MX2008000968A - Analogos de tiocolchicosida con actividad mio-relajante y antiinflamatoria. - Google Patents

Analogos de tiocolchicosida con actividad mio-relajante y antiinflamatoria.

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Paolo Morazzoni
Ezio Bombardelli
Gabriele Fontana
Antonella Riva
Donato Pocar
Maria Luisa Gelmi
Guido Pontremoli
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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de 3-dimetoxi-3-aminotiocolc hicina glicosil de la formula general (I) (ver formula (I)) en la cual R es hidrogeno, metilo, o hidroximetilo; los compuestos de la formula (I) tienen actividad mio-relajante y antiinflamatoria.

Description

ANÁLOGOS DE TIOCOLCHICOSIDA CON ACTIVIDAD MIO-RELAJANTE Y ANTIINFLAMATORIA CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a derivados de 3-demetoxi-3-aminotiocolchicina con actividad mio-relajante y antiinflamatoria.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos mio-relajantes comparten la propiedad de reducción del tono muscular y generalmente son utilizados para aliviar el dolor debido a la tensión del tejido tal como las contracturas musculares. Las contracturas musculares caracterizan varias patologías del aparato locomotor y son uno de los factores principales responsables de la persistencia del dolor asociado con estas patologías. Las contracturas musculares ocurren también en patologías reumáticas inflamatorias y ortopédicas degenerativas y cuando éstas afectan las articulaciones, éstas causan no solo dolor, sino también rigidez, lo cual limita la movilidad mutua de los extremos de las articulaciones y por consiguiente de la funcionalidad de la parte afectada. Por estas razones, el estudio de las moléculas dotadas con propiedades mio-relajantes y de descontracción aún hace surgir un interés importante desde el punto de vista clínico.
Como se conoce, la colchicina es un pseudoalcaloide ampliamente usado por un largo tiempo en la terapia para tratamiento de gota. También se utiliza ampliamente en terapia 3-demetil-tiocolchicina glucosida, conocido como tiocolchicosida (un derivado de colchicina en el cual C-io porta un grupo de tiometilo y el grupo de hidroxi en la posición 3- se eterifica con una molécula de glucosa), para el tratamiento de contracturas en condiciones inflamatorias de músculos esqueléticos (Ortopedia e Traumatología Oggi XII, n. 4. 1992.) Recientemente se ha demostrado que la actividad de tiocolchicosida puede atribuirse a su habilidad de interacción con los receptores de glicina sensibles a la estricnina y por lo tanto, los compuestos están dotados de actividad glicino-mimética que puede utilizarse en el campo reumatológico ortopédico por sus propiedades mio-relajantes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de 3-demetox¡-3-aminotiocolchicina glicosil de la fórmula general (I). en la cual R es hidrógeno, metilo o hidroximetilo. Los anómeros alfa y beta de pentosa y hexosa D-y L-glicopiranosidas de 3-demetoxi-3-aminotiocolchicina están por lo tanto comprendidos en los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de esta invención generalmente están preparados por la reacción de 3-demetoxi-3-aminotiocolchicina (II) con una glicopiranosida protegida de la fórmula (lll) F¡3 R2 R3^ R3 (ni) en donde X es OH, F, Cl., Br, I, R2 es hidrógeno, metilo, -CH2-0-R3; R3 es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi. Entre los grupos X se prefieren fluorina y bromina. Entre los grupos protectores, se prefiere el grupo de acetilo. 3-Demetoxi-3-aminotiocolchicina (II) se prepara a partir de 3-0-demetiltiocolchicina triflato, tosilato o mesilato en reacción Buchwaid como se describe en Clark D. et al. en WO 00/35865.
Más detalladamente, 3-demetoxi-3-aminotiocolchicina se hace reaccionar con una glicosida adecuada, opcionalmente protegida en los residuos de hidroxi. La reacción se lleva a cabo en solventes polares próticos preferiblemente seleccionados de alcoholes (MeOH) a una temperatura que varía de 25°C a la temperatura de ebullición del solvente. La reacción generalmente se completa en un tiempo que varía de 8 horas a 6 días. Cuando es necesario, la hidrólisis de los grupos protectores puede llevarse a cabo directamente también en el crudo de reacción sin recuperar los intermediaros. Cuando la reacción se lleva a cabo con microondas, se puede ver la disminución notable en tiempos de reacción y el aumento en rendimientos. Más detalladamente, 3-demetoxi-3-aminotiocolchicina se hace reaccionar con una glicosida adecuada en un solvente polar prótico preferiblemente seleccionado de alcoholes, tales como MeOH, a 110°C, y con 150 vatios. La reacción generalmente está completada después de 3 horas. Los productos resultantes se probaron in vitro por medio de pruebas de desplazamiento para verificar su afinidad con los sitios de enlace sensibles a la estricnina de médula espinal de rata utilizando [3H]estricnina como ligando. Los resultados indican que el comportamiento de los derivados como compuestos alostéricos en los receptores de glicina sensibles a la estricnina de la médula espinal. Esta interacción es indicadora de la actividad mio-relajante de los compuestos de la invención (Cimino M. et al., Eur. J.
