MX2007004354A - Compuestos aromaticos biciclicos sustituidos con aminometilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto aromatico biciclico sustituido con aminometilo de la formula (1) en donde Ar es un radical ciclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromatico de 5 o 6 miembros ligado con C, que comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroatomos que son, independientemente entre si, seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, donde el anillo heterociclico comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo de C1-C4 O alquilcarbonilo de C1-C4 fluorado, y donde el radical ciclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra; en donde la variable Ra tiene los significados dados en las reivindicaciones y en la descripcion; X es un enlace covalente o N-R2, CHR2C, HR2CH2, N o C-R2; Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2CH2; es un enlace simple o un enlace doble; E es CH2 o NR3; R1 es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3; R1a es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R1a y R2 O R1a y R2a juntos son (CH2)n, con n siendo 1, 2 o 3; R3 es H O alquilo de C1-C4; R4 y R5 independientemente entre si son H, alquilo 5 de C1-C4, O alcoxi de C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros; R6 y R7 independientemente entre si son H o halogeno; y sales de adicion de acido fisiologicamente toleradas de los mismos. La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno medico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

Description

COMPU ESTOS AROMÁTICOS BICICLICOS SUSTITU IDOS CON AMINOMETILO ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QU E RESPON DEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos aromáticos bicícl ícos sustituidos con amínometílo novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Las neu ronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G , inter alia. U n gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopami na y su fu nción fisiológica como un neu rotransmísor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgíco resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen , por ejemplo, esqu izofrenia , depresión y enfermedad de Parkinson . Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1 990, dos subti pos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D-i y D2. Más recientemente, se encontró un tercer su btipo, a saber el receptor D3 q ue parebe mediar alg unos efectos de antípsicótícos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antípsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs And Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutíc Target for Antípsychotics and Antiparkínsonian DrugsJ Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de receptores D2, D3 y D , y, por otro lado, el grupo D-i, que consiste de receptores D, y D5. Mientras que los receptores D, y D2 son ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores son preferentemente para ser encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens), pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drua Res. 42(1). 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloníng and Characterizatíon of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Natu re. 347. 146 ( 1 990)). Las WO 95/0471 3 , WO 96/23760, y WO 97/45403 describen compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con amino que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3. Alg unos de estos compuestos poseen una cierta selectividad para el receptor de dopami na D3 en comparación con su afinidad para el receptor D2.

Han sido propuestos por lo tanto q ue son adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central . Desafortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solamente moderado o su perfi l farmacológico no son satisfactorias. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos com puestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada .

Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción alta de plasma cerebral , u na biodispon ibilídad alta , buena estabilidad metabólica , o una inhibición dism inuida de la respiración mitocondrial . Breve Descripción de la Invención La invención está basada con el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos aromáticos bicícl ícos sustituidos con amí nometilo de la fórmula I en donde Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromátíco de 5 ó 6 miembros ligado con C, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos que son, independientemente entre sí, seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclíco comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C?-C , alquilo de C-?-C4 fluorado, alquilcarbonilo de C?-C4 o alquilcarbonilo de C?-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; Ra es halógeno, alquilo de Ci-Cß, alquilo de fluorado, hidroxialquilo de C-?-C6, alcoxi de d-Cß-alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6, hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de Ci-Cß-alcoxi de alcoxi de C-?-C6 fluorado, alquiltio de C?-C6, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de CrC6, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonílo de d-Cß, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de Cr Ce, alquilcarboniloxi de C?-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de Ci- C6, carboxi, NH-C(O)-NR4R5, NR R5, NR4R5-alquileno de d-Ce, O-NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR R5, fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que comprenden como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde los últimos 5 radicales Ra mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hídroxi y los radicales Ra, X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2; Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2; es un enlace simple o un enlace doble; E es CH2 o NR3; R1 es H, alquilo de C?-C , cicloalquílo de C3-C4, cícloalquilmetílo de C3-C , alquenilo de C3-C4, alquilo de C-?-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C -C fluorado, alquenilo de C3-C fluorado, formílo o alquilcarbonilo 1a es H, alquilo de C1-C , cicloalquilo de C3-C , alquenilo de C3- C4, alquilo de d-C fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 O R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3; R3 es H o alquilo de C?-C4; R4 y R5 independientemente entre sí son H, alquilo de C?-C4, o alcoxi de C?-C o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o ¡nsaturado de 4, 5 ó 6 miembros; R6 y R7 independientemente entre sí son H o halógeno; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometílo la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto aromático bicíclíco sustituido con aminometilo de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde es apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos u n compuesto aromático bicíclíco sustitu ido con amínometilo de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que necesita del mismo. Descripción Detallada de la Invención Las enfermedades que responden a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen , en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central , en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de tensión y alteraciones de somatoforma y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, alteraciones de la función renal , en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847). De acuerdo con la i nvención , al menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los sig nificados mencionados al comienzo se uti liza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Se proporciona q ue los compuestos de la fórmula I de una constitución dada puedan existir en d isposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantiomérícas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de preferencia , sin embargo, los enantiómeros respectivos esencialmente puros, díastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales. Es igual mente posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I , especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorh ídrico, ácido bromh íd rico, ácido fosfórico , ácido sulfúrico , ácidos alquilsulfónicos de C? -C , como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido ad ípíco y ácido benzoico. Otros ácidos util izables son descritos en Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research] , Volu men 1 0, páginas 224 ff. , Birkháuser Verlag , Basel and Stuttgart, 1 966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -términos colectivos para listados individ uales de los miembros del grupo individual . El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el g rupo. El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro. Alquilo de d -C es un grupo alqu ilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Alquilo de C2-C4 es etilo, n-propílo, isopropilo , n-butilo, 2-butilo, ¡so-butilo o ter-butilo . Alq uilo de C? -C2 es metilo o etilo. Alquilo de d -C6 es u n grupo alq uilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo de C?-C como se menciona anteriormente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutílo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dímetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Alquilo de d-Cß fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en particular 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en fluorometílo, difluorometílo, trifluorometilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropílo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trífluoropropilo, (R)-2-f I uoro- 1 -metí leti lo, (S)-2-fl uoro- 1 -meti leti lo, ( R)-2, 2-dif I uoro- 1-metiletílo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1-metíletilo, (S)-1, 2-dif luoro-1-metíletilo, (R)-2, 2, 2-trif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1 -meti leti lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etílo, 1 -(dif I uorometil )-2,2-difluoroetílo, (R)-l-fluorobutilo, (S)-l-fluorobutilo, 2-fluorobutílo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 ,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trífluorobutilo, etc.

