定量给料时间“t”。每15分钟从混合物中提取凝胶样品，持续6小时。对凝胶样品进行下列分析：

-在时间t下的临界应力“[τ_c]_t”，使用8克混合物并使用上述流变评测法；

-在时间t下的液体吸收度“DLA_t”，以百分比(％)表示，其包括对20克混合物样品施以500毫巴压力(根据上述方法)并记录损失的液体体积“V4_t”，使用下列公式：

{DLA}_{t} = \frac{[(V_{Liq} + {V 3}_{t}) - {V 4}_{t} * \frac{(V_{Liq} + {V 3}_{t} + m_{\exp})}{20}]}{V_{Liq} + {V 3}_{t}} * 100, [%]

-由当量平均直径表示的凝胶粒子的尺寸“(Φ_eq)_t”，由如上经过抽吸的凝胶相样品和由最少50个粒子，通过照相术和使用Paint Shop Pro 8的电脑图像加工和来自Microsoft的Excel评测。

或者，已经以图的方式作为时间的函数测定了一系列实验数据(τ_c)_t、DLA_t和(Φ_eq)_t。从图中，已经测定下列数值：

-饱腹时间，t_饱腹，以分钟计；

-饱腹临界应力，[τ_c]_饱腹，以Pa计；

-干燥凝胶时间，t_干燥，以分钟计；

-开始胃排空的时间，t_排空，以分钟计；和

-开始胃排空的临界应力，[τ_c]_se，以Pa计；

其在最后与正常食物的流变值进行比较。

生物降解试验

此试验的目标是测定在与胰液相互作用后“人工食糜”的生物降解能力。在流变仪(Cylinder Sensor System，Z20 DIN RheoStress 1，来自ThermoHaake)的杯中，装入在流变上相当于排空条件并预先经过抽吸(根据上述方法)的5克人工食糜和3毫升模拟肠液SIF。通过将6.8克磷酸一钾溶解在250毫升水中来制备SIF。将该溶液混合并加入190毫升0.2N氢氧化钠和400毫升水和10克胰酶(ACROS)。然后用0.2N氢氧化钠将pH值调节至7.5±0.1并用水将体积调节至1升(Chellat F.，TabrizianM.，Dumitriu S.，Chornet E.，Rivard C.H.，Yahia L′Hocine在＂Study ofBiodegradation Behavior of Chitosan-Xanthan Microspheres in SimulatedPhysiological Media＂，J Biomed Mater Res(Appl Biomater)53：592-599，2000中)。

将圆柱形传感器的杯子用在37℃下的恒温浴固定，并用转子搅拌。在15分钟后，开始振荡时间扫描试验。在1Hz的恒定频率下，在恒定应力τ＝1Pa和37℃下2小时(7200sec)下，记录数值G′和G＂。然后用ThermoHaake的RheoWinPro-Data Manager软件，使用子程序Crossover处理实验数据以测定G′＝G＂时的时间。这一时间被称作“生物降解时间”，t_bio，以分钟计。该时间t_bio表明作为人工食糜的PMSF经受从凝胶到聚合物溶液的酶促生物降解过程。此外，t_bio代表对PMSF的酶促生物降解的敏感性。

将流变试验数据转化成t_bio的图示法例示在图8中。

实施例

参照实施例，下面更详细地进一步解释本发明。但是，这些实施例仅作为示例而非限制。

已经从顺丁烯二酸含量和粘均分子量的角度表征SMAC，获得表1中所示的结果。

表1.SMAC聚合物表征

聚合物名称	合成的BOP[％]	粘均分子量M_v[Da]	SMAC中的顺丁烯二酸[摩尔％]
聚合物名称	合成的BOP[％]	粘均分子量M_v[Da]	SMAC中的顺丁烯二酸[摩尔％]	SMAC-1	0.15	1,980,000	0.495
SMAC-2	0.3	1,615,000	0.488	SMAC-1	0.15	1,980,000	0.495
SMAC-2	0.3	1,615,000	0.488	SMAC-3	0.55	1,050,000	0.49

