MX2007006235A - Procedimiento para la preparacion de halogenoalquilnitratos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) X-(CH2)n-ONO2 (I) en donde: X es un atomo de halogeno seleccionado de Cl, Br, I; n es un numero entero de 3 a 6, dicho procedimiento comprende la adicion lenta de un compuesto de formula (II) X-(CH2)n-OH (II) en donde X y n son como se definieron anteriormente, a un agente de nitracion seleccionado del grupo que consiste de acido nitrico concentrado/acido sulfurico concentrado (mezcla sulfonitrica), acido nitrico solo, NaNO2 enacido trifluoroacetico, sales de nitronio tales como NO2BF4, y un disolvente organico seleccionado del grupo que consiste de CH2Cl2, CHCl3, CCl4, perfluorohexano, perfluoroheptano; la invencion se relaciona tambien a soluciones que contienen: un compuesto de formula general (I) y un disolvente seleccionado del grupo que consiste de CH2Cl2, CHCl3, CCl4, perfluorohexano, perfluoroheptano, caracterizado porque el compuesto de formula (I) esta presente en una concentracion no mayor que 20% en peso.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE HALOGENOALQUILNITRATOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de halogenoalquilnitratos, en particular 4-bromobutilnitrato, y a soluciones estables que los contienen. 4-bromobutilnitrato es un líquido aceitoso inestable térmicamente que se usa en la preparación de nitrooxialquílésteres de ácidos carboxílicos activos farmacológicamente (WO 04/020384, WO 04/020385). El 4-bromobutilnitrato, no diluido en disolventes, se añade a una solución/suspensión de ácido carboxílico activo farmacológicamente, tal como naproxeno, ácido ferúlico, etc. El 4-bromobutilnitrato se prepara por nitración con una mezcla sulfonítrica de 4-bromo-1-hidroxibutano (Chem. Pharm. Bull., 1993, 41 , 1040). La reacción se lleva al cabo por la adición de 4-bromo-1-hidroxibutano a una mezcla sulfonítrica limpia, esto es, en la ausencia de disolventes o diluyentes. La reacción se limita a escala de laboratorio porque el procedimiento es potencialmente explosivo, debido a incrementos súbitos de la temperatura y desarrollo de gases. El producto final, 4-bromobutilnitrato, se purifica por destilación a vacío. El producto limpio es potencialmente explosivo y se prepara y usa en seguida de su preparación.

Se ha encontrado ahora de manera inesperada que las soluciones de halogenoalquilnitratos en particular, disolventes orgánicos, son estables y no son explosivos y pueden ser obtenidos mediante nitración controlable térmicamente, lo que evita la evolución de gases. La presente invención se refiere a una solución que contiene: a) un compuesto de la fórmula general (I) X-(CH2)n-ONO2 (I) En donde: X es un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, y I, n es un número entero de 3 a 6, y b) un disolvente seleccionado del grupo que consiste de CH2CI2, CHCI3, CCI , perfluorohexano, perfluoroheptano; caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está presente en una concentración no mayor que 20% en peso. Dichas soluciones son estables y no son explosivas en comparación con los productos puros. Las propiedades explosivas se evaluaron con la prueba "Calentamiento bajo confinamiento" (efecto flama) y prueba de "Martillo de Impacto" (ver la sección experimental).

Se usó m-dinitrobenceno puro como ejemplo de referencia. Las soluciones de la invención pueden ser manejadas y transportadas sin riesgo de explosión.

Otra ventaja es que dichas soluciones pueden ser usadas como tales en las reacciones de esterificación de ácidos carboxílicos activos farmacológicamente. Compuestos preferidos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente son aquellos en donde n es 4 y/o X es Br.

Disolventes preferidos son CH2CI2, CHCI3, CCI4, perfluorohexano, perfluoroheptano. El más preferido es CH2CI2 Soluciones preferidas son aquellas en donde el compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente está presente en una concentración de 10% a 20% en peso. Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, dicho procedimiento comprende la adición lenta de un compuesto de fórmula (II) X-(CH2)n-OH (II) En donde X y n son como se definieron anteriormente, a un agente de nitración seleccionado del grupo que consiste de ácido nítrico concentrado/ácido sulfúrico concentrado (mezcla sulfonítrica), ácido nítrico solo, NaNO2 en ácido trifluoroacético, sales de nitronio tal como NO2BF y, un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de CH2CI2, CHCI3, CCI4, perfluorohexano, perfluoroheptano. Dicho procedimiento se dirige preferiblemente a la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió antepormente, en dónde X es Br y/o n es 4. Los disolventes preferidos usados en el procedimiento son CH2CI2, CHCI3, CCI4. El disolvente más preferido es CH2CI2. La proporción molar preferida del compuesto de fórmula (II): ácido nítrico en la mezcla sulfonítrica es de 0.2 a 1. La proporción molar preferida de ácido nítrico: ácido sulfúrico en la mezcla sulfonítrica es de 0.2 a 1.5. La reacción se lleva al cabo preferiblemente en un rango de temperatura de -10° C a +20° C. Un estudio calorimétrico de la reacción de nitración, usando un calorímetro RC1 , muestra que la reacción es claramente exotérmica. La entalpia de la nitración del 4-bromobutanol, llevada al cabo en el sistema bifásico CH2CI2/H2SO4/HNO3 a 5o C, por dosificación de la cantidad total de 4-bromo-1-hidroxibutano es 161.7 Kj/kg, pero la velocidad de flujo de calor, como se determinó, es controlada por dosificación. Después de trabajar la solución de halogenoalquilnitrato de manera usual, se separa y concentra a vacío a la concentración deseada. El rendimiento de halogenoalquilnitratos, determinado en solución, es mayor que el 80%, y tan alto como 95%. La solución de producto es suficientemente pura para ser usada, sin purificación posterior, en la preparación subsiguiente de nitrooxalquilésteres de ácidos carboxílicos activos farmacológicamente.