Alquilo de C3-C6 ramificado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Ejemplos son isopropilo, ter-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1-met¡l-1-etilpropilo. Alcoxi de d-C6 es un grupo alcoxí de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxí, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxí, ter-butoxi, pentíloxi, 1-metilbutoxí, 2-metilbutox¡, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxí, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentíloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentíloxi, 1,1-dímetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetílbutiloxi, 2,2-dimetílbutiloxí, 2,3-dimetilbutíloxi, 3,3-dimetilbutíloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxí, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trímetílpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi. Alcoxi de d-C6 fluorado es un grupo alcoxí de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1-dífluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-l-fluoropropoxi, (S)-l-fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1,1- difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-flu oro- 1 -meti letoxí, (S)-2-fluoro-1-metiletoxi, (R)-2,2-difluoro-1-metiletox¡, (S)-2, 2-dif luoro- 1-metiletoxi, (R)-1,2-difluoro-1-metiletoxi, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti letoxi, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, 2-fluoro-1- (fluorometil)etoxí, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-l-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 ,1-dífluorobutoxí, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxí, y similares. Hídroxialquilo de d-C6 es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden hidroximetílo, 2-hídroxietílo, 1-hidroxíetilo, 3-hidroxipropilo, 2-hídroxipropilo, 1-met¡l-1-hidrox¡etilo y similares. Hidroxialcoxi de C?-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietílo y similares. Alcoxi de C?-C4-alqu¡lo de C?-C es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de C1-C6. Ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropílo, 1-metil-1-metoxiet¡lo, etoximetílo, 2-etoxietílo, 1-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxípropilo, 1-met¡l-1- etoxietilo y similares. Alcoxi de d-C6-alcox¡ de C?-C4 es un radical alcoxí que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de C1-C6. Ejemplos comprenden metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietox¡, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-met¡l-1-metoxietox¡, 2-etoxietox¡, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxí, 2-etoxipropox¡, 1-met¡l-1-etoxietox¡ y similares. Alquilcarbonílo de d-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butínilo, 2-metilpropionilo, pívalilo y similares. Alquilcarbonilamino de d-C6 es un radical de la fórmula R- C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetamido, propíonamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido, 2,2-dimetilpropionamido y similares. Alquilcarboníloxi de d-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)- O-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, 2,2-dimetilpropioniloxí y similares. Alcoxicarbonílo de d-C6 es un radical de la fórmula RO-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo y similares. Alquiltio de d-C6 (también llamado alquilsulfanilo de CrC6) es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metíltio, etíltio, propiltio, butíltío, pentiltío, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetílpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1 ,1-dimetilpropiltío, 1 ,2-dimetilpropíltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metílpentiltío, 1,1-dimetílbutiltio, 1 ,2-dímetilbutíltio, 1 ,3-dimetilbutiltio, 2,2-dímetilbutíltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1-etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1 ,1 ,2-trimetilpropíltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil- 1 -metilpropilo y 1-etil-2-metílpropilo. Alquílsulfinílo de d-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metilbutilsulf inilo , etilsu If inilo, propi Isulfi nilo , butilsulf inilo, pentilsulfínilo, 1-metilbutilsulfínilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinílo, 2,2-dimetilpropil-sulfinilo, 1-etil propilsulf ini lo, hexilsulfinilo, 1 ,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentílsulfinílo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinílo, 1 ,1-dimetilbutílsulf inilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfinílo, 1,3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2,3-dimetilbutilsulfinilo, 3,3-dimetílbutilsulfinilo, 1-etílbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1,2,2- trimetilpropilsulfinilo, 1-etil-1-metilprop¡lo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilsulfonilo de C?-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1-metilbutílsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dímetilpropílsulfonilo, 1-etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-d i metí I propilsulfonilo, 1 , 2-d i metí I propilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentílsulfonilo, 3-metilpentilsulfonílo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 ,1-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,2-dimetílbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutil-sulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonílo, 3,3-dimetilbutílsulfonilo, 1-etilbutilsulfonílo, 2-etílbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropílsulfonilo, 1 ,2,2-trimetílpropilsulfonílo, 1-et ¡1-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropílo. Alquilcarbonilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R- C(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, dífluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroeti Icarboni lo, (S)-l-fluoroeti Icarboni lo, 2-fluoroetilcarbonilo, 1 ,1-difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetílcarbonilo, (R)-l-fluoropropílcarbonilo, (S)-1-fluoropropi Icarboni lo, 2-fluoroprop¡ Icarboni lo, 3-fl uoro propí Icarboni lo, 1 ,1-difluoropropil-carbonilo, 2,2-difluoropropilcarbonilo, 3,3-difluoropropilcarbonilo, 3,3,3-trifluoropropil-carbonílo, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilcarbonilo, (S )-2, 2-d if I u oro- 1 -meti leti Icarboni lo, (R)-1 ,2-difluoro-l-metiletil-carbonilo, (S)-1 , 2-d ¡fl uoro- 1 -meti leti Icarboni lo, (R)-2, 2, 2-trif luoro- 1-metíletilcarbonilo, (S)-2, 2, 2-trif luoro- 1-metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1-(fluorometíl)etilcarbonilo, 1-(d if I uo rometi I )-2, 2-dif luoroetilcarbonilo, (R)-l-fluorobutilcarbonílo, (S)-l-fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutil-carbonilo, 3-fluorobutilcarbonílo, 4-fluorobuti Icarboni lo, 1 ,1-difluorobutilcarbonilo, 2,2-difluorobutílcarbonilo, 3,3-difluorobutilcarbonilo, 4,4-dífluorobutilcarbonilo, 4,4,4-trifluoro-butilcarbonilo, etc. Alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetamido, dífluoroacetamido, trífluoroacetamido, (R)-l-fluoroetilcarbonílamino, (S)-1-fluoroetilcarbonilamino, 2-fluoroetil-carbonílamino, 1,1-difluoroetí Icarboni la mi no, 2, 2-d ¡fluoroetilcarbonilamino, 2,2,2-trifluoroeti Icarboni la mi no, (R)-l-fluoropropi Icarboni lam ¡no, (S)-1-fl uoro propi Icarboni la mí no, 2-fluoropropilcarbonilamino, 3-fluoro propi Icarboni la mi no, 1 ,1-difluoropropi Icarboni la mi no, 2,2-dífluoropropílcarbonilamíno, 3,3-difluoropropilcarbonilamino, 3,3,3-trifluoropropil-carbonilamino, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-2-fluoro-1 -meti leti Icarboni la mí no, (R )-2, 2-d ¡fluoro- 1 -meti leti Icarboni la mi no, (S )-2, 2-d ifl uoro- 1 -meti leti Icarboni la mi no, (R)-1 , 2-d if I uoro- 1 -meti leti Icarboni la mi no, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1-metiletilcarbonilamino, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonílamino, (S )-2, 2, 2-trif I uoro- 1 -meti leti Icarboni la mi no, 2-f I uoro- 1- (fluorometil)etilcarbonilamino, 1 -(dif I uorometil )-2, 2-dif luoroet i Icarboni la mi no, (R)-l-fluoro-buti Icarboni la mí no, (S)-1-fluorobutilcarbonilamino, 2-fluorobutilcarbonílamino, 3-fluorobutil-carbonilamino, 4-fluorobutilcarbonilamino, 1,1-difluorobutilcarbonilamino, 2,2-difluorobutíl-carbonilamíno, 3,3-d ifl uoro butil carbonilamino, 4,4-d if I uoro buti Icarboni la mi no, 4,4,4-trifluorobutílcarbonilamíno, etc. Alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetílo, trifluoroacetílo, (R)-1-fluoroetilcarboniloxi, (S)-l-fluoroeti Icarboni loxi, 2-f luoroetí Icarboni I oxí, 1 , 1 -dif I uoroeti l-carbon i loxi, 2,2-difluoroetilcarboniloxi, 2, 2, 2-trif luoroetilcarboniloxi, (R)-1-fluoropropil-carboniloxi, (S )- 1 -fluoropropi Ica rboní loxi, 2-fluoropropi Icarboni loxi, 3-fl uoro prop i l-carbon i loxi, 1,1-difluoro propi Icarboni loxi, 2, 2-d if I uoro pro p¡ Icarboni loxi, 3,3-d ifl uoro propi l-carbon i loxi, 3,3,3-trífluoropropílcarboniloxi, (R)-2-fluoro-1-metiletílcarboníloxi, (S)-2-fluoro-1-metiletilcarbon¡lox¡, (R)-2,2-dífluoro-1-metiletilcarbonilox¡, (S )-2, 2-d ifl uoro- 1 -meti leti I-carboniloxí, (R)-1 ,2-difluoro-1-met¡letilcarbonilox¡, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti Icarboni loxi, ( R)-2, 2, 2-trif lu oro- 1 -meti leti Icarboni loxi, (S)-2, 2, 2-trif I uoro- 1 -metí leti Ica rboní loxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilcarboniloxi, 1-(difluorometil)-2,2- dífluoroeti Icarboni loxi, (R)-1 -fluorobuti l-carbon i loxi, (S)-1-fluorobuti Ica rboní loxi, 2-fluorobuti Icarboni loxi, 3-fluorobuti Ica rboní loxi, 4-fluorobuti Icarboni loxi, 1,1-dif luo robu ti Icarboni loxi, 2, 2-d ¡fluorobuti Ica rbon ¡loxi, 3,3-difluoro-butilcarboniloxi, 4,4-dífluorobutilcarboníloxi, 4,4,4-trifluorobutilcarboniloxi, etc. Alquiltio de d-C6 fluorado (también llamado alquilsulfanilo de C?-C6) es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometiltío, difluorometiltío, trifluorometiltio, (R)-l-fluoroetiltio, (S)-1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 1 ,1-difluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltío, 2,2,2-trifluoroetíltio, (R)-l-fluoropropiltío, (S)-l-fluoropropiltío, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 1 ,1-dífluoropropiltio, 2,2-difluoropropíltio, 3,3-difluoropropíltio, 3,3,3-trífluoropropiltio, (R)-2-floro-1 -metíletiltio, (S)-2-fluoro-1-metiletíltio, (R)-2,2-difluoro-1-metíletiltio, (S)-2, 2-dif luoro- 1-m?tiletiltio, (R)- 1, 2-dif I uoro- 1 -meti leti Itio, (S )- 1, 2-dif I u oro- 1 -meti leti Itio, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltío, 2-fluoro-1-(fluorometil)etiltio, 1-(difluorometil)-2,2-d¡fluoroetiltío, (R)-1-fluorobutiltío, (S)-l-fluorobutiltío, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltío, 4-fluorobutiltio, 1 ,1-difluorobutiltio, 2,2-difluorobutiltio, 3,3-dífluorobutiltio, 4,4-difluorobutiltio, 4,4,4-trifluorobutíltio, etc. Alquílsulfinilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometilsulfínílo, difluorometílsulfinilo, trifluoro-metilsulfinilo, (R)-l-fluoroetilsulfinílo, (S)-1-fluoroetilsulfin¡lo, 2-fluoroetilsulfinilo, 1 ,1 -dif luoroetilsulf inilo, 2,2-difluoroetílsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, (R)-l-fluoropropil-sulfinilo, (S)-1-fluoropropilsulfínilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfínilo, 1,1-difluoropropilsulfinilo, 2,2-difluoropropílsulfinílo, 3,3-dif luoropropilsulf in ¡lo, 3,3,3-trifluoro-propilsulfinilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilsulf inilo, (S)-2-f I uoro- 1 -meti leti Isulf inilo, (R)-2, 2-dif I uoro- 1-metiletilsulfinilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilsulf¡nilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -meti leti l-sulf inilo, (S)-1 , 2-díf luoro- 1 -meti leti Isulf inilo, (R)-2,2,2-trífluoro-1-metiletílsulfinilo, (S)-2,2, 2-trif luoro- 1 -metiletilsulfin i lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilsulfinilo, 1 -(dif I uorometil )-2, 2-dif I uoro-etilsulfinilo, (R)-l-fluorobutilsulfinilo, (S)-l-fluorobutilsulfinilo, 2-fluorobutílsulfinilo, 3-fluorobutilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1,1-difluorobutílsulfinilo, 2,2-difluorobutílsulfinilo, 3,3-difluorobutílsulfinilo, 4,4-difluorobutílsulfinilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfinílo, etc. Alquilsulfonílo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometílsulfonilo, difluorometílsulfonilo, trifluoro-metilsulfonílo, (R)-l-fluoroetilsulfonilo, (S)-l-fluoroetilsulfonílo, 2-fluoroetilsulfonílo, 1 , 1 -d ifl uoroeti I sulfonilo, 2,2-dífluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, (R)-l-fluoropropíl-sulfonilo, (S)-1- f luoropropilsulfonilo, 2-fluoropropi I sulfonilo, 3-fluoropropilsulfonilo, 1 ,1-difluoropropilsulfonilo, 2,2-difluoropropílsulfonílo, 3,3-difluoropropilsulfonilo, 3,3,3-trifluoro-propílsulfonilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilsulfonilo, (R )-2, 2-dif I uoro- 1-metiletílsulfonilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilsulfonilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletil-sulfonilo, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti Isulfo ni lo, (R)-2,2,2-trifluoro-l-metiletilsulfonilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilsulfonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoro-etilsulfonilo, (R)-l-fluorobutilsulfonilo, (S)-1-fluorobutilsulfonilo, 2-fluorobutil-sulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1 ,1-d ¡fluorobuti Isulfon i lo, 2,2-difluoro-butílsulfonilo, 3,3-difluorobutilsulfonílo, 4,4-difluorobutílsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, etc. Cicloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutílo, y ciclopentilo. El radical cicloalquílo puede ser insustituído o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C1-C , de preferencia un radical metilo. Un radical alquilo se localiza de preferencia en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. Cicloalquilo de C3-C6 fluorado es un radical cicloalífático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorociclopropílo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-dífluorociclopropílo, 1 ,2-difluorocíclopropilo, 2,3-difluorocíclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutílo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutílo, 1,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo. Alquenilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo ligeramente ¡nsaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo de C3-C es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalílo, 2-penten-1-ílo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo. Alquenilo de C2-C6 fluorado es un radical hidrocarburo ligeramente insaturad que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, I, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinílo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-difluoro-2-propenilo, 1-fluoro-2-propenilo etc. Radicales heterocíclicos de 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, los cuales en general tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo (miembros del anillo), radicales heterocíclicos insaturados no aromáticos, los cuales en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo. Los radicales heterocíclícos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heterocíclícos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcíonalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heterocíclicos preferídos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Los radicales heterocíclicos puede también comprender 1 a 3 grupos que contienen heteroátomos como miembros del anillo, como CO, SO y SO2. Por lo tanto ejemplos son los heterociclos que contienen oxo mencionados más adelante. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros comprenden 1- o 2-aziridinilo, 1-, 2- o 3-azetidinilo, 1-, 2-o 3-pirrolid inilo, 2- o 3-oxopirrolidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-píperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2-, 3- o 4-tiomorfolínilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxotíomorfolinílo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 2-, 3-, 4- o 5-oxazolidinilo, 2-, 4- o 5-oxo-oxazolídinílo, 2-, 3-, 4- o 5-isoxazolidinílo, 2-oxiranilo, 2- o 3-oxetanilo, 2- o 3-oxalanilo, 2-, 3- o 4-oxanilo, 1 ,3-dioxolan-2- o 4-ilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o hídroxi mencionados anteriormente. Radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, son radicales heterocíclicos que en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo y que tienen 1 ó 2 dobles enlaces que no forman un sistema de electrones p aromáticos. Ejemplos son 2,3-díhidropirrolilo, 3,4-dihídropirrolilo, 2,3-dihidrofuranilo, 3,4-díhidrofuranilo, 2,3-díhídrotíofenílo, 3,4-dihídrotiofenílo, 1,2- dihidropiridinilo, 2,3-dihidropirídínílo, 3,4-dihídropirídinilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinilo, y similares. Radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, en donde el radical cíclico tiene 5 6 6 átomos que forman el anillo (miembros del anillo) y en donde en general, 1, 2, 3 ó 4 átomos miembros del anillo se seleccionan de O, S y N, los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Los radicales heteroaromátícos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 0 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros comprenden 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinílo, pirazínilo, 3- o 4-pírídazínilo, 2- o 3-tíenilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolílo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-ísotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadíazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tíadiazolilo, [1,2,5]-tíadiazolílo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o hidroxi mencionados anteriormente. Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclíco de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado comprenden indenilo, indanilo, naftilo, 1,2- o 2,3-dihidronaftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolílo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadíazolilo, benzoxa-zinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinílo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Este sistema fusionado puede enlazarse al resto de la molécula (más precisamente al grupo sulfonilo) vía átomos de carbono de la porción fenilo o vía átomos del anillo (átomos de C o N) del anillo fusionado a fenilo. Si R6 y R7 forman junto con N un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, ejemplos para este tipo de radical comprende, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros definidos anteriormente que contienen al menos un átomo de N como miembro del anillo, el átomo N adicional está unido a Ar (como en pirrol-1 -ilo, pírazol-1-ilo, imidazol-1.ilo, [1 ,2,3]-triazol-1-ilo y similares), azetidinilo, azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imídazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. Una persona experta apreciará que el radical -E-SO2-Ar puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de la parte fenilo de la porción bicíclica en la fórmula I, sustituyendo así un átomo de hidrógeno. Específicamente, el radical -E-SO2-Ar está unido a un átomo de carbono, el cual no está adyacente a un átomo de carbono de cabeza en puente de la porción bícíclica. Una persona experta apreciará además que para Y siendo CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 la porción CHR2a está unida al átomo de carbono que lleva el radical CH2NR1R1a. De manera similar, para X siendo CHR2CH2 la porción CHR2 está unida al átomo de carbono que lleva el radical CH NR1R1a. Una persona experta también apreciará que para X siendo N o C-R2 las — indica un doble enlace mientras que para X siendo N-R2, CHR2 o CHR2CH2 las — indica un enlace simple. Una persona experta también apreciará que para X siendo ausente, es decir un enlace covalente, el átomo de carbono, al cual CH2-NR1R1a está unido, está enlazado al anillo benceno vía un enlace covalente (simple). En una modalidad específica, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (1.1) en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar puede llevar 1, 2 ó 3 radicales Ra que son, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, NR4R5, 1-azirídinilo, azetidin-1-ilo, pirrolídin-1-ílo o piperidin-1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C?-C2 y alquilo de d-C2 fluorado; y X, Y, zzzz., E, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se definen anteriormente. De preferencia, Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente.

Entre estos radicales heteroaromáticos se prefieren aquellos , que comprenden 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno y si n heteroátomo adicional como miembros del anillo, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo , seleccionado de O y S , como miembros del anillo. Sin embargo, son de igual forma preferidos tienilo y furilo. Rad icales Ar particularmente preferídos son 2- o 3-tienílo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-pi rímidinilo, 2-, 3- o 5-tíazolilo, 1 ,2 ,4-triazol-3-ilo, 1 ,2 , 3-tríazol-4-ilo, 1 , 3,4-tiad íazol-2-ílo, en particular 2-tienilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidínilo, 2-píridinilo y más particularmente fenilo que puede ser i nsustituido o que puede llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Radicales Ar preferídos son fenílo, 2- o 3-tienílo, 2-, 3- o 4-píridílo, 2-, 4- o 5-pirimid inilo, 2-, 3- o 5-tiazol ilo, 1 ,2 ,4-tríazol-3-ílo, 1 ,2 , 3-tríazol-4-ilo, 1 , 3 ,4-tíadiazol-2-ilo, en particular fenilo, 2-tienilo, 2-pi rimidinilo , 5-pirimídinilo, 2-pirid inilo y más particularmente fenilo. De preferencia el radical Ar aromático lleva un radical Ra y opcionalmente u no o dos radicales Rb adicionales seleccionados de CN , OH , metilo, metilo fluorado, halógeno, en particular flúor o cloro. Los radicales Ar heteroaromáticos de 5 miembros mencionados anteriormente llevan de preferencia un radical Ra en la posición 3 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcional mente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. Fenilo y los radicales Ar heteroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente de preferencia llevan un radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente u no o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. En u na modalidad preferida de la i nvención Ar es u n fenilo que lleva u n radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 rad icales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. De más preferencia , Ar es feni lo que lleva u n radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y sin radical ad icional . En otra modalidad preferida de la invención Ar es un 2-piri mid inilo q ue l leva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.

En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 5-pirímidínilo q ue lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pi rimídina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.