使用粘度测定法(Raju K.V.S.N.，Yaseen M.＂A new Equation forEstimating[q]from Single-Viscosity Measurement in Dilute Solution＂J.Appl.Polym.Sci.，45，677-681，1992；Chee K.K.＂A Critical Evaluation ofthe Single-Point Determination of Intrinsic Viscosity＂，J.Appl.Polym.Sci.，34，891-899，1987和Spiridon D.，Panaitescu L.，Ursu D.，Uglea C.V.，PopaL，Ottenbrite R.M.＂Synthesis and Biocompatibility of Maleic AnhydrideCopolymers：1.Maleic Anhydride-Vinyl Acetate，Maleic Anhydride-MethylMethacrylate and Maleic Anhydride-Styrene＂，Polymer International，43，175-181，1997)以四氢呋喃作为溶剂测定SMAC的分子量Mv。

通过电势滴定法(Vilcu R.，Ionescu Bujor，L，Olteanu M.，DemetrescuI.＂Thermal stability of copolymer acrylamide-maleic anhydride＂J.Appl.Polym.Sci.，33：2431-2437，1987)测定SMAC聚合物的单体组成。

实施例1-5

这些实施例列出使用相同的操作模式但以表2中指定的不同参数制备最终PMSF产物PMSF-1、PMSF-2、PMSF-3、PMSF-4和PMSF-5的方法。获得最终产物的操作模式包括下列。

制备必需的原材料的量为：m_A克的合成聚合物；m_B克的明胶(来自猪皮，SIGMA目录号9000-70-8)；m_C克的碱性试剂(NaOH或NH₄OH，来自ACROS)和m_w克的蒸馏水(10μS电导率)，用于制备固含量c_s为25％的溶液状态的聚合物复合材料[ABC-溶胶]。

通过在150毫升烧杯中将m_C克碱性试剂溶解在100克蒸馏水中来制备SOL-C。通过将m_B克明胶装在含有m_w-100/2克蒸馏水的150毫升烧杯中，制备SOL-B。使凝胶在室温下溶胀超过24小时。将所得凝胶在50℃下熔融，并在搅拌的同时加入剩余的水以获得固体物质含量c_s为25％的SOL-B。

在具有500毫升工作容积并配有加热-冷却机套的实验室捏合机(MKD0.6-H60IKA Catalog，Laboratory Technology)中，加入m_A克的合成聚合物和SOL-C并在60℃下混合2小时。加入预热至50℃的SOL-B并在相同条件下继续混合3小时。作为稠度与聚合物熔体类似的混合物获得[ABC-溶胶]。

将[ABC-溶胶]的粘性物料冷却至30℃，从捏合机中排出并从配有带有5毫米孔的不锈钢多孔板的绞肉机(来自KitchenAid，USA的FoodGrinder of ARTISAN型号MKSM 150)中挤出。将材料的12毫米圆柱形试样排出到被带有250微米孔的不锈钢丝网覆盖的金属框架上。将带有该材料试样的框架放在具有循环热空气的炉(Laboratory Air CirculationOven HERAEUS型号UT 12，来自KENDRO Laboratory Products，Germany)中以通过蒸发去除过量的水。在热空气中在65℃下进行6小时材料干燥，产生m_固体克固体材料，其含湿量w_干燥以％表示。将干燥材料在锥形磨(来自MAZZER Luigi slr，Italy的锥形磨)中研磨。将磨碎的材料用振动筛(Vibratory Sieve Shaker，型号Analysette 3，来自FRITSCH，Germany)筛分成两个固体级分：用[ABC-干燥]表示的d_eq＝0.2-0.8mm或d_eq＝0.5-1.0的m1_固体克数，和用[ABC-rec]表示的具有小于0.2毫米的颗粒特性d_eq的m2_固体克数。收集级分[ABC-rec]以再加工。

将颗粒体[ABC-干燥]均匀分布在不锈钢托盘上并置于在T₁℃下预热并保持t₁小时的实验室炉(与干燥所用的相同)中。最后，取出颗粒体并冷却至室温，产生PMSF作为最终产物，其以各100克收集在聚乙烯盒中并气密密封24小时。

