MX2007010156A - Derivados de pirido (2,3-d) pirimidina sustituidos, utiles como medicinas para el tratamiento de desordenes autoinmunes. - Google Patents

Derivados de pirido (2,3-d) pirimidina sustituidos, utiles como medicinas para el tratamiento de desordenes autoinmunes.

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MX2007010156A
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dimethoxyphenyl
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Steven Cesar Alfons De Jonghe
Ling-Jie Gao
Piet Andre Maurits Maria Herdewijn
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4 Aza Ip Nv
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Abstract

La invencion se refiere a un grupo de derivados de pirido (2,3-d)pirimidina trisustituida, sus sales, N-oxidos, solvatos y enantiomeros farmaceuticamente aceptables, que poseen propiedades farmaceuticas inesperadamente deseables, en particular que son agentes inmunosupresores altamente activos, y como tales son utiles en el tratamiento de rechazo al trasplante y/o en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias. Estos derivados tambien son utiles para prevenir o tratar desordenes cardiovasculares, desordenes del sistema nervioso central, desordenes relacionados con TNF-( y desordenes proliferativos celulares.

Description

DERIVADOS DE PIRIDO (2 , 3-D) PIRIMIDINA SUSTITUIDOS, ÚTILES COMO MEDICINAS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES AUTOINMUNES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase de nuevos derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida . La presente invención se refiere a métodos para su preparación, asi como a composiciones, en particular composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también al uso de esos nuevos derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida como ingredientes biológicamente activos, más específicamente para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de desórdenes y condiciones patológicas tales como, pero sin limitarse a, desórdenes inmunes y autoinmunes, rechazo a trasplantes de órganos y células, desórdenes proliferativos de células, desórdenes cardiovasculares y desórdenes del sistema nervioso central.
ENTORNO DE LA INVENCIÓN Un gran número de derivados de pirido (2,3-d) pirimidina se conoce ya en la técnica, algunos de ellos con actividad biológica. Por ejemplo, se conocen derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida con diversos sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 (usando la numeración atómica estándar para la porción pirido (2,3-d) pirimidina) con actividades biológicas tales como actividad antibacterial y antiprotozoaria, actividad de reductasa de dihidrofolato, actividad antiartrítica, actividad antimicobacterial, inhibición de quinasas dependientes de ciclina, actividad antihipertensiva, actividad antineoplásica, e insecticidas, p. ej . de la Patente US No. 5,223,503 y la Patente US No. 5,547,954. Se conocen algunos otros derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida sin ninguna utilidad particular tal como la actividad biológica, por ejemplo se conoce la 2-amino-4-hidroxi-6-bromo-pirido (2, 3-d) pirimidina a partir de Tailor et al. en Heterocycles (1993) 36:1885, y se conoce la 2-amino-4- [1, 2, -triazolil] -6-bromo-pirido (2,3-d) pirimidina a partir de Durucasu en Turk . J. Chem . (1989) 13:280-292.
Sin embargo, en la técnica hay una continua necesidad de compuestos activos específicos y altamente terapéuticos, tales como, pero sin limitarse a, fármacos para tratar desórdenes inmunes y autoinmunes, rechazo al trasplante de órganos y células, desórdenes proliferativos de células, desórdenes cardiovasculares y desórdenes del sistema nervioso central. En particular, hay una necesidad en la técnica de proporcionar compuestos inmunosupresores y fármacos antineoplásicos que sean activos en dosis menores para reemplazar a los fármacos existentes que tienen efectos colaterales significativos y/o para disminuir los costos del tratamiento con la misma eficiencia terapéutica. Los fármacos inmunosupresores actualmente usados incluyen agentes antiproliferativos, tales como metotrexato (un derivado de 2 , 4-diaminopirido (3, 2-d) pirimidina descrito por la Patente US No. 2,512,572), azatioprina, y ciclofosfamida. Dado que estos fármacos afectan la mitosis y la división celulares, tienen efectos tóxicos severos sobre las células normales con alta velocidad de activación tales como las células de la médula ósea y el recubrimiento del tracto intestinal. De acuerdo con ello, la depresión de la médula y el daño al hígado son efectos colaterales comunes de estos fármacos antiproliferativos.
Los compuestos antiinflamatorios que se usan para inducir la inmunosupresión incluyen esteroides adrenocorticales tales como dexametasona y prednisolona. Los efectos colaterales comunes que se observan con el uso de estos compuestos son infecciones frecuentes, metabolismo anormal, hipertensión y diabetes.
Otros compuestos inmunosupresores actualmente usados para inhibir la activación de linfocitos y su subsecuente proliferación incluyen ciclosporina, tacrolimus y rapamicina. La ciclosporina y sus relacionados están entre los fármacos inmunosupresores más comúnmente usados. La ciclosporina se usa típicamente para prevenir o tratar el rechazo de órganos en trasplantes de riñon, hígado, corazón, páncreas, médula ósea, y corazón-pulmón, así como para el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como Enfermedad de Crohn, anemia aplástica, esclerosis múltiple, miastenia grave, uveítis, cirrosis biliar, etc. Sin embargo, las ciclosporinas sufren de una ventana pequeña de dosis terapéutica y severos efectos tóxicos que incluyen nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, hirsutismo, cáncer, y neurotoxicidad.
Adicionalmente, los anticuerpos monoclonales con propiedades inmunosupresoras, tales como el OKT3, se han usado para prevenir y/o tratar el rechazo de tejidos. La introducción de esos anticuerpos monoclonales en un paciente induce, como con muchos materiales biológicos, varios efectos colaterales tales como la disnea. Dentro del contexto de muchas enfermedades que amenazan la salud, el trasplante de órganos se considera un tratamiento estándar y, en muchos casos, la única alternativa a la muerte. La respuesta inmune a los antígenos de la superficie de la célula sobre el tejido, codificados por el principal complejo de histocompatibilidad (de aquí en adelante llamado MHC) y presente en todas las células, generalmente impide el trasplante exitoso de tejidos y órganos, a menos que los tejidos trasplantados provengan de un donador compatible y se suprima la respuesta inmune normal. Aparte de los gemelos idénticos, la mejor compatibilidad y, por lo tanto, las duraciones a largo plazo de los injertos, se logran usando donadores consanguíneos con MHC idéntico o donadores cadavéricos no relacionados con MHC idéntico. Sin embargo, esas coincidencias ideales son difíciles de lograr. Además, con la creciente necesidad de órganos donados, existe actualmente una escasez de órganos trasplantados. De acuerdo con ello, el xenotrasplante ha surgido como un área de estudio intensivo, pero enfrenta muchos obstáculos en relación con el rechazo dentro del organismo receptor.
La respuesta del huésped a un aloinjerto involucra una serie compleja de interacciones celulares entre los linfocitos T y B así como macrófagos o células dendríticas que reconocen y que son activados por el antígeno extraño. Los factores coestimulatorios, principalmente las citocinas, y las interacciones específicas de célula a célula, causadas por las células accesorias activadas tales como los macrófagos o las células dendríticas, son esenciales para la proliferación de las células T. Estos macrófagos y células dendríticas o bien se adhieren directamente a las células T a través de las proteínas específicas de adhesión o bien segregan citocinas que estimulan a las células T, tales como la IL-12 y la IL-15. Las señales coestimulatorias accesorias derivadas de las células estimulan la activación de la transcripción genética y la expresión de la interleucina-2 (IL-2), de alta afinidad con los receptores de IL-2 en las células T. la IL-2 es secretada por los linfocitos T cuando ocurre la estimulación del antígeno, y se requiere para la respuesta inmune normal. La IL-2 estimula a las células linfoides para que proliferen y se diferencien uniéndose a los receptores específicos de la IL-2 de la superficie de la célula (IL-2R). La IL-2 también inicia en las células T auxiliares la activación de células - T citotóxicas y estimula la secreción de interferón-? que a su vez activa las propiedades citodestructivas de los macrófagos. Además, la IFN-? y la IL-4 también son activadores importantes de la expresión clase II de MHC en el órgano trasplantado, expandiendo más con ello la cascada de rechazo al mejorar la inmunogenicidad del órgano injertado. El actual modelo de una respuesta mediada por las células T sugiere que las células T son alimentadas en la zona de la célula T de los órganos linfoides secundarios, principalmente por las células dendríticas. La interacción inicial requiere el contacto de célula a célula entre las moléculas MHC cargadas con el antígeno o las células que presentan el antígeno (en adelante llamadas APC) y el complejo receptor de célula T/CD3 en las células T. El involucramiento del complejo TCR/CD3 induce la expresión CD154 predominantemente en las células T CD4 que a su vez activan el APC a través del involucramiento del CD40, conduciendo a la presentación del antígeno mejorado. Esto es causado en parte por la regulación hacia arriba de la expresión CD80 y CD86 en el APC, ambos de los cuales son ligandos para la importante molécula coestimuladora CD28 en las células T. Sin embargo, el involucramiento de CD40 también conduce a la expresión superficial prolongada de los complejos antígenos de MHC, la expresión de ligandos para 4-1BB y OX-40 (moléculas coestimuladoras potentes expresadas en las células T activadas). Además, el involucramiento de CD40 conduce a la secreción de varias citocinas (p. ej . , IL-12, IL-15, TNF-A, IL-1, IL-6, E IL-8) y quimiocinas, todas las cuales tienen efectos importantes en la activación y la maduración de ambas de las APC y de las células T. Mecanismos similares están involucrados en el desarrollo de la enfermedad autoinmune, tal como la diabetes tipo I. En humanos y en ratones no obesos, la diabetes mellitus dependiente de la insulina es el resultado de las células .beta. pancreáticas que producen insulina, que se intensifican con la edad. El proceso es precedido por la infiltración de los islotes con las células mononucleares (insulitis) , principalmente compuestas de linfocitos T. Un delicado balance entre las células T autoagresivas y el fenómeno inmune del tipo supresor, determina si la expresión de la autoinmunidad se limita o no a la insulitis. Hay estrategias terapéuticas en las cuales han sido útiles las células T para prevenir un mayor progreso de la enfermedad autoinmune. Estas incluyen timectomía neonatal, administración de ciclosporina, e infusión de anticuerpos monoclonales de célula T anti capa, anti CD4 ó anti CD25 (IL-2R). El objetivo de todas las estrategias de prevención del rechazo y de la reversión autoinmune es la supresión de la reactividad inmune del paciente al tejido o agente antigénico, con morbilidad y mortalidad mínimas. De acuerdo con ello, actualmente se están usando o investigando las propiedades inmunosupresoras de numerosos fármacos. Como se discutió arriba, el inmunosupresor más comúnmente usado es la ciclosporina, que sin embargo tiene numerosos efectos colaterales. De acuerdo con ello, en vista de las relativamente pocas alternativas de agentes efectivos en la inmunosupresión con bajos perfiles de toxicidad y efectos colaterales manejables, existe en la técnica una necesidad de identificación de agentes inmunosupresores alternativos y de agentes que actúen como complemento para la inhibición de la calcineurina.
La metástasis de las células cancerígenas representa la fuente principal de la morbilidad y la mortalidad clínicas en la gran mayoría de los tumores sólidos. La metástasis de las células cancerígenas puede ser el resultado de la entrada de las células tumorales en los vasos ya sea linfáticos o sanguíneos. La invasión de los vasos linfáticos da como resultado la metástasis hacia los nodulos linfáticos de drenaje regional. A partir de los nodulos linfáticos, las células de melanoma tienden por ejemplo a causar metástasis hacia el pulmón, el hígado, y el cerebro. Para varios tumores sólidos, incluyendo el melanoma, la ausencia o la presencia de metástasis en los nodulos linfáticos es el mejor predictor de la supervivencia del paciente. Actualmente, hasta donde sabemos, ningún tratamiento es capaz de prevenir o reducir significativamente la metástasis. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de compuestos que tengan ese efecto anti metastásico para una tratamiento adecuado de los pacientes con cáncer.
El choque séptico es una causa principal de muerte en las unidades de cuidados intensivos (cerca de 150,000 muertes estimadas anualmente en los Estados Unidos de América, a pesar del tratamiento con antibióticos intravenosos y el cuidado se soporte) , para lo cual hay actualmente un tratamiento muy poco efectivo. Los pacientes con sepsis severa con frecuencia experimentan fallas de varios sistemas del cuerpo, incluyendo el sistema circulatorio, así como falla renal, sangrado y coagulación. El lipopolisacárido (de aquí en adelante llamado LPS) es el principal mediador de la sepsis Gram-negativa, la forma más común de sepsis, al inducir la producción de un arreglo completo de citocinas derivadas del macrófago (tales como la TNF-a; de interieucinas tales como IL-1, IL-6, IL-12; de gamma interferón (en adelante llamado IFN-?, etc.). Estas citocinas pueden inducir a otras células (p. ej . , células T, células NK) para que también hagan citocinas (p. ej . , IFN-?) . Además, otros productos del macrófago (p. ej .', óxido nítrico, en adelante llamado NO) también pueden jugar un papel en la patogénesis del choque séptico. Estas sustancias (p. ej . , el NO) pueden ser inducidas directamente debido a las interacciones microbiales, o indirectamente a través de la acción de las citocinas proinflamatorias. El LPS se aglutina con una proteína del suero conocida como LPB y el complejo LPS-LPB así formado es reconocido por el complejo del receptor 4 parecido a la conexión CD14 (en adelante llamado Tlr 4) en los fagocitos mononucleares. El Tlr4 es una unidad de transducción de señal, cuya activación da como resultado la liberación de mediadores tales como el TNF-a, el IL-la, EL IL-lß y el IL-6. Estas citocinas son importantes para la patogénesis del choque. Su administración produce los síntomas clínicos del choque séptico y su bloqueo protege parcialmente contra el choque letal inducido por el LPS.
Las actuales estrategias terapéuticas para el tratamiento del choque séptico están dirigidas contra el LPS (p. ej . , anticuerpos contra el LPS o el LBP-34-23) o contra las citocinas inducidas por el LPS (p. ej . , anticuerpos TNF) o contra el receptor para el LPS (p. ej . , CD14). Infortunadamente, los datos clínicos iniciales de estos enfoques son muy decepcionantes e ilustran la redundancia de los receptores y mediadores involucrados en la patogénesis del choque tóxico. Por ejemplo, la flagelina parece ser otra toxina que juega un papel en el síndrome de choque Gram-negativo por Salmonela y no puede prevenirse o tratarse a través de las estrategias terapéuticas específicamente dirigidas al LPS.
Las pruebas clínicas en humanos con anticuerpos bloqueadores de TNF-a (tales como el antagonista del receptor IL-1 o los antagonistas del receptor PAF) aún han sido insatisfactorias, ya que han tenido enfoques para regular a la baja la inflamación (p. ej . , usando prednisolona) o para las endotoxinas de bloque. Estos productos deben ser administrados muy tempranamente después del inicio de la enfermedad, lo que no es posible en la mayoría de los casos.
El único fármaco actualmente aprobado por las autoridades de salud para el tratamiento de pacientes adultos con las formas más serias de sepsis, incluyendo el choque séptico, es una versión genéticamente construida de una proteína humana de ocurrencia natural, la Proteína C Activada, conocida como Xigris® o drotecogin-alga, que muestra una eficacia sólo moderada. Además, debido a que la Proteína C Activada interfiere con la coagulación de la sangre, el efecto colateral más serio asociado con el Xigris® es el sangrado, incluyendo el sangrado que causa apoplejía. Por lo tanto, el Xigris® está contraindicado para pacientes que tiene sangrado interno activo, o quienes son más proclives al sangrado debido a ciertas condiciones médicas que incluyen apoplejías recientes, cirugía de cabeza o espinal reciente o trauma severo de la cabeza. Debido a que el tratamiento con Xigris® conlleva riesgos potencialmente serios, los beneficios y los riesgos del tratamiento con Xigris® deben ser cuidadosamente sopesados para cada paciente individual.
Por lo tanto, hay una fuerte necesidad en la técnica para nuevas medicaciones, ya sean solas o en combinación con los tratamientos que actualmente se sugieren, para tratar las formas más serias de enfermedades que amenazan la vida causadas por infección severa, tales como el choque séptico.
El TNF-a se considera generalmente como el mediador clave en la respuesta de los mamíferos a la infección bacterial. Es un fuerte agente antiinflamatorio que afectará la función de casi cualquier sistema orgánico, ya sea directamente o induciendo la formación de otras citocinas como la IL-1 o prostaglandinas. La TNF-a también es un potente agente antitumoral. Si se administra en pequeñas cantidades a los humanos, causa fiebre, jaqueca, anorexia, mialgia, hipotensión, síndrome de caída del cabello, tasas aumentadas de lipólisis y degradación de la proteína del músculo esquelético (incluyendo caquexia). Por lo tanto su uso en el tratamiento del cáncer es mucho muy limitado, por sus severos efectos colaterales.
La TNF-a, una citocina pleiotrópica producida principalmente por los macrófagos activados, ejerce una acción citotóxica in vi tro contra las células transformadas y actividades antitumorales in vivo en los modelos animales. Sin embargo, a pesar de que la TNF-a se usa en pacientes con cáncer especialmente para tratar el melanoma y el sarcoma, el problema principal que obstaculiza su uso es la toxicidad. La TNF-a induce síntomas parecidos al choque tales como inflamación y daño intestinales, necrosis de las células hepáticas, liberación aumentada de citocinas inflamatorias tales como la IL-1 ó la IL-6, e hipotensión probablemente debida a la liberación de inductores de la dilatación de los vasos, tales como óxido nítrico y otras citocinas proinflamatorias. La toxicidad cardiovascular es usualmente limitante de la dosis. La hipotensión puede ser severa con presión sanguínea sistólica por debajo de 60 mm Hg. El compromiso respiratorio es común después del tratamiento con TNF-a y puede requerir ventilación mecánica. También son comunes los síntomas en el tracto digestivo superior e inferior en este tipo de tratamiento. La náusea y el vómito pueden ser agotadores y en algunos casos limitantes de la dosis. La diarrea líquida también se observa con frecuencia. También pueden ocurrir secuelas neurológicas del tratamiento con TNF-a.