En u na modal idad preferida ad icional de la i nvención Ar es 2-tienilo q ue lleva u n radical Ra en la posición 3 del anillo tíofeno y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particu lar de flúor o cloro. En una modalidad preferida de la invención , Ar es fenilo, que se fusiona a u n anillo heterocíclico o carbocíclíco de 5 ó 6 miem bros como se describe anteriormente y que es i nsustituido o que puede llevar 1 , 2 ó 3 radicales Ra como se dan anteriormente. De preferencia, este sistema fusionado se selecciona de indenilo, indanílo, naftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolílo, benzimidazolílo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolílo, benzotiadiazolilo, benzoxazinílo, dihidrobenzoxazinilo, quínolinilo, isoquínolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Sustituyentes Ra preferídos para este sistema fusionado se seleccionan de halógeno, alquilo de C?-C4, alcoxí de C?-C4, alcoxi de d-C fluorado, alquilcarbonilo de C?-C4 y alquilcarbonílo de C?-C4 fluorado. Sustituyente Ra más preferidos para este sistema fusionado se seleccionan de halógeno, alquilo de d-C y alquilcarbonilo de C1-C fluorado. En una modalidad más preferida de la invención, Ar es fenilo. De preferencia, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenílo y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb adicionales, que se seleccionan de preferencia de halógeno, en particular de flúor o cloro. De más preferencia, Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y sin radical adicional. En una modalidad aún más preferida, Ar de preferencia lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra a1 R Ra" a2 R en donde Y es N, CH o CF, R y R >a2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, en particular metilo, alquilo de d-C2 fluorado, en particular fluorometílo, difluorometilo o trifluorometilo, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de d-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción CH2 puede reemplazarse por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo R° hidrógeno o alquilo de d-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6, de preferencia 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2, CF2- CH2, CH2-CH2-CH , CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH , CH2-CHF- CH , CH -CF2-CH2. En el caso de que Ra1 y Ra2 formen un radical (CH2)m es preferido que 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor. Ejemplos para los mismos son CH2-CH2, CHF-CH2, CF2- CH , CH2-CH -CH2, CHF-CH2-CH2, CF -CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, y CH -CF -CH2. En el caso de que Ra1 y Ra2 sean diferentes entre sí, el radical de la fórmula Ra mencionado anteriormente puede tener cualquier configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y. Ejemplos para radicales preferídos de la fórmula Ra comprenden ¡sopropilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetílo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-l-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropílo, (S)-2- fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-dífluoropropilo, 3, 3-dif luoropropilo, 3, 3, 3-trif luoropropilo, ( R)-2-fl uoro- 1 -meti leti lo, (S)-2-fluoro-1-metíletilo, (R)-2, 2-dif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti lo, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti lo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metíletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(d if I uorometi I )-2, 2-dif luoroetilo, ciclopropílo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R)- y (S)-2,2-difluorociclopropilo y (R)- y (S)-2-fluorociclopropilo. Entre los radicales de la fórmula Ra estos son preferidos los cuales llevan 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 átomos de flúor. Ejemplos para radicales alternativamente preferídos de la fórmula Ra comprenden 4-morfolinilo, 4-tíomorfolinilo, 4-( 1,1-dioxo)tiomorfolinílo, piperazín-1-ilo, 4-metilpiperazín-1-ilo, azetídin-1-ilo, 2-metilazetidín-1-ilo, (S)-2-metilazetidin-1-ilo, (R)-2-metílazetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxíazetidín-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, pirrolidi n-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-¡lo, (R)-pirrolídin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2-fluorop¡ rrol idi n-1 -ilo, 3-fluoropirrolidin-l-ilo, (S)-3-fluoropirrolídin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluorop¡rrol¡din-1-¡lo, 3,3-difluoropírrolidín-1 -ilo, 2-metilp¡rrol¡din-1-ilo, (S)-2-metilpírrolidin-1-ilo, (R)-2-metílpírrolidin-1-ilo, 3-meti I p¡ rrol id i n-1 -i lo, (S)-3-metilpirrolidin-1-¡lo, (R)-3-metilpirrolidín-1-ilo, 1-met¡lp¡rrol¡din-2-ilo, (S)-1 -metil pirrol idi n-2-ilo, (R)-1-metílpirrolídin-2-ilo, 1-metilp¡rrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpírrolidin-3-ilo, (R)-1-metílpirrolidín-3-ilo, 2,2-dímetílpirrolidin-l- ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluoromet¡lpirrol¡din-1-¡lo, (S)-2-trifluorometilpírrolidin-1 -ilo, (R)-2-trifluorometilpírrolidín-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-trifluorometílpirrol¡din-1-¡lo, (R)-3-trifluorometil-pirrolidín-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, 2-metilp¡perid¡n-1-ilo, (S)-2-metílpiperidin-1-¡lo y (R)-2-metilpíperidin-1-ilo. De más preferencia, Ra se selecciona de isopropilo e isopropilo fluorado, como (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2, 2-dif luoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2, 2, 2-trif luoro- l-metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, y 1-(difluorometíl)-2,2-difluoroetilo. En otra modalidad preferida Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquílo de C3-C6 fluorado, alcoxí de C?-C6 fluorado, hídroxialquílo de d-C6, alcoxi de C?-C -alquilo de C2-C4, hidroxíalcoxi de d-C6, alcoxi de C1-C -alcox¡ de C2-C , alquilcarbonilo de d-C6, alquilamíno de d-C6, dialquilamino de C?-C6, alquilamínocarbonilo de C?-C6, d¡-alquilamínocarbonílo de d-C6, alquilcarbonílo de C?-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamíno de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d-Cß, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonílo de d-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonílo de d-C6 fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a los radicales seleccionados de 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pírimidinilo, pírazinilo, 3- o 4-piridazinílo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolílo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-¡soxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolílo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolílo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolílo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, en particular de 2- o 3-furanilo, 2- o 3-tienílo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, pírazolilo, imidazolílo, oxazolílo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadíazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazol y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes como se dieron anteriormente. Sustituyentes preferidos en Ra heteroaromático se seleccionan de halógeno, alquilo de C?-C4, alcoxi de C?-C4, alquilo de C?-C4 fluorado y alcoxi de d-C fluorado. En otra modalidad de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de alquenilo de C2-C6, alquenílo de C2-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-Cß, alcoxi de d-C6-alquilo de C?-C4, hídroxialcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6-alcox¡ de C?-C4, COOH, CH2NR4R5, ONR R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de C2-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C-?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de C-?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonílo de d-Cß, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado, alquilsulfonílo de d-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi y un radical heteroaromátíco de enlace N de 5 ó 6 miembros, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de C?-C6 fluorado, cicloalquílo de d-Cß fluorado, alcoxí de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C4-alqu¡lo de C2-C , hidroxíalcoxi de d-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de d-C6, dialquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de C?-C6, di-alquilaminocarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonílamino de d-C6 fluorado, alquílcarboníloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonílo de d-C6 fluorado. En otra modalidad preferida, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona de alcoxi de C?-C4 fluorado, de más preferencia de alcoxi de d-C2 fluorado y en particular de OCH2F, OCHF2 y OCF3.

En una modalidad más preferida de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona de un radical de la fórmula Ra , en particular isopropilo o isopropilo fluorado como (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletílo, (R)-2,2-difluoro-1-metíletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo y 1-(difluoro-metil)-2,2-difluoroetilo, y alcoxi de d-C6 fluorado, en particular OCH2F, OCHF2 y OCF3. En una modalidad muy preferida, Ar es fenílo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo, donde Ra se selecciona de un radical de la fórmula Ra , en particular ¡sopropilo o isopropilo fluorado como (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletílo, (R)-2, 2-d ifl uoro- 1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2.2-trifluoro-1-metíletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metilet¡lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo y 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, y alcoxí de d-C6 fluorado, en particular OCH2F, OCHF2 y OCF3. Particularmente, Ar no lleva cualquier radical Rb. El radical R1 es de preferencia diferente de hidrógeno, en particular alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C2-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado o alquenilo de C3-C4, de más preferencia n-propilo, alquilo de C2-C3 o 1-propen-3-¡lo (alilo), de más preferencia propilo o 1-propen-3-ílo. De preferencia la porción E es N-R3, en donde R3 es como se define anteriormente. R3 es en particular H o metilo y el más preferido H. Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1a es hidrógeno. Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R es alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C , alquenilo de C3-C4, alquilo de C2-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado o alquenilo de C3-C4, en particular n-propilo, alquilo de C2-C3 o 1-propen-3-ilo, más particularmente propilo o 1-propen-3-ilo. Los radicales R2 y R2a son de preferencia metilo, metilo fluorado o hidrógeno, en particular hidrógeno. Junto con el anillo benceno, la porción X-C(R)-Y (R es CH2NR1R1a) forma una porción bicíclíca. El anillo fusionado, que es formado por la porción X-C(R)-Y, es de preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros. En una modalidad de la invención, la porción X-C(R)-Y (R es CH2NR1R1a) forma una porción carbocíclica fusionada, es decir ni X ni Y comprenden un heteroátomo como miembro del anillo. De preferencia la porción carbocíclíca fusionada es un anillo de 5 ó 6 miembros. En esta modalidad X es de preferencia CHR2 y en particular CH2. En esta modalidad Y es de preferencia CHR2a o CHR2aCH2, en particular CH2 o CH2CH2. En esta modalidad, X puede también estar ausente, es decir X representa un enlace simple, que conecta la porción CR con el átomo de carbono del anillo benceno fusionado. Y es de preferencia luego CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2, en particular CH CH2 o CH CH CH2. En otra modalidad de la invención, la porción X-C(R)-Y (R es CH2NR1R1a) forma una porción heterocíclica fusionada, es decir, X y/o Y comprenden un átomo de nitrógeno como miembro del anillo.

De preferencia la porción heterocíclica fusionada es un anillo de 5 ó 6 miembros. Esta modalidad X se refiere en particular a compuestos I, en donde X es CHR2 y en particular CH2, mientras que Y es N-R2, en particular NH. Esta modalidad también se refiere a compuestos en donde X es N o CR2 y en particular N o CH, mientras que Y es N-R2, en particular NH. Aunque es generalmente preferido que R2 y R a son hidrógeno, puede también ser preferido que R1a y R2 o R1a y R2a, si están presentes, juntos forman una porción (CH2)n, en donde n es como se define anteriormente y en particular 1 ó 2. De esta forma se forma un anillo fusionado adicional, que puede ser trans-fusionado o cís-fusionado. En particular, esta modalidad se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde X es CR2, CHR2 o CHR2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3, de más preferencia 1 ó 2. Entre estos compuestos, aquellos son preferidos, en donde Y es NR2a, CH2 o CH2CH2. Esta modalidad también se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde Y es CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3, de más preferencia 1 ó 2. Entre estos compuestos, aquellos son preferidos, en donde X es NR2, CH2 o CH2CH2. Esta modalidad también se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde X es un enlace covalente e Y es CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3, de más preferencia 1. Alternativamente, esta modalidad se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde X es CH2CH2 e Y es CHR2a y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3, de más preferencia 1. Ejemplos preferidos para estos sistemas tricíclícos son compuestos de las siguientes fórmulas: De preferencia, R4 y R5 son independientemente H, alquilo de d-C o alcoxi de d-C4. De preferencia, R6 y R7 son ambos hidrógeno o ambos halógeno, de más preferencia ambos hidrógeno o ambos cloro. En caso de que no exista un sistema tricíclico como se describe anteriormente, es decir R1a y R2a o R1a y R2 no forman un puente alquileno (CH2)m, se prefiere que R6 y R7 sean ambos hidrógeno. Compuestos I particularmente preferidos son aquellos de las fórmulas La, l.b, l.c, l.d, l.e, l.f, l.g, l.h, y I. i, en donde R y Ar tienen los significados definidos anteriormente. Significados preferidos de R1 y Ar son como se definen anteriormente. l.f ?.g l.h Ejemplos de compuestos preferidos los cuales están representados por las fórmulas l.a, l.b, l.c, l.d, l.e, l.f, l.g, l.h y l.i son los compuestos l.a, l.b, l.c, l.d, l.e, l.f, l.g, l.h y l.i individuales recopilados anteriormente, donde las variables Ar y R1 tienen los significados dados en una fila de la tabla A.

Tabla A Los compuestos de la fórmula I donde E es N H y R1 a es hidrógeno , pueden prepararse por analog ía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria . U n método preferido para la preparación de los compuestos I se describen en el esquema 1 : Esquema 1 (ll) (la) b) (0 b') (lll) (la) En el esquema 1, R1, X, Y y Ar tienen los significados dados anteriormente. R' y R" son ambos hidrógeno o junto con el átomo de carbono forman un grupo carbonilo. R tiene uno de los significados dados para R1 o puede ser un grupo PG protector de amino tal como bencilo o ter-butoxicarbonílo. Otros grupos protectores de amino adecuados se describen, por ejemplo, en P. Kocienski, Protectíng Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Chapter 6. En la etapa a) del esquema 1, el compuesto II se hace reaccionar con un cloruro de arilclorosulfonílo CI-SO2-Ar, de preferencia en presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos estándar en la técnica . La reacción representada en el esquema 1 etapa a) se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o esteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen , por ejemplo, en J . March , Advanced Organic Chemistry, 3rd editíon . , John Wiley & Sons, New York 1 985, p 444 y la literatura citada en la presente, European J . Org . Chem . 2002 ( 1 3), pp. 2094-21 08, Tetrahedron 2001 , 57 (27) pp. 5885-5895 , Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000 ( 1 ), pp. 1 03-1 08. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo en u n éter, como dietiléter, diísopropiléter, metil-ter-butiléter o tetrahíd rofurano, un halohid rocarburo, como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cícloalifático, como pentano, hexano o ciciohexano, o un hid rocarburo aromático, como tolueno, xileno, cumeno y si milares, o en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La reacción de I I con CI-SO -Ar se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, como trietilamina , o compuestos de pi rídina , como piridína , lutidína y similares. Los compuestos posteriores pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habítualmente en al menos cantidades equimolares, basadas en el compuesto de amina I I .