Pharmacol. 1996, 318. 201-204; Balduini W. et al., Neuropharmacol. 2001 , 40. 1044-1049). El compuesto de la fórmula II resultó ser activo y por lo tanto, la invención se refiere también al uso de este compuesto para la preparación de medicamentos con actividad mio-relajante.
Los compuestos de la invención pueden estar formulados como formulaciones farmacéuticas previstas para la administración oral, intravenosa, intramuscular, transdérmica y tópica, con excipientes y métodos convencionales como aquellos listados en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVll Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A. Entre los excipientes útiles para la preparación de formas liposomiales para la administración parenteral o tópica, particularmente preferidos están los fosfolípidos naturales y sintéticos. Las dosis pueden variar de 5 a 50 miligramos al día dependiendo en enfermedad y en la vía de administración. La invención se ilustrará más detalladamente por medio de algunos ejemplos.
Sección experimental Los puntos de fusión se midieron utilizando un aparato Buchi 510. El espectro NMR se obtuvo con una instrumentación Bruker AC 500. El espectro IR se obtuvo con un espectrofotómetro Jasco IR Report 100. Las reacciones se llevaron a cabo en un horno de microondas Milstone Micro SYNTH. Los valores [a]25D se midieron con un polarímetro 343-PLUS Perkin-Helmer.
EJEMPLO 1 3-O-Trifluorometanosulfonil-3-0-demetiltiocolchicina.
El anhídrido tríflico (1.24 ml, 7.40 mmoles) se agregó bajo la atmósfera de nitrógeno a 0°C a una solución de 3-O-demetiltiocolchicina (2 g, 4.98 mmoles) y p-DMAP (1.77 g, 15.78 mmoles) en CH2CI2 anhídrido (50 mL). Se continúo con la agitación a 0°C durante 20 horas y después a temperatura ambiente por 3 horas. La reacción se monitoreó por medio del análisis TLC (10:1 CH2CI2/MeOH, Rf: inicio = 0.27, producto = 0.38). Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna en una alúmina utilizando una mezcla de CH2CI2/MeOH (aumentando el gradiente de polaridad). Se obtuvo el producto (1.84 g, 70%) como sólido amarillo después de la cristalización a partir del etanol: mp 140-142°C; IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cp?1; [a]25D - 60° (c 0.9, CHCI3), 1H NMR (CDC ): d 7.94 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.28. 7.09 (sistema AB, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.65-4.55 (m, 1 H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3): d 181.8. 170.4. 160.3, 151.9, 151.0. 145.6, 142.4. 136.9, 135.3, 134.8. 134.7, 128.7, 126.6, 121.2, 116.9, 62.2, 62.0. 36.4. 29.7, 23.3, 15.6; EM m/z 533 (MH+).
EJEMPLO 2 3-Demetoxi-3-aminotiocolchicina Cs2C03 (685 mg, 20.9 mmoles), Pd(OAc)2 (68 mg, 0.29 mmoles), (±)BINAP (290 mg, 0.44 mmoles) y el compuesto obtenido en el ejemplo 1 (800 mg, 1.48 mmoles) se cargaron en un matraz de fondo redondo Schlenk bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 40°C durante 2 horas al vacío. Después del enfriamiento, se agregó tolueno anhídrido desgasificado adecuado (3 ml) e imina de benzofenona (0.25 ml, 1.49 mmoles). El matraz de fondo redondo se selló con un tapón de goma y se saturó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, después se calentó a 120°C durante 16 horas y se monitoreó por medio del análisis TLC (20:1 CH2CI2/MeOH). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo que contiene el aducto de imina deseado se disolvió en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente. Se agregó a la solución AcONa (509 mg, 6.21 mmoles) y NH2OH HCl (323 mg, 4.65 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (5 ml) y se acidificó a pH 2 con 2N HCl. La fase orgánica se separó, la fase acuosa se alcallnizó con una solución de NaOH 25% y se extrajo con CH2CI2 (3x20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión para dar el producto deseado (TLC 10:1.5 CH2C12/MeOH Rf 0.43) el cual se cristalizó a partir de EtOH (373 mg, 60%): mp 280-282°C. [a]25D - 292° (c 0.5, CHCI3); IR (Nujol) vmax 3340, 1667, 1620 cm'1; 1H NMR (CDCI3): d 7.38 (s, 1 H), 7.33, 7.09 (sistema AB, J = 10.2 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H); 3C NMR (CDCI3): d 182.7, 170.2, 157.9, 152.4. 150.9, 141.0. 139.7, 139.5, 135.2, 134.8. 128.7, 127.1 , 123.6, 1 10.8. 61.5, 61.0. 52.6, 36.7, 29.8. 23.1 , 15.3; EM m/z 400.1 (MH+).