Por lo tanto, son altamente deseables los compuestos que inhiban los efectos tóxicos de la TNF-a, pero que no inhiban el efecto antitumoral de la TNF-a, para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Actualmente se están desarrollando varias pruebas clínicas que involucran a la TNF-a para el cáncer de órganos tales como hígado, pulmón, riñon y páncreas, que se basan en un procedimiento que incluye los pasos de aislamiento del órgano, inyección de TNF-a en el órgano aislado, y reperfusión del órgano tratado. Sin embargo, aún para la perfusión del órgano tratado, usualmente escapa algo de TNF-a hacia la circulación sanguínea general, y conduce a la mortalidad de cerca de 10% de los pacientes así tratados. Muchos pacientes tratados con este procedimiento también requieren el rescate de la unidad de cuidados intensivos para lidiar con los efectos colaterales tóxicos de ese tratamiento con TNF-a.
El tratamiento combinado de TNF-a con fármacos alquilantes en un modelo de perfusión de un órgano aislado ha recibido considerable atención. El TNF-a se usa actualmente con éxito en perfusión del miembro aislado de pacientes humanos con cáncer y, en combinación con melfalán y gamma-interferón, contra el melanoma, los sarcomas y los carcinomas.
La mucosa gastrointestinal es muy sensible a los fármacos quimioterapéuticos. La mucositis causada por quimioterapia usualmente empieza rápidamente después de iniciar el tratamiento, con inflamación y ulceración del tracto gastrointestinal, y conduciendo a la diarrea. La diarrea severa, potencialmente amenazante contra la vida, puede requerir la interrupción del tratamiento quimioterapéutico y la subsecuente reducción de la dosis del agente terapéutico. Con frecuencia la cavidad oral es el lugar de los efectos colaterales severos de la terapia del cáncer que afecta de manera adversa la calidad de vida del paciente y su capacidad para tolerar la terapia. Estos efectos colaterales pueden ser causados por la radioterapia, así como por la quimioterapia. Una relación entre ambos niveles de TNF-a e IL-1 en suero y mucosa se correlaciona con toxicidades no hematológicas, incluyendo la mucositis.
Los daños por radiación que ocurren, p. ej . , después de una única dosis alta de radiación incluyen la apoptosis así como la necrosis por radiación. Incluso los tejidos normales protegidos con escudo durante la radiación pueden ser dañados de manera considerable. En modelos experimentales con animales se encontró que los daños por radiación después de una dosis alta única de irradiación, típicamente usada para el tratamiento de varios tumores malignos, consisten de necrosis y apoptosis por radiación, que estaban correlacionadas con la expresión de TNF-a y de TGF-ßl.
La irradiación puede inducir la enfermedad de injerto contra huésped (de aquí en adelante llamada GVHD) en pacientes con cáncer. La enfermedad puede ocurrir especialmente en pacientes que reciben trasplante alogénico de médula ósea como tratamiento para cánceres como leucemia o linfoma, y puede conducir a la muerte de cerca del 25% de los pacientes relevantes. Antes del trasplante de médula ósea, los pacientes de leucemia por ejemplo reciben irradiación ya sea de todo el cuerpo o linfoide total para suprimir su sistema inmune. Sin embargo, esa irradiación induce no sólo necrosis sino también la liberación de citocinas proinflamatorias, principalmente TNF-a, IL-1 e IL-6 que a su vez inducen la inflamación directa de los tejidos del huésped y la activación de las células donantes contra los antígenos del huésped, conduciendo a la GVDH.
La cisplatina es un agente quimioterapéutico usado en el tratamiento de una amplia variedad de malignidades tanto pediátricas como adultas, incluyendo cáncer testicular, de célula germinal, de cabeza y cuello (cervical), de vejiga y de pulmón. La nefrotoxicidad dependiente de la dosis y acumulativa es el principal efecto colateral de la cisplatina, que algunas veces requiere una reducción de la dosis o la descontinuación del tratamiento. Otros efectos colaterales de la cisplatina incluyen daño renal, pérdida de fertilidad, efecto dañino en bebés gestantes, cambio temporal en la función de la médula que causa un cambio en el conteo de células blancas en sangre, anemia, cambio en las plaquetas que causa sangrado, pérdida del apetito, entumecimiento o zumbido laterales, pérdida del sabor, reacciones alérgicas, y desórdenes auditivos (dificultad para oír algunos sonidos de emisión alta, experimentación de timbrado en los oídos=. La visión borrosa también puede ser un efecto colateral con altas dosis de cisplatina. Se demostró que el TNF-a es un elemento clave en una red de quimiocinas y citocinas proinflamatorias activadas en el riñon por la cisplatina. El bloqueo del TNF-a prevendría la activación de esta red de citocina y proporcionaría protección contra la nefrotoxicidad de la cisplatina. Por lo tanto, los compuestos que inhiben los efectos tóxicos de la cisplatina, pero que no inhiben los efectos antitumorales de la cisplatina, son altamente deseables para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Un excedente de TNF-a también causa un cambio dramático de las células endoteliales. En particular, el TNF-a es un mediador importante de la degeneración del músculo esquelético asociada con la caquexia, un síndrome debilitante caracterizado por pérdida extrema de peso y desgaste de todo el cuerpo. La caquexia es usualmente una condición secundaria por la cual hay un catabolismo extremo de tejido en combinación con un anabolismo deficiente. Se ve con frecuencia en pacientes afectados con enfermedades crónicas tales como cáncer, enfermedades cardiopulmonares, envejecimiento, desórdenes de absorción deficiente, excesivo estrés físico, desórdenes de la alimentación y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Algunos autores consideran que los valores elevados de TNF-a que se encuentran en al menos 50% de los pacientes con cáncer en el estado activo de la enfermedad pueden resultar en caquexia. Los niveles de TNF-a en adultos clínicamente saludables, así como en pacientes adultos con cáncer, son bien documentados, por ejemplo, en Nenova et al. En Archives of Hellenic Medicine (2000) 17:619-621. Las concentraciones en niños saludables así como en niños con malignidades, están documentadas por ejemplo en Saarinen et al. en Cáncer Research (1999) 50:592-595. Una proporción muy significativa de mortalidades de cáncer es resultado de la caquexia en vez de serlo de la carga del tumor. La enfermedad crónica del peso (caquexia) puede resultar cuando el excesivo daño celular da como resultado la liberación de sustancias (TNF-a, colagenasa, hialuronidasa) que también catabolizan el llamado tejido sano dando como resultado una incapacidad para la asimilación de los nutrientes que se requieren para la reestructuración anabólica del tejido asociado.
Hasta ahora se han sugerido muy pocos fármacos para el tratamiento de la caquexia. Algunas progestinas en dosis alta, como el acetato de megestrol (un agente usado para el tratamiento del cáncer de seno metastásico) y el acetato de medroxiprogesterona mostraron en pruebas clínicas aleatorias que proporcionan ventaja estadísticamente significativa respecto del apetito mejorado y de la ganancia de peso. Por lo tanto, los compuestos que estimulan el apetito y la ganancia de peso corporal sin inhibir el efecto antitumoral de los fármacos coadministrados, son altamente deseados para el tratamiento de la caquexia. Más específicamente, hay una necesidad en la técnica para tratar la caquexia con la administración de compuestos que reduzcan los niveles de TNF-a en el suero de los humanos.
También se sospecha que el TNF-a juega un papel, a través de una posible acción dual en el ambiente hematopoyético, en el desarrollo de malignidades hematológicas tales como los síndromes mielodisplásticos idiopáticos que ocurren con mayor frecuencia en la gente de mayor edad pero también ocasionalmente en niños, siendo estos síndromes considerados generalmente como la fase temprana de la leucemia aguda.
Hay una gran necesidad en la técnica de mejorar, o de proporcionar alternativas para las soluciones profilácticas o terapéuticas existentes para todas las enfermedades antes mencionadas. Satisfacer una o más de estas diversas necesidades en la técnica, constituye la meta principal de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que ciertas combinaciones de tres clases específicas de sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo pirido (2, 3-d) pirimidina (usando la numeración atómica estándar para esta porción) , combinaciones que no están sugeridas en la técnica anterior, son capaces de satisfacer una o más de las necesidades médicas aquí arriba mencionadas y de mostrar propiedades biológicas inesperadas. Por lo tanto, una representación importante de la presente invención es un patrón de sustitución del anillo pirido (2 , 3-d) pirimidina que comprende, o alternativamente que consiste de, cualquiera de las siguientes combinaciones de tres sustituyentes en las posiciones 2, 4 y 6 del anillo. Debido a que la sustitución con 4-amino del anillo pirido (2, 3-d) pirimidina no ha sido adecuada para obtener ciertas propiedades biológicas deseables, otra representación importante de la presente invención es un patrón de sustitución del anillo pirido (2, 3-d) pirimidina donde el sustituyente en la posición 4 del anillo no es amino (NH)2.
Con base en este descubrimiento la presente invención se refiere, en una amplia expresión de este primer aspecto, a una clase de nuevos derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina que tienen la fórmula estructural (I) : donde : - Ri es amino o amino N-protegido; - R2 se selecciona de entre el grupo consistente de hidroxi, halógeno, monoalquilamino de C?_ ; mono-arilamino; mono-arilalquilamino de C?-7; morfolinilo; N-piperidinilo; triazolilo; amino sustituido con heterocíclico; alcoxi de C?-7; oxiheterocíclico; piperacinilo u homopiperacinilo, donde el piperacinilo es opcionalmente N-sustituido con acilalquilo o arilalquilo de C?- ; - R3 se selecciona de entre el grupo consistente de halógeno; grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halógeno, haloalquilo de C1-7, alcoxi de C1-7 y alquilamino; y - R es hidrógeno, con la condición de que R2 no sea 1, 2 , 4-triazolilo cuando R3 es bromo y Ri es amino, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado dihidro o un derivado tetrahidro de los mismos, o un estereoisómero de los mismos, o un N-óxido de los mismos, o un solvato de los mismos.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a ciertos grupos de pirido (2, 3-d) pirimidinas trisustituidas que son útiles como intermedios para hacer algunos de los derivados biológicamente activos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituidas que tienen la fórmula estructural (I) . Como se muestra en la Figura 1 adjunta; esos grupos incluyen, pero no se limitan a: - un grupo de pirido (2, 3-d) pirimidinas 2-amino-4-hidroxi-6-R3-sustituidas donde R3 es como se define en la fórmula (I), y tautómeros de las mismas; un grupo de pirido (2 , 3-d) pirimidinas-amino-4-hidroxi-ß-R3-sustituidas 2-N-protegidas, pirido (2,3-d) pirimidinas amino-4-cloro-6-R3-sustituidas 2-N-protegidas y pirido (2 , 3-d) pirimidinas amino-4-triazolilo-6-R3-sustituidas 2-N-protegidas donde R3 es como se define en la fórmula (I) y donde el amino N-protegido es acilamino tal como, pero sin limitarse a, acetamido y pivalamido.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que al menos una propiedad biológica tal como, pero sin limitarse a, ' la capacidad para disminuir la proliferación de linfocitos, o para disminuir la activación de las células T, o para disminuir la activación de células B o de monocitos o de macrófagos, o para inhibir la liberación de ciertas citocinas, o en la inhibición de la producción de TNF-a humana, es una representación que está presente en la clase de los nuevos compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I) tales como, pero sin limitarse a, aquellos compuestos donde: - Ri es amino o amino N-protegido; - R2 se selecciona de entre el grupo consistente de monoalquilamino de C?- ; monoarilamino; mono-arilalquilamino de C?_7; morfolinilo; N-piperidinilo; triazolilo; amino sustituido con heterocíclico; alcoxi de C1-7; oxiheterocíclico; piperacinilo u homopiperacinilo, donde el piperacinilo es opcionalmente N-sustituido con acilo, alquilo de C?-7 o arilalquilo; - R3 se selecciona de entre los grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halógeno, haloalquilo de C?_7, alcoxi de C?_7 y alquilamino; y - R4 es hidrógeno, incluyendo las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos, los derivados dihidro- o tetrahidro- de los mismos, los estereoisómeros de los mismos, los N-óxidos de los mismos, y/o los solvatos de los mismos.
En consecuencia, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como un principio activo al menos un compuesto de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida que tiene la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Ri, R2, R3 y R4, y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o un derivado dihidro o un derivado tetrahidro de los mismos, y/o un estereoisómero de los mismos, y/o un N-óxido de los mismos, y/o un solvato de los mismos.
En particular, estos compuestos de pirido (2,3-d)pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Ri, R2, R3 y R4 son agentes inmunosupresores altamente activos, o agentes antineoplásicos que, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, pueden formularse en composiciones farmacéuticas adecuadas para la prevención o el tratamiento de condiciones patológicas tales como, pero sin limitarse a, desórdenes inmunes y autoinmunes, rechazos de trasplante de órganos y células, desórdenes proliferativos de células, desórdenes cardiovasculares y desórdenes del sistema nervioso central. Los compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Ri, R2, R3 y R4 también son útiles como ingredientes activos para la fabricación de medicamentos para la prevención o el tratamiento de un desorden relacionado con TNF-a en un mamífero, tales como por ejemplo: - choque séptico o endotóxico, - enfermedades mediadas por TNF-a, patologías y condiciones asociadas con, y/o inducidas por, niveles anormales de TNF-a que ocurren en un tipo de tejido o ubicación sistémicos, localizados o particulares en el cuerpo del mamífero, efectos tóxicos de TNF-a y/o agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, - daños después de la irradiación de un tejido del mamífero con elementos radioactivos, y - caquexia.
En otro aspecto, la presente invención también se refiere a preparaciones combinadas que contienen al menos un compuesto de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida que tiene la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Rí r R2, R3 y R4, junto con uno o más fármacos tales como, pero sin limitarse a, fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, fármacos antineoplásicos, antihistaminas o inhibidores de agentes causantes de condiciones alérgicas. En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para la prevención o el tratamiento de una o más de los desórdenes o condiciones patológicas arriba mencionados, realizándose los métodos por medio de la administración a un paciente (p. ej . un ser humano) con la necesidad de los mismos una cantidad efectiva de un compuesto de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tiene la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Rx, R2, R3 y R4, opcionalmente en forma de una composición farmacéutica con excipientes farmacéuticamente aceptables y/o una preparación combinada junto con una cantidad efectiva de otro fármaco adecuado.
En otro aspecto más, la presente invención se refiere a diversos procedimientos y métodos para hacer los nuevos compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida definidos en la fórmula estructural (I) con los significados de arriba de Ri, R2, R3 y R así como sus sales, N-óxidos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, p. ej . vía una o más intermedios de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida tales como los aquí antes especificados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra esquemáticamente los métodos para hacer los derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina 2,4,6-trisustituida que tienen la fórmula (I).
La Figura 2 muestra esquemáticamente los métodos para hacer los derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina 2,4,6-trisustituida que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 4 es un grupo piperacin-1-ilo que está funcionalizado en su segundo átomo de nitrógeno.
DEFINICIONES A menos que se establezca aquí de otra manera, el término "trisustituido" significa que al menos los tres átomos de carbono que están en las posiciones 2, 4 y 6 de la porción pirido (2 , 3-d) pirimidina (de acuerdo con la numeración atómica estándar para la porción pirido (2,3-d) pirimidina) son sustituidos con un átomo o grupo de átomos distintos de hidrógeno.
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de "otra manera, el término "alquilo de C?-7" significa radicales monovalentes de hidrocarburo saturados acíclicos de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1-dimetiletilo (tert-butilo) , 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo y similares; el término "alquilo de C1-4" se refiere a un grupo de esos radicales que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y etcétera.
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término "acilo" se refiere ampliamente a un grupo carbonilo (oxo) que es adyacente a un radical alquilo de C?_ 7, un radical arilo, un radical arilalquilo o un radical heterocíclico, siendo todos ellos tales como aquí se definen, incluyendo subgrupos de los mismos; los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, pivaloilo, benzoilo, naftoilo y similares.
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término "arilo" designa cualquier radical hidrocarburo aromático monovalente mono- o policíclico que tienen de 6 hasta 30 átomos de carbono tales como, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclooctenilo y similares, incluyendo radicales fusionado benzo cicloalquilo de C4.8 tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares, siendo todos esos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de halógeno, haloalquilo de C?_7 y alcoxi de C__ (siendo todos ellos tales como aquí se definen, incluyendo subgrupos de los mismos), tales como por ejemplo 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3, -diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2- fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, trifluorometilfenilo y 3,4- dimetoxifenilo.
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término "heterocíclico" significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado o monoinsaturado o poliinsaturado mono- o policíclico, que tiene de 2 hasta 15 átomos de carbono y que incluye uno o más heteroátomos en uno o más anillos heterocíclicos, teniendo cada uno de los anillos de 3 a 10 átomos (y opcionalmente también incluyendo uno o más heteroátomos unidos a uno o más átomos de carbono del anillo, por ejemplo en forma de un carbonilo, y/o a uno o más heteroátomos del anillo, por ejemplo en forma de una sulfona, un sulfóxido o un N-óxido) , siendo cada uno de los heteroátomos independientemente seleccionado de entre el grupo consistente de nitrógeno, oxígeno y azufre, también incluyendo radicales donde un anillo heterocíclico está fusionado a uno o más anillos de hidrocarburo aromáticos por ejemplo en forma de heterocíclicos radicales benzofusionados, dibenzo-fusionados y nafto-fusionados; en esta definición se incluyen los radicales heterocíclicos tales como, pero sin limitarse a, tienilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, triazolilo, piperacinilo, homopiperacinilo, homopiperidinilo, y similares, donde cada átomo de carbono del anillo heterocíclico puede ser además independientemente sustituido; dependiendo del número de insaturaciones en los anillos de 3 a 10 átomos, los radicales heterocíclicos pueden subdividirse en radicales heteroaromáticos (o "heteroarilo") y radicales heterocíclicos no aromáticos de acuerdo con el conocimiento estándar en la técnica; cuando un heteroátomo del radical heterocíclico es nitrógeno, este último puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente de alquilo de C1-7, arilo o arilalquilo y alquilarilo (siendo todos ellos tales como aquí se definen, incluyendo subgrupos de los mismos).