El compuesto obtenido la , corresponde al compuesto I , sí R' y R" son ambos hidrógeno y R es R1. Sí R' y R" representan u n grupo carbonilo, este grupo se reduciría en la etapa b) del esquema 1 por analog ía a métodos conocidos, por ejemplo por reducción con borano, borano-dímetilsulfuro o por un hidruro complejo como hidruro de litio y alu minio. Si R es un grupo PG protector de amino, este grupo puede disociarse por métodos estándar para obtener la amina primaria (véase P . Kocienskí , Protecting Groups, loe. cit). Esta amina primaria puede hacerse reaccionar en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1 -X. En este compuesto, R1 es alquilo de C? -C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3-C , alqu ilo de C? -C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, y X es un grupo saliente nucleofílicamente desplazable, por ejemplo halógeno, tpfluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, alquilsulfato y similares. Las condiciones de reacción que son requeridas para la alq uilacíón han sido descritas adecuadamente, por ejemplo en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002 , 1 2(5), pp. 1 91 7-1 91 9. En el caso de que R1 en la fórmula I sea hidrógeno, el compuesto I o la puede también hacer reaccionar con un haluro de acilo para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alquilcarbonílo de C?-C3. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórm ula general I , en donde R1 es alquilo de C2-C . El gru po carbonilo puede también hacerse reaccionar con un agente fluorante para obtener un compuesto I en donde R1 es 1 ,1-difluoroalquílo. La acilación y reducción pueden lograrse por métodos estándar, los cuales se discuten en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y la literatura citada en esta publicación (con respecto a la acilacíón, véase también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción, véase también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). La introducción de alquilo de C2-C4 o alquilo de C2-C4 fluorado como un radical R1 en un compuesto de fórmula I, en donde tanto R1 como R1a son hidrógeno, puede también lograrse, en el sentido de una aminacíón reductiva, haciendo reaccionar I [R1 = R1a = H] con una cetona adecuada o aldehido en presencia de un agente de reducción, por ejemplo en presencia de un borohidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o tríacetoxiborohídruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo de Bioorganíc and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 y 12(7) pp. 1269-1273. Una persona experta apreciará, que un compuesto I, en donde R1 es alquenilo pueden convertirse en un compuesto en donde R1 es alquilo o alquilo fluorado por hídrogenación o por adición de fluoruro de hidrógeno o por fluoración con agente fluorantes adecuados como XeF2 o CoF3. Una persona experta apreciará además, que un radical R3, que es diferente de hidrógeno, pueda introducirse en cualquier compuesto I del compuesto I o en una etapa anterior de la síntesis por una alquilación convencional. En la etapa a') del esquema 1, un compuesto lll de bromo se hace reaccionar con una arilsulfonílamida Ar-SO2-NH2 en presencia de un compuesto de paladío(O) como tris(d¡bencilidenacetona)dipalad¡o(0) en presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo una triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n-butilfosfína, tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexil)fosfina, de preferencia en presencia de una base como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, y descrita más adelante. De este modo se obtiene un compuesto la que puede hacerse reaccionar además como se describe anteriormente. Una persona experta también apreciará, que los métodos descritos en el esquema 1, pueden también aplicarse en la síntesis de compuestos I, en donde R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1 , 2 ó 3. Los compuestos de la fórmula I, donde E es CH2 y R1a es hidrógeno, pueden prepararse por analogía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo a partir de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria. Un método preferido para la preparación de compuesto I se describe en el esquema 2: Esquema 2: (IV) (Ib) b) «wsXQnr i- 0) En el esquema 2, R, R', R", R , Ar, X e Y tienen los significados dados anteriormente. De acuerdo con el esquema 2, el compuesto IV se hace reaccionar en la etapa a) con un compuesto mercapto HS-Ar en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino produciendo así el compuesto tioéter Ib. La porción tioéter en el compuesto se oxida a una porción sulfona, por ejemplo por oxona (etapa b). Si R es un grupo protector, R puede disociarse, obteniendo así el compuesto I, en donde R1a es H. Una persona experta comprenderá que I puede transformarse además como se describe para el esquema 1. Una persona experta también apreciará, que los métodos descritos en el esquema 2, pueden también aplicarse en la síntesis de los compuestos I, en donde R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1 , 2 ó 3. Los compuestos de la fórmula I, en donde E es NR3, X es N y Y es NH pueden también prepararse por la secuencia de reacción mostrada en el esquema 3. Esquema 3: (Vil) 0) En el esquema 3 , R3 y Ar tienen los significados dados anteriormente. Rc es alquilo de d -C3 o alquilo de d-C3. Etapa a) del esquema 3 puede realizarse de acuerdo con el método descrito para la etapa a) del esquema 1 . En la etapa b), el grupo nitro en VI se reduce al grupo N H2 en Vi l . Las condiciones de reacción que son req ueridas para la etapa b) corresponden a las condiciones habituales para red ucir grupos nitro aromáticos que han sido descritos extensivamente en la literatura (véase, por ejemplo, J . March , Advanced Organíc Chemistry, 3rd ed. , J . Wiley & Sons, New York 1 985, p. 1 1 83 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reacciona r el compuesto nitro VI con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción acida , es decir, utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, de preferencia en presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto como NiCI2(P(fenil)3)2, o CoCI2 (véase Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480), o utilizando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem.49, 1971, p. 2990), siendo posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción de VI a Vil puede llevarse a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenío o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, para el propósito de modificar la actividad, para usar coligandos habituales, por ejemplo compuestos orgánicos de fosfina, como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades desde 0.001 a 1 mol por mol del compuesto VI, calculado como metal catalítico. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño(ll) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem.2002, 45(21), pp.4679-4688. La reacción de VI con cloruro de estaño(ll) se lleva a cabo de preferencia en un solvente orgánico inerte, de preferencia un alcohol como metanol, etanol, isopropanol o butanol.

En la etapa c) se hace reaccionar el compuesto Vil con un derivado acilado de glicina en presencia de una carbodiimida como N'-(3-dimetilamino)prop¡l-N'-etilcarbodi-im¡da y opcionalmente un amortiguador orgánico como hidroxi-7-azabenzotriazol/amina terciaria como diisopropiletilamina. Se obtuvo así un compuesto I, en donde R1 es alquilcarbonilo de d-C3 o alquilcarbonilo de C?-C3 fluorado. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse a una porción CH2 ya sea con diborano, borano-dimetilsulfuro o hidruro de litio y aluminio para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R es CH2-(opcionalmente alquilo de d-C3 fluorado) (véase por ejemplo, véase también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). El grupo carbonilo puede también hacerse reaccionar con un agente fluorante para obtener un compuesto I en donde R1 es 1,1-difluoroalquilo. El grupo alquilcarbonilo de d-C3 fluorado puede también disociarse. Los compuestos de la fórmula II, lll, IV y V son conocidos en la técnica. También pueden prepararse por métodos estándar, por ejemplo por una secuencia de nitración/-reducción (compuestos II), por bromacíón del núcleo aromático (compuestos lll) o por una bromacíón de cadena lateral o por hidroxímetilación seguido por intercambio de OH/bromo (compuestos IV). Cada uno de estos métodos puede aplicar grupos protectores adecuados. Los compuestos de la fórmula II, en donde X-C(R)-Y forma un carbociclo saturado, pueden obtenerse por las secuencias de reacción mostradas en los siguientes esquemas 4 y 5: Esquema 4: (X) (XI) (XIII) (Xll) (II) En el esquema 4 Y' es CH2 o CH2CH2, R es alquilcarbonilo de C?-C3 o un grupo PG protector de amino. En la etapa a) una reacción de una olla que implica la adición de ácido glícólico a cetona VIII, con deshídratación subsecuente en presencia de un ácido como ácido sulfúrico (J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078), genera el requisito de la cetona IX a,ß-insaturada. La hídrogenación catalítica concomitante del enlace doble y reducción del grupo ceto en IX puede realizarse utilizando un catalizador como Pd-C (etapa b, J. Org. Chem. 1994, 37, 2071-2078). La conversión del ácido carboxílico X a la amina primaría XI puede ser acompañada por la reacción de DPPA en alcohol bencílico seguido por hidrogenación catalítica utilizando un catalizador como Pd-C (etapa c, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(3), 401-406). En la etapa d, la amina XI se acila o protege como se describe para el esquema 1. La nitración sobsecuente (etapa e) y reducción del grupo nitro (como se describe para el esquema 2) produce la amina II deseada. Esquema 5: (XIV) (XV) En el esquema 5 X' está ausente, CH2 o CH2CH2, Y' es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2, R es alquilcarbonílo de C1-C3 o un grupo PG protector de amino. De acuerdo con el esquema 5, se convirtió el compuesto XIV al mesilato haciendo reacción XIV con cloruro de mesilo en presencia de una amina terciaría como diisopropiletilamina y opcionalmente un catalizador como dimetilaminofenol. El mesilato de XIV se hace reaccionar luego con un cianuro como cianuro de tetraetílamonío para obtener el compuesto XV de nitrilo. El XV de nitrilo se hidrogena luego por medios adecuados, por ejemplo, por un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, produciendo así la amina Xla primaria, que puede convertirse en la amina II por analogía al esquema 4. Los compuestos de la fórmula lll, en donde X-C(R)-Y forma un carbociclo saturado, pueden obtenerse por las secuencias de reacción mostradas en el siguiente esquema 6. Esquema 6: (XVI) (XVII) - x (XVIII) - (lll) En el esquema 6 X' está ausente, es decir un enlace simple, o CH2 o CH2CH2, Y' es CH2, CH2CH2 o CH2CH2CH2, R1 tiene los significados como se dieron anteriormente. En la etapa a) del esquema 6, la cetona XVI se hace reaccionar con cianuro de trimetilsililo en presencia de un ácido de Lewis débil como yoduro de zinc, se obtuvo así el compuesto XVII. El compuesto XVII se hizo reaccionar luego con cloruro estannoso (II) en HCl metanólico, se obtuvo así el ácido XVIII. El ácido se hace reaccionar luego con una amina R1-N H2 para obtener el compuesto l l l . U na aproxi mación adicional a los compuestos I , en donde E es NH se muestra en el esquema 7. Esquema 7: En el esq uema 7, R1 es diferente de hidrógeno , PG es un grupo protector, por ejemplo un grupo acetilo. Partiendo de triptolina (2 ,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolina) comercialmente disponible, un radical R se introduce ya sea por alquilacíón o acilacíón como se describe para el esq uema 1 . Después de la protección del nitrógeno de indolina , se realizó una nitración de acuerdo con Synthetic Communications (2003), 33, 3707-371 6. La separación de los isómeros obtenidos puede lograrse por cromatografía instantánea. La nitracíón y reducción a la amina puede log rarse también de acuerdo con el método descrito en Jou rnal of the Chemical Society, Perkin Transactíons 2 : Physical Organíc Chemistry ( 1 991 ), 1 1 , 1 729- 1 734 y en Taíwan Yixuehui Zazki ( 1 960), 59 , 550-555. La amina se hace reaccionar con Ar-SO2-CI como se describe para el esquema 1 y el compuesto obtenido puede hidrogenarse. Si no se índica de otra manera , las reacciones descritas anteriormente son en general llevadas a cabo en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001 , 57, p. 91 99 ff. P. 9225 ff. y también , de una manera general , "Microwaves in Organ ic Synthesis", André Loupy (Ed . ), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo CI-SO2-Ar son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical Ra fluorado pueden prepararse por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo haciendo reaccionar un precursor de hidroxí u oxo adecuado (por ejemplo u n compuesto CI-SO2-Ar, llevando un radical sustituido de hidroxí u oxo) con reactivos fluorantes como DAST (trifluoruro de dietílamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)ami no-azufre), reactivo de I shikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3,3-hexafluoropropil)amína; Journal of Fluoríne Chemistry, 1989, 43, 371-377). Más convencíonalmente, el grupo hidroxí de un compuesto aromático que lleva un radical sustituido con hidroxi pero no un grupo clorosulfonilo, es transformado a un grupo saliente que se reemplaza luego por un ion de fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Clorosulfonílación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produciendo el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo pueden también prepararse por diazotación del precursor de aminas adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iíi); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); por oxidación de heteroaril-tíoles adecuados HS-Ar o heteroaril-bencíl-tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92); directamente a los cloruros de sulfonílo correspondientes. Los otros son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar. Por ejemplo, mercapto-pirimidinas o precursores de pirimidiníl-benciltiotér pueden por ejemplo prepararse de acuerdo con la literatura (Chemísche Berichte, 1960, 1208-11; Chemísche Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeítung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641- 645). En los siguientes esquemas 8 a 10 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que llevan un radical de propilo fluorado. Esquema 8: El intermediario cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-íl)bencen-1-sulfonilo puede prepararse del ácido 2-fenilpropanoico disponibles comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropánico se convierte al alquiléster por esterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis de ácido (por ejemplo HCl, SO2CI2). El éster puede reducirse al correspondiente 2-fenilpropanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diísobutilaluminío). El aldehido se convierte al derivado de 1 ,1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorinante adecuado como DAST (fluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietíl)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377)(etapa b). El 1 ,1-difluoro-2-fenilpropano obtenido así puede convertirse a cloruro de 4-(1 ,1-difluoro-2-propil)bencensulfonilo por cualquier clorosulfonílación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406)(etapa c) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828); aunque la diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); oxidación de heteroaríl-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. La síntesis mostrada en el esquema 8 puede también realizarse utilizando ácido (R)-2-fenilpropánico y ácido (S)-2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes.