EJEMPLO 1 Preparación de una solución de 4-bromobutilnitrato en CH2C!2 En un matraz de fondo redondo de tres bocas, de un litro, equipado con un termómetro, un embudo de goteo, y un agitador mecánico, fue cargado 98% de ácido sulfúrico (275 g, 2.75 moles) y cloruro de metileno (275 ml, densidad de 1.325, 364.4 g). La mezcla fue enfriada a 2° C y mantenida a esta temperatura, mientras se añadía ácido nítrico al 100% (173.0 g, 2.75 moles) por 15 minutos. Se adicionó 4-bromo-1-hidroxibutano (211.0 g, 1.38 moles) a 2° C por 45 minutos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue agitada por otros 15 minutos, se añadió cloruro de metileno (453 ml, 600.0 g) y en seguida se vertió en agua fría (2750 g). La fase acuosa se mantuvo a 5-10° C, mientras que la mezcla de reacción se añadió por 10 minutos. La fase orgánica infepor fue separada. La fase acuosa superior fue extraída con cloruro de metileno (275 ml; 364.4 g). Los extractos combinados de cloruro de metíleno fueron agitados con agua (275 ml, y el pH de la mezcla se ajusto de 0.6 a 6 por la adición de 6% de carbonato ácido de sodio (100 ml). El extracto orgánico fue separado y concentrado al vacío a temperatura ambiente para dar 20% de solución de 4-bromobutilnitrato (232.7 g, 85% de rendimiento) en cloruro de metileno (930.8 g)- EJEMPLO 2 Preparación de una solución de 4-bromobutilnitrato en CH2CI2. (Síntesis alternativa) En un matraz de fondo redondo de tres bocas, de un litro, equipado con un termómetro, un embudo de goteo, y un agitador mecánico, fue cargado 98% de ácido sulfúrico (275 g, 2.75 moles) y cloruro de metileno (728 ml, densidad de 1.325, 964.4 g). La mezcla fue enfriada a 2° C y mantenida a esta temperatura, mientras se añadía ácido nítrico al 100% (173.0 g, 2.75 moles) por 15 minutos. La mezcla de reacción fue una emulsión de dos fases líquidas sin color. Se adicionó 4-bromo-1-hidroxibutano (211.0 g, 1.38 moles) a 2° C por 45 minutos. La mezcla de reacción fue agitada por otros 15 minutos y en seguida se vertió en agua fría (2750 g). El agua se mantuvo a 5-10° C, mientras que la mezcla de reacción se añadió por 10 minutos. La fase orgánica infepor fue separada. La fase acuosa superior fue extraída con cloruro de metileno (275 ml; 364.4 g). Los extractos combinados de cloruro de metileno fueron agitados con agua (275 ml, y el pH de la mezcla se ajusto de 0.6 a 6 por la adición de 6% de carbonato ácido de sodio (100 ml). El extracto orgánico fue separado y concentrado al vacío a temperatura ambiente para dar 20% de solución de 4-bromobutilnitrato (232.7 g, 85% de rendimiento) en cloruro de metileno (930.8 g).