表2.实施例1-5的制备参数和性质

根据“测试程序”下列出的方法分析最终产物PMSF-1、PMSF-2、PMSF-3、PMSF-4和PMSF-5。测试条件和结果列在表3中。

表3.来自实施例1-5的样品的最终产物表征

对于图9和10中列出的(DLA)_t、[τ_c]_t和(Φ)_(eq)t，描绘与PMSF-1和PMSF-5的模拟胃溶胀相关的性质和它们如何随时间变化的评测。

实施例6-10

这些实施例列出使用相同的操作模式但以表4中指定的不同参数制备最终PMSF产物PMSF-6、PMSF-7、PMSF-8、PMSF-9和PMSF-10的方法。获得最终产物的操作模式包括下列。

制备必需的原材料的量为：m_A1克的合成聚合物；m_B1克的明胶(来自猪皮，SIGMA目录号9000-70-8)；m_C克的碱性试剂(NaOH，来自ACROS)和m_w1克的蒸馏水(10μS电导率)，用于制备溶液状态的聚合物复合材料[ABC-溶胶]。

为了制备SOL-C，通过在150毫升烧杯中简单混合，将m_C1克碱性试剂溶解在100克蒸馏水中。为了制备SOL-B，将m_B1克明胶装在150毫升烧杯中。加入(m_w-100)/2克的蒸馏水并使明胶在室温下溶胀24小时。将所得凝胶在50℃下熔融，并在搅拌下在所得溶液上加入剩余的水，形成固体物质含量为c_s的SOL-B。

在具有500毫升工作容积并配有加热-冷却机套的实验室捏合机(MKD0.6-H60 IKA Catalog，Laboratory Technology)中，将m_A克的合成聚合物和SOL-C在60℃下混合2小时。向该混合物中加入预热至50℃的SOL-B。在所实现的温度下继续混合3小时。获得稠度与聚合物熔体类似的[ABC-溶胶]。

将[ABC-溶胶]的粘性物料冷却至30℃，并通过从配有带有5毫米孔的不锈钢多孔板的绞肉机(来自KitchenAid，USA的Food Grinder ofARTISAN型号MKSM 150)中挤出来从捏合机中排出。将材料的12毫米圆柱形试样排出到被带有250微米孔的不锈钢丝网覆盖的金属框架上。将该框架放在具有循环热空气的炉(Laboratory Air Circulation OvenHERAEUS型号UT 12，来自KENDRO Laboratory Products，Germany)中以通过蒸发去除过量的水。在65℃下干燥6小时产生m_固体克固体材料，其含湿量W_干燥以％表示。将所得干燥材料在锥形磨(来自MAZZER Luigislr，Italy的锥形磨)中研磨，此后，将该材料用振动筛(Vibratory SieveShaker，型号Analysette 3，来自FRITSCH，Germany)筛分成两个固体级分：用[ABC-干燥]表示的d_eq＝0.2-1.5毫米的m₁固体克数，和用[ABC-rec]表示的具有小于0.2毫米的颗粒特性d_eq的其它m₂固体克数。收集级分[ABC-rec]以再加工。

将[ABC-干燥]均匀分布在不锈钢托盘上并置于具有在T₁℃下预热的空气的实验室炉中，在此保持t₁小时。从炉中取出颗粒体并冷却至40-45℃。将所得PMSF-粗克数收集在气密密封的50克聚乙烯盒中并在24℃中值温度下储存24小时。

将PMSF-粗置于与上文相同的具有在T₂℃下的预热空气并保持T₂分钟的相同实验室炉中。最后，将颗粒体从炉中取出并冷却至40-45℃，产生湿含量为W，％的PMSF最终产物。将PMSF最终产物收集在气密密封的聚乙烯盒中并储存在环境温度下以使产物熟化24小时。