Esquema 9: El intermediario de cloruro de 4-( 1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonilo puede prepararse de la 2, 2 ,2-trifluoro- 1 -feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta si ntética mostrada en el esquema 7. La cetona puede convertirse al 3, 3, 3-trífluoro-2-fenilpropeno por una reacción de Wittig con un iluro adecuado tal como metilen-trifenilfosfano (preparado por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietiio y una base adecuada tal como diisopropil-amída de litio o ter-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno obtenido así puede reducirse luego al alcano saturado por hidrogenación catal ítica (por ejemplo Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos descritos en el esquema 8. La síntesis del esquema 9 puede tam bién realizarse utilizando un catalizador q uíral para la hídrogenacíón de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-( 1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonílo quirales correspondientes. Esquema 10: /=\ O H2, Pd-C El cloruro de 4-(1 , 1 , 1 -trífluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonilo puede también prepararse de la 1 -fenil-etanona comercialmente disponible por un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 1 0. La cetona puede convertirse al intermediario de trifluorometil-hidroxilo mediante la reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organíc Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122 , 243-246) que puede luego convertirse al bromuro de trifluorometílo (Journal of the American Chemical Society, 1 987 , 1 09, 2435-4). La deshalogenación por hidrogenación catal ítica (por ejemplo Pd-C) puede luego ser seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos discutidos anteriormente. Ejem plos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butíléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótíco, tal como dimetilformamída , sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona , halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dícloroetano, esteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol , etanol , n-propanol , isopropanol , n-butanol , isobutanol , 2-butanol y ter-butanol . Si se desea , es posi ble para una base estar presente para neutralizar protones q ue se liberan en las reacciones. Bases adecuadas ¡ncluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, híd ruros de metal alcalino, tales como hídruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil-lítío o compuestos de alquil-magnesio, o bases de nitrógeno orgánico , tal como trietilamina o piridina . Los compuestos fi nales pueden al mismo tiempo servir como solventes. El producto crudo se aisla de una manera habitual , por ejemplo por filtración , desti lación del solvente o extracción de la mezcla de reacción , etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual , por ejemplo por medio de recristalízación de un solvente, por medio de cromatografía o por medio de convertir en una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se preparan de u na manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando es apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol , etanol o propa nol , un éter, tal como metil ter-butíléter o diisopropiléter, u na cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son sorprendentemente ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos que, debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores de D^ receptores de D4, receptores a1 -adrenérgicos y/o a2-adrenérgícos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina , receptores de opiato y, en particular, receptores de dopamina D2, ocasionan efectos secu ndarios inferiores que producen los neurolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agon ista del receptor de dopami na D3, incluyendo actividad agon ística parcial , o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo la actividad antagonística parcial . La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la i nvención para receptores de D3 se refleja en constantes de enlace del receptor in vitro muy bajas (valores K¡(D3)) de una regla menor de 50 n M (nmol/l), de preferencia menor de 1 0 nM y, en particular de menos de 5 nM . El desplazamiento de [125l]-yodosul prida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determinar afinidades de enlace para los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención , es decir, la relación K¡(D2)/K¡(D3) de las constantes de enlace del receptor, es una regla de al menos 50 , de preferencia al menos 1 00, aú n mejor al menos 1 50. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125l]yodosulprida o [1 25l]espiperona puede utilizarse , por ejemplo, llevando a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores D, , D2 y D4. Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades q ue responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente), es decir son efectivos para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en el cual ejerce una influencia en (modular) las cargas de receptores de dopamina D3 a un mejoramiento en el cuadro clínico o para la enfermedad que es curada . Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central . Trastornos o enfermedades del sistema nervioso central son entendidos que significan trastornos que afectan la méd ula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del sig nificado de la invención , el término "trastorno" sig nifica alteraciones y/o anomalías que son una regla considerada como condiciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en la forma de signos particulares, síntomas y/o disfunciones. M ientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido hacia trastornos individuales, es decir, anomal ías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden enlazarse causativamente entre sí, a ser combinadas en tipos o modelos, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención . Las enfermedades que pueden tratarse de acuerdo con la invención son, en particular, alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, como psicosis del tipo de reacción exógeno agudo o psicosis concomitante de causa orgánica o exógena, por ejemplo en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delusorias; alteraciones afectivas, como depresiones, manía y/o condiciones depresivas maníacas; y también formas mixtas de las alteraciones descritas anteriormente; alteraciones neuróticas y somatoformas y también alteraciones en asociación con estrés; alteraciones dísociadoras, por ejemplo pérdida de conciencia, torpor mental, conciencia doble y alteraciones de personalidad; alteraciones en la atención y la conducta o comportamiento del despertar/dormir, como alteraciones de la conducta y alteraciones emocionales cuyas mentiras inician en la niñez y juventud, por ejemplo hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular alteraciones de atención (trastornos de déficit de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognoscitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognoscitiva dañada), demencia, narcolepsía y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad; delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones del comer, por ejemplo anorexia o bulimía; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas.

Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también ¡ncluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas asociadas con las mismas. Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta que son causadas por el abuso de substancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como adicción a los juegos de azar (trastornos de control impulsivo no clasificados en otra parte). Ejemplos de substancias adjetivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; substancias que interactúan con el complejo del canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepínas; LSD; canabinoídes; estimulantes psícomotores, tales como 3,4-metilendíoxi-N-metílanfetamina (éctasis); anfetamina y substancias como anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que ¡ncluyen cafeína. Substancias adictivas que llegan a ser particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o substancias como anfetamína, nicotina y alcohol. Con respecto al tratamiento de enfermedades por adiccíón, se da preferencia particularmente a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I que ellos mismos no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en una prueba que utiliza ratas, que, después de que han sido administrados compuestos que pueden ser usados de acuerdo con la invención, reducen su administración media de substancias psicotrópicas, por ejemplo coca ína. De acuerdo con otro aspecto de la presente i nvención , los compuestos de acuerdo con la i nvención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden al menos atribuirse parcialmente a una actividad anómala de receptores de dopamina D3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención , el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influenciados, dentro del sentido de un tratamiento de expediente medicinal , por la unión de diseños de enlace de preferencia ad ministrados exógenamente (ligandos) a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención son caracterizados frecuentemente por el desarrollo progresivo, es decir el cambio de condiciones descritos anteriormente durante el transcurso de tiempo; como regla , la severidad aumenta y las condiciones pueden emerger posiblemente entre sí u otras condiciones pueden parecer además de aquellas que existen ya . Los compuestos de acuerdo con la invención pueden uti lizarse para tratar u na variedad de signos, síntomas y/o malfuncíonamientos o dísfuncíones que están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen , por ejem plo, una relación desequilibrada de la realidad , carecimiento de perspicacia y habilidad para cumplir las normas sociales habituales o las demandas hechas en vida, cambios en temperamento, cambios en impulsos individ uales, tales como hambre, sueño, apetito, etc. , y en humor, alteraciones en la habilidad de observar y combinar, cambios en la personalidad , en particu lar inestabilidad emocional , aluci naciones, ego-alteraciones, aturdimiento, ambivalencia , autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas alucinatorias, habla o lenguaje cantado, falta de síncínesis, marcha en etapas cortas, postura flexionada del tronco y miembros, temblor, necesidad de expresión facial , habla monótona , depresiones, apatías, espontaneidad y carácter decisivo impedidos, habilidad de asociación empobrecido, ansiedad , agitación nerviosa , tartamudear, fobía social , trastornos de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia , síndromes maniformes, estados de excitación y confusión , dísforia, síndromes discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de Huntington y síndrome de Gílles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía , histeria, hipocondría y similares. Dentro del significado de la invención , un tratamiento también incluye u n tratamiento preventivo (profilaxis), en particular profilaxis de reca ída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos agudos o crónicos, síntomas y/o dísfunciones. El tratamiento puede ser orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Puede efectuarse durante un período corto, orientarse d u rante el plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención se preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatoformas y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de función renal , en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética.

Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos deseados implica un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que es tratado, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. Cualquier tratamiento se indica, y en el cual forma éste se lleva a cabo, depende del caso del individuo y se somete a valoración médica (diagnosis) que toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores. Por regla general, el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria simple o repetida, mientras sea apropiado junto, o alternante, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de tal manera que una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral , se suministra a un individuo que es tratado. La invención también se refiere a la producción de composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, de preferencia a un mamífero, en particular a un ser humano, animal productivo o animal doméstico. De esta forma, los lígandos son administrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas de película, pastillas, sobrecitos (sachets), tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólídas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparación para infusión, y colirios y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, es también posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención son mezclados opcionalmente o diluidos con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semísólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo. Excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales especialistas. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o substancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; antiírritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores en emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes de enmascaramiento o encubridores del olor; correctivos del sabor; resina; hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes regrasientos y sobregrasientos; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares esparcidores; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agente de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. U na formulación a este respecto se basa en el conoci miento especialista como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H . P. , Lexikon der H ilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de substancias auxiliares para farmacéuticos y campos relacionados], 4ta edición , Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag , 1 996. Los sig uientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla . Los compuestos fueron ya sea caracterizados vía RM N de protones en d6-dímetilsulfóx¡do o dicloroformo, si no se establece de otra manera, en un instru mento de RM N de 400 M Hz o 500 M Hz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masas, en general registrados por medio de CLAP-EM (H PLC-MS) en un gradiente rápido en material de C 1 8 (modo de ionización por electropulverizacíón (ESI )), o punto de fusión . Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RM N ) se refiere a los cambios qu ímicos (d) expresados en partes por millón (ppm ). El área relativa de los cambios en el espectro de RMN 1 H corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula . La naturaleza del cambio, considerada multiplicidad , se indica como singulete (s), singulete amplio (s, br.), doblete (d), doblete amplio (d br.), triplete (t), triplete amplio (t br.), cuartete (q), quíntete (quínt.) y multiplete (m). Ejemplos de Preparación: I. Preparación de los intermediarios a. Síntesis de cloruros de sulfonilo a.1 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.1.1 (S)-2-feníl-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-feníl-1-propanol en 240 ml de diclorometano se agregó en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H). a.1.2 ((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno 9.62 g de (S)-2-fenil-propíléster del ácido toluen-4-sulfónico (33.13 mmol) se disolvieron en 80 ml de polietilenglicol 400. Se agregaron 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 ml de solución de cloruro de sodio acuoso, saturado, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas cfmbinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice utilizando 15% de ciclohexano/acetato de etilo como eluyente. Se aislaron 2.85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% del producto de eliminación lateral. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.1.3 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo 3.5 g de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (25.32 mmol) se disolvieron en 80 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol), disueltos en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregaron al residuo 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.2 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.2.1 (R)-2-Fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la síntesis de (S)-2-fenil-propíléster del ácido toluen-4-sulfóníco, pero utilizando (R)-2-fenil-1-propanol, se preparó el compuesto del título. a.2.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno, pero utilizando (R)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfóníco en lugar de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.2.3 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 1.3 g de ((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (9.4 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), se disolvieron en 10 ml de diclorometano, La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2.15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C y 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 ml de dietiléter, se lavó una vez la mezcla con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.3 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfon¡lo Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)- bencensulfonilo, pero iniciando con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.4 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo a.4.1 (2-F I uoro- 1 -fluoro meti l-eti I )- ben ce no Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregaron 6.5 g de difluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de carbonato ácido de sodio acuoso al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo restante se destiló en un baño de temperatura de 123°C a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contenía ~ 50% de 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H). a.4.2 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometíl-etil)-bencensulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etíl)-bencensulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0.12 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H). a.5 Cloruro de 4-(3,3,3-trifluoropropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.9 g de (3,3,3-trífluoropropíl)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo descrito anteriormente. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H). a.6 Cloruro de 4-(2,2,2-trifluoroetíl)-bencensulfonilo Se obtuvo el producto de (2,2,2-trífluoroetil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H). a.7 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo a.7.1 (3-Fluoropropil)-benceno Se disolvieron 15.6 g de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 96.91 mmol) en 18 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 12 g de 3-fenil-1-propanol (88.1 mmol) disuelto en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió en 100 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por destilación en un baño de temperatura de 106°C a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título. RMNJH (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). a.7.2 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo Se disolvieron 4.1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29.67 mmol) en 40 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol), disueltos en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6.8 g de pentacloruro de fósforo (32.63 mmol) disuelto en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. Se evaporó el solvente, se agregaron 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H). a.8 Cloruro de 4-(2,2-difluoro-ciclopropíl)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.07 g de (2,2-difluorociclopropíl)-benceno comercíalmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil)-bencensulfonílo con la excepción de que solamente se utilizaron 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). a.9 Cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonílo Se disolvieron 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxí)benceno (8.3 mmol) en 30 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), disuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5.5 equivalentes adicionales de ácido clorosulfónico en diclorometano para llevar la reacción hasta la consumación. Se siguió la elaboración estándar y la cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente dio 2.19 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H). a.10 Cloruro de 4-(2-fluoroetíl)-bencensulfonilo 0.10.1 (2-Fluoroetíl)-benceno Se obtuvieron 6.8 g del compuesto del título de 2-fenil-etanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). a.10.2 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 3.55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etíl)-bencensulfonilo.