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, los términos "alcoxi de C?-7", "ariloxi", "arilalquiloxi" y "oxiheterocíclico" se refieren a sustituyentes en los que un átomo de carbono de un alquilo de C?-7, respectivamente un radical arilo, arilalquilo o heterocíclico (cada uno de ellos tales como aquí se definen, incluyendo subgrupos de los mismos), está unido a un átomo de oxígeno a través de un enlace sencillo tal como, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, pentoxi, isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, isopentoxi, fenoxi, benciloxi, piperidinoxi y similares. Como se usa aquí con respecto de un átomo sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término halógeno significa cualquier átomo seleccionado de entre el grupo consistente de flúor, cloro, bromo y yodo .
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término "haloalquilo de C?_7" significa un radical alquilo de C?_7 (tal como se define arriba, incluyendo subgrupos del mismo) en el que uno o más átomos de hidrógeno son independientemente reemplazados por un número correspondiente de átomos de halógeno (preferiblemente flúor, cloro o bromo) tales como, pero sin limitarse a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo y similares.
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, el término "arilalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente alifático saturado (preferiblemente un radical alquilo de C?_7 tal como se definió arriba, incluyendo subgrupos del mismo) al cual ya está unido un radical arilo (tal como se definió arriba, incluyendo subgrupos del mismo) tal como, pero sin limitarse a, bencilo, 4-clorobencilo, 4- fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3, 4-diclorobencilo, 2 , 6-diclorobencilo, y feniletilo .
Como se usa aquí con respecto de un radical sustituyente, y a menos que se establezca de otra manera, los términos "mono-alquilamino" , "mono-arilamino" , "mono-arilalquilamino" significa que un radical alquilo de C?-7, arilo, arilalquilo o heterocíclico (con la condición de que en el último caso el átomo de nitrógeno del grupo amino esté unido a un átomo de carbono del anillo heterocíclico) (cada uno de ellos como aquí se definen, respectivamente) está(n) unido (s) a un átomo de nitrógeno a través de un enlace sencillo tales como, pero sin limitarse a, anilino, bencilamino, metilamino, etilamino, isopropilamino, n-butilamino, tert-butilamino y bromoanilino.
Como se usa aquí y a menos que se establezca de otra manera, el término "estereoisómero" se refiere a todas las posibles formas isoméricas así como de conformación que puedan poseer los compuestos de la fórmula (I), en particular todas las posibles formas estereoquímica y de conformaciones isoméricas, todos los diastereómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la estructura molecular básica. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas, estando todas estas últimas incluidas dentro de la competencia de la presente invención.
Como se usa aquí y a menos que se establezca de otra manera, el término " enantiómero " significa cada forma individual ópticamente activa de un compuesto de la invención, que tenga una pureza óptica o un exceso enantiomérico (como lo determinan los métodos estándar en la técnica) de al menos 80% (i.e. al menos 90% de un enantiómero y cuando mucho 10% del otro enantiómero) , preferiblemente al menos 90% y más preferiblemente al menos 98%. Como se usa aquí y a menos que se establezca de otra manera, el término "solvato" incluye cualquier combinación que pueda ser formada por un derivado de p?r?do(2,3-d)p?r?m?d?na trisustituida de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (p. e . hidratos formados a partir de agua) o un solvente orgánico adecuado tal como, pero sin limitarse a, alcoholes, cetonas, esteres, éteres, nitritos y similares. Como se usa aquí y a menos que se establezca de otra manera, los términos "dihidro-derivado" y "tetrahidro-depvado" se refiere a los productos de hidrogenación de los derivados de pindó (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I), í.e. derivados donde cualesquiera dos átomos más de hidrógeno están presentes en las posiciones 5 y 6, ó 7 y 8, del anillo de pindó (2, 3-d) pirimidina, o respectivamente donde cuatro átomos mas de hidrógeno están presentes en las posiciones 5, 6, 7 y 8 del anillo; los derivados hidrogenados de pindó (2 , 3-d) pirimidina son fácilmente accesibles a partir de los derivados, usando métodos de hidrogenación muy conocidos en la técnica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se explicó en la descripción breve de arriba, la presente invención se refiere, en un primer aspecto, a una amplia clase de nuevos compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde cada uno de de Ri, R2 y R3 es independientemente seleccionado como se especificó arriba, y donde R4 es hidrógeno.
Dentro de la clase arriba definida de compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención, un primer subgrupo comprende los nuevos compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri, R3 y R4 son como se especificó arriba y donde R2 es halógeno o triazolilo, que son principalmente útiles como intermedios para hacer compuestos biológicamente activos de pirido (2, 3-d)pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri, R3 y R4 son como se especificó arriba, y donde R2 es como se especificó arriba, excepto para halógeno o triazolilo.
Dentro de la clase arriba definida de compuestos de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención, a segundo subgrupo comprende los compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri, R2 y R4 son como se especificó arriba y donde R3 es halógeno, que pueden tener actividad biológica por sí mismos, y/o pueden ser útiles como intermedios para hacer compuestos biológicamente activos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri, R2 y R4 son como se especificó arriba y donde R3 es como se especificó arriba, excepto para el halógeno.
El primero y el segundo subgrupos de compuestos de esta invención se ilustran en las Figuras 1 y 2 adjuntas y en la siguiente descripción detallada a saber con, pero sin limitarse a, que R3 sea bromo y/o R2 (cuando se designa como L) sea cloro o triazolilo.
Una representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino y donde R2, R3 y R4 son como se especificó en la expresión más amplia de arriba.
Otra representación de la amplia clase compuestos de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 y R4 son como se especificaron en la expresión más amplia de arriba y donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) uno o más sustituyente ( s) del grupo fenilo como aquí se definieron antes).
Otra representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 es morfolinilo; N-piperidinilo; triazolilo; piperacinilo u homopiperacinilo, donde el piperacinilo es opcionalmente N-sustituido con acilo o arilalquilo (tal como, pero sin limitarse a, bencilpiperacinilo) , y donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) uno o más sustituyente (s) del grupo fenilo como se definieron antes) .
Otra representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 es oxiheterocíclico (tal como, pero sin limitarse a, tetrahidro-piraniloxi o metilpiperidinoxi) , y donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) uno o más sustituyente (s) del grupo fenilo como se definieron antes).
Otra representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 es alcoxi de C?_7 (preferiblemente alcoxi de C?-4 tales como, pero sin limitarse a, metoxi, propoxi o butoxi), y donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) uno o más sustituyente (s) del grupo fenilo como se definieron antes).
Otra representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 es monoalquilamino de C?-7 (preferiblemente monopropilamino) , mono-arilamino (preferiblemente anilino o bromoanilino) o mono-arilalquilamino de C1- (preferiblemente bencilamino o feniletilamino) , y donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) uno o más sustituyente (s) del grupo fenilo como se definieron antes).
Otra representación de la amplia clase de compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula estructural (I) donde Ri es amino, donde R2 y R4 son como se especifican en la expresión más amplia de arriba y donde R3 es un grupo fenilo que tiene no más de dos sustituyentes como aquí se definen arriba, preferiblemente donde un sustituyente está en una paraposición en el anillo fenilo.
Otra representación de los compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención es un subgrupo de compuestos que tienen la fórmula general (I) donde Ri es un grupo amino N-protegido tal como, pero sin limitarse a, acilamino (p. ej . acetamido o pivalamido) , y donde R2, R3 y R4 son como se especificó arriba, en particular donde R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido (siendo el (los) sustituyente (s) del (de los) mismo(s) como aquí se define(n) antes), y más preferiblemente un grupo fenilo que tiene no más de dos sustituyentes como aquí se definen arriba, preferiblemente donde un sustituyente está en una paraposición en el anillo fenilo .
En el primer aspecto de la presente invención, los nuevos derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina 2,4,6-trisustituida son como se definen en la fórmula estructural (I), donde cada uno de los sustituyentes Ri, R2 y R3 puede corresponder independientemente a cualquiera de las definiciones que se dan arriba, en particular con cualquiera de los significados individuales (tales como se ilustran arriba) de los términos genéricos usados para sustituir átomos o radicales tales como, pero sin limitarse a, "alquilo de C?-7", "arilo", "heterocíclico", "halógeno", "arilalquilo", "alquilamino", "arilamino", "arilalquilamino" , "oxiheterocíclico", "amino sustituido con heterocíclico", "alcoxi de C?_7", "haloalquilo de C_- " y similares .
En el segundo aspecto de la presente invención, los nuevos intermedios de pirido (2, 3-d) pirimidina 2,4,6-trisustituida son como aquí se especifica, especialmente como se muestra en las Figuras, donde cada uno de los sustituyentes Ri, R2, R3 y/o L puede corresponder independientemente a cualquiera de las definiciones que se dan con respecto de la fórmula general (I) o en la siguiente descripción del procedimiento, en particular con cualquiera de los significados individuales (tales como se ilustran arriba) de los términos genéricos usados para sustituir átomos o radicales tales como, pero sin limitarse a, "alquilo de C?-7", "arilo", "heterocíclico", "oxiheterocíclico", "halógeno", "arilalquilo", "alquilamino", "alcoxi de C?_7" , "haloalquilo de Cj- " y similares .
Dentro de la clase de compuestos trisustituidos que tienen la fórmula general (I), un grupo importante es uno en el que R2 es un grupo piperacinilo opcionalmente N-sustituido con un sustituyente R5 tal como aquí se define arriba. El grupo piperacinilo puede ser también sustituido, en uno o más átomos de carbono, por un número n de sustituyentes R0 donde n es un entero de 0 a 4 y donde, cuando n es al menos 2, cada uno de R0 puede definirse independientemente de los otros. La presencia de uno o más de estos sustituyentes Ro en uno o más átomos de carbono puede ser una forma adecuada para introducir la quiralidad en los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula general (I) así como en los correspondientes intermedios para hacerlos. En la práctica, la elección de los sustituyentes R0 puede estar restringida por la disponibilidad comercial de la piperacina sustituida. Más preferiblemente R2 es un grupo piperacin-1-ilo, n es 0, 1 ó 2, y un ejemplo representativo del sustituyente R0 es metilo o fenilo, tal como por ejemplo en 2-metilpiperacin-l-ilo, 2-fenilpiperacin-1-ilo y 2,5-dimetil-piperacin-1-ilo . Dentro de ese grupo de compuestos, una representación más específica de la invención es una en la cual uno de los dos átomos de nitrógeno del grupo piperacinilo porta un sustituyente R5 que ti ne una función carbonilo (oxo) preferiblemente inmediatamente adyacente al átomo de nitrógeno. En otras palabras, esta representación específica significa que cuando R5 se selecciona de entre, respectivamente, acilo, amida o carboxilato, entonces R5 junto con el átomo de nitrógeno al que está unido forma, respectivamente, un grupo amida, urea o carbamato.
Las especies especialmente útiles de derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula general (I) son aquellos donde el sustituyente R2 es un grupo piperacin-1-ilo, estando el grupo sustituido en la posición 4 con un sustituyente R5, donde R5 se selecciona de entre el grupo consistente de: - COR8 donde R8 se selecciona de entre hidrógeno; alquilo de C?-7; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (como aquí se definen arriba); ariloxi; y arilamino; los ejemplos representativos pero no limitantes de R8, incluyen benciloxi, fenoxi, y similares; un ejemplo representativo pero no limitante de COR8 incluye metilfenilcarbamoilo; y - Rn, donde Rn es arilalquilo tal como, pero sin limitarse a, bencilo.
La presente invención proporciona además diversos procedimientos y métodos para hacer los nuevos derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula estructural (I). Como regla general, la preparación de estos compuestos se basa en el principio de que, iniciando a partir de un precursor adecuado de pirido (2,3-d)pirimidina (usualmente una-6-amino-pirimidin-4-ona 2-R?-sustituida), cada uno de los otros sustituyentes R2 y R3 puede ser introducido por separado sin influenciar de manera adversa la presencia de uno o más sustituyentes ya presentes en otras posiciones en la porción pirido (2, 3-d)pirimidina o la capacidad de introducir otros sustituyentes después de o durante el procedimiento sintético.
Los presentes inventores han desarrollado métodos de fabricación que pueden usarse alternativamente a, o pueden combinarse con, los métodos de síntesis ya conocidos en la técnica para derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina 2 , 4 , 6-trisustituida, dependiendo del compuesto final meta. Por ejemplo, la síntesis de mono-N-óxidos de los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina de esta invención pueden obtenerse fácilmente tratando a esos derivados con uno o más agentes oxidantes tales como, pero sin limitarse a, peróxido de hidrógeno (p. ej . en presencia de ácido acético) o de un perácido tal como ácido cloroperbenzoico, bajo condiciones muy conocidas por la persona experimentada en la técnica.
Varios métodos para hacer los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de la presente invención se explicarán ahora con mayor detalle con referencia a la figura 1 adjunta, donde, a menos que se establezca después aquí de otra manera, cada uno de los grupos o átomos sustituyentes Ri, R2 y R3 es independientemente como se define con respecto de la fórmula estructural (I) de la descripción breve de la invención y, más específicamente, donde cada uno de de Ri, R2 y R3 puede corresponder a cualquiera de los significados individuales arriba descritos.
En la descripción de los pasos de reacción involucrados en la Figura 1, se hace referencia, a modo de ejemplo, del uso de ciertos catalizadores y/o de ciertos tipos de solventes. Debería entenderse que el tipo de catalizador usualmente no es crítico para el desempeño del paso de reacción correspondiente (excepto quizás en términos de la producción lograda) , y que cada catalizador mencionado debería usarse en una cantidad catalítica muy conocida por la persona experimentada con respecto del tipo de reacción involucrada. Solventes que pueden usarse en los siguientes pasos de reacción incluyen varias clases de solventes orgánicos tales como, pero sin limitarse a, solventes próticos, solventes polares apróticos y solventes no polares así como solventes acuosos que son inertes bajo las condiciones de reacción relevantes. Los ejemplos más específicos de solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos clorados, éteres, hidrocarburos alifáticos, alcoholes, esteres, cetonas, amidas, agua o mezclas de los mismos, así como solventes supercríticos tales como dióxido de carbono (mientras se realiza la reacción bajo condiciones supercríticas) . Las condiciones adecuadas de temperatura y presión de reacción, así como la elección del solvente más apropiado, aplicable a cada tipo de paso de reacción, no se detallarán aquí pero no se apartan de las condiciones y solventes ya conocidos por la persona experimentada, con respecto del tipo de reacción involucrada y del tipo de solvente usado (en particular su punto de ebullición) . También, aunque aquí se muestran y se describen en un cierto orden los diversos pasos de reacción deseables para hacer los compuestos de la invención en buena producción y pureza, la persona experimentada también puede llegar al mismo resultado o a uno similar cambiando el orden de los pasos de reacción con respecto del esquema ilustrativo que aquí se presenta.
La Figura 1 muestra esquemáticamente un método para hacer derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina 2,4,6- trisustituida que tienen la fórmula (I), así como intermedios para ello donde el sustituyente en la posición 2 puede ser un amino N-protegido tal como acilamino (p. ej . acetamido o pivalamido) , y/o donde el sustituyente en la posición 4 puede ser hidroxi, halógeno (en particular cloro) o triazolilo. En un primer paso (a), una 6-amino-pirimidin-4- (3H) ona 2-R?-sustituida se condensa con bromomalonaldehído o cloromalonaldehído, produciendo el derivado deseado de 4-oxo-6-bromopirido [2, 3-d] pirimidina 2-Ri-sustituida (se muestra en la Figura 1) o de 4-oxo-6-cloro-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida (no se muestra) .
El átomo de bromo o cloro en la posición 6 de la plataforma de pirido [2, 3-d] pirimidina es un sustituyente adecuado para otra derivación en una reacción catalizada con paladio tal como, pero sin limitarse a, una reacción de Suzuki. Por ejemplo, esta posición de sustitución del producto de reacción del paso (a) puede usarse eficientemente en el siguiente paso (b) para reaccionar con un ácido ariloborónico incluyendo el radical R3, siendo el grupo arilo del ácido ariloborónico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (tales como los mencionados en las definiciones de arriba) , conduciendo así a la formación de un derivado de 4-oxo-6-R3-sustituida- pirido [2, 3-d]pirimidina 2-R?-sustituida en buena producción. Alternativamente, la reacción de Suzuki puede realizarse, como se muestra en la Figura 1, después de la introducción del sustituyente R2 en el paso (d) . La activación del grupo hidroxilo tautomérico en la posición 4 de la plataforma de pirido [2, 3-d] pirimidina para la subsecuente reacción nucleofílica que ocurre en el siguiente paso (c) preparando el correspondiente derivado de 4-(l,2,4-triazolilo) -6-R3-sustituido-pirido [2,3-d]pirimidina 2-R?-sustituida o de 4- (1, 2, -triazolilo) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida (como se ilustra en los ejemplos siguientes), p. ej . , usando P0C13 o fosforodiclorhidrato de 4-clorofenilo y 1, 2 , 4-triazola en piridina como un solvente. Alternativamente, el tautomérico grupo hidroxilo puede también activarse con la introducción de un átomo de cloro, por ejemplo por el tratamiento con cloruro de tionilo o P0C13, resultando entonces en un derivado de 4-cloro-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida o de 4-cloro-6-R3-sustituido-pirido [2, 3-d]pirimidina 2-R?-sustituida . El grupo triazolilo o el átomo de cloro de ambas representaciones alternativas se indican con L en la Figura 1 adjunta.