表4.实施例6-10的制备参数和性质

根据“测试程序”下列出的方法分析最终产物PMSF-6、PMSF-7、PMSF-8、PMSF-9和PMSF-10。测试条件和所得结果列在表5中。

表5.来自实施例6-10的最终产物表征

*“人造食糜”的粒子比幽门括约肌的尺寸大，这意味着在胃中的驻留时间延长，并可以引入新的水以测定补充的酸化并意味着粒子尺寸降低。

所列实施例不是限制性的，从“饱腹原理”的角度看和与其它治疗策略相关地，可以针对治疗超重和/或肥胖的医疗规程的各自类型调节PMSF最终产物。

引用的参考文献

美国专利Nos.：3,046,988；3,507,952；3,859,942；3,926,891；3,935,099；3,959,569；3,980,663；3,983,095；3,997,484；4,076,663；4,090,013；4,117,184；4,124,748；4,133,315；4,190,562；4,246,893；4,207,890；4,264,155；4,389,513；4,416,267；4,434,153；4,485,805；4,525,527；4,570,629；4,610,678；4,654,039；4,666,983；4,735,804；4,739,758；4,767,627；4,784,002；4,808,637；4,833,222；4,837,285；4,855,179；4,899,747；4,950,485；4,959,341；4,971,954；5,063,073；5,075,344；5,118,719；5,153,174；5,284,936；5,336,486；5,352,448；5,405,616；5,408,019；5,453,323；5,489,261；5,567,478；5,629,377；5,654,028；5,674,495；5,676,967；5,712,316；5,750,585；5,760,082；5,795,895；5,847,013；5,847,03；5,859,077；5,863,984；5,869,080；5,948,429；6,018,033；6,020,324；6,071,544；6,103,269；6,107,432；6,168,762；6,271,278；6,309,853；6,322,826；6,403,657；6,426,077；6,468,962；6,468,988；6,472,002；6,475,530；6,507,109；6,833,488；和RE33997。

外国专利文献：WO 04156343和WO 05184724。

其它参考文献：

1.Chen Jun，Blevins W.E.，Park Haesun，Park Kinam，＂Gastricretention properties of superporous hydrogel composite，＂J.ControlledRelease，64，39-51，2000。

2.Freita Jr，R.A.，＂Nanomedicine＂，卷1 Landes Bioscience，Georgetown，TX，1999。

3.Johnson L.R.，＂Physiology of the Gastrointestinal Tract＂，RavenPress，New York，1981。

4.Nielsen，L.E.，＂Mechanical Properties of Polymers Composites＂；Marcel Dekker：New York，1974。

5.S chramm GA..，＂A Practical Approach to Rheology andRheometry＂，Karlsruhe，Germany：Gebrueder HAAKE GmbH，pp 17-18.1994。

6.Morita R.，Honda R.，Takahashi Y.，＂Development of oral controlledpreparation，a PVA swelling controlled release system，SCRS.I.Design ofSCRS and its release controlling factor＂，J.Controlled Release，63，297-304，2000。

7.Shalaby W.S.W.，Blevins W.E.，Park K，＂In vitro and in vivo studiesof enzyme-digestible hydrogels for oral drug delivery＂，J.ControlledRelease，19，289-296，1992。

8.Podual K，Doyle F.J.，Pappas N.A.，＂Dynamic behavior of glucoseoxidaze-containing microparticles of poly(ethylene glycol)-grafted cationichydrogels in an environment of changing pH＂，Biomaterials21，14391450，2000。

9.Deshpande A.A.，Shah N.H.，Rhodes C.T.，Malick W.，＂Development of a novel controlled-release system for gastric retention＂，Pharm，Res.，14，815-819，1997。

10.Hang Y.，Leobandung W.，Foss A.，Peppas N.A.＂Molecular aspectsof muco-and bioadhesion：Treated structures and site-specific surfaces＂，J.Controlled Release，65，63-71，2000。

11.Black J.，＂Biological Performance of Materials：Fundamentals ofBiocompatibility＂，第2版，M.Dekker，N.Y.，1992。

12.Breitkreutz，J.，＂Leakage of enteric(Eudragit L)-coated dosageforms in simulated gastric juice in the presence of poly(ethylene glycol)＂，Journal of Controlled Release 67：79-88，2000。

13.Sethi，N.，R.K等人，＂Safety evaluation of a male injectableantifertility agent，styrene maleic anhydride copolymer，in rats＂，Contraception 39：217-226，1989。

14.Lohiya N.K等人，＂Repeated vas occlusion and non-invasivereversal with styrene maleic anhydride for male contraception in langurmonkeys＂，Int J Androl；23：36-42，2000。