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H). a.11 Cloruro de 5-propiltiofeno-2-sulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utilizan para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil)-bencensulfonílo, pero utilizando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H). a.12 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-íl)-bencensulfonilo a.12.1 1-Metil-4-fenil-1H-pirazol Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 ml de etanol. Se agregaron 0.36 ml de N-metil-hidracina (6.75 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto. ESI-EM: 159.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H) a.12.2 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pírazol-4-il)-bencensulfonilo Se disolvieron 0.5 g de 1-metil-4-feníl-1 H-pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. A 0°C, se agregaron 0.232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 0.7 ml adicionales de ácido clorosulfóníco, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego durante 90 minutos a 50°C. Las dos fases se separaron y la capa inferior se colocó en hielo, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto.

RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H). a.13 Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo y cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo Se preparó sobre una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El cloruro de 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-dß): d [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). Cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H]+ a.14 Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo, y cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-íl)bencen-1-sulfonilo Se preparó sobre una escala de 11 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6. El cloruro de 2-( 1,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonílo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78.

Cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo: Aislado por cromatografía en una escala de 110 mg. EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68. II. Preparación de los compuestos l EJEMPLO 1 4-I so propil-N-(2-propilaminomet¡ 1-1 H-indol-5-íl)-bencensulf onamida 1.1 Ácido 5-nitro-1 H-índol-2-carboxílico A una solución de etil-5-nítro-1 H-indol-2-carboxílato (22.7 g, 96.83 mg) en etanol (EtOH) (150 ml) se agregó hidróxido de sodio (11.62 g, 290.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Durante este tiempo se formó un sólido café. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida se suspendió el residuo en agua y se agregó HCl. El color del precipitado cambió de café a amarillo. Después de la filtración se lavó el residuo con agua y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el producto como un polvo café (19.53 g, 98%). 1.2 Propilamida del ácido 5-nitro-1 H-indol-2-carboxílico A una solución de ácido 5-nitro-1 H-indol-2-carboxílico (6.95 g, 33.7 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (DMF)/piridina (1/1, 150 ml) se agregó N.N'-carbonil-díimidazol (5.47 g, 33.71 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 1 hora. Se agregó a 0°C propílamina (9.96 g, 168.56 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con agua (2 I). Después de la adición de cloruro de sodio se precipitado el producto. Después de la filtración se lavó el residuo con agua y pentano, y se secó en un horno de vacío a 50°C para dar el producto como un polvo amarillo. EM (ESI) m/z: 248.05 [M + H]+ 1.3 Propilamida del ácido 5-amino-1 H-índol-2-carboxílico A una solución de propilamida del ácido 5-nitro-1 H-índol-2-carboxílico (2.94 g, 11.9 mmol) en EtOH (150 ml) se agregó una suspensión de paladio sobre carbón (10%, 1 g) en EtOH. La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración y eliminación de los solventes in vacuo se obtuvo el producto como un polvo amarillo (2.46 mg, 95%). EM (ESI) m/z: 218.15 [M + H]+ 1.4 Propílamida del ácido 5-(4-isopropíl-bencensulfonilamino)-1 H- ¡ndol-2- carboxílico A una solución de propilamida del ácido 5-amino-1 H-indol-2-carboxílico (500 mg, 2.3 mmol) en piridina (20 ml) se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (500 mg, 2.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente se dividió el residuo entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se evaporó para dar el producto como un polvo amarillo (910 mg, 98.8%). EM (ESI) m/z: 400.01 [M + H] + 1.5 4- Isopropí l-N-(2-propi lamí nometí 1-1 H-indol-5-i I )-bencensulfonamida A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (590 mg, 15.54 mmol) en tetrahídrofurano (THF) (40 ml, secado sobre AI2O3) a -5 a 0°C se agregó una solución propilamída del ácido 5-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-1 H-indol-2-carboxílico (1.03 g, 2.59 mmol) en THF (10 ml). Después de completar la adición se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 horas. A 0°C se agregaron THF y luego agua. La mezcla se secó con Na2SO4. La solución filtrada se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (tolueno:THF:metanol, 4:1:1 + 2.5% de trietilamina) para dar el producto como un polvo amarillo (240 mg, 24%). EM (ESI) m/z: 386.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.95 (bs, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 6H), 0.85 (t, 3H). EJEMPLO 2 4-lsopropil-N-(2-propilaminometil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-bencensulfonamida x HCl A 4-¡sopropil-N-(2-propílaminometil-1H-indol-5-il)-bencensulfonamída (110 mg, 0.27 mmol) se agregó ácido trífluoroacético (TFA) (5 ml) seguido por adición de pellets de borohidruro de sodio (50 mg, 1.36 mmol). La temperatura durante la adición se mantuvo por debajo de 10°C. Después de completar la adición se agitó la mezcla durante 2 horas a 0°C. La mezcla se agregó cuidadosamente a una solución de NaHCO3 acuosa saturada enfriada con hielo. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporó el solvente bajo presión reducida. A una solución del residuo en acetato de etilo/díetiléter se agregó una solución de HCl en dietiléter (1M). El precipitado resultante se recolectó y se secó in vacuo a 30°C para dar el producto como cristales de color púrpura (60 mg, 51%). EM (ESI) m/z: 388.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 9.61 (bs, 1H), 8.85 (bs, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.03-4.15 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 6H), 2.65-2.75 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 6H), 0.90 (t, 3H). EJEMPLO 3 N-(2-Propilaminometíl-1H-indol-5-¡l)-4-trifluorometox¡-bencensulfonamida x Y¡ de ácido fumárico 3.1 Propilamida del ácido 5-(4-trifluorometox¡- bencensulfonilamino)-1 H-indol-2-carboxílico A una solución de propilamída del ácido 5-amino-1 H-índol-2-carboxílíco (500 mg, 2.3 mmol) en piridina (20 ml) se agregó cloruro de 4-trífluorometoxi-bencensulfonílo (600 mg, 2.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente se dividió el residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se evaporó para dar el producto como un polvo amarillo (1.01 g, 99%)- EM (ESI) m/z: 442.0 [M + H] + 3.2 N-(2-Propilaminometil-indol-5-il)-4-trífluorometoxi- bencensulfonamida x Vz de ácido fumárico A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (500 mg, 13.18 mmol) en THF (40 ml, secado sobre AI2O3) a -5 - 0°C se agregó una solución de propilamida del ácido 5-(4-trifluorometox¡-bencensulfonilamíno)-1 H-indol-2-carboxílico (970 mg, 2.20 mmol) en THF (10 ml). Después de completar la adición se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se agregaron a 0°C THF y luego agua. La mezcla se secó con Na2SO4. La solución filtrada se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (tolueno:THF:metanol, 4:1:1, + 2.5% de trietilamina). A una solución del aceite obtenido en isopropanol se agregó ácido fumárico (254 mg, 2.19 mmol). El precipitado se recristalizó a partir de etanol para dar el producto como un polvo amarillo (220 mg, 18%). EM (ESI) m/z: 428.0 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.78 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.53- 2.60 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 0.86 (t, 3H). EJEMPLO 4 N-(2-Propilaminometil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl Una solución de propilamída del ácido 5-(4-trífluorometoxi-bencensulfonilamino)-1 H-indol-2-carboxílíco (960 mg, 2.18 mmol) en THF (25 ml) se calentó a reflujo y se agregó una solución del complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 19.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla a temperatura ambiente se ajustó a pH = 1 al agregar una solución de HCl en etanol y se agitó durante 15 minutos. Después de la evaporación de los solventes se dividió el residuo entre acetato de etilo y HCl (2M). Se agregó a la capa acuosa separada amoníaco acuoso (pH = 9). Después de la extracción con diclorometano se secó la capa orgánica sobre MgSO y se evaporó. A una solución del residuo en dietiléter se agregó HCl en dietiléter (1M). Se recolectó el precipitado resultante, se lavó con dietiléter y se secó in vacuo a 30°C para dar el producto como un polvo amarillo (160 mg, 16%). EM (ESI) m/z: 430.15 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 9.90 (s, 1H), 9.05 (bs, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 2.70-3.15 (m, 6H), 1.60-1.70 (m, 2H), 0.91 (t, 3H). EJEMPLO 5 4-lsopropil-N-(5-propilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-bencensulfonamída x HCl 5.1 5-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina x 2 HCl Se sintetizó 5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilamina x 2 HCl de acuerdo con un protocolo sintético descrito en EP325963 partiendo de la N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida comercialmente disponible. 5.2 N-(6-Amino-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -ílmetil)-propíonamida Una solución de 5-aminometil-5,6,7,8-tetrah¡dro-naftalen-2- ¡lamina x 2 HCl (500 mg, 2.01 mmol) en agua (90 ml) se ajustó a pH = 1 1 .25 al agregar NaOH acuoso (0.5 M). Luego se agregó lentamente anhídrido de ácido propiónico (290 mg, 2.21 mmol) mientras que se mantenía el pH en un intervalo de 1 1 .2 a 1 1 .3 al agregar simultáneamente NaOH acuoso (0.5M). Después de completar la adición se ajustó la mezcla a pH = 2.5 con HCl acuoso (1 N) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua, y se lavó dos veces con acetato de etilo. Después de la adición de amoníaco acuoso se extrajo tres veces la capa acuosa con diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre MgSO4, y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto como una resina amarilla (320 mg, 68%). EM (ESI) m/z: 333.15 [M + H] + 5.3 N-[6-(4-lsopropil-bencensulfonilamíno)-1 ,2,3,4-tetrahidro- nafta len- 1 -il metí l]-propionamida A una solución de N-(6-amíno-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - ¡lmetil)-propionamida (290 mg, 1 .26 mmol) en piridina (10 ml) se agregó a 0°C cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (280 mg, 1 .26 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y 16 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación bajo presión reducida se dividió el residuo obtenido entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso saturado, se secó sobre MgSO , se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como una resina café (530 mg, 100%). EM (ESI) m/z: 415.15 [M + H] + 5.4 4-lsopropil-N-(5-propi la mi nometi 1-5,6, 7, 8-tetrah idro-naftalen-2- il)-bencensulfonamida x HCl A una solución de N-[6-(4-isopropil-bencensulfonílamino)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-propionamida (510 mg, 1.23 mmol) en THF (20 ml) se agregó un complejo de borano-dimetilsulfuro (2M en THF, 3.06 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó a temperatura ambiente HCl en etanol (2M) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la evaporación bajo presión reducida se trituró el residuo con dietiléter. Después de la filtración se lavó el residuo con dietiléter y se secó in vacuo para dar el producto como cristales amarillos (490 mg, 92%). EM (ESI) m/z: 401.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.21 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.80-3.20 (m, 6H), 2.52-2.61 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 6H), 1.15-1.29 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 6 4-lsopropíl-N-(2-propilaminometil-1H-benzoimídazol-5-il)-bencen sulfona mida 6.1 N-(4-Amino-3-nítro-fenil)-4-isopropil-bencensulfonam¡da A una mezcla de 2-nitro-bencen-1 ,4-diamina (10 g, 65.30 mmol) y N,N-dimetilanil¡na (8.7 g, 71.83 mmol) en acetonitrilo (310 ml) a 0°C se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (13.85 g, 63.34 mmol) durante un período de 1 hora. La mezcla se agitó a 0°C durante 1hora y durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla in vacuo se trituró con agua el aceite obtenido. El precipitado se recolectó, se lavó con etanol y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo amarillo (11.76 g, 54%). 6.2 N-(3,4-Diamino-fenil)-4-ísopropil-bencensulfonamida x HCl Una mezcla de N-(4-amino-3-nitro-fenil)-4-isopropil-bencensulfonamída (5 g, 14.91 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 500 mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó a presión atmosférica. Después de la filtración se concentró in vacuo la mezcla. El aceite café se disolvió en diclorometano y se agregó una solución de HCl en isopropanol. El precipitado se recolectó y se secó in vacuo para dar el producto como un polvo café (4.9 g, 87%). 6.3 N-[5-(4-lsop ropil-ben ce nsulf onilamino )-1H-benzo imídazo I -2-ilmetíl]-propionamída A una solución de N-(3,4-diamíno-fenil)-4-isopropíl-bencensulfonamida x HCl (500 mg, 1.32 mmol) en DMF (20 ml) a 0°C se agregó ácido propionilamino-acético (170 mg, 1.32 mmol) y 1- hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (220 mg, 1.59 mmol). Después de agitar la mezcla a 0°C durante 15 minutos se agregó EDC (N-etil-N'-(3-dimetilaminoprop¡l)-carbodiímida) (300 mg, 1.45 mmol). Se agregó DIPEA (diisopropiletilamina) (0.92 ml, 5.29 mmol) después de agitar otros 15 minutos a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Una solución del aceite obtenido se calentó a 70°C durante 6 horas en ácido acético. Después de la evaporación del solvente in vacuo se purificó el residuo por cromatografía de columna para dar el producto como un aceite amarillo (320 mg, 61%). 6.4 4-lsop ropil-N-(2-propilaminomet ¡1-1 H- benzo imidazo l-5-il)-bencensulfonamida A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (180 mg, 4.79 mmol) en THF (5 ml, secado sobre AI2O3) a -5 - 0°C se agregó una solución de N-[5-(4-isopropil-bencensulfon¡lam¡no)-1 H-benzoímidazol-2-ilmetil]-propionamída (320 mg, 0.80 mmol) en THF (5 ml). Después de completar la adición se dejó calentar a temperatura ambiente la mezcla y se calentó a reflujo durante 2 horas. A 0°C se agregaron THF y luego agua. La mezcla se secó con Na2SO4. La solución filtrada se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC preparativa (agua/5% de acetonitrilo/0.1% de ácido acético) para dar el producto como un aceite amarillo (10 mg, 3%).