EJEMPLO 3 Síntesis de 4-(nitrooxi)butil éster del ácido (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxife?n?il)- 2- propenoico a) Preparación de la sal de sodio del ácido (E)-3-(4-hidroxi-3 metoxifenil)-2- propenoico (ácido ferúlico) Síntesis de (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2- propeonato de potasio Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 500 ml, equipado con un termómetro, un embudo de adición, un agitador mecánico, mantenido bajo atmósfera de nitrógeno, se cargó con ácido (E)-3-(4-hidrox¡-3-metoxifenil)-2- propenoico (ácido ferúlico) (19.4 g, 100 mmoles) y metanol (150 ml). La mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución límpida. A la solución obtenida se adicionó una solución de hidróxido de potasio al 85% en metanol (6.6 g, 100 mmoles en 50 ml de metanol). Se permitió el aumento de temperatura hasta 40° C. Se observó la formación de un producto cristalino insoluble. Se añadió tolueno bajo agitación y la suspensión obtenida se enfrió a 10° C. El producto insoluble se filtró y se lavó con tolueno (50 ml) y en seguida con hexano (2x50 ml). El producto fue secado a presión reducida para dar 20.96 g (89% de rendimiento) de un polvo amarillento, b) Reacción de esterificación. Una mezcla de (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propeonato de potasio (2.07 g; 9 mmoles), obtenida en la etapa anterior, DiMetilFormamida (8.3 g), ioduro de potasio (0.5g) y 20% p/p de solución (82.5 g) de 4-bromobutiinitrato (16.5 g; 16.7 mmoles) en CH2CI2, se calentó bajo agitación a 40° C y se mantuvo a esta temperatura bajo agitación por 136 h. Después de trabajarla, se obtuvo 4-(nitrooxi)butil éster del ácido (E)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2- propenoico con un 70% de rendimiento.

EJEMPLO 4 Sensibilidad a la prueba de impacto de 4-bromobutilnitrato puro y diluido en CH2CI a diferentes concentraciones La prueba para la sensibilidad al impacto fue llevada al cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento: El aparato (llamado martillo de impacto) consiste de una base, una escala graduada, dos rieles, una pesa, un sujetador de muestras y un impactor. La pesa de 5 kg fluye verticalmente de una altura de 200 cm máximo, en los rieles y cae sobre el impactor. Transporta el impacto a la muestra cargada en el sujetador de muestras en la base. El sujetador de muestras está hecho de dos cilindros sólidos coaxiales en acero y descansan sobre un cilindro de acero hueco. Los cilindros sólidos tienen un diámetro de 10 mm y una altura de 10 mm). El cilindro hueco tiene un diámetro exterior de 22 mm, un agujero de 10 mm, y una altura de 16 mm. Este aparato prueba 40 mm3 de muestra. La pesa cae en el impactor de 1 a 200 cm hasta que se observa una reacción (explosión, humo, fuego, chispas). Muestras similares se descomponen bajo impacto sin explosión, humo, fuego o chispas visibles, solo por la descomposición completa de la muestra cuando el troquel se abre. Los resultados de la prueba se reportan en el Cuadro 1. Se usó m-dinitrobenceno como compuesto de referencia.

CUADRO 1 Análisis de Cromatografía en Gel confirmó la observación visual de la prueba "martillo de impacto".

EJEMPLO 5 Sensibilidad a la prueba "Calentamiento bajo confinamiento" (Efecto flama) de 4-bromobutilnitrato puro y diluido en CH2CI-^a diferentes concentraciones La prueba es usada para determinar la sensibilidad de un material al efecto del calor intenso bajo confinamiento ventilado. En esta prueba, el material se coloca en un recipiente de acero con una placa de orificio. El aparato de prueba se coloca entonces en una caja de acero protectora, y se calienta a una velocidad específica. Se conducen una serie de ensayos usando diferentes tamaños de orificios. Una reacción "efectuada" se determina mediante el examen del recipiente. Debe estar roto en más de dos piezas.

Una muestra que consiste de 20% p/p de 4-bromobutilnitrato en CH2CI2 se sometió a la prueba reportada anteriormente. El resultado de la prueba fue negativo, en línea con el resultado obtenido con la prueba "martillo de impacto".

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una solución que contiene: a) un compuesto de la fórmula general (I) X-(CH2)n-ONO2 (I) en donde: X es un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br, I; n es un número entero de 3 a 6; y b) un disolvente seleccionado del grupo que consiste de CH2CI2, CHCI3, CCI , perfluorohexano, perfluoroheptano; caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está presente en una concentración no mayor que 20% en peso.

2.- La solución de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque contiene un compuesto de fórmula (I) en donde n es 4.

3.- La solución de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque contiene un compuesto de fórmula (I) en donde X es Br.

4.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caractepzada además porque el disolvente es CH2CI2.

5.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el compuesto de fórmula (I) está presente en una concentración de 10% a 20% en peso.

6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 , dicho procedimiento estando caracterizado porque comprende la adición lenta de un compuesto de fórmula (II) X-(CH2)n-OH (II) en donde X y n son como se definieron en la reivindicación 1 , a un agente de nitración seleccionado del grupo que consiste de ácido nítrico concentrado/ácido sulfúrico concentrado (mezcla sulfonítrica), ácido nítrico solo, NaNO2 en ácido trifluoroacético, sales de nitronio, tal como NO2BF y un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste de CH2CI2, CHCI3, CCI , perfluorohexano, perfluoroheptano. 7 '.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque comprende la preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde X es Br. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado además porque el disolvente orgánico es CH2CI2.