15.Ottenbrite，R.M.，11Antitumor activity of polycarboxylic acidpolymers＂，J.Macromol.Sci.-Chem.，A22(5-7)，819-832，1985。

16.Spiridon D.，Panaitescu L.，Ursu D.，Uglea C.V.，Popa I.，OttenbriteR.M.，＂Synthesis and Biocompatibility of Maleic Anhydryde Copolymers 1.Maleic Anhydride-Vinyl Acetate，Maleic Anhydride-Methyl Methacrylateand Maleic Anhydride-Styrene＂，Polymer International，43 175-181，1997。

17.Hoffman A.S.，Daly C.H.，＂Boplogy of Collagen＂，Viidik Vunst J.Eds.，Academic Press New York，1980；Ward A.G.，Courts A.，＂The Scienceand Technology of Gelatin，＂Academic Press N.Y.，1977。

18.Bo J.，＂Study on PVA Hydrogel Crosslinked by Epiclorohydrin＂，J.Appl.Polym.Sci.，46，783-786，1992。

19.Scotchford C.A.，Cascone.G.D.，Ownes S.，Gusti P.，＂Osteoblastresponses of collagen-PVA bioartificial polymers in vitro：the effects ofcross-linking method and collagen content＂，Biomaterials 19，1-11，1998。

20.Giunchedi P.，Genta L，Conti B.，Muzzarelli R.A.A.，Conti B.，Biomaterials 19，157-161，1998。

21.Raju K.V.S.N.，Yaseen M.-＂A new Equation for Estimating[0]from Single-Viscosity Measurement in Dilute Solution＂J.Appl.Polym.Sci.，45，677-681，1992。

22.Chee KK.-＂A Critical Evaluation of the Single-PointDetermination of Intrinsic Viscosity＂，J.Appl.Polym.Sci.，34，891-899，1987。

23.Vilcu，R.，Ionescu Bujor，L，Olteanu M.，Demetrescu L，＂Thermalstability of copolymer acrylamide-maleic anhydride＂，J.Appl.Polym.Sci.，33：2431-2437，1987。

24.Gaylord N.G.-＂Copolymers，Polyblends and Composites＂-Advchem.，142，76，1975。

25.Paul D.R.，Newman S.，＂Polymer Blends＂，Academic Press，NewYork，1978。

26.Manson J.A.，Sperling L.H.-＂Polymer Blends and Composites＂，Plenum Press，N.Y.，1976。

Claims

1.包含合成聚合物和生物聚合物的复合材料的可溶胀聚合物材料，其中所述合成聚合物是含羧基的共聚物。

2.权利要求1的可溶胀聚合物材料，其中聚合物材料是外切当量直径O_eq不小于0.2毫米且不大于2毫米的粒状固体。

3.权利要求2的可溶胀聚合物材料，其中O_eq为0.4毫米至1.5毫米。

4.权利要求1的可溶胀聚合物材料，如下式所示：

[(AB)^(-)C⁽⁺⁾]W

其中，

A代表含羧基的共聚物；

B代表生物聚合物；

C代表抗衡离子；且

W代表结合到聚合物上的水。

5.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中A以20:80至80:20的比率包含共聚单体M1和M2。

6.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中A以40:60至60:40的比率包含共聚单体M1和M2。

7.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸。

8.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体衣康酸酐和衣康酸。

9.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体柠康酸酐和柠康酸。

10.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体2-辛烯基丁二酸酐和2-辛烯基丁二酸。

11.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M2包含烯烃。

12.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M2包含单烯烃。

13.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M2包含乙烯、丙烯、异丁烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、烷基化苯乙烯、乙基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、乙烯基-甲苯、饱和C₁-C₄-羧酸的乙烯酯、甲酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、烷基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸异癸酯、共轭二烯烃、丁二烯、异戊二烯、戊间二烯、丙二烯衍生物、丙二烯、甲基丙二烯、氯丙二烯、烯烃卤化物、氯乙烯、氟乙烯、聚氟烯烃、单烯键式不饱和C₃-C₆羧酸的酯、一元C₁-C₈-醇和丙烯酸的酯、一元C₁-C₈-醇和甲基丙烯酸的酯、一元C₁-C₈-醇和顺丁烯二酸的酯、顺丁烯二酸的单酯、顺丁烯二酸单甲酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、烷氧基化一元饱和醇的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、乙烯基吡啶、乙烯基吗啉、N-乙烯基甲酰胺、二烷基二烯丙基卤化铵、二甲基二烯丙基氯化铵、二乙基二烯丙基氯化铵、溴化烯丙基吡啶鎓、N-乙烯基咪唑类、N-乙烯基咪唑、1-乙烯基-2-甲基咪唑、N-乙烯基咪唑啉类、N-乙烯基咪唑啉、1-乙烯基-2-甲基咪唑啉、1-乙烯基-2-乙基咪唑啉、1-乙烯基-2-丙基咪唑啉、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或丙烯腈。