EM (ESI) m/z: 387.25 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 6H), 0.91 (t, 3H). EJEMPLO 7 4-lsopropil-N-(2-propilamínomet¡l-indan-5-¡l)-ben ce nsulf onamida 7.1 lndan-2-iléster del ácido metansulfónico Una mezcla de 2-indanol (20.00 g, 149.5 mmol) y diisopropiletilamina (21.2 g, 164 mmol) se agitó en diclorometano (300 ml) a 0°C. Se agregaron simultáneamente cloruro de metansulfonilo (18.78 g, 164 mmol) y dimetílaminopíridina (1.80 g) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la solución, se dividió entre acetato de etilo y agua, y se separó la fase orgánica. Esta se lavó con NaHCO3 (sat.) y con solución de ácido cítrico (5%) y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró y el sólido resultante se recristalizó a partir isopropanol-EtOH (3:1) para dar cristales blanquecinos (24.6 g, 78%). EM (ESI) m/z: 230.1 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 5.46 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.15 (m, 2H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 139.5 (s), 126.8 (d), 124.5 (d), 82.7 (d), 37.6 (t). 7.2 lndan-2-carbonitrilo Una mezcla de indan-2-iléster del ácido metansulfónico (18.65 g, 87.9 mmol) y cianuro de tetraetílamonio (15.10 g) en acetonítrilo (180 ml) se calentó a 55°C durante 5 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, y se evaporó la fase orgánica. Esta se secó sobre MgSO y la solución filtrada se concentró y luego se separó por cromatografía de columna (diclorometano:acetato de etilo, 6:1 - 1:1) para dar el producto como un sólido rojo (6.51 g, 52%). EM (ESI) m/z: 144.1 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.28 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.17 (m, 2H). 7.3 lndan-2-il-metilamina El indan-2-carbonitrilo (1.60 g, 11.2 mmol) se disolvió en dietiléter (50 ml) y se agregó en porciones a 0°C L¡AIH4 (0.43 g, 11.3 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas adicionales a 5°C. La reacción se templó por la adición secuencial de agua, solución de NaOH (10%) y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite café trasparente (1.30 g, 79%). EM (ESI) m/z: 148.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 7.18 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.40 (br s, 1H). 7.4 N-lndan-2-ílmetil-propíonamida Una solución de indan-2-il-metilamína (5.55 g, 37.7 mmol) y trietílamina (5.67 g, 56.0 mmol) en 100 ml de THF se agitó a 5°C y se agregó en gotas anhídrido propíónico (5.15 g, 39.6 mmol). Después que se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se agregaron acetato de etilo / agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO . El filtrado se concentró para dar un aceite café (8.79 g, 97%). EM (ESI) m/z: 204.1 [M + H]+ 7.5 N-(5-Nitro-indan-2-ilmetil)-propionam¡da Se disolvió N-indan-2-ilmetil-propíonamida (4.00 g, 19.7 mmol) en nitrometano (60 ml) y se agregó a una mezcla de H2SO4 concentrado (19 ml), ácido nítrico concentrado (1.4 ml) y agua (3.2 ml) enfriada a 5°C. Después de agitar durante 45 minutos, se vertió la solución de la reacción en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró para dar un aceite café (4.67 g, 96%). EM (ESI) m/z: 249.1 [M + H]+ 7.6 N-(5-Amino-indan-2-ilmetil)-propionamida La mezcla de nitrocompuestos (4.67 g, 18.8 mmol) se disolvió en metanol (MeOH) (250 ml) y se agregó cloruro de estaño (12.7 g, 56.3 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se agregó una segunda porción de cloruro de estaño y se continuó el reflujo durante 3 horas adicionales. La solución se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH (2M), y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró y el residuo se separó por HPLC preparativa (20-90% de MeOH) para dar los aminoisómeros 2. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.97 g, 24%).

EM (ESI) m/z: 219.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.75 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 0.97 (t, 3H). 7.7 N-[5-(4-l sopropi l-bencensulf oni lamí no)-indan-2-¡l meti I]-propionamida Se disolvió N-(5-amino-indan-2-ilmetil)-propionamida (0.93 g, 4.26 mmol) en piridina-diclorometano (1:2, 60 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (0.98 g, 4.48 mmol) y la solución se agitó a 5°C durante 3 horas. Se evaporó la solución, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se concentró para dar el producto como un aceite café (1.69 g, 99%). EM (ESI) m/z: 401.1 [M + H]+ 7.8 4-lsopropil-N-(2-propilaminometil-indan-5-il)-bencensulfonamida Se disolvió N-[5-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-indan-2-ilmetilj-propionamida (0.50 g, 1.25 mmol) en 10 ml de THF y se introdujo en gotas 4.2 ml (43.9 mmol) de un complejo de borano-THF. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la solución, se agregó lentamente 5 ml de HCl 2 N, y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se templó con agua, luego NaOH (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco que se purificó además con cromatografía de columna utilizando (diclorometano- MeOH, 7-12%) para dar un aceite. Se disolvió el aceite en acetato de etilo y se agregó HCl (4M, dioxano) para dar el producto como un sólido blanco (40 mg, 7%). EM (ESI) m/z: 387.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-dß): d [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.81 (d, 2H), 2.70-2.55 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). RMN-13C (DMSO-d6): d [ppm] 153.4 (s), 143.2 (s), 137.9 (s), 137.3 (s), 136.1 (s), 127.1 (d), 126.7 (d), 124.7 (d), 118.4 (d), 116.5 (d), 51.9 (t), 49.6 (t), 37.4 (d), 36.0 (t), 33.2 (d), 23.3 (q), 20.0 (t), 11.2 (q). EJEMPLO 8 4-lsopropil-N-(2-propilaminometil-indan-4-il)-bencensulfonamida 8.1 N-(4-Nitro-indan-2-ilmetil)- propionamida Se preparó el compuesto del título de una manera análoga como se describió anteriormente. EM (ESI) m/z: 249.1 [M + H] + 8.2 N-(4-Amino-indan-2-ilmetíl)-propionam¡da Se preparó el compuesto del título de una manera análoga como se describió anteriormente. (0.55 g, 14%). EM (ESI) m/z: 219.1 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 7.82 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.37 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.00 (t, 3H). 8.3 N-[4-(4-lsopropil-bencensulfonilamino)-indan-2-ilmetil]- propionamida Se disolvió N-(4-amino-indan-2-ilmetil)-propionamida (0.51 g, 2.34 mmol) en piridina-diclorometano (1:2, 30 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (0.54 g, 2.47 mmol) y la solución de agitó a 5°C durante 3 horas. Se evaporó la solución, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró para dar el producto como un aceite café (0.95 g, 100%). EM (ESI) m/z: 401.1 [M + H] + 8.4 4-lsopropil-N-(2-propilaminometil-indan-4-il)-bencensulfonamida Se disolvió N-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-indan-2-ilmetil]-propionamida (0.30 g, 0.75 mmol) en 10 ml de THF y se introdujeron en gotas 2.5 ml (26.1 mmol) de un complejo de borano-THF. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió, se agregaron lentamente 3 ml de HCl 2N, y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se templó con agua, luego NaOH (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco que se purificó además por cromatografía de columna utilizando (diclorometano-MeOH, 7-12%) para dar un aceite. Se disolvió el aceite en acetato de etilo y se agregó HCl (4M, dioxano) para dar el producto como un sólido blanco (140 mg, 43%). EM (ESI) m/z: 387.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.68 (d, 2H9, 7.26 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.98 (m, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.89 (t, 3H). EJEMPLO 9 4-I so propil-N-(2-alilaminometíl-indan-4-¡l)- bencensulfonamida 9.1 4-lsopropil-N-(2-aminomet¡l-índan-4-il)-bencensulfonam¡da Se disolvió N-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-indan-2-ilmetil]-propionamida (1.00 g, 2.50 mmol, sintetizado como se describe en el Ejemplo 8) en 25 ml de n-butanol y se agregaron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado (6N). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 5 horas. La solución se enfrió, se agregó a agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución acuosa se trató con NaOH (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto como un sólido blanco que se purificó además por cromatografía de columna utilizando (diclorometano-MeOH, 5-50%) para dar un aceite amarillo (160 mg, 18%). EM (ESI) m/z: 345.5 [M + H]+ 9.2 4- lsopropil-N-(2-alílaminometíl-indan-4-¡l)- bencensulfonamida Se disolvieron 4-isopropil-N-(2-aminometil-indan-4-il)-bencensulfonamida (80 mg, 0.23 mmol), bromuro de alilo (30 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (20 mg, 0.23 mmol) en 2 ml de DMF y se agitaron a temperatura durante 18 horas. La solución se concentró, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO , se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna utilizando (diclorometano-MeOH, 0-5%) para dar un aceite amarillo (10 mg, 6%). EM (ESI) m/z: 385.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-dß): d [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 3.36 (d, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (d, 6H). EJEMPLO 10 4-lsopropil-N-(1-propilaminometil-indan-5-¡l)-bencensulfonamida 10.1 N-(5-Bromo-indan-1-ilmetíl)-propionam¡da Una solución de (5-bromo-¡ndan-1-il)-metilamina (240 mg, 0.91 mmol) y tríetilamina (363 mg, 3.60 mmol) en THF (5 ml) se agitó a 5°C y se agregó en gotas anhídrido propiónico (125 mg, 0.96 mmol). Después que se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se agregaron acetato de etilo / agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO . El filtrado se concentró para dar un sólido blanco (250 mg, 97%). EM (ESI) m/z: 401.1 [M + H]+ 10.2 N-[5-(4-l sop ropil- bencensulf onilamino )-indan-1-ilmetil]-propionamida Se disolvió N-(5-bromo-indan-1-ilmetil)-propionamida (280 mg, 0.99 mmol) en THF (5 ml) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (45 mg, 0.05 mmol) y se agregó tri-t-butilfosfina (10 mg, 0.05 mmol) bajo una atmósfera de N2. Se agregó una solución de cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (198 mg, 0.99 mmol) y NaH (52 mg, 50% en aceite) y la solución se agitó a 150°C durante 1.5 horas en un microondas. Se evaporó la solución, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró y se separó por HPLC preparativa (20-95% de MeOH) para dar los productos amino isoméricos 2 y una fracción mixta (92 mg, 22%). El producto se obtuvo como un aceite incoloro (21 mg, 5%). 10.3 4-I sopropil-N-(1 -propi la mi no meti l-¡nda n-5-i I )-bencensulfonamida La reducción de borano se llevó a cabo por el procedimiento mencionado anteriormente. Se obtuvo el producto final como un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 387.4 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.88-2.65 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 0.88 (t, 3H). EJEMPLO 11 4-lsopropil-N-(2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-7-il)-bencensulfonamida x 0.3 Acetato 11.1 2-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina 2,3,4,9-Tetrahidro-1 H-beta-carbolina (2.5 g, 14.5 mmol) y propionaldehído (1.06 ml, 14.5 mmol) se disolvieron en THF (100 ml). Se agregaron secuencialmente a la mezcla de reacción ácido acético (1.25 ml, 21.8 mmol) y triacetoxíborohidruro de sodio (4.615 g, 21.8 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en H2O (10 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se ajustó el pH a 9 agregando NaOH (2M). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad para producir el producto del título (2.84 g, 91%). ESI-EM: 215.1 [M + H] + 11.2 1-(2-Propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-9-il)-etanona A 2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolina (1.46 g, 6.81 mmol) en N,N-dimetílformamida (80 ml) se agregó hidruro de sodio (50% en aceite) (392 mg, 8.17 mmol). Después de 15 minutos, se agregó a la mezcla de reacción cloruro de acetilo (0.58 ml, 8.17 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir 2.4 g del producto crudo. Se purificó el producto crudo con cromatografía de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (80:20) como eluyente para dar el producto del título (1.15 g, 66% de rendimiento). ESI-EM: 257.1 [M + H] + 11.3 1-(7-Nitro-2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-9-il)-etanona A 1-(2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolín-9-il)-etanona (1.05 g, 4.1 mmol) en H2SO concentrado se agregó KNO3 (435 mg, 4.3 mmol) en pequeñas porciones a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se vertió en 250 ml de hielo y se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se hizo alcalina y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir 1.2 g del producto crudo (70% de pureza). ESI-EM: 303.1 [M + H]+ 11.4 2-Propil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-7-ilamina A 1-(7-nitro-2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-9-il)-etanona (1.2 g, 2.79 mmol, 70% de pureza) en metanol (50 ml) se agregó dicloruro de estaño (5.03 g, 22.3 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 horas. El solvente se eliminó, se trató el residuo con hidróxido de sodio acuoso 1 N y acetato de etilo, se filtró a través de celita, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir 700 mg del producto crudo. Se purificó el producto crudo con cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (95:5) como eluyente para dar el producto deseado (300 mg, 45% de rendimiento). ESI-EM: 230.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.3 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). 11.5 4-lsopropíl-N-(2-propil-2,3,4,9-tetra idro-1H-beta-carbolin-7-il)- bencensulfonamida x 0.3 Acetato Se disolvieron 2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H-beta-carbolin-7-ilamina (100 mg, 0.41 mmol) y cloruro de 4-isopropil-fenil-sulfonilo (91 mg, 0.41 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se agregó trietilamina (0.17 ml, 1.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se trató el residuo con H2O y se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. Se purificó el producto crudo vía HPLC preparativa (DeltaPak, 40 mm de diámetro) con acetonitrilo/agua/0.01% de ácido acético como eluyente para dar el producto deseado (40 mg, 22% de rendimiento). ESI-EM: 412.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.6 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.7 (dd, 1H), 3.5 (bs, 2H), 2.9 (sept, 6H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.9 (bs, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). RMN-13C (DMSO-dß, 100 MHz): d [ppm] 172.1 (s), 153.1 (s), 137.3 (s), 135.8 (s), 130.8 (s), 126.9 (d), 126.8 (d), 124.0 (s), 117.4 (d), 113.4 (d), 106.4 (s), 104.1 (d), 59.0 (t), 50.7 (t), 49.9 (t), 33.2 (d), 23.4 (q), 21.0 (t), 19.9 (t), 11.7 (q).