EJEMPLO 3 Procedimiento general para la síntesis de 3-Demetoxi-3- aminotiocolchicina licosidas Método A Una solución de 3-demetoxi-3-aminotiocolchicine (404 mg, 1 mmoles) en MeOH (8.5 ml) se agregó con glicopiranosida comercial (1 mmoles) y la mezcla se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 6 días. La reacción se monitoreó por medio del análisis TLC (10:1.5 CH2CI2/MeOH). El solvente se evaporó bajo presión y el análisis TLC del crudo de reacción mostró la presencia de un agente reactivo iniciador (8 - 10%) y de una mezcla isomérica de aminoglicosidas la cual se separó a través de una cromatografía de columna en gel de sílice (100:1 a 100:5 CH2CI2/MeOH) después se cristalizó a partir de MeOH/ Pr2O para obtener los compuestos deseados.
Método B Una solución de 3-O-demetoxi-3-aminotiocolchicine (404 mg, 1 mmoles) en MeOH (8.5 ml), se agregó con glicopiranosida comercial (1 mmoles) y la mezcla se calentó en un horno de microondas durante 4 horas a 110°C y 150 vatios. La reacción se monitoreó por medio del análisis TLC (10:1.5 CH2CI2/MeOH). El solvente se removió bajo presión y el análisis TLC del crudo de reacción mostró la presencia de trazas de agentes reactivos iniciadores y de una mezcla isomérica de aminoglicosidas, la cual se separó por cromatografía de columna en gel de sílice (100:1 a 100: 5 CH CI2/MeOH) y se recristalizó a partir de MeOH/ Pr2O para obtener los compuestos deseados. El siguiente cuadro reporta los rendimientos y la diastereoselección de los procedimientos.
EJEMPLO 4 3-?/-a D-Glucopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.30 (5: 1 CH2CI2MeOH). IR (Nujol) vma? 1667, 1620 cm"1; 1H NMR (DMSO): d 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H, inter), 7.25, 7.18 (Sistema AB, J = 10.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H, inter), 5.36 (bs, 1H, inter), 5.22 (bs, 1H, inter), 4.91 (dd, = 5.0.3.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.81 (s, 3H); 13C NMR (DMSO): d 181.6, 169.0. 157.0. 152.0. 150.1, 141.7, 138.9, 138.6, 135.2,134.2, 128.4.127.2, 122.3, 108.1, 85.5, 78.1, 77.9, 73.3, 70.8.61.5, 60.9, 60.9, 51.9, 36.3, 29.9, 22.9, 14.8; EM m/z 563.2 (MH+).
EJEMPLO 5 3-N-ß D-Glucopiranosil-3-Q-demetoxi-3- aminotiocolchicina TLC Rf 0.37 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cm-1; 1H NMR (DMSO): d 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H, inter), 7.26, 7.15 (sistema AB, J = 10.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.78 {d, J = 6.5 Hz, 1H, inter), 5.19 (d, J= 10.2 Hz, 1H, inter), 5.18 (d, J= 4.6 Hz, 1H, inter), 5.04 (d, J= 3.8 Hz, 1H, inter), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.81 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) 181.6, 169.0. 157.0. 152.0. 150.1, 141.7, 138.9, 138.6, 135.2, 134.2, 128.4.127.2,122.3, 108.1, 85.5, 78.1, 77.9, 73.3, 70.8.61.5, 60.9, 60.9, 51.9, 36.3, 29.9, 23.3, 14.8; EM m/z 563.2 (MH+).