14.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M2包含苯乙烯。

15.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1:M2的比率不小于20:80且不大于80:20。

16.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1:M2的比率不小于40:60且不大于60:40。

17.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸，且M2包含苯乙烯。

18.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B包含蛋白质、大豆蛋白质、胶原、胶原生物聚合物、明胶、胶原水解产物或清蛋白酪蛋白。

19.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B是明胶或碳水化合物。

20.权利要求19的可溶胀聚合物材料，其中明胶衍生自陆栖或海洋动物。

21.权利要求19的可溶胀聚合物材料，其中碳水化合物衍生自植物来源。

22.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B的Bloom指数不小于20且不高于500bloom。

23.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B的Bloom指数为100至300bloom。

24.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B的等电点(IP)不小于3.5且不大于9.5。

25.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中B的IP不小于4.5且不大于8.5。

26.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为95:5至55:45。

27.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为90:10至70:30。

28.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为90:10，85:15，80:20或75:25。

29.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中C是无机阳离子。

30.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中C是Li⁽⁺⁾、Na⁽⁺⁾、K⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。

31.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中C是Na⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。

32.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中以摩尔数/(A+B)克数表示的C⁽⁺⁾的摩尔含量不小于0.002摩尔/克且不大于0.004摩尔/克。

33.权利要求4的可溶胀聚合物材料，其中以摩尔数/(A+B)克数表示的C⁽⁺⁾的摩尔含量不小于0.0025摩尔/克且不大于0.0035摩尔/克。

34.权利要求5的可溶胀聚合物材料，其中M1包含共聚单体顺丁烯二酸酐和顺丁烯二酸，M2包含苯乙烯，B是明胶，C是Na⁽⁺⁾或NH₄ ⁽⁺⁾。

35.权利要求34的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为95:5至55:45。

36.权利要求34的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为90:10至70:30。

37.权利要求34的可溶胀聚合物材料，其中按重量计，A:B的比率为90:10，85:15，80:20或75:25。

38.权利要求1-37任一项的可溶胀聚合物材料，其中聚合物材料的含湿量不小于1％且不大于15重量％。

39.权利要求1-37任一项的可溶胀聚合物材料，其中聚合物材料的含湿量为5重量％至10重量％。

40.权利要求1-39任一项的可溶胀聚合物材料，其中由在25℃下在四氢呋喃中的特性粘度[η]评测的粘均分子量My不小于100,000且不大于1,000,000。

41.权利要求1-39任一项的可溶胀聚合物材料，其中由在25℃下在四氢呋喃中的特性粘度[η]评测的M_y不小于300,000且不大于700,000。

42.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在与水接触24小时后在37℃下的蒸馏水自由吸收率FADW不小于200g/g。

43.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在与水接触24小时后在37℃下的FADW高于250g/g。

44.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中以mEq HCl/g聚合物材料表示的酸结合能力ABC不小于0.002mEq HCl/g。

45.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中以mEq HCl/g聚合物材料表示的ABC高于0.0025mEq HCl/g。

46.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在受试者口服后不多于30分钟发生溶胀现象。

47.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在受试者口服后不少于30秒且不多于10分钟发生溶胀现象。

48.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在受试者口服后不少于1分钟且不多于5分钟发生溶胀现象。

49.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中从该可溶胀聚合物材料的口服到受试者中可感觉到饱腹感的时间不多于30分钟。

50.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中从该可溶胀聚合物材料的口服到受试者中可感觉到饱腹感的时间不多于15分钟。