Cuando Ri es un grupo amino, puede ser deseable, recomendable o incluso necesaria la protección de Ri antes de realizar la reacción del paso (c) . Un grupo amino así puede ser efectivamente protegido (aunque usando métodos de protección muy conocidos en la técnica) por ejemplo por medio de un grupo acilo (p. ej . pivaloilo o acetilo), por ejemplo por medio de la reacción con anhidruro de pivaloilo o anhidruro acético en piridina como solvente. Este paso de protección da como resultado la introducción, en la posición 2 de la plataforma de pirido [2, 3-d] pirimidina, de un grupo amino N-protegido tal como, pero sin limitarse a, acetamido o pivalamido, que puede convertirse fácilmente, p. ej . hidrolizarse, de regreso a un grupo amino en un paso siguiente del procedimiento, cuando se necesite.
La sustitución nucleofílica del grupo triazolilo o del átomo de cloro se realiza en el siguiente paso de reacción (d) haciendo reaccionar el derivado de 4- (1,2,4-triazolilo) -pirido [2 , 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida o 4-cloro-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida con un nucleófilo apropiado que tiene la fórmula general R2 y donde R2 es como se define en la fórmula general (I) y donde Y es hidrógeno o un metal alcalino. Un nucleófilo adecuado incluye por ejemplo una alquilamina, una arilamina, una arilalquilamina, morfolina, piperacina o una piperacina N-sustituida (tal como aquí se detalla) , homopiperacina, piperidina o una piperidina sustituida, alcóxido de sodio, arilóxido de sodio, arilalquilóxido de sodio, y similares, y el paso de reacción (d) se realiza preferiblemente a temperatura moderada (usualmente cerca de temperatura ambiente) en un solvente aprótico polar tal como, pero sin limitarse a, 1,4-dioxano. Los ejemplos representativos, pero no limitantes, de las piperacinas N-sustituidas que pueden ser usadas adecuadamente en el paso (d) de este método incluyen bencilpiperacina y similares. En un paso final (no se muestra en la Figura 1), cualquier grupo protector amino que puede haber sido introducido previamente se desdobla fácilmente usando condiciones estándar de desdoblamiento tales como hidrólisis acida o básica .
Por lo tanto, un método para hacer un derivado o intermedio de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención, incluye un paso crítico (b) de reacción de una 6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida o una 6-cloro-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida, donde Ri es como se define en la fórmula estructural (I) , con ácido (hetero) arilborónico incluyendo un radical R3 arilo o heteroarilo adecuado como se define en la fórmula estructural (I). El material de inicio de pirido[2,3-d]pirimidina para este paso crítico (b) es: - ya sea que se conozca ya en la técnica, p. ej . de Taylor et al. en Synth. Commun . (1988) 18:1187-1191 cuando Ri es amino y un grupo oxo (tautómero para un grupo hidroxilo) está presente en la posición 4 de la plataforma de pirido [2, 3-d] pirimidina, o - puede prepararse a partir de la correspondiente 6-am?no-p?r?mid?n-4- (3H) ona 2-R?-sustituida por analogía con los procedimientos descritos en esa referencia de la técnica anterior cuando un grupo oxo (tautómero para un grupo hidroxilo) está presente en la posición 4 de la plataforma de pindó [2 , 3-d] pirimidina pero Ri es diferente de amino, o - puede prepararse a partir de los compuestos de arriba después de la introducción de un sustituyente R2 en la posición 4 de la plataforma de pirido [2, 3-d] pirimidina . La Figura 2 muestra esquemáticamente los métodos para hacer derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina 2 , 4 , 6-trisustituida que tienen la fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 4 es un grupo piperac?n-1-ilo que está funcionalizado en su segundo átomo de nitrógeno. De hecho, cuando el nucleófilo usado en el paso (d) de la Figura 1 tiene un segundo átomo nucleofílico de nitrógeno (p. ej . piperacina u homopiperacina) , este segundo átomo de nitrógeno puede ser fácilmente acilado a través del tratamiento con un cloruro de ácido carboxílico apropiado en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, dimetilformamida, diclorometano o piridina, y, si es necesario, en presencia de una cantidad efectiva de una base tal como una amina terciaria (p. ej . trietilamina). Alternativamente, el grupo amino libre de la porción piperacin-1-ilo puede ser transformado en una urea por medio de la reacción con un isocianato apropiado en un solvente aprótico tal como dimetilformamida o diclorometano, o puede ser transformado en un carbamato por medio de la reacción con un cloroformato apropiado en un solvente aprótico tal como, pero sin limitarse a, dimetilformamida, diclorometano o piridina y, si es necesario, en presencia de una cantidad efectiva de una base tal como una amina terciaria (p. ej . trietilamina).
En otra representación particular la invención se refiere a un grupo de derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula (I) de arriba y que tienen la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Esta última incluye a cualquier sal de adición terapéuticamente activa no tóxica que son capaces de formar los compuestos que tienen la fórmula (I) con un agente formador de sal. Estas sales de adición pueden conveniente ente obtenerse tratando los derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de la invención con un ácido o base apropiado formador de sal. Por ejemplo, los derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tienen propiedades básicas, pueden convertirse en la correspondiente forma de sal de adición de ácido terapéuticamente activa, no tóxica, tratando la forma de la base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo los procedimientos convencionales. Los ejemplos de esos ácidos apropiados formadores de sal incluyen, por ejemplo, los ácidos inorgánicos que dan como resultado la formación de sales tales como, pero sin limitarse a, hidrohaluros (p. ej . hidrocloruro e hidrobromuro), sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, y similares; y los ácidos orgánicos monocarboxílico o dicarboxílico que dan como resultado la formación de sales tales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzoato, 2-hidroxibenzoato, 4-amino-2- ' hidroxibenzoato, benceno-sulfonato, p-toluenosulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, canforsulfonato, edetato, 1, 2-etanodisulfonato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanosulfonato, mandelato, metiisulfato, pantotenato, estearato, así como sales que se derivan de los ácidos etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z) -2-butenodioico, (E) 2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2, 3-dihidroxibutano-dioico, 2-hidroxi-1, 2, 3-propanotricarboxílico y ciclohexanosulfámico y similares .
Los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula general (I) que tienen propiedades acidas pueden convertirse de manera similar en la forma de sal de adición de base terapéuticamente activa, no tóxica. Los ejemplos de bases formadoras de sal apropiadas incluyen, por ejemplo, las bases inorgánicas como hidróxidos metálicos tales como, pero sin limitarse a, aquellos de metales alcalinos y alcalino terrosos como calcio, litio, magnesio, potasio y sodio, o zinc, dando como resultado la sal de metal correspondiente; bases orgánicas tales como, pero sin limitarse a, amoniaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N, N ' -dibencil-etilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína y similares .
Las condiciones de reacción para tratar los derivados de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida que tienen la fórmula general (I) de esta invención con un ácido o base apropiados formadores de sal son similares a las condiciones estándar que involucran al mismo ácido o base pero a diferentes compuestos orgánicos con propiedades básicas o acidas, respectivamente. Preferiblemente, en vista del uso en una composición farmacéutica o en la fabricación de medicamento para tratar enfermedades específicas, para los que se diseñará la sal farmacéuticamente aceptable, i.e. el ácido o la base formadores de sal el ácido o la base formadores de sal se seleccionarán de modo que impartan una mayor solubilidad al agua, una menor toxicidad, una mayor estabilidad, una forma cristalina específica, y/o una mejor velocidad de disolución controlada, al derivado de pirido (2,3-d)pirimidina trisustituida de esta invención.
La presente invención proporciona además el uso de un derivado de trisustituido pirido (2, 3- d) pirimidina representado por la fórmula general (I), o una farmacéuticamente aceptable sal del mismo, o un derivado dihidro o un derivado tetrahidro del mismo, o un estereoisómero del mismo, o un N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, como un ingrediente biológicamente activo, i.e. principio activo, especialmente como un agente medicinal o un agente de diagnóstico o para la fabricación de un medicamento o un kit de diagnóstico. En particular el medicamento puede ser para la prevención o el tratamiento, en un mamífero tal como un ser humano, de una condición patológica seleccionada de entre el grupo consistente de: - desórdenes inmunes, en particular rechazos de trasplante de órganos y células, y desórdenes autoinmunes, - desórdenes cardiovasculares, - desórdenes del sistema nervioso central, - desórdenes relacionados con TNF-a, y - desórdenes proliferativos de células.
Las condiciones y desórdenes patológicos a los que concierne el uso, y los métodos correspondientes de prevención o tratamiento, se detallan abajo. Cualquiera de los usos mencionados con respecto de la presente invención puede ser restringido a un uso no médico (p. ej . en una composición cosmética) , un uso no terapéutico, un uso no de diagnóstico, a uso no humano (p. ej . en una composición veterinaria), o exclusivamente un uso in vi tro, o un uso con células alejadas de un animal.
En una representación, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende : (a) uno o más derivados de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida pertenecientes a la clase representada por la fórmula general (I) (o un subgrupo de los mismos) , y (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
En otra representación, esta invención proporciona combinaciones, preferiblemente combinaciones sinérgicas, de uno o más derivados de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida pertenecientes a la clase representada por la fórmula general (I) (o un subgrupo de los mismos) con uno o más fármacos biológicamente activos que son preferiblemente seleccionados de entre el grupo consistente de fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores y/o antineoplásicos. Como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación del fármaco puede hacerse analizando la cuantificación de las interacciones entre los fármacos individuales, usando el principio del efecto medio descrito por Chou et al. en Adv. Enzima Reg. (1984) 22:27. Brevemente, este principio establece que las interacciones (sinergia, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos puede cuantificarse usando el índice de combinación (de aquí en adelante llamado Cl), definido por la siguiente ecuación: donde EDX es la dosis del primero o respectivamente del segundo fármaco usados solos (la, 2a), o en combinación con el segundo o respectivamente el primer fármaco (lc, 2c), que se necesita para producir un efecto dado. El primero y el segundo fármacos tienen efectos sinérgicos o aditivos o antagónicos, dependiendo de Cl < 1, Cl = 1, o Cl > 1, respectivamente. Como se explicará con mayor detalle abajo, este principio puede ser aplicado a numerosos efectos deseables, tales como, pero sin limitarse a, una actividad contra el rechazo al trasplante, una actividad contra la inmunosupresión o la inmunomodulación, o una actividad contra la proliferación celular.
Por ejemplo la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra la inmunosupresión o la inmunomodulación y que contiene: (a) uno o más fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, y (b) al menos un derivado de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida que pertenece a la clase representada por la fórmula general (I) (o un subgrupo del mismo) , y (c) opcionalmente uno o más excipientes o portadores farmacéuticos farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de desórdenes autoinmunes y/o en rechazos de trasplante .
Los fármacos inmunosupresores adecuados para su inclusión en las composiciones sinérgicas o las preparaciones combinadas de esta invención, pertenecen a una clase terapéutica muy conocida. Puede ser seleccionados, sin limitación, de entre el grupo consistente de ciclosporina A, xantinas sustituidas (p. ej . metilxantinas tales como pentoxifilina) , daltroban, sirolimus, tacrolimus, rapamicina (y derivados de los mismos tales como se definen abajo) , leflunomida (o su principal metabolito activo A771726, o análogos de los mismos llamados malononitrilamidas) , ácido micofenólico y sales de los mismos (incluyendo la sal de sodio comercializada bajo la marca registrada Mofetil®), esteroides adrenocorticales, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, cloroquina, hidroxicloroquina y anticuerpos monoclonales con propiedades inmunosupresoras (p. ej . etanorcept, infliximab o quineret) . Los esteroides adrenocorticales dentro del significado de esta invención incluyen principalmente glucocorticoides tales como, pero sin limitarse a, ciprocinonida, desoxicorticisterona, fludrocortisona, flumoxonida, hidrocortisona, naflocort, procinonida, timobesona, tipredano, dexametasona, metilprednisolona, metotrexato, prednisona, prednisolona, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de rapamicina como aquí se mencionan incluyen derivados O-alquilados, particularmente 9-deoxorapamicinas, 26-dihidrorapamicinas, rapamicinas 40-O-sustituidas y rapamicinas 28 , 40-O, O-disustituidas (como se describe en la Patente US No. 5,665,772) tales como 40-O- (2-hidroxi) etil rapamicina - también conocida como SDZ-RAD, - rapamicina pegilada (como se describe en la Patente US No. 5,780,462), éteres de 7-desmetilrapamicina (como se describe en la Patente US No. 6,440,991) y esteres de polietileno glicol de SDZ-RAD (como se describe en la Patente US No. 6,331,547). Los fármacos inmunomoduladores adecuados para su inclusión en las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas inmunomoduladoras sinérgicas de esta invención pueden ser seleccionadas, sin limitación, de entre el grupo consistente de acemannan, amiprilosa, bucilamina, dimepranol, sodio ditiocarb, imiquimod, Inosina Pranobex, interferón-ß, interferón-?, lentinan, levamisola, lisofilina, pidotimod, romurtida, platonin, procodazola, propagermanio, timomodulin, timopentin y ubenimex.
La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención contra la inmunosupresión o la inmunomodulación puede ser fácilmente determinada por medio de una o más pruebas de activación del linfocito. Usualmente la activación es medida a través de la proliferación del linfocito. Por lo tanto, la inhibición de la proliferación siempre significa inmunosupresión bajo las condiciones experimentales aplicadas. Existen diferentes estímulos para la activación de linfocitos, en particular: a) cultivo conjunto de linfocitos de diferentes especies (reacción de linfocito mezclado, de aquí en adelante llamada MLR) en una prueba de cultivo llamada de linfocito mezclado: los linfocitos que expresan a los antígenos menor y mayor del tipo HLA-DR (= aloantígenos) se activan uno ' al otro de manera no específica; b) una prueba CD3 donde hay una activación de los linfocitos T vía un anticuerpo añadido de manera exógena (0KT3). Este anticuerpo reacciona contra una molécula CD3 ubicada en la membrana del linfocito que tiene una función coestimuladora. La interacción entre 0KT3 y CD3 da como resultado la activación de las células T que proceden vía el sistema Ca2+/calmodulin/calcineurina y pueden inhibirse p. ej . con ciclosporin A (de aquí en adelante llamado CyA) ; c) una prueba CD28 donde la activación específica del linfocito T procede vía un anticuerpo añadido de manera exógena contra una molécula CD28 que también se ubica en la membrana del linfocito y entrega fuertes señales coestimulatorias . Esta activación es independiente del Ca2+y y por lo tanto no puede ser inhibida por el CyA.
La determinación de la actividad inmunosupresora o inmunomoduladora de los derivados de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida de esta invención, así como de las combinaciones sinérgicas que los comprenden, se basa preferiblemente en la determinación de una o más, preferiblemente dos, y más preferiblemente tres pruebas in vi tro de activación del linfocito, lo más preferiblemente, incluyendo este conjunto de pruebas al menos uno de la prueba MLR, el ensayo CD3 y el ensayo CD28 arriba mencionados. Preferiblemente las pruebas in vi tro de activación del linfocito que se usan incluyen al menos dos ensayos para dos grupos diferentes de diferenciación, preferiblemente pertenecientes al mismo tipo general de esos grupos y más preferiblemente pertenecientes al tipo I de proteínas transmembrana. Opcionalmente, la determinación de la actividad inmunosupresora o inmunomoduladora puede realizarse sobre la base de otras pruebas in vi tro de activación del linfocito, por ejemplo realizando una prueba de TNF-a o una prueba de IL-1 o una prueba de IL-6 o una prueba de IL-10 o una prueba de IL-12 o una prueba para un grupo de diferenciación que pertenezca a otro tipo general de esos grupos y más preferiblemente que pertenezca al tipo II de proteínas transmembrana tales como, pero sin limitarse a, CD69, CD 71 ó CD134.
El efecto sinérgico puede evaluarse por el método de análisis del efecto medio antes descrito. Estas pruebas pueden, por ejemplo, de acuerdo con la práctica estándar en la técnica, involucrar el uso de equipo, tal como un citómetro de flujo, que sea capaz de separar y catalogar un número de subcategorías de células al final del análisis, antes de que estas partidas purificadas puedan ser adicionalmente analizadas.
La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas de esta invención en la prevención o el tratamiento de rechazo al trasplante puede ser fácilmente determinada por medio de una o más pruebas de activación de leucocito realizadas en una hole Blood Assai (Prueba Completa de Sangre) (de aquí en adelante llamada BA) descrita por ejemplo por Lin et al., en Transplanta tion (1997) 63:1734-1738. La WBA aquí usada es una prueba de linfoproliferación que se realiza in vi tro usando linfocitos presentes en la sangre completa, tomada de animales a los que previamente se les dio el derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina disustituida o trisustituida de esta invención, y opcionalmente el otro fármaco inmunosupresor, in vivo . Por lo tanto, esta prueba refleja el efecto in vivo de las sustancias evaluadas por una lectura de una prueba in vi tro . El efecto sinérgico puede evaluarse por el método del efecto medio descrito antes. También están disponibles in vivo diversos modelos de trasplante de órganos en animales, que son fuertemente influenciados por diferentes inmunogenicidades, dependiendo de las especies usadas del donador y del receptor, dependiendo de la naturaleza del órgano trasplantado. El tiempo de supervivencia de los órganos trasplantados se puede usar por lo tanto para medir la supresión de la respuesta inmune.