EJEMPLO 6 3-?/-a-D-Arabinopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.37 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cm-1; H NMR (DMSO): d 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H, ínter), 7.25, 7.18 (sistema AB, J 10.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.01 (d, = 9.8 Hz, 1H, ínter), 5.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H, inter), 5.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H, inter), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H, inter), 4.93 (dd, J = 9.8.3.5 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.55- 2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.86- 1.78 (m, 1H), 1.85 (s,3H); 13C NMR (DMSO) d 181.6, 168.9, 157.2, 152.2, 150.4.141.9, 141.0.138.7, 135.4.134.2, 128.3, 127.2, 122.4.107.4.81.6, 73.5, 70.5, 68.2, 65J, 61.1, 60.9, 51.9, 36.3, 29.9, 23.3, 22.7, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPLO 7 3-?.-B D-Arabinopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.30 (5:1 CH2CI2MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 crt?1; 1H NMR (DMSO): d 8.56 (d, J = 71 Hz, 1 H, inter), 7.26, 7.18 (sistema AB, J=10.5 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.21 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, inter), 5.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H, inter), 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H, inter), 4.61 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1 H inter), 4.41-4.32 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1 H), 2.55-2.48 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1 H), 2.05- 1.98 (m, 1 H), 1.86- 1.78 (m, 1 H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) d 181.6, 168.9, 157.2, 152.2, 150.4. 141.9, 141.0. 138.7, 135.4. 134.2, 128.3 127.2, 122.4. 107.4. 81.6, 73.5, 70.5, 68.2, 65.7, 61.1 , 60.9, 51.9, 36.3, 29.9, 23.3, 22.7, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPLO 8 3-?/-a-D-Lixopiranosil-3-0-demetoxi-3- amipotiocolchicina TLC R/ 0.37 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cnr?1; 1HNMR (DMSO): d 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, inter), 7.26, 7.17 (sistema AB, J=10J Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.68 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, inter), 5.18 (d, J = 4.5 Hz, 1 H, inter), 4.95 (d, J = 3.9 Hz, 1 H, inter), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, inter), 4.72 (dd, J= 8.4.7.1 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 20-3.16 (m, 1H), 3.18- 3.15 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.15(m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) d 181.6, 168.9, 157.1, 151.9, 150.2, 141.7, 141.0.138.7, 135.2, 134.2, 128.4.127.2, 122.1, 106.4.82.1, 71.2, 70.1, 67.8. 63.6, 60.8.60.7, 51.9, 36.3, 29.9, 23.3, 22.9, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPLO 9 3-?/-ß-D-Lixopiranos¡l-3-0-demetoxi-3- aminotiocolchicina TLC R; 0.30 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cm-1; 1HNMR (DMSO): d 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H, inter), 7.25, 7.15 (sistema AB, =10.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.13 (d, J= 8.9 Hz, H, inter), 5.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H, inter), 4.90 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J - 4.5 Hz, 1H, inter), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.15(m, 1H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) d: 181.6, 169.0. 157.1, 152.0. 150.3, 141.7, 141.0.138.9, 135.2, 134.3, 128.4.127.2, 122.2, 107.4.81.6, 73.6, 71.5, 68.0. 65.5, 61.0.60.9, 51.9, 36.2, 29.8.23.3, 22.9, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPLO 10 3-?/- -D-Xilopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.30 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cm"1; 1H NMR (DMSO): d 8.65-8.56 (m, 1H, inter), 7.25, 7.17 (sistema AB, J= 10.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H, inter), 5.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H, inter), 5.21 (bs, 1H, inter), 5.05 (d, J= 5.4 Hz, 1H, inter), 4.88 (dd, J = 5.9, 3.8 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 13C NMR (DMSO) d 181.6, 168.9, 157.2, 151.8. 150.1, 141.5, 138.8.135.4.134.4.128.3, 127.2, 123.1, 108.0.81.7, 77.2, 71.1, 67.8.66.1, 60.9, 51.9, 36.3, 29.8.23.3, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPLO 11 3-?/-ß-D-Xilopiranosil-3-O-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.37 (5:1 CH2CI2/MeOH). IR (Nujol) vmax 1667, 1620 crn"1; 1H NMR (DMSO) d 8.65-8.56 (m, 1H, inter), 7.25, 7.17 (sistema AB, J= 10.6 Hz, 2H), 7.02 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, inter), 5.52 (t, =5.3 Hz, 0.06H6'f inter), 5.11 (bs, 2H inter), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H, inter), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 7.8.7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.21-2.12 (m,1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.84 (s,3H); 13C NMR (DMSO) d 181.6, 168.9, 157.1, 151.9, 150.2, 141.4. 138.7, 135.2, 134.2, 128.3, 127.2, 122.3, 107.5, 85.7, 77.4.72.9, 70.2, 66.6, 61.1, 61.0.51.9, 36.3, 29.8.22.9, 14.8; EM m/z 533.3 (MH+).