51.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中从受试者口服该可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间不小于50分钟。

52.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中从受试者口服该可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间不多于300分钟。

53.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中从受试者口服该可溶胀聚合物材料到胃开始排空的时间为80分钟至200分钟。

54.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在该可溶胀聚合物材料口服后，胃排空开始时施加的压力不高于5Pa。

55.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中在该可溶胀聚合物材料口服后，胃排空开始时施加的压力低于1Pa。

56.权利要求1-41任一项的可溶胀聚合物材料，其中该可溶胀聚合物材料具有与磨碎的食物相同的流变性质。

57.包含权利要求1-56任一项的可溶胀聚合物材料的组合物。

58.权利要求57的组合物，进一步包含药物载体。

59.权利要求57的组合物，其为片剂、胶囊、丸剂或酏剂形式。

60.治疗超重或肥胖的方法，包括对需要其的受试者施用有效量的权利要求1-56任一项的可溶胀聚合物材料。

61.权利要求60的方法，进一步包括施加另一形式的治疗。

62.权利要求61的方法，其中所述治疗是基因疗法、外科手术介入或施加食欲抑制剂。

63.引发受试者的饱腹感的方法，包括对需要其的受试者施用有效量的权利要求1-56任一项的可溶胀聚合物材料。

64.权利要求60或63的方法，其中所述可溶胀聚合物材料代替膳食。

65.权利要求60或63的方法，其中可溶胀聚合物材料的量不少于2克且不多于20克。

66.权利要求60或63的方法，其中可溶胀聚合物材料的量不少于5克且不多于15克。

67.权利要求60或63的方法，其中所述可溶胀聚合物材料与水一起给予。

68.权利要求67的方法，其中水的量不不小于100毫升且不大于600毫升。

69.权利要求67的方法，其中水的量不小于200毫升且不大于400毫升。

70.制备在摄取时能够引发饱腹感的可溶胀聚合物材料的方法，包括：

a)制备包含羧基的合成共聚物的水性混合物；

b)制备无机盐的水溶液；

c)制备生物聚合物的水性混合物；

d)将来自步骤a)的合成聚合物混合物与来自步骤b)的无机盐溶液混合形成合成聚合物-无机盐混合物；

e)将来自步骤c)的生物聚合物混合物添加到步骤d)的合成聚合物-无机盐混合物中以形成聚合物材料的水性混合物；

f)将来自步骤e)的聚合物材料干燥；和

g)使步骤f)的聚合物材料热交联以形成可溶胀聚合物材料。

71.权利要求70的方法，其中将合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液在不低于20℃且不高于90℃的温度下混合。

72.权利要求70的方法，其中合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液在不低于40℃且不高于70℃的温度下混合。

73.权利要求70的方法，其中合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液混合不少于1小时且不多于4小时。

74.权利要求70的方法，其中合成共聚物的水性混合物和无机盐的水溶液不少于2小时且不多于3小时。

75.权利要求70的方法，其中将生物聚合物的水性混合物预热至大约50℃.

76.权利要求70的方法，其中将合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物在大约50℃下混合。

77.权利要求70的方法，其中合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物混合不少于1小时且不多于4小时。

78.权利要求70的方法，其中合成聚合物-无机盐混合物和生物聚合物混合物混合不少于2小时且不多于3小时。

79.权利要求70的方法，其中聚合物材料用不低于40℃且不高于100℃的热空气流干燥。

80.权利要求70的方法，其中聚合物材料用不低于50℃且不高于90℃的热空气流干燥。

81.权利要求70的方法，其中干燥后的聚合物材料具有5-10重量％的含湿量。

82.权利要求70的方法，其中使聚合物材料在不低于100℃且不高于130℃的温度下热交联。

83.权利要求70的方法，其中使聚合物材料在不低于105℃且不高于125℃的温度下热交联。

84.权利要求70的方法，其中使聚合物材料热交联不少于30分钟且不多于4小时。

85.权利要求70的方法，其中使聚合物材料热交联不少于1小时且不多于3小时。

86.权利要求82-85任一项的方法，其中使热交联的聚合物材料在室温下放置24小时。

87.权利要求70的方法，其中所有的混合都在捏合机中进行。