La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra la inmunosupresión o la inmunomodulación de acuerdo con esta invención, puede contener el derivado de pirido (2 , 3-d) pirimidina trisustituida de la formula (I) sobre una amplia escala de contenido, dependiendo del uso contemplado y del efecto esperado de la preparación en el paciente relevante. Usualmente, el contenido del derivado de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida en la preparación combinada de la invención está dentro de la proporción de desde 0.1 a 99.9% por peso, preferiblemente de 1 a 99% por peso, más preferiblemente desde cerca de 5 a 95% por peso. Te invención se refiere también a una composición o preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra proliferación celular y que contiene: (a) uno o más fármacos antineoplásicos, y (b) al menos un derivado de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida que pertenece a la clase representada por la fórmula general (I) (o un subgrupo del mismo) , y (c) opcionalmente uno o más excipientes o portadores farmacéuticos farmacéuticamente aceptables, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de desórdenes proliferativos de células. Los fármacos antineoplásicos adecuados para su inclusión en las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas sinérgicas antiproliferativas de esta invención pueden, sin limitación, seleccionarse de entre el grupo consistente de: alcaloides, agentes alquilantes (incluyendo, pero sin limitarse a, sulfonatos de alquilo, aciridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostazas de nitrógeno y nitrosoureas) , antibióticos, antimetabolitos (incluyendo, pero sin limitarse a, análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina) , enzimas, interferón y complejos de platino. Más ejemplos específicos incluyen: acivicina; aclarubicina; acodazola; acronina; adocelesin; aldesleucina; altretamina; ambomicina; ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozola; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidina; acetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; bisantreno; bisnafida; bicelesina; bleomicina; brequinar; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; carubicina; carcelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbacina; dactinomicina; daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; diaciquona; docetaxel; doxorubicina; droloxifeno; dromostanolona; duazomicina; edatrexato; eflomitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; epirubicina; erbulozola; esorubicina; estramustina; etanidazola; aceite I131 etiodizado etoposida; etoprina; fadrozola; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina; gemcitabina; Oro 198; hidroxiurea; idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferón a-2a; interferón a-2b; interferón a-nl; interferón a-n3; interferón ß-la; interferón ?-lb; iproplatina; irinotecan; lanreotida; letrozola; leuprolida; liarozola; lometrexol; lomustina; losoxantrona; masoprocol; maitansina; mecloretamina; megestrol; melengestrol; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillin; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazola; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfano; piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer; porfiromicina; prednimustina; procarbacina; puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida; safingol; semustina; simtracena; esparfosato; esparsomicina; espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; cloruro de estroncio 89; sulofenur; talisomicina; taxano; taxoid; tecogalan; tegafur; teloxantrona; temoporfin; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina ; topotecano; toremifeno; trestolona; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tubulozola; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; vinblastina; vincristina; vindesina; vinepidina; vinglicinato; vinleurosina; vinorelbina; vinrosidina; vinzolidina; vorozola; ceniplatina; cinostatina; zorubicina; y sus sales farmacéuticamente aceptables .
Otros compuestos antineoplásicos adecuados incluyen derivados de vitamina D3 tales como, pero sin limitarse a, 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilofulveno; adecipenol; adocelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozola; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogénica antidorsalizante; antiandrógenos tales como, pero sin limitarse a, benorterona, cioteronal, ciproterona, delmadinona, oxendolona, topterona, zanoterona y sus sales farmacéuticamente aceptables; antiestrógenos tales como, pero sin limitarse a, clometerona; delmadinona; nafoxidina; nitromifeno; raloxifeno; tamoxifeno; toremifeno; trioxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables; antineoplastona; oligonucleótidos de sentido contrario; glicinato de afidicolina; moduladores de apoptosis genética; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de ß-lactamo; ß-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaciridinilespermina; bisnafida; bistratona A; bicelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazola; carboxiamidotriazola; CaRest M3; CARN 700; inhibidor de derivado de cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa; castanoespermina; cecropin B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; clomifeno y análogos de los mismos; clotrimazola; colismicina A y B; combretastatina y análogos de los mismos; conagenina; crambescidina 816; criptoficina y derivados de los mismos; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol ; dioxamicina; espiromustina de difenilo; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; elemeno; emitefur; epristerida; agonistas y antagonistas de estrógeno; exemastano; filgrastim; finasterida; flavopiridol ; flecelastina; fluasterona; fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulin; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrónico; idoxifeno; idramantona; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor de factor-1 de crecimiento parecido a la insulina; agonistas de interferón; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol; irinotecan; iroplact; irsogladina; isobengazola; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquinolida; cahalalida F; lamelarin-N; leinamicina; lenograstim; lentinan; leptolstatina; factor de inhibición de la leucemia; leuprorelina; levamisola; liarozola; lisoclinamida; lobaplatina; lombricina; lonidamina; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafirina de lutecio; lisofilina; mannostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la matriz de metaloproteinasa; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidores de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; itoguazona; mitolactol; itonafida; saporina de factor del crecimiento de fibroblasto de mitotoxina; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal de gonadotropina coriónica humana; mopidamol; micaperóxido B; miriaporonea; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona; pentazocina; napavin; nafto depina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitróxido antioxidante; nitrullin; octreotide; oquicenona; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; paceliptina; peldesina; pentosano; pentostatina; pentrozola; perflubron; alcohol de perililo; fenacinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A y B; inhibidor del activador de plasminógeno; propilo bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inhibidores C de proteína quinasa; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de fosforilasa de nucleósido de purina; purpurinas; pirazoloacridina; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de transferasa de proteína de ras farnesilo; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina; etidronato de renio 186; rizoxina; retinamida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; saintopina; sarcofitol A; sargramostim; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de aglutinación de somatomoedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; esplenopentina; espongiestatina 1 ; escualamina; inhibidores de división del tallo celular; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; suradista; suramin; swainsonina; talimustina; tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalano; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; ; tetraclorodecaóxido de temozolomida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; timalfasina; agonista del receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante de tiroides; etilotiopurpurina de estaño; titanoceno; topsentina; tretinoína; triacetiluridina; tropisetrona; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; ubenimex; factor de inhibición del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; variolin B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinxaltina; vitaxina; zanoterona; zilascorb; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención pueden también administrarse en combinación con uno o más agentes anticáncer que actúan deteniendo las células en las fases de G2-M debido a los microtúbulos estabilizados. Además del Taxol (paclitaxel), los análogos y los derivados del mismo, otros ejemplos de agentes anticáncer que actúan por medio de este mecanismo incluyen, sin limitación, los siguientes fármacos en el mercado y fármacos en desarrollo: erbulozola, dolastatina, isotionato de mivobulina, discodermolida, altorirtinas, espongiestatinas, hidrocloruro de cemadotina, desoxiepotilona de epotilonas, 16-aza-epotilona, 21-aminoepotilona, 21-hidroxiepotilona, 26-fluoroepotilona, auriestatina, soblidotina, criptoficina, vitilovuamida, tubulisina, canadensol, centaureidina, oncocidina, fijianolida, laulimalida, narcosina, nascapina, hemiasterlina, acetilacetonato de vanadoceno, monsatrol, inanocina, eleuterobinas, caribeosida, caribeolina, halicondrina, diazonamida, tacalonolida, diozostatina, fenilahistina, mioseverina, fosfato de sodio de resverastatina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención contra la proliferación celular puede ser fácilmente determinada por medio de una o más pruebas tales como, pero sin limitarse a, la medición de la radioactividad que resulta de la incorporación de 3H-timidina en el cultivo de las líneas celulares del tumor. Por ejemplo, pueden seleccionarse diferentes líneas de células tumorales para evaluar los efectos antitumorales de los compuestos de prueba, tales como, pero sin limitarse a: - RPMH 788: línea tumoral Caucásica de leucocitos de sangre periférica humana (PBL), - Jurkat: leucemia aguda de célula T humana, - EL : linfoma C57BI/6 de ratón, o - TP-1: línea de tumor de monocito humano.
Dependiendo de la línea seleccionada de células tumorales, y de acuerdo con el conocimiento general de en la técnica, pueden usarse diversos medios de cultivo para estas pruebas, tales como, por ejemplo: - para RPMM 788 y TP-1: RPMI-1640 + 10% FCS + 1% NEAA + 1% piruvato de sodio + 5xl0~5 mercapto-etanol + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml). - para Jurkat y EL4 : RPMI-1640 + 10% FCS * + antibióticos (G-418 0.45 µg/ml). En una representación específica de la prueba de determinación de sinergia de la proliferación celular, se cosechan las líneas de células tumorales y se prepara una suspensión de 0.27x10° células/ml en el medio completo. Las suspensiones (150 µl) son añadidas por triplicado a una charola de microtitulación. Ya sea el medio completo (controles) o los compuestos de prueba en las concentraciones de la prueba (50 µl) , se añaden a la suspensión de células en la charola de microtitulación. Las células se incuban a 37°C bajo C02 al 5% durante cerca de 16 horas. Se añade 3H-timidina, y las células se incuban durante otras 8 horas y luego se cosechan, y se mide la radiactividad en cuentas por minuto (CPM) en un contador ß. El contenido en las células de 3H-timidina y por lo tanto la radioactividad medida, son proporcionales a la proliferación de las líneas celulares. El efecto sinérgico es evaluado por el método de análisis de efecto medio como se describió aquí antes.
La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica contra proliferación celular de acuerdo con esta invención puede contener el derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de la fórmula general (I) (incluyendo cualquier especie del mismo) sobre una amplia escala 'de contenido dependiendo del uso específico que se contemple y del efecto que se espere de la preparación. Generalmente, el contenido de derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de la preparación combinada está dentro de la escala de desde 0.1 a 99.9% por peso, preferiblemente de 1 a 99% por peso, más preferiblemente de cerca de 5 a 95% por peso.
Las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de acuerdo con esta invención pueden ser administradas oralmente o en cualquiera otra forma adecuada. La administración oral es preferible en muchas situaciones, y la correspondiente composición o preparación puede tener la forma de una tableta, una dispersión acuosa, un polvo o granulo dispersable, una emulsión, una cápsula dura o suave, un jarabe, un elíxir o un gel. Las formas de dosificación pueden prepararse usando cualquier método conocido en la técnica para fabricar las composiciones farmacéuticas o preparaciones y puede comprender uno o más aditivos tales como, pero sin limitarse a, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y similares .
Los materiales y excipientes portadores farmacéuticamente aceptables se detallan abajo y pueden incluir, inter alia, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, agentes aglutinantes y similares. La composición farmacéutica o preparación combinada de esta invención puede ser incluida en una cápsula de gelatina mezclada con cualquier material diluyente de sólido inerte o portador, o tiene la forma de una cápsula de gelatina suave en la cual el ingrediente se mezcla con un medio de agua o aceite. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición o preparación combinada biológicamente activas en combinación con un agente de suspensión, un agente dispersante o un agente humectante. Las dispersiones de aceite pueden comprender agentes de suspensión tales como un aceite vegetal. La administración rectal también es aplicable, por ejemplo en forma de supositorios o geles. La inyección (p. ej . intramuscular o intraperitoneal) es también aplicable como un modo de administración, por ejemplo en forma de soluciones o dispersiones inyectables, dependiendo del desorden a tratar y de la condición del paciente Los desórdenes autoinmunes que se van a prevenir o a tratar con las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen a ambas de: enfermedades sistémicas autoinmunes tales como, pero sin limitarse a, lupus eritematoso, psoriasis, vasculitis, polimiositis, escleroderma, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide y síndrome de Sjogren; desórdenes endocrinos autoinmunes tales como tiroiditis; y - enfermedades autoinmunes específicas de órganos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénico idiopático, diabetes mellitus dependiente de la insulina, diabetes juvenil, uveítis, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, péfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmune, carditis autoinmune, miastenia grave, glomerulonefritis e infertilidad espontánea.
Los rechazos a trasplantes que van a prevenirse o a tratarse con las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen el rechazo de órganos o células trasplantados o injertados (ambos de aloinjertos y xenoinjertos), tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de reacción de huésped contra injerto. El término "órgano" como se usa aquí significa todos los órganos o partes de órganos de mamíferos, en particular humanos, tales como, pero sin limitarse a riñon, pulmón, médula ósea, cabello, córnea, ojo (vitreo) , corazón, válvula del corazón, hígado, páncreas, vaso sanguíneo, piel, músculo, hueso, intestino o estómago. El término "rechazo" como aquí se usa significa todas las reacciones del cuerpo receptor o del órgano trasplantado que al final conducen a la muerte de las células o del tejido en el órgano trasplantado o que afectan adversamente la capacidad funcional y la viabilidad del órgano trasplantado o del receptor. En particular, esto significa reacciones de rechazo agudas y crónicas. También se incluyen en esta invención la prevención o el tratamiento del rechazo de los trasplantes de células y el xenotrasplante . El principal obstáculo para el xenotrasplante es que, aún antes de que se activen los linfocitos T, responsables del rechazo de los aloinjertos, se activa el sistema inmune innato, especialmente los linfocitos B independientes de las T y los macrófagos. Esto provoca dos tipos de rechazo severo y agudo llamados rechazo hiperagudo y rechazo vascular, respectivamente. La presente invención se enfoca al problema de que los fármacos inmunosupresores convencionales como la ciclosporina A son inefectivos en los xenotrasplantes . La capacidad de los compuestos de esta invención para suprimir la producción del anticuerpo de xeno independiente de T, así como la activación del macrófago, puede evaluarse en la capacidad de prevenir el rechazo al xenoinjerto en ratones atímicos, deficientes en T, que reciben injertos xenogénicos de corazón de hámster.
Los desórdenes proliferativos de células que van a prevenirse o tratarse con las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención incluyen la inhibición de cualquier clase de progresión o invasión del tumor o metástasis de un cáncer de cualquier tipo, pero preferiblemente de uno seleccionado de entre el grupo consistente de cáncer de pulmón, leucemia, cáncer ovárico, sarcoma, sarcoma de Kaposi, meningioma, cáncer de colon, tumor de nodulo linfático, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de hueso, cáncer testicular, o piel carcinosa .
Los desórdenes del sistema nervioso central que pueden ser prevenidos o tratados por las composiciones farmacéuticas o preparaciones de esta invención incluyen patologías cognitivas tales como, pero sin limitarse a, demencia, isquemia cerebral, trauma, epilepsia, esquizofrenia, dolor crónico y desórdenes neurológicos tales como, pero sin limitarse a, depresión, fobia social y desórdenes obsesivo compulsivos.
Los desórdenes cardiovasculares que van a prevenirse o tratarse con las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen desórdenes isquémicos, daño por infarto o reperfusión, aterosclerosis y apoplejía.
Los desórdenes relacionados con TNF-a que van a prevenirse o tratarse con las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen los siguientes: choque séptico o endotóxico o sepsis, especialmente en pacientes con un nivel de interleucina-6 en suero de arriba de 1,000 pg/ml al inicio del tratamiento; enfermedades vasculares mediadas por TNF-a tales como, pero sin limitarse a, coagulación intravascular diseminada y patología de Kawasaki; patologías y condiciones asociadas con y/o inducidas por niveles anormales de TNF-a (aquí se definen como excediendo por al menos 10% y cuando mucho por 500% el nivel de TNF-a presente en un sujeto saludable normal) que ocurre en un tipo de tejido o ubicación sistémicos, localizados o particulares en el cuerpo del mamífero; estos tipos de tejidos incluyen, pero no se limitan a, sangre, linfa, hígado, riñon, bazo, músculo del corazón o vasos sanguíneos, materia blanca o materia gris cerebral o de la médula espinal, cartílago, ligamentos, tendones, pulmón, páncreas, ovario, testículos y próstata. Los niveles anormales de TNF-a pueden también localizarse en regiones o células específicas del cuerpo, tales como articulaciones, uniones de vaso sanguíneo nervioso y huesos. Estas patologías incluyen hepatitis inducida por alcohol; enfermedades neurodegenerativas tales como desórdenes extrapiramidal y cerebelar incluyendo lesiones del sistema corticoespinal; desórdenes de los ganglios básales; desórdenes de movimiento hiperquinético tales como corea; desórdenes del movimiento inducidos por fármacos; desórdenes del movimiento hipoquinéticos, tales como enfermedad de Parkinson; degeneraciones espinocerebelares tales como ataxia espinal, degeneraciones de sistemas múltiples (incluyendo síndrome de Dejerine-Klumpke) y desórdenes sistémicos (incluyendo enfermedad de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia y telangioctasia) ; desórdenes de la unidad motora, tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración del cuerno anterior celular, tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia espinal muscular infantil y atrofia espinal muscular juvenil) ; enfermedad de Alzheimer; síndrome de Wernicke-Korsakoff; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; enfermedad de Hallerrorden-Spatz; y síndromes mielodisplásticos primarios o secundarios; efectos tóxicos de TNF-a y/o de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, especialmente efectos colaterales asociados con la generación de TNF-a durante la terapia neoplásica, por ejemplo enseguida del uso de de cisplatina; - daños después de la irradiación de un tejido de un mamífero (p. ej . de un ser humano) por radioelementos tales como, pero sin limitarse a, enfermedad de injerto contra huésped inducida por radiación; y caquexia y enfermedades crónicas desgastantes similares, ya sea asociadas con el cáncer o con otras enfermedades crónicas tales como, pero sin limitarse a, desórdenes de no absorción, estrés físico excesivo, desórdenes de alimentación, y SIDA. El medicamento, en esta representación de la invención, puede ser para uso profiláctico, i.e. donde las circunstancias son tales que puede esperarse una elevación en el nivel de THF-a, o alternativamente puede ser para el uso en la reducción del nivel de TNF-a después de que este ha alcanzado un nivel indeseablemente alto (como se define aquí arriba) o en el momento en el que el nivel de TNFTO está subiendo en el paciente .
El término "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" como aquí se usa en relación con las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas, significa cualquier material o sustancia con los que el principio activo, i.e. el derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de la fórmula general (I), y opcionalmente fármaco el inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico, puede ser formulado para facilitar su aplicación o diseminación en el sitio a tratar, por ejemplo disolviendo, dispersando o haciendo difusa la composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manejo sin dañas su efectividad. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que ha sido comprimido para formar un líquido, i.e., las composiciones de esta invención pueden usarse de manera adecuada como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, arenas, aspersores, aerosoles, pildoras o polvos.