EJEMPL012 3-?-a-L-Ramnopiranosil-3-O-demetoxi-3- aminotiocolchicina TLC Rf 0.30 (10:2 CH2CI2-MeOH). Mp 185-188°C; [a]25D- 299° (c 0.4. MeOH); IR (Nujol) vmax 1667, 1620 crt?1; H-NMR (DMSO) ? 8.58 (d, J= 7.3 Hz, 1H inter), 7.27, 7.14 (sistema AB, J = 10.5 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H, inter), 5.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H, inter), 4.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H, inter), 4.79 (brs, 2H inter), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.78 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.15 (m, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H).1.85 (s, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO): d 182.00. 169.39, 157.51, 152.33, 150.61, 140.77, 139.01, 135.59, 134.64.128.75, 127.58.122.62, 108.07, 94.92, 80.94. 74.94.73.39, 72.75, 71.88.61.37, 61.22, 36.68.29.87, 23.31, 22.95, 18.88; EM m/z 547.2 (MH+).
EJEMPLO 13 3-? -ß-D-Mannopiranosil-3-O-demetoxi-3- aminotiocolchicina TLC Rf 0.21 (10:2 CH2CI2-MeOH). M.p. 165-167°C; [a]25D -395° (c 0.44. MeOH); IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cm"1; 1H NMR (DMSO) ? 8.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, inter), 7.25, 7.16 (sistema AB, J = 10.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, inter), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1 H, inter), 4.80 (d, J = 5.4 Hz, 1 H, inter), 4.82 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.76 (d, J= 5.0 Hz, 1 H, inter), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1 H, inter), 4.42-4.33 (m, 1 H), 3.49 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77-3.52 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.84-1.78 (m, 1 H), 1.86 (s, 3H); 3C NMR (DMSO) d 181.6, 169.0. 157.1 , 152.0. 150.1 , 140.4. 138.8. 138.6, 135.2, 134.3, 128.4. 127.2, 122.3, 108.2, 94.5, 78.5, 74.9, 71.3, 67.9, 67.6, 61.6, 60.9, 60.8. 51.9, 36.2, 29.9, 23.3, 14.8; EM m/z 563.2 (MH+). En la mezcla al 10% del isómero conformacional.
EJEMPLO 14 3-?/-ß-L-Fucopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina TLC Rf 0.30 (5: 1 CH2CI2/MeOH). M.p.185-188°C; [a]25D -299° (c 0.4. MeOH); IR (Nujol) vmax 1667, 1620 cnT1; 1H-NMR (DMSO): d 8.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H, inter), 7.26, 7.17 (sistema AB, J = 10.3 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (s, 1 H), 5.65 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, inter), 4.94 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, inter), 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 1H, inter), 4.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H, inter), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 5H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H).1.88-1.78 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.10 (d, = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO): d 181.62, 168.98. 157.03, 152.00. 150.18. 141.71, 138.74. 138.65, 135.21, 134.21, 128.36, 127.21, 122.06, 107.38. 85.38.74.61, 71.91, 70.99, 70.14.60.97, 60.91, 51.88.36.32, 29.96, 23.29, 17.29, 14.82; EM m/z 547.2 (MH+).

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Los compuestos de la fórmula general (I) (1) en donde R es hidrógeno, metilo o hidroximetilo.
2.- Un compuesto seleccionado de:3-?/-D-xilopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina; 3-?/-D-glucopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina; 3-?/-D-mannopiranoxil-3-0-demetoxí-3-am¡notiocolchicina; 3-?/-D-arabinopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicinae; 3-?/-D-lixopiranosil-3-O-demetoxi-3-aminotiocolchicina; 3-?/-L-rammopiranosil-3-0-demetoxi-3-aminotiocolchicina; 3-?/-L-fucopiranosil-3-O-demetoxi-3-aminotiocolchicina.
3.- Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, mezclado con portadores y/o excipientes aceptables.
4.- El uso de los compuestos como se reclama en las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación de medicamentos con actividad mio-relajante y antiinflamatoria.
5.- El uso del compuesto de la formula (II) para la preparación de medicamentos con actividad mio-relajante.
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