EJEMPLO 12 4-lsopropil-N-(2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-beta-carbolin-7- ¡ I )-bencen sulfona mida A 4-¡sopropil-N-(2-propil-2,3,4,9-tetrahidro-1 H -beta-carbol i n -7-il)-bencen-sulfonamida (25 mg, 0.05 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml) se agregó cianoborohidruro de sodio (15 mg, 0.24 mmol). Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se hizo alcalina y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto crudo. Se agregó ácido trifluoroacético y se liofilizó el producto (6.4 mg, 24% de rendimiento). ESI-EM: 414.1 [M + H] + EJEMPLO 13 Clorhidrato de N-(6,8-dicloro-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-il)-4-isopropil-bencensulfonamida 13.1 6,8-Dicloro-2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]isoindol-7-i I-amina Se disolvieron 6,8-dicloro-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-ilamina (275 mg, 1.07 mmol) y propionaldehído (81 µl, 1.12 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agregó secuencialmente a la mezcla de reacción ácido acético (90 µl, 1.6 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (340 mg, 1.6 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en una solución de NaOH 1 M (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto puro (295 mg, 92%). ESI-EM: 299.05 [M + H] + RMN-1H (DMSO-dß, 400 MHz): d [ppm] 7.05 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.85 (m, 1H). 13.2 Clorhidrato de N-(6,8-dicloro-2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro- 1H-benzo[e]isoindol-7-il)-4-isopropil-bencensulfonamida 6,8-Dicloro-2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]isoindol-7-il-amina (100 mg, 0.33 mmol) y DMAP (4-(N,N-dimetilamino)piridina) enlazado a poliestireno (carga de 1.06 mmol/g, 32 mg) se trataron con tetrahidrofurano (10 ml). Secuencialmente se agregó cloruro de isopropilfenilsulfonilo (73 mg, 0.33 mmol) y se agitó durante 5 horas a 150°C en el microondas (CEM). Se agregó otra porción de cloruro de isopropilfenilsulfonilo y DMAP enlazado a poliestireno y se continuó la agitación durante 7 horas a 160°C en el microondas. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, se trató el residuo con agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar un aceite (470 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de HPLC. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó. El residuo se convirtió a la sal clorhidrato (4 mg, 2%). ESI-EM: 481.15/483.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-dß, 400 MHz): d [ppm] 10.4 (bs, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.1 (m, 0.5H), 3.85 (m, 0.5H), 3.7 (m, 0.5H), 3.55 (m, 0.5H), 3.45 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (sep, 1H), 2.95-2.55 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 14 Clorhidrato de 4-isopropil-N-(2-propil-2,3,3a,4)5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-i I )-bencen sulfona mida 14.1 2-Propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1H-benzo[e]isoindol-7-il-amina Una mezcla de 6,8-dicloro-2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-il-amina (800 mg, 2.67 mmol) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbón en metanol (50 ml) se hidrogenó durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó bajo vacío para producir el producto crudo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución de NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto puro (530 mg, 86%). ESI-EM: 231.15 [M + H] + 14.2 Clorhidrato de 4-¡sopropil-N-(2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexah¡dro- 1 H-benzo[e]isoindol-7-il)-bencensulfonamida Se disolvieron 2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H- benzo[e]isoindol-7-il-amina (40 mg, 0.17 mmol) y cloruro de 4-isopropílfenílsulfonílo (38 mg, 0.17 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó trietilamína (70 µl, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se trató el residuo con agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo (120 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 100 %). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporó el solvente para producir el producto puro que se convirtió a su sal clorhidrato (15 mg, 18%). ESI-EM: 413.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.4 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (sept, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 15 Clorhidrato de N-(2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-il)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencensulfonamida Siguiendo el procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtuvo el compuesto del título.

ESI-EM: 467.25 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.7 (bs, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.45 (m, 3H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 16 Clorhidrato de N-(2-propil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro-1 H-benzo[e]isoindol-7-i I )-4-trifl uoro metoxi -ben cen sulfona mida Siguiendo el procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtuvo el compuesto del título. ESI-EM: 455.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 17 Clorhidrato de 4-difluorometoxi-N-(2-prop¡l-2,3,3a,4,5,9b-hexahidro- 1H-benzo[e]isoindol-7-il)-bencensulfonamida Siguiendo el procedimiento análogo a aquel descrito en el ejemplo 14 se obtuvo el c mpuesto del título. ESI-EM: 437.15 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.65 (bs, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.4 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 3H).

I I I . Ejemplos de formas de administración galén icas A) Tabletas Se comprimieron tabletas de la siguiente composición en un comprimido de tableta de la manera habitual : 40 mg de sustancia del Ejemplo 8 120 mg de al midón de maíz 1 3.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (ácido sil ícico qu ímicamente pu ro en dispersión submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como u na pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición del núcleo 70 mg de com posición de sacarificación La composición del núcleo consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de azúcar de caña , 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera son subsecuentemente provistas con u n recubrimiento resistente al jugo gástrico. IV. I nvestigaciones biológicas Estudios de en lace del receptor La sustancia a ser probada se disolvió ya sea en metanol(Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada. Receptor de dopamina D3: La mezcla del ensayo (0.250 ml) fue compuesta membranas derivadas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, [125l]-yodosulprida y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperonal µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI22 mM, MgCI22 mM y 0.1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (diariamente recién preparado). El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl. Receptor de dopamina D2 : La mezcla de ensayo (1 ml) fue compuesta de membranas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2L humana establemente expresados (isoforma larga) y [125l]yodoespiperona 0.01 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1 % . El amortig uador se aj ustó a pH 7.4 con HCl . Medición y análisis: Después de que han sido incubadas a 25°C durante 60 min utos, se filtraron las mezclas de ensayo a través de u n filtro de fibra de vidrío Whatman G F/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de células. Los filtros se transfirieron a violas de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de que se han ag regado 4 ml de U ltima Gold® (Packard ), las muestras se agitaron du rante una hora y la radioactividad se contó luego en un Contador Beta (Packard , Tricarb 2000 ó 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron a dpm utilizando una serie de templado estándar y el prog rama que pertenece al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión iterativo no lineal utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) que es similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rod bard . Los resultados de los estudios de enlace receptor se expresan como constantes de enlace del receptor K¡(D2) y K¡(D3), respectivamente, como se describieron antes en la presente, y se dan en la tabla 6. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la i nvención presentan afinidades muy buenas para el receptor D3 (< 1 0 nM , frecuentemente < 5 nM) y selectividad de enlace al receptor D3. Los resultados de las pruebas de enlace se dan en la tabla 1 .

Tabla 1 * Constantes de enlace del receptor de acuerdo con los ensayos como se describen anteriormente en la presente.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto aromático bicíclico sustituido con aminometilo de la fórmula I en donde Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros ligado con C, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos que son, independientemente entre sí, seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclíco saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclíco comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R? es H, alquilo de C1-C , alquilo de C?-C4 fluorado, alquilcarbonílo de

C1-C4 o alquílcarbonilo de C!-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; Ra es halógeno, alquilo de alquilo de CrC6 fluorado, hidroxialquílo de C?-C6, alcoxi de d-Cß-alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de hidroxialcoxi de C-?-C6, alcoxi de C?-C6-alcoxi de alcoxi de C?-C6 fluorado, alquiltio de alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de alquilsulfonilo de CrC6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonílo de alquilcarbonilo de CT-Cß fluorado, alquilcarbonílamino de alquilcarbonílamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de Ci- C6, alquilcarboniloxi de fluorado, alcoxicarbonilo de Ci- C6, carboxi, NH-C(O)-NR4R5, NR4R5, NR R5-alquileno de

O-NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR R5, fenílsulfonilo, bencíloxi, fenílo, fenoxi, o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que comprenden como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde los últimos 5 radicales Ra mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales Ra, X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2; Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2; es un enlace simple o un enlace doble; E es CH2 o NR3; R1 es H, alquilo de C?-C , cicloalquilo de C3-C , cícloalquilmetilo de C3-C4, alquenílo de C3-C4, alquilo de C1-C fluorado, cicloalquílo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenílo de C3-C fluorado, formilo o alquilcarbonílo de d-C3; R 1a es H, alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, alquenilo de C3- C , alquilo de d-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o

CF3 o R1a y R2 o R a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 26 3; R3 es H o alquilo de C1-C4; R4 y R5 independientemente entre sí son H, alquilo de d-C4, o alcoxí de C?-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; R6 y R7 independientemente entre sí son H o halógeno; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula 1.1 caracterizado porque Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C aromático de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar puede llevar 1, 2 ó 3 radicales Ra que son, independientemente entre sí, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-Ce, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidi n-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C?-C2 y alquilo de C?-C2 fluorado; y X, Y, zz^, E, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se definen de conformidad con la reivindicación 1. 3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra'

— Y Ra> a2 R' en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, alquilo de d-C2 fluorado, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de C?-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción CH2 puede reemplazarse por O, S, S = O, SO2 o N-R°, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra' se selecciona de isopropílo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetílo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-dífluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropílo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropílo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropílo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-f luoro- 1 -metiletilo, (R)-2, 2-dif luoro-1-metiletilo, (S )-2, 2-d ifl uoro- 1 -meti letílo, (R)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti lo, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trífluoro-1-metilet¡lo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1 -meti leti lo, 2-fluoro-1-(fluoro-metil)etilo, 1 -(dif I uorometil )-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R)- y (S)-2,2-difluorocíclopropilo, (R)- y (S)-2-fluorociclopropilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra se selecciona de 4-morfolinilo, 4- tiomorfolinilo, 4-(1 ,1-dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetídin-1-ilo, 2-metilazetidin-1-ílo, (S)-2-metilazetídin-1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidrox¡azetid¡n-1-ilo, pirrolidtn- 1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ílo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrol¡din-1-¡lo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolídin-1-ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-¡lo, (R)-3-fluoropirrolidín-1-ilo, 2,2-difluoropírrolidin-1-ilo, 3,3-d¡fluoropirrol¡din-1-¡lo, 2-metilpirrolidín-1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-2-metilpirrol¡din-1-¡lo, 3-metílpirrolídin-1-ilo, (S)-3-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-3-metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1 -metil pirrol id i n-3-i lo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-l-ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin-1-ilo y (R)-2-metilpiperidin-1-ilo.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el radical Ra lleva 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor.

7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ra se selecciona de OCH2F, OCHF2 y OCF3.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C-i-d, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-d, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de C?-C6, alcoxi de C1-C4-alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de d-d, alcoxi de C?-C -alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de d-d, alquilamino de d-d, di-alquilamino de d-d, alquilaminocarbonilo de C?-C6, di-alquilaminocarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-d fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de d- fluorado, alcoxicarbonilo de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-d fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de d-d, alquilsulfinilo de d-d fluorado y alquilsulfonilo de d-C6 fluorado.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Ar lleva un radical Ra heteroaromático, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, alquilo de C?-C4 fluorado y alcoxi de C?-C fluorado.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenilo.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.

12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque E es NR3.

13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque E es CH2.

14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X es CH2 y Y es CH2 o CH2CH2.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Y es NH y X es CH o N.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque Y es CH2CH2 o CH2CH2CH2 y X es un enlace covalente.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque X es NH e Y es CH2.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C , cicloalquilmetilo de C3-C , alquenilo de C3-d, alquilo de C2-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 o alquenilo de C3-d fluorado.

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R1a es hidrógeno.

20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R1a es alquilo de C2-d, cicloalquilo de C3-C , alquenilo de C3-C , alquilo de C2-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-d o alquenilo de C3-C4 fluorado.

21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X es CHR2 o CHR2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3.

22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque Y es CHR2 o CHR2CH2 o CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 ó 3.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X es un enlace covalente, Y es CHR2CH2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2).

24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.

25. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, el método está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, a un sujeto que necesita del mismo.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.

27. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central. RESUMEN La presente invención se refiere a un compuesto aromático bicíclico sustituido con aminometilo de la fórmula (I) en donde Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros ligado con C, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos que son, independientemente entre sí, seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo de C1-C4 o alquilcarbonílo de C?-C fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; en donde la variable Ra tiene los significados dados en las reivindicaciones y en la descripción; X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2; Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2; zz es un enlace simple o un enlace doble; E es CH2 o NR3; R1 es H, alquilo de C?-C , cicloalquílo de C3-C4, cícloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C , alquilo de C?-C4 fluorado, cícloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de d-C3; R1a es H, alquilo de d-C4, cicloalquílo de C3-C , alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, R2 y R2a cada uno independientemente son H , CH3, CH2F , CHF2 o CF3 o R1 a y R2 o R1 a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1 , 2 ó 3; R3 es H o alq uilo de d-C4; R4 y R5 independientemente entre sí son H , alquilo de d -C , o alcoxi de C? -C o pueden formar, j unto con N , un anillo saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros; R6 y R7 independientemente entre sí son H o halógeno; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.