Los portadores farmacéuticos adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas y sus formulaciones son muy conocidos para aquellos experimentados en la técnica. No hay una restricción en particular a su selección dentro de la presente invención aunque, debido a la solubilidad en agua usualmente baja o muy baja de los derivados de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida de esta invención, ' se pondrá especial atención a la selección de las combinaciones adecuadas de portador que puede ayudar a formularlos apropiadamente, en vista del perfil esperado de tiempo de liberación. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen aditivos tales como, pero sin limitarse a, agentes humectantes, agentes dispersantes, aglutinantes, adhesivos, agentes emulsificantes o activos de superficie, agentes espesantes, agentes formadores de complejo, agentes gelificantes, solventes, coberturas, agentes antibacteriales y antifungales (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio) y similares, con la condición de que los mismos sean consistentes con la práctica farmacéutica, i.e., portadores y aditivos que no creen un daño permanente a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas de cualquier manera conocida, por ejemplo mezclando de manera homogénea, disolviendo, secando por aspersión, recubriendo, secando por congelación, extrudiendo, moliendo y/o pulverizando el (los) ingrediente (s) biológicamente activo(s), en un procedimiento de un paso o de pasos múltiples, con el (los) material (es) portador (es) seleccionado (s) y, donde sea apropiado, los otros aditivos tales como agentes activos de superficie; pueden también prepararse por micronización, por ejemplo para obtenerlos en forma de microesferas que usualmente tienen un diámetro de cerca de 1 a 10 µm, a saber, para la fabricación de microcápsulas para la liberación controlada o sostenida del (de los) ingrediente (s) biológicamente activo (s).
Los agentes activos de superficie adecuados para usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son los materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen buenas propiedades emulsificantes, dispersantes y/o humectantes. Los agentes de superficie aniónicos adecuados incluyen a ambos de los jabones solubles en agua y los agentes activos de superficie sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituido o sustituido de los ácidos grasos más altos (C?0-C22) , p. ej . las sales de sodio o potasio de ácido oleico o esteárico, o de la forma que se obtiene de las mezclas de ácido graso natural de aceite de coco o aceite de sebo. Los agentes de superficie sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de ácidos poliacrílicos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazola sulfonada y alquilarilosulfonatos . Los sulfonatos o sulfatos grasos son usualmente en forma de sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, p. ej . , la sal de sodio o calcio de ácido lignosulfónico o ácido dodecil sulfónico o una mezcla de sulfatos de alcohol graso obtenida de ácidos grasos naturales, sales de metal alcalino o alcalinotérreo de esteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tales como sulfato de laurilo de sodio) y ácidos sulfónicos de aductos de óxido de alcohol/etileno graso. Los derivados adecuados de bencimidazola sulfonada preferiblemente contienen de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilarilosulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcanolamina de dodecilbenceno de ácido sulfónico o de ácido dibutil-naftalenosulfónico o un producto de condensación de ácido naftalenosulfónico/formaldehído. También son adecuados los correspondientes fosfatos, p. ej . sales de éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de etileno y/o propileno, o fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan de células animales o de planta) o sintéticos, del tipo de cefalina o lecitina tales como, p. ej . , fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidil-glicerina, lisolecitin, cardiolipina, dioctanil-fosfatidilcolina, dipalmitoilfoshatidilcolina y sus mezclas en todas las proporciones.
Los agentes de superficie no iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilofenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alifáticas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilosulfosuccinatos, tales como derivados de éter de poliglicol o de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos y alquilofenoles saturados y no saturados, conteniendo los derivados preferiblemente de 3 a 10 grupos glicol éter y 8 a 20 átomos de carbono en la porción hidrocarburo (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en la porción alquilo del alquilfenol. Otros agentes de superficie no iónicos adecuados son los aductos solubles en agua de óxido de polietileno con polipropileno glicol, el etilenodiamino-polipropileno glicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena alquilo, aductos que contienen de 20 a 250 grupos de éter de etilenoglicol y/o de 10 a 100 grupos de éter de propilenoglicol . Estos compuestos usualmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidad de propilenoglicol. Los ejemplos representativos de agentes de superficie no iónicos son nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de castor, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipoli-etoxietanol, polietilenoglicol y octilfenoxi-polietoxietanol . Los esteres de ácido graso de polietileno sorbitano (tales como trioleato de polioxietileno sorbitano) , glicerol, sorbitano, sacarosa y pentaeritritol son también son agentes de superficie no iónicos adecuados.
Los agentes de superficie catiónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio cuaternario, preferiblemente haluros, que tienen cuatro radicales hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxi; por ejemplo sales de amonio cuaternario que contienen como N-sustituyente al menos un radical alquilo de C8-C22 (p. ej . cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como otros sustituyentes, radicales de alquilo inferior, bencilo y/o hidroxialquilo de C?-4 no sustituidos o halogenados.
Una descripción más detallada de los agentes de superficie adecuados para este propósito puede encontrarse por ejemplo en " McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Corp., Ridgewod, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2a ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y "Enciclopaedia of Surfactants" (Chemical Publishing Co., New York, 1981) .
Los agentes formadores de estructura, espesantes o formadores de gel, también pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la invención. Estos agentes adecuados en particular incluyen, pero no se limitan a, ácido silícico altamente dispersado tal como un producto comercialmente disponible bajo la marca registrada Aerosil; bentonitas; sales de amonio de tetraalquilo de montmorilonitas (p. ej . , los productos comercialmente disponibles bajo la marca registrada Bentone) , donde cada uno de de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; alcohol cetoestearilo y productos modificados de aceite de castor (p. ej . el producto comercialmente disponible bajo la marca registrada Antisettle) .
Los agentes gelificantes que pueden también incluirse en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, acetato de celulosa y similares; gomas naturales tales como goma arábica, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar y similares; gelatina; dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como carbómeros, y mezclas de los mismos en todas las proporciones. La gelatina y las celulosas modificadas representan una clase preferible de agentes gelificantes.
Otros excipientes opcionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen aditivos tales como óxido de magnesio; tintes azo; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como dióxido de titanio; absorbentes de UV; estabilizadores; agentes enmascaradores de olores; mejoradores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y similares, y mezclas de los mismos; conservadores tales como, por ejemplo, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, galato de propilo, bencilalcohol, metilo parabeno, propilo parabeno y similares; agentes secuestrantes tales como etileno-diamina de ácido tetraacético; agentes saborizantes tales como vainillina natural; reguladores tales como ácido cítrico y ácido acético; agentes extensores o masificantes tales como silicatos, tierras diatomáceas, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes espesantes tales como sales de magnesio; y mezclas de los mismos.
Pueden incluirse ingredientes adicionales para controlar la duración de la acción del ingrediente biológicamente activo en las composiciones y preparaciones combinadas de la invención. Por lo tanto pueden lograrse composiciones de liberación controlada seleccionando los portadores de polímero apropiados tales como por ejemplo poliésteres, ácidos de poliamino, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato etileno-vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de la acción pueden también ser controladas, incorporando el ingrediente activo dentro de partículas, p. ej . , microcápsulas, de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroximetil-celulosa, metacrilato de polimetilo y los otros polímeros arriba descritos. Los métodos incluyen sistemas coloides de entrega del fármaco como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocépsulas y etcétera. Dependiendo de la ruta de administración, de la composición farmacéutica o la preparación combinada de la invención, pueden también requerirse cubiertas protectoras.
Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de las mismas. Los portadores típicos para este propósito incluyen por lo tanto reguladores acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, agentes formadores de complejo tales como ciclodextrinas y similares, y mezclas de los mismos.
Dado que en el caso de las preparaciones combinadas que incluyen los derivados de pirido (2,3-d) pirimidina trisustituida de esta invención y un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico, no necesariamente ambos ingredientes brindan su efecto terapéutico sinérgico directamente al mismo tiempo n el paciente que va a ser tratado, la preparación combinada puede ser en forma de un kit o empaque médico que contenga los dos ingredientes por separado pero adyacentes. En este último contexto, cada ingrediente puede por lo tanto ser formulado de una manera adecuada para una ruta de administración diferente a la del otro ingrediente, p. ej . , uno de ellos puede tener la formulación parenteral, mientras que 1 otro tiene la forma de una ampolleta para inyección intravenosa o de un aerosol.
La presente invención se refiere también a un método para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada de entre el grupo consistente de desórdenes del sistema nervioso central, desórdenes proliferativos de células, desórdenes inmunes y autoinmunes, rechazo a trasplantes y desórdenes relacionados con TNF-a en un paciente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. El método de esta invención consiste en administrar al paciente con la necesidad del mismo una cantidad efectiva de un derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina trisustituida que tenga la fórmula general (I), opcionalmente junto con una cantidad efectiva de otro fármaco inmunosupresor o inmunomodulador o antineoplásico, o una composición farmacéutica que comprenda a los mismos, tal como se describió arriba con extenso detalle. La cantidad efectiva está usualmente en la escala de cerca de 0.01 mg a 20 mg, preferiblemente de cerca de 0.1 mg a 5 mg, por día por kilo de peso corporal para los humanos. Dependiendo de la condición patológica a tratar y de la condición del paciente, la cantidad efectiva puede ser dividida en varias subunidades por día o puede administrarse en intervalos de más de un día. El paciente a tratar puede ser cualquier animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que sufra de la condición patológica.
Ejemplo 1 Síntesis de 2-amino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido[2 , 3- d]pirimidina Se disolvió sodio (65 mg, 2.82 mmol) en isopropanol (30 ml ) a 60 °C, entonces se añadió 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (2.56 mmol, 940 mg) (por ejemplo preparada y caracterizada de acuerdo con Tailor et al. en Heterocycles (1993) 36:1889). La mezcla reacción se agitó a 70 °C durante 6 horas, y luego se acidificó con ácido acético (160 µl) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH3OH/CH2Cl2 (en una proporción en escala gradual desde 1:99 hasta 4:96), dando como resultado el compuesto puro del título (515 mg, producción de 71%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 305, 307 ([M+Na]+, 45), 283, 285 ([M+H]+, 60), 241, 243 ( [M+H-propeno) +, 100).
Ejemplo 2 Síntesis de 2-amino-4-isopropoxi-6- (3 , -dimetoxifenil) - pirido [2 , 3-d]pirimidina A una solución de 2-amino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (0.7 mmol, 199 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió ácido 3, 4-dimetoxifenilo borónico (192 mg, 1.054 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.0352 mmol, 41 mg) y 15 ml de una solución 0.4 M en agua de Na2C03. La mezcla reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H/CH2C12 (en una proporción en escala gradual desde 1:99 a 3:97), dando como resultado el compuesto puro del título (98 mg, producción de 41%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 703 ([2M+Na]+, 100), 363 ([M+Na]+, 25), 341 ([M+H]+, 100), 299 ( [M+H-propeno] +, 90).
Ejemplo 3 Síntesis de 2-pivaloilamino-4-morfolino-6-bromo-pirido [2 , 3- d]pirimidina A una suspensión de 2-pivaloilamino-4- (1 , 2, 4-triazolil) -6-bromo-pirido [2 , 3-d] pirimidina (1.77 g, 4.71 mmol), por ejemplo preparada y caracterizada de acuerdo con Tailor et al. en Heterocycles (1993) 36:1889, en 1,4-dioxano (100 ml ) se añadió morfolina (492 µl, 5.65 mmol).
La suspensión se convirtió en una solución amarilla después de 1 h y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla reacción y la mezcla reacción se extrajo con diclorometano (3 times). Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H/CH2C12 (en una proporción en escala gradual desde 3:97 a 6:94), produciendo el compuesto puro del título como un polvo blanco (1.37 g, 74%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 393, 395 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 4 Síntesis de 2-amino- -morfolino-6- (3 , 4-dimetoxifenil) - pirido [2 , 3-d]pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4-morfolino-6-bromo-pirido [2 , 3-d] pirimidina (650 mg, 1.65 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml ) se añadió ácido 3, -dimetoxifenil borónico (450 mg, 2.48 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (95 mg, 0.0825 mmol) y 20 ml de una solución 0.4 M de Na2C03 en agua. La mezcla reacción se sometió a reflujo durante 16 horas. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo resultante consistió de una mezcla de 2-amino-4-morfolino-6- ( 3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2 , 3-d] -pirimidina y 2-pivaloilamino-4-morfolino-6-( 3, 4-dimetoxi-fenil ) -pirido [2, 3-d] pirimidina . Este residuo se suspendió de nuevo en una mezcla de metanol (20 ml) y una solución al 20% de K2C03 en agua (20 ml) . La mezcla reacción se sometió luego a reflujo durante 2 horas, después de lo cual no podía observarse material pivaloilado en la cromatografía de capa delgada. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH30H/CH2C12 (en una proporción en escala gradual desde 2:98 a 3:97), dando como resultado el compuesto del título como un polvo blanco (212 mg, producción de 35%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 368 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 5 Síntesis de 2-pivaloilamino-4-N-piperacino-6-bromo- pirido [2 , 3-d]pirimidina A una suspensión de 2-pivaloilamino-4- ( 1, 2, 4-triazolil ) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (1.902 g, 5.05 mmol) en 1,4-dioxano (110 ml ) , por ejemplo preparada y caracterizada de acuerdo con Tailor et al. en Heterocycles (1993) 36:1889, se añadió piperacina (523 mg, 6.07 mmol). La suspensión se convirtió en una solución amarilla después de 1 hora y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla reacción, que se extrajo luego tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H/CH2C12 (en una proporción de 6:94 con 0.5% de amoniaco concentrado acuoso) , dando como resultado el compuesto puro del título como un polvo blanco (969 mg, producción de 62%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 393, 395 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 6 Síntesis de 2-pivaloilamino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil- piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2 , 3-d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4-N-piperacino- 6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (1.18 g, 3.75 mmol) en diclorometano (25 ml) se añadió isocianato de p-tolilo (500 mg, 3.75 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH OH y CH2C12 (en una proporción de 1:30), dando como resultado el compuesto del título como un polvo amarillento (1.32 g, producción de 84%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 526.1, 528.2 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 7 Síntesis de 2-amino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-l- il] -6- bromo-pirido [2 , 3-d] pirimidina Una solución de 2-pivaloilamino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2, 3-d]pirimidina (526 mg, 1.0 mmol) y K2C03 (415 mg, 3.0 mmol) en MeOH (25 ml ) y agua (15 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH3OH y CH2C12 (en una proporción de 1:30), dando como resultado el compuesto del título como un sólido blanco (370 mg, producción de 84%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - UV (MeOH/H20) : 222.2, 236.5 y 364.7 nm; y - MS (m/z): 442.1, 444.1 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 8 Síntesis de 2-pivaloilamino-4-N-piperacinil-6- (3, - dimetoxifenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4-N-piperacino- 6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (393 mg, 1.0 mmol) en dioxano (20 ml ) y agua (5 ml ) se añadió ácido 3,4-dimetoxifenil borónico (182 mg, 1 mmol), K2C03 (550 mg, 3 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (58 mg, 0.05 mmol) . La mezcla reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora . La mezcla reacción se extrajo luego con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H y CH2C12 (relación de 1:15), dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (340 mg, producción de 76%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 451.3 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 9 Síntesis de 2-pivaloilamino-4- [N-fenoxiacetil) -N-piperacin- 1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil) -pirido [2 , 3-d]pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4-N-piperacina-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (180 mg, 0.4 mmol) en piridina (5 ml) se añadió cloruro de fenoxiacetilo (102 mg, 0.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se apagó con agua (50 µl). Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H y CH2C12 (relación de 1:40), dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (198 mg, producción de 85%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 607.3 ([M+Na]+, 30), 585.4 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 10 Síntesis de 2-amino-4- (N-fenoxiacetil-N-piperacin-1-il) -6- (3 , 4-dimetoxifenil)pirido [2 , 3-d]pirimidina Una solución de 2-pivaloilamino-4- [ (N-fenoxiacetil) -N-piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d]pirimidina (190 mg, 0.32 mmol) y K2C03 (225 mg, 1.6 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (10 ml) se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:20 de CH30H/CH2C12, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (130 mg, producción de 81%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - UV (MeOH/H20) : 216.5, 276.7 y 374.3 nm; y - MS (m/z): 501.2 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 11 Síntesis de 2-pivaloilamino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil- piperaein-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3- d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4- (N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2, 3-d]pirimidina (1.32 g, 2.5 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (15 ml ) se añadió ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (455 mg, 2.5 mmol), K2C03 (860 mg, 6.2 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (140 mg, 0.12 mmol). La mezcla reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:35 de CH30H/CH2C12, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillo (1.31 g, producción de 90%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 584.3 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 12 Síntesis de 2-amino-4- [ (N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin- 1-il] -6- (3 , 4-dimetoxifenil)pirido [2 , 3-d] pirimidina Una suspensión de 2-pivaloilamino-4- [ (N-4-metilfenilcarbamoi1-piperaein-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (380 mg, 0.65 mmol) y K2C03 (270 mg, 2.0 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (15 ml ) se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de CH3OH/CH2Cl2, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (215 mg, producción de 66%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - UV (MeOH/H20) : 222.2, 236.5, 364.7 nm; y - MS (m/z): 500.3 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 13 Síntesis de 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarboni ) - piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2 , 3-d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4-N-piperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (393 mg, 1 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (3 mmol) y bencilo cloroformato (1.25 mmol). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se apagó con agua (200 µl). Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una 1:30 mezcla de CH30H/CH2C12, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (400 mg, producción de 76%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 549.2, 551.1 ([M+Na]+, 35), 527.2, 529.2 ([M+H]+, 50) .
Ejemplo 14 Síntesis de 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarboni ) - piperacin-1-il] - 6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2 , 3- d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2,3-d]pirimidina (400 mg, 0.76 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se añadieron ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (170 mg, 0.93 mmol), K2C03 (320 mg, 2.3 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (50 mg, 0.05 mmol) . La mezcla reacción se calentó a 90 °C durante 30 minutos. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de CH30H/CH2C12, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (420 mg, 94%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 585.3 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 15 Sintesis de 2-amino-6- (3 , 4-dimetoxifenil) -4- [ (N-benciloxi- carbonil) -piperacin-1 -il] -pirido [2 , 3-d]pirimidina Una suspensión de 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-il] -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (420 mg, 0.72 mmol) y K2C03 (300 mg, 2.2 mmol) en MeOH (25 ml ) y agua (15 ml) se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H/CH2C12 (1:30), dando como resultado el compuesto puro del título como un sólido amarillento (180 mg, producción de 50%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - UV (MeOH/H20) : 214.1, 281.4, 379.1 nm; y - MS (m/z): 501.3 ([M+H]+, 100).
Ejemplos 16 a 18 Síntesis de 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6-aril-pirido [2 ,3- d]pirimidinas y 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- heteroaril-pirido [2 , 3-d]pirimidinas A una solución de 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina ( 1 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se añadió un ácido aril borónico apropiado (1 mmol), K2C03 (3 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.05 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 horas (ejemplo 16) ó 30 minutos (ejemplos 17 y 18). La mezcla reacción se diluyó con CH2C12 (50 ml) y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida, dando como resultado los siguientes compuestos crudos que no se purificaron, pero más tarde se usaron como tales: la 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- ( 4-dimetil- aminofenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 16) se obtuvo a partir de ácido 4-dimetilaminofenil borónico, - la 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-trifluoro- "itietilfenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 17) se obtuvo a partir de ácido 4-trifluorometilfenil borónico; y - la 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (2-tienil) - pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 18) se obtuvo a partir de ácido 2-tienil borónico.
Ejemplos 19 a 21 Síntesis de 2-amino-4-isopropoxi-6-aril-pirido [2 , 3- d]pirimidinas y 2-amino-4-isopropoxi-6-heteroaril- pirido [2 , 3-d] pirimidinas A una suspensión de la 2-pivaloilamino-4- isopropoxi-6-aril-pirido [2, 3-d] pirimidina cruda de los ejemplos 16-18 (1 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió Fe(N03)3 9H20 (0.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de CH30H/CH2C12, dando como resultado los siguientes compuestos puros que se caracterizaron por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta, como sigue: la 2-amino-4-isopropoxi-6- (4-dimetilamino-fenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 19) se obtuvo a partir de 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-dimetilaminofenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidina en producción de 71% como un sólido amarillento. UV (MeOH/H20, nm) : 227.0, 315.9, 379.1; MS (m/z): 324.0 ([M+H]+, 100); -la 2-amino-4-isopropoxi-6- (4-trifluorometilfenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 20) se obtuvo a partir de 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-trifluorometilfenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina en producción de 52% como un sólido amarillento. UV (MeOH/H20, nm) : 289.8, 241.2, 351.8; MS (m/z): 349.0 ([M+H]+, 100); y - la 2-amino-4-isopropoxi-6- (2-tienil) pirido [2, 3-d]pirimidina (ejemplo 21) se obtuvo a partir de 2-pivaloilamino-4 -isopropoxi-6- (2-tienil) -pirido [2,3-d]pirimidina en producción de 53% como un sólido amarillento. UV (MeOH/H20, nm) : 223.5, 306.4, 367.1; MS (m/z) : 287.0 ( [M+H]+, 100) .
Ejemplos 22 y 23 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxifenil) - pirido [2 , 3-d]pirimidinas 2-amino-4-sustituidas A una suspensión de 2-pivaloilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4- ( 3H) -ona (1 mmol) en tolueno (4 ml) se añadió 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (1 ml, 4.7 mmol), una amina apropiada (4 mmol), ácido p-tolueno sulfónico (20 mg, 0.1 mmol) y sulfato de amonio (20 mg, 0.15 mmol). La mezcla reacción se agitó bajo reflujo durante 48 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:40 de CH30H/CH2C12, para producir los siguientes compuestos puros que se caracterizaron por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue : la 2-amino-4- (piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 22) se obtuvo a partir de piperacina en producción de 68% como un sólido blanco. UV (MeOH/H20, nm) : 216.5, 276.7, 377.9; MS (m/z): 367.2 ( [M+H]+, 100) ; y la 2-amino-4- (4-bencilpiperacin-l-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 23) se obtuvo a partir de 1-bencilpiperacina en producción de 26% como un sólido blanco. UV (MeOH/H20, nm) : 215.3, 280.3, 375.5; MS (m/z): 357.3 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 24 Síntesis de 2-pivaloilamino-6- (3 , 4- dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona y 2- pivaloilamino-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d]pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) ona (210 mg, 0.65 mmol), sintetizada y caracterizada de acuerdo con Tailor et al. en Heterocycles (1993) 36:1883, en dioxano (20 ml) y agua (8 ml) se añadió ácido 3, 4-dimetoxifenil borónico (0.65 mmol, 118 mg, ) K2C03 (223 mg, 1.6 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (38 mg, 0.032 mmol). La mezcla reacción se calentó durante 2 horas a 90 °C. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 3:97 de CH3OH/CH2Cl2, dando como resultado 2-pivaloilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona (155 mg, producción de: 63%), caracterizada por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 383 ([M+H]+, 100).
A una solución de 2-pivaloilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona (1.0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadieron 1, 2, 4-triazola (10 mmol), trietilamina (3 mmol) y P0C1 (3 mmol) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) . La mezcla reacción se diluyó con CHC13 (30 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 5%. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida produciendo 2-pivaloilamino-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina cruda, que se usó para la reacción posterior sin ninguna purificación.
Ejemplos 25 a 27 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxi- fenil) pirido [2 , 3-3- d] pirimidinas 2-pivaloilamino-4-sustituidas La 2-pivaloilamino-4- (1,2, 4 -triazolilo) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina cruda del ejemplo 24 se disolvió en dioxano (20 ml), y se añadió una amina primaria apropiada (2-3 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se evaporaron al vacío produciendo los siguientes compuestos crudos, que se usaron para la reacción posterior sin ninguna purificación: la 2-pivaloilamino-4-n-propilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 25) se obtuvo a partir de n-propilamina; - la 2-pivaloilamino-4-isopropilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil ) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 26) se obtuvo a partir de isopropilamina; y la 2-pivaloilamino-4- ( 1-piperidino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 27) se obtuvo a partir de piperidina.
Ejemplos 28 y 29 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxi- fenil)pirido [2 , 3-d] pirimidina 2-pivaloilamino-4-sustituida Se disolvió (3 mmol) sodio en un alcohol apropiado (10 mmol) y THF (30 ml) sometiendo a reflujo.
Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió, la 2-pivaloi1-amino-4- (l,2,4-triazolilo)-6-(3,4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina cruda (1 mmol) del ejemplo 24. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla reacción se diluyó con CH2C12 (100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, produciendo los siguientes compuestos, que no se purificaron sino que se usaron como tales para reacciones posteriores: la 2-pivaloilamino-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-6-(3, 4 -dimetoxifenil) pirido [2,3-d] pirimidina (ejemplo 28) se obtuvo a partir de tetrahidro-2H-piran-4-ol; y la 2-pivaloilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-N-metilpiperidinoxi) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 29) se obtuvo a partir de l-metil-4-piperidinol .
Ejemplos 30 a 32 Síntesis de 6- (3 , 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d] pirimidinas 2-amino-4-sustituidas Una mezcla de un 6- (3, -dimetoxifenil) pirido [2, 3-d]pirimidina 2-pivaloilamino-4-sustituida de los ejemplos 25-27 (1 mmol), K2C03 (3 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (10 ml) se calentó a 60 °C durante 5 horas (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) . La mezcla se extrajo con CH2C12 (100 ml) . Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de CH30H/CH2C12, produciendo los siguientes compuestos como sólidos amarillentos que se caracterizaron por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - la 2-amino-4-n-propilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 30) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 25. UV (MeOH/H20, nm) : 216.5, 268.4, 298.1, 357.6. MS (m/z): 310.1 ([M+H]+, 100); la 2-amino-4-isopropilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido- [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 31) se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 26. UV (MeOH/H20, nm) : 223.5, 268.4, 299.3, 357.6. MS (m/z): 310.2 ([M+H]+, 100); y la 2-amino-4- ( 1-piperidino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 32) se obtuvo a partir del compuesto de ejemplo 27. UV (Me0H/H20, nm) : 217.6, 282.6, 373.1. MS (m/z): 366.3 ([M+H]+, 100).
Ejemplos 33 y 34 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxifenil)pirido [2 , 3-d] pirimidinas 2-amino-4-sustituidas Una solución de 6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d]pirimidina 2-pivaloilamino-4-sustituida del ejemplo 28 ó 29 (1 mmol), K2C03 (3.0 mmol) en isopropanol (25 ml) y agua (15 ml) se agitó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de CH3OH/CH2Cl2, produciendo los siguientes compuestos como sólidos amarillentos que se caracterizaron por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: la 2-amino-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -6-(3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 33) se obtuvo a partir del compuesto de ejemplo 28. UV (MeOH/H20, nm) : 222.3, 289.8, 362.5. MS (m/z): 383.1 ([M+H]+, 100); y la 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-N-metil-piperidinoxi ) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 34) se obtuvo a partir del compuesto de ejemplo 29. UV (MeOH/H20, nm) : 222.3, 288.6, 362.5. MS (m/z): 813.1 ([2M+Na]+, 30), 791.0 ([2M+H]+, 30), 396.1 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 35 Síntesis de 2-amino-4-metoxi-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina Se disolvió sodio (92 mg, 4 mmol) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente, entonces se añadió 2-pivaloilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-(3H)ona (433 mg, 1 mmol). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla reacción se acidificó con ácido acético (240 µl) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de 1:40 de CH30H/CH2C12, dando como resultado el compuesto puro del título como un sólido blanco (257 mg, producción de 82%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - UV (MeOH/H20, nm) : 223.5, 289.8, 362.5; y - MS (m/z): 313.1 ([M+H]+, 100).
Ejemplo 36 Síntesis de 2-amino-4- (sec-butoxi) -6- (3 , 4-dimetoxifenil) - pirido [2 , 3d] irimidina Se disolvió sodio (2 mmol) en isobutanol (30 ml) a 60 °C. Luego, se añadió la 2-pivaloilamino-4- (1, 2, 4-triazolil) -6- (3, 4 -dimetoxifenil )pirido[2,3-d] pirimidina ( 1 mmol) del ejemplo -24. La mezcla reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas y luego se acidificó con ácido acético (62.5 µl) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH30H/CH2C12 en una relación de 1:35, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillo (180 mg, producción de 51%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - MS (m/z): 355 ([M+H]+, 100), y - UV: 221, 289 y 362 nm.
Ejemplo 37 Síntesis de la sal de hidrocloruro de 2-amino-4- (sec- butoxi) -6- (3 ,4-dimetoxifenil) -pirido [2 , 3-d]pirimidina El compuesto de ejemplo 36 (130 mg) se disolvió en MeOH. Luego se añadieron 0.36 ml de una solución 1.25 M de HCl en metanol y la mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron al vacío, dando como resultado el compuesto del título como un polvo amarillo puro (130 mg, producción de 90%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - MS (m/z): 355 ([M+H]+, 100), y - UV: 221, 289 y 362 nm.
Ejemplo 38 Sintesis de 2-amino-4-isopropoxi-6- (3, 4-dimetilfenil) - pirido [2 , 3-d]pirimidina Se siguió un procedimiento similar al del ejemplo 2. A una solución de 2- pivaloilamino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (0.5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió ácido 3, -dimetilfenil borónico (0.5 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.025 mmol) y 15 ml de una solución acuosa 0.4 M de Na2C03. La mezcla reacción se sometió a reflujo a 95 °C durante 30 minutos, produciendo 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- ( 3, 4-dimetilfenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina cruda que se suspendió de nuevo en una mezcla de metanol (7 ml) y una solución acuosa al 20% K2C03 (7 ml) . La mezcla reacción se sometió a reflujo durante 2 horas, después de lo cual no podía observarse material pivaloilado en la cromatografía de capa delgada. Los solventes se evaporaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, consistiendo la fase móvil de una mezcla de CH30H/CH2C12 en una relación de 1:35, dando como resultado el compuesto del título como un polvo blanco puro (65 mg, producción de 42%) que se caracterizó por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: - MS (m/z): 309 ([M+H]+, 100), y - UV: 218, 242, 287 y 357 nm.
Ejemplos 39 a 41 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxi- fenil)pirido [2 , 3-d]pirimidinas 2-pivaloilamino-4-sustituidas Aunque se repitió el procedimiento experimental de los ejemplos 25-27, excepto por la amina de inicio, se prepararon los siguientes compuestos: la 2-pivaloilamino-4- (3-bromo-anilino) -6- (3, -dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 39) se obtuvo a partir de 3-bromo-anilina, la 2-pivaloilamino-4- (bencilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 40) se obtuvo a partir de bencilamina, y la 2-pivaloilamino-4- (feniletilamino) -6- ( 3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 41) se obtuvo a partir de fenetilamina .
Ejemplos 42 a 44 Síntesis de 6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2 , 3-d]pirimidinas 2-amino-4-sustituidas Aunque se repitió el procedimiento experimental de los ejemplos 30-32, pero iniciando a partir de los intermedios de los ejemplos 39-41, los siguientes compuestos se prepararon y caracterizaron por su espectro de masa y su espectro de luz ultravioleta como sigue: 2-amino-4- (3-bromo-anilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil)pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 42): MS (m/z): 451, 453 ([M+-H]+, 100); UV: 212, 261, 304 y 381 nm; 2-amino-4- (bencilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 43): MS (m/z): 387 ([M+H]+, 100); UV: 212, 266, 303 y 366 nm; y 2-amino-4- (feniletilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 44): MS (m/z): 401 ([M+H]+, 100); UV: 214, 267, 303 y 366 nm.
Ejemplo 45 Prueba de reacción de linfocito mezclado Los derivados de pirido [2, 3-d]pirimidina se disolvieron primero (10 mM) en dimetil-sulfóxido (de aquí en adelante llamado DMSO) y se diluyeron además en medio de cultivo antes de usarse para los siguientes experimentos in vitro. El medio de cultivo comercialmente disponible consistió de RPMI-1640 + 10% de suero fetal de becerro (FCS). Algunos derivados de pirido [2, 3-d] pirimidina aquí descritos se probaron en la siguiente prueba de reacción de linfocito mezclado (MLR) .
Células mononucleares de sangre periférica (de aquí en adelante llamadas PBMC) se aislaron de la sangre periférica heparinizada por centrifugación de gradiente de densidad sobre Lymphoprep (Nycomed, Maorstua, Noruega) . Las células alogénicas PBMC o las células B humanas transformadas por virus de Eppstein-Barr [comercialmente disponibles bajo la marca registrada RPM11788 (ATCC nombre CCL156) ] que que expresan con fuerza los antígenos B7-1 y B7-2, se usaron como células estimuladoras después de la irradiación con 30 Gy. MLR se realizó en platinas triplicadas. Después de 5 días de incubación a 37°C, se añadió a cada taza 1 µCi de [3H] -timidina . Después de otras 16 horas de incubación, las células se cosecharon se contaron en un contador ß. Se contó la inhibición de la proliferación por medio de un compuesto descrito en algunos de los presentes ejemplos, usando la fórmula: ( pm - fórmaoos) -( O_ _a_f._a_Í) donde cpm es la cuenta de timidina por minuto. La prueba MLR es considerada por aquellos experimentados en la técnica como un análogo in vitro del rechazo al trasplante, ya que se basa en el reconocimiento de los antígenos alogénicos de mayor histocompatibilidad sobre los leucocitos estimuladores, por los linfocitos que responden.
La Tabla 1 de abajo muestra los valores IC50 para varias pirido [3, 2-d] pirimidinas en la prueba MLR.. El valor de IC50 representa la menor concentración del derivado de pirido [3, 2-d]pirimidina (expresada en µmol/1) que dio como resultado una supresión del 50% del MLR.
TABLA 1 Ejemplo 46 Prueba de TNF-a Las células mononucleares de la sangre periférica (aquí llamadas PBMC) , en respuesta a la estimulación del lipopolisacárido (de aquí en adelante LPS) , una endotoxina bacterial gram-negativa, producen varias quimiocinas, en particular TNF-a humana. La inhibición de la activación de PBMC puede por lo tanto medirse por el nivel de supresión de la producción de TNF-a por las PBMC en respuesta a la estimulación por medio del LPS.
La medición de la inhibición se realizó como sigue: se aislaron las PBMC de la sangre periférica heparinizada por centrifugación de gradiente de densidad sobre Lymphoprep (comercialmente disponible en Nicomed, Noruega) . Luego se añadió LPS a la suspensión de PMBC en el medio completo (106 células/ml) en una concentración final de 1 µg/ml. El derivado de pirido [3, 2-d] pirimidina por ser probado se añadió a diferentes concentraciones (0.1 µM, 1 µM y 10 µM) y las células se incubaron a 37°C durante 72 horas en C02 al 5%. Se recolectaron los flotantes, luego se midieron las concentraciones de TNF-a respectivamente con un anticuerpo anti-TNF-a en un emparedado de ELISA (Equipo Dúo de ELISA de TNF-a humana, comercialmente disponible en R&D Systems, Reino Unido) . La lectura colorimétrica de la ELISA se midió con una lectora de placa Multiskan RC (comercialmente disponible en ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) . El análisis de los datos se realizó con el software Ascent 2.6 (también de ThermoLabsystems, Finlandia): se trazó una curva estándar (TNF-a recombinante humana) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra en la curva estándar.
La supresión % de la producción de TNF-a humana por los derivados de pirido [2, 3-d] pirimidina de la invención se calculó usando la fórmula: pgiml _en_ia? _fáp?u?tos- pgf ml_en_d _ sd?>_de_a?hivo 9fr_3Ü>R% = (pgl wi _ ßn_mßd._adt. * LPS) - gl l— med.adL La Tabla 2 de abajo muestra los valores de IC5o para varias pirido [3, 2-d] pirimidinas en la prueba de TNFa.
TABLA 2 Ejemplo 47 Prueba de IL-1 ß Las células mononucleares de la sangre periférica (aquí llamadas PBMC) , en respuesta a la estimulación del lipopolisacárido (de aquí en adelante LPS) , una endotoxina bacterial gram-negativa, producen varias quimiocinas, en particular IL-1 ß humana. La inhibición de la activación de PBMC puede por lo tanto medirse por el nivel de supresión de la producción de IL-1 ß por las PBMC en respuesta a la estimulación por medio del LPS.
La medición de la inhibición se realizó como sigue: se aislaron las PBMC de la sangre periférica heparinizada por centrifugación de gradiente de densidad sobre Lymphoprep (comercialmente disponible en Nicomed, Noruega) . Luego se añadió LPS a la suspensión de PMBC en el medio completo (106 células/ml) en una concentración final de 1 µg/ml. El derivado de pirido [ 3, 2-d] pirimidina por ser probado se añadió a diferentes concentraciones (0.1 µM, 1 µM y 10 µM) y las células se incubaron a 37°C durante 72 horas en C02 al 5%. Se recolectaron los flotantes, luego se midieron las concentraciones de IL-1 ß respectivamente con un anticuerpo anti-IL-1 ß en un emparedado de ELISA. La lectura colorimétrica de la ELISA se midió con una lectora de placa Multiskan RC (comercialmente disponible en ThermoLabsystems, Finlandia) a 450 nm (longitud de onda de referencia: 690 nm) . El análisis de los datos se realizó con el software Ascent 2.6 (también de ThermoLabsystems, Finlandia): se trazó una curva estándar (IL-1 ß recombinante humana) y se determinó la cantidad (pg/ml) de cada muestra en la curva estándar.
La supresión % de la producción de IL-1 ß humana por los derivados de pirido [2, 3-d]pirimidina de la invención se calculó usando la fórmula: -. mt pgf d_a?_¡as_fiumavu,- pg/ m¡_ßn_d me?o _ds_aúivo sf restan % = — {pg/»d_ßn_mßd._adt?LPS)-pglml— ßd.adL El valor IC50 representa la menor concentración del derivado de la pirido [3, 2- d] pirimidina (expresada en µmol/1) que dio como resultado una supresión del 50% de la IL-1 ß humana. En la prueba de IL-1 ß se obtuvieron los siguientes valores de IC5.: Compuesto del ejemplo 15: 7.0 µmol/1 Compuesto del ejemplo 42: 7.0 µmol/1 Ejemplo 48 Sintesis de 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6-bromo- pirido [2 , 3-d]pirimidina y 2-amino-4-N-homopiperacino-6- bromo-pirido [2 , 3-d]pirimidina La 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina se prepara en buena producción, por analogía con el procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 5, pero iniciando a partir de homopiperacina en lugar de de piperacina. El grupo pivaloilo protector en la posición 2 del anillo de pirido [2, 3-d] pirimidina puede entonces removerse de manera conveniente por hidrólisis acida .
Ejemplo 49 Síntesis de 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6- (3 , - dimetoxi-fenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidina y 2-amino-4-N- homopiperacino-6- (3 , 4-dimetoxi- fenil) -pirido [2 , 3- d] pirimidina La 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina se prepara en buena producción por analogía con el procedimiento de síntesis descrito en el ejemplo 8, pero iniciando a partir del compuesto del ejemplo 48. El grupo pivaloilo protector en la posición 2 del anillo de pirido [2, 3-d] pirimidina puede entonces removerse de manera conveniente por hidrólisis acida.
Ejemplo 50 Síntesis de 2-pivaloilamino-6- (4- luorofenil)pirido [2 , 3- d]pirimidin-4- (3H) -ona A una solución de 2-pivaloilamino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) ona (975 mg, 3 mmol), sintetizada y caracterizada de acuerdo con Taylor et al. en Heterocycl es (1993) 36:1883, en 1,4-dioxano (90 ml) y agua (36 ml), se añadieron ácido 4-fluorofenil borónico (462 mg, 3.3 mmol), K2C03 (1.04 g, 7.5 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) (173 mg, 0.15 mmol). La mezcla reacción se calentó durante 2 horas a 90°C. La mezcla reacción se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:99 de MeOH/CH2Cl2, dando como resultado 2-pivaloilamino-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona (384 mg, producción de 38%), caracterizada por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 341 ( [M+H]+, 100) .
Ejemplo 51 Sintesis de 2-pivaloilamino-4- (1 ,2 , 4-triazolil) -6- (4- fluorofenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona (600 mg, 1.8 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadieron 1, 2, 4-triazola (1.218 g, 18 mmol), trietilamina (535 mg, 5.3 mmol) y P0C13 (493 µl, 5.3 mmol) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) . La mezcla reacción se diluyó con diclorometano (70 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 2%. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, produciendo 2-pivaloilamino-4- (l,2,4-triazolil)-6- (4-fluorofenil) pirido- [2, 3-d] pirimidina cruda, que se usó para la reacción posterior sin ninguna purificación.
Ejemplo 52 Sintesis de 2-pivaloilamino-4- (3-metilanilino) -6-bromo- pirido [2 , 3-d] pirimidina A una suspensión de 2-pivaloilamino-4- (1, 2, 4-triazolilo) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (605 mg, 1.6 mmol), por ejemplo preparada y caracterizada de acuerdo con Taylor et al. en Heterocycles (1993) 36:1889, en 1,4- dioxano (30 ml), se le añadió m-toluidina (172 mg, 1.6 mmol). La suspensión se convirtió en una solución amarilla después de 1 hora y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla reacción, que se extrajo luego tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se evaporaron bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:99 de MeOH/CH2Cl2, dando como resultado el compuesto puro del título como un polvo amarillento (346 mg, producción de: 52%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 415 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 53 Síntesis de 2-amino-4- (3-metilanilino) -6- (4-fluorofenil) - pirido [2 , 3-d] pirimidina A una solución de 2-pivaloilamino-4- ( 3-metilanilino) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina (297 mg, 0.72 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (10 ml) , se añadieron ácido 4-fluorofenil borónico (110 mg, 0.79 mmol), K2C03 (248 mg, 1.8 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.03 mmol, 41 mg) . La mezcla reacción se calentó a 90°C durante 17 horas. La mezcla reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (20 ml) . A esta solución se añadió una solución acuosa de K2C03 (20%, 10 ml) . La mezcla reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla reacción se extrajo luego con diclorometano y la fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de MeOH/CH2Cl2, dando como resultado el compuesto del título como un sólido amarillento (112 mg, producción de: 45%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 346 ([M+H]+, 100).
Ejemplos 54 a 57 Síntesis de análogos de 2-pivaloilamino-4-sustituido-6- (4- fluorofenil) pirido [2 , 3-d]pirimidina La 2-pivaloilamino-4- (l,2,4-triazolilo)-6-(4-fluorofenil ) pirido [2, 3-d] pirimidina cruda del ejemplo (0.6 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (15 ml), y se añadió una amina apropiada (3 equivalentes) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida produciendo los siguientes compuestos crudos, que se usaron para la reacción posterior sin ninguna purificación: la 2-pivaloilamino-4- (N-piperidino) -6- (4-fluorofenil ) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 54) se obtuvo a partir de piperidina; la 2-pivaloilamino-4- (N-morfolino) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 55) se obtuvo a partir de morfolina; la 2-pivaloilamino-4- (N-acetil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 56) se obtuvo a partir de N-acetil piperacina; y - la 2-pivaloilamino-4- (N-metil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 57) se obtuvo a partir de N-metil piperacina.
Ejemplos 58 a 61 Síntesis de análogos de 6- (4-fluorofenil) -pirido [2 , 3- d]pirimidina 2-amino-4-sustituida Una mezcla de una 6- (4-fluorofenil ) pirido [2, 3-djpirimidina 2-pivaloilamino-4-sustituida de los ejemplos 53-57 (0.5 mmol), K2C03 (1.5 mmol) en metanol (10 ml) y agua (6 ml), se calentó a 50°C (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) . La mezcla se extrajo con diclorometano. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de MeOH/CH2Cl2, produciendo los siguientes compuestos como sólidos amarillentos que se caracterizaron por sus espectros de masa como sigue: - las 2-amino-4- (N-piperidino) -6- (4-fluorofenil) -pirido [2, 3-d] pirimidinas (ejemplo 58) se obtuvieron a partir del compuesto de ejemplo 54 después de 24 horas de calentamiento. (102 mg, producción de: 63%), MS (m/z): ([M+H]+, 100) las 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-fluorofenil) -pirido [2, 3-d] pirimidinas (ejemplo 59) se obtuvieron a partir del compuesto de ejemplo 55 después de 5 horas de calentamiento. (73 mg, producción de: 45%), MS (m/z): ([M+H]+, 100) - las 2-amino-4- (N-acetil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidinas (ejemplo 60) se obtuvieron a partir del compuesto del ejemplo 56 después de 5 horas de calentamiento. (108 mg, producción de: 59%), MS (m/z) : ( [M+H]+, 100) las 2-amino-4- (N-metil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil ) pirido [2 , 3-d] pirimidinas (ejemplo 61) se obtuvieron a partir del compuesto del ejemplo 57 después de 8 horas de calentamiento. (51 mg, producción de: 30%), MS (m/z) : ( [M+H]+, 100) .
Ejemplos 62 y 63 Sintesis de 2-pivaloilamino-4-alcoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2 , 3-d]pirimidinas Se disolvió sodio (3.5 mmol) en un alcohol apropiado (7 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) , sometiendo a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió la 2-pivaloilamino-4- ( 1, 2, 4-triazolilo) -6- (4-fluorofenil ) pirido- [2 , 3-d] pirimidina cruda del ejemplo (0.7 mmol) como una suspensión en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, produciendo los siguientes compuestos, que no se purificaron sino que se usaron como tales para reacciones posteriores: la 2-pivaloilamino-4-etoxi-6- ( 4-fluorofenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 62) se obtuvo a partir de etanol; la 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-fluoro-fenil) pirido [2 , 3-d] pirimidina (ejemplo 63) se obtuvo a partir de isopropanol.
Ejemplo 64 Sintesis de 2-amino-4-etoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2 , 3- d]pirimidina Una mezcla de 2-pivaloilamino-4-etoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina del ejemplo 62 (0.44 mmol), K2C03 (1.3 mmol) en etanol (10 ml), y agua (6 ml), se calentó a 70°C (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) durante 4 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 1:30 de MeOH/CH2Cl2, produciendo el compuesto puro del título como un sólido amarillento (57 mg, producción de: 46%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z) : 285 ([M+H]+, 100) .
Ejemplo 65 Síntesis de 2-amino-4-isopropoxi-6- (4-fluorofenil) pirido- [2 , 3-d]pirimidina Una mezcla de 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina del ejemplo 63 (0.52 mmol), K2C03 (1.5 mmol) en isopropanol (15 ml), y agua (9 ml), se calentó a 70°C (con monitoreo de cromatografía de capa delgada) . La mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron, y después de la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de destello en gel de sílice, siendo la fase móvil una mezcla de 2:98 de MeOH/CH2Cl2, produciendo el compuesto del título como un sólido amarillento (47 mg, producción de: 30%) que se caracterizó por su espectro de masa como sigue: MS (m/z): 299 ([M+H]+, 100).

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina que tiene la fórmula general: donde: - Ri es amino, - R2 se selecciona de entre el grupo consistente de hidroxi, halógeno, monoalquilamino de C1-7; mono-arilamino; mono-arilalquilamino de C?-7; morfolinilo; N-piperidinilo; triazolilo; amino sustituido con heterocíclico; alcoxi de C?_7; oxiheterocíclico; piperacinilo u homopiperacinilo, donde el piperacinilo es opcionalmente N-sustituido con acilalquilo o arilalquilo de C1- ; - R3 se selecciona de entre el grupo consistente de grupos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de halógeno, haloalquilo de C1-7, alcoxi de C1-7 y alquilamino; y - R4 es hidrógeno, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un derivado dihidro o un derivado tetrahidro de los mismos, o una forma estereoquímica isomérica de los mismos, o un N-óxido de los mismos, o un solvato de los mismos.
2. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que R2 es halógeno o triazolilo.
3. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado en que R3 es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido.
4. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado en que R3 es un grupo fenilo que no tiene más de dos sustituyentes y donde un sustituyente está en una paraposición del anillo fenilo.
5. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que R3 es tienilo.
6. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado en que R2 es tetrahidro-piraniloxi o metilpiperidinoxi .
7. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado en que R2 es alcoxi de C?-4.
8. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado en que R2 es monopropilamino, anilino, bromoanilino, bencilamino o feniletilamino.
9. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado en que R2 es un grupo piperacin-1-ilo, siendo el grupo opcionalmente sustituido en la posición 4 con un sustituyente R5, donde R5 se selecciona de entre el grupo consistente de: - COR8 donde R8 se selecciona de entre hidrógeno; alquilo de C?-7; arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; ariloxi; y arilamino; y - Rn, donde Rn es arilalquilo.
10. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado en que R2 es metilfenilcarbamoilpiperacin-1-ilo, N-fenoxiacetil-N-piperacin-1-ilo, (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-ilo o N-bencilpiperacin-1-ilo .
11. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina, caracterizado en que se selecciona de entre el grupo consistente de: 2-amino-4-isopropoxi-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-isopropoxi-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-morfolino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-morfolino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-piperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; ' 2-pivaloilamino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il ] -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2,3- d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-piperacinil-6- (3,4-dimetoxifenil) -pirido- [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-[N-fenoxiacetil) -N-piperacin-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (N-fenoxiacetil-N-piperacin-1-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- [N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6- (3, 4 -dimetoxifenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4-[ (N-4-metilfenilcarbamoil-piperacin-1-il] -6- (3, -dimetoxifenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-il] -6-bromo-pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- [ (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-il] -6-( 3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-6-( 3, 4 -dimetoxifenil) -4- [ (N-benciloxicarbonil) -piperacin-1-il] -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-dimetilaminofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-trifluorometilfenil) pirido-[2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-isopropo i-6- (2-tienil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-isopropoxi-6- (4-dimetilaminofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-isopropoxi-6- ( 4-trifluorometilfenil) -pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4-isopropoxi-6- (2-tienil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4- (piperacin-1-il) -6- (3, 4-di etoxifenil) -pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4- (4-bencilpiperacin-l-il)-6-(3, -dimetoxifenil) -pirido [2, 3- d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (1,2, 4-triazolil) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-n-propilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-isopropilamino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (1-piperidino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-6-(3, -dimetoxifenil) -4- (4-N-metiIpiperidinoxi) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4-n-propilamino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-isopropilamino-6-(3, -dimetoxifenil) pirido- [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4- (1-piperidino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -4- ( 4-N-metiIpiperidinoxi) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4-metoxi-6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (sec-butoxi) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2, 3d] pirimidina; sal de hidrocloruro de 2-amino-4- (sec-butoxi) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2,3-d]pirimidina; 2-amino-4-isopropoxi-6- (3, 4-dimetilfenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (3-bromo- anilino)-6-(3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (bencilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) pirido-[2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- ( feniletilamino) -6-(3, 4-dimetoxifenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (3-bromo-anilino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (bencilamino) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino- - (feniletilamino) -6- (3, 4-dimetoxi-fenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-N-homopiperacino-6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-N-homopiperacino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4-N-homopiperacino-6- (3, 4-dimetoxi-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidin-4- (3H) -ona; 2-pivaloilamino- - (1, 2, -triazolil) -6-bromo-pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- ( 3-metilanilino) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (3-metilanilino) -6-bromo-pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (N-piperidino) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (N-morfolino) -6- (4-fluorofenil) pirido [2,3-d]pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (N-acetil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4- (N-metil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (N- piperidino) -6- (4-fluorofenil) -pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (N-morfolino) -6- (4-fluorofenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino-4- (N-acetil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-amino-4- (N-metil-N-piperacin-1-il) -6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-etoxi-6- (4-fluorofenil) -pirido [2,3-d] pirimidina; 2-pivaloilamino-4-isopropoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2,3-d] pirimidina; 2-amino- -etoxi-6- (4-fluorofenil) pirido [2, 3-d] pirimidina; y 2-amino-4-isopropoxi-6- (4-fluorofenil) pirido- [2,3-d] pirimidina .
12. Composición farmacéutica que comprende un derivado de pirido (2 , 3-d) pirimidina de acuerdo con la reivindicación 1.
13. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada en que R es un grupo fenilo monosustituido o polisustituido.
14. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó la reivindicación 13, caracterizada en que R3 es un grupo fenilo que tiene no más de dos sustituyentes y donde un sustituyente está en una paraposición en el anillo de fenilo.
15. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada en que R3 es tienilo.
16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizada en que también comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizada en que también comprende uno o más fármacos biológicamente activos que son seleccionados de entre el grupo consistente de fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores, y fármacos antineoplásicos .
18. Procedimiento para hacer un derivado de pirido (2, 3-d) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado en que comprende un paso de hacer reaccionar una 6-bromo-pirido [2 , 3-d]pirimidina 2-R?-sustituida o una 6-cloro-pirido [2, 3-d] pirimidina 2-R?-sustituida, donde Ri es como se define en la fórmula general (I), con un ácido arilborónico que incluye el radical R3, donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo como se define en la fórmula general (I).
19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado en que Ri es un grupo amino, y donde el procedimiento incluye un paso de protección para el grupo amino .
20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18 ó la reivindicación 19, caracterizado en que también comprende un paso de activación de un grupo hidroxilo en la posición 4 de la plataforma pirido [2, 3-d]pirimidina.
21. Derivado de pirido (2, 3-d) pirimidina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en la prevención o el tratamiento de desórdenes inmunes, desórdenes autoinmunes, desórdenes cardiovasculares, desórdenes del sistema nervioso central, desórdenes relacionados con TNF-alfa y desórdenes proliferativos celulares .
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