JP2008516916A - ドーパミンd3受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノメチル置換二環式芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Arは、フェニル、環員として互いに独立にO、SおよびNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり;前記複素環は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子および/またはそれぞれ独立にNR8から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有し;R8は、H、C1〜C4−アルキル、フッ素化C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはフッ素化C1〜C4−アルキルカルボニルであり;前記環状基Arは1、2もしくは3個の置換基Raを有することができ;
Raは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、フッ素化C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、フッ素化C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルホニル、CN、ニトロ、C1〜C6−アルキルカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、カルボキシ、NH−C(O)−NR4R5、NR4R5、NR4R5−C1〜C6−アルキレン、O−NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシまたは環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子および/またはNR9(R9は、R8について示した基の一つを意味する。)、SO、SO2およびCOから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和3〜7員複素環であり、最後に言及した5つの基Raは、ヒドロキシおよび前記基Raから選択される1、2、3もしくは4個の置換基を有することができ;
Xは、共有結合またはN−R2、CHR2、CHR2CH2、NもしくはC−R2であり;
Yは、N−R2a、CHR2a、CHR2aCH2またはCHR2aCH2CH2であり;
---は、単結合または二重結合であり;
Eは、CH2またはNR3であり;
R1は、H、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R1aは、H、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−アルケニルであり;
R2およびR2aはそれぞれ独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であるか、またはR1aとR2またはR1aとR2aが一体となって(CH2)nであり、nは1、2もしくは3であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;
R4およびR5は互いに独立に、H、C1〜C4−アルキル、フッ素化C1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルコキシであるか、またはNと一緒に、4、5もしくは6員飽和または不飽和環を形成していても良く;
R6およびR7は互いに独立に、Hまたはハロゲンである。
R4、R5は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され;
X、Y、---、E、R1、R1a、R2、R2aおよびR3は上記で定義の通りである。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル(特にはメチル)、フッ素化C1〜C2−アルキル(特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)から選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ra1およびRa2が基(CH2)mを形成しており、その式中において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっていても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6、好ましくは2、3または4であり、特にはCH2−CH2、CHF−CH2CF2−CH2、CH2−CH2−CH2、CHF−CH2−CH2、CF2−CH2−CH2、CH2−CHF−CH2、CH2−CF2−CH2である。
I.中間体の製造
a.:スルホニルクロライド類の合成
a.1:4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライド
a.1.1:トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル
(S)−(−)−2−フェニル−1−プロパノール20gの塩化メチレン(240mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド28g(146.8mmol)を少量ずつ加えた。室温で18時間撹拌後、有機相を水100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物43gを得た。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステル9.62g(33.13mmol)をポリエチレングリコール400 80mLに溶かした。フッ化カリウム9.62g(165.6mmol)を加え、反応混合物を50℃で3日間、55〜70℃でさらに2日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液150mLで処理し、ジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル15%を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約25%を含む所望の生成物2.85gを単離した。
((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン3.5g(25.32mmol)を塩化メチレン80mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン20mLに溶かしたクロロスルホン酸11.81g(101.31mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間、30℃で2時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル150mLを残留物に加え、水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物1.5gを得た。
a.2.1:トルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステル
(R)−2−フェニル−1−プロパノールを用いた以外は、トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
トルエン−4−スルホン酸(S)−2−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−4−スルホン酸(R)−2−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼン1.3g(9.4mmol)を塩化メチレン50mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸1.1g(9.4mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で20分間撹拌し、塩化メチレン40mLに溶かした五塩化リン2.15gの溶液に加えた。反応混合物を0〜5℃で30分間、室温で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル100mLを加え、混合物を水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.261gを得た。
段階a.3.1で2−フェニル−1−プロパノールを原料とした以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.4.1:(2−フルオロ−1−フルオロメチル−エチル)−ベンゼン
3−フェニルグルタル酸4g(19.21mmol)を塩化メチレン350mLに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン6.5g(38.42mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。有機相を6%炭酸水素ナトリウム水溶液975mLで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温123℃で21mmにて蒸留して、標題化合物0.78gを得たが、それは約50%の4−(2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンを含んでいた。
5当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物0.12gを得た。
上記の4−((S)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(3,3,3−トリフルオロプロピル)−ベンゼンから2.9gを得た。
文献(J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26)に記載の手順に従って、市販の(2,2,2−トリフルオロエチル)−ベンゼンから生成物を得た。
a.7.1:(3−フルオロプロピル)−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド15.6g(DAST、96.91mmol)を塩化メチレン18mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン30mLに溶かした3−フェニル−1−プロパノール12g(88.1mmol)を滴下した。反応混合物を18時間撹拌し、塩化メチレン30mLを加えた後、氷水100mLの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温106℃で20mmにて蒸留することによって精製して、標題化合物7.4gを得た。 1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ[ppm]7.1〜7.3(m、5H)、4.4(dt、2H)、2.7(m、2H)、2.0(m、2H)。
(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼン4.1g(29.67mmol)を、塩化メチレン40mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン10mLに溶かしたクロロスルホン酸6.91g(59.34mmol)を滴下した。反応混合物を0〜5℃で45分間撹拌し、塩化メチレン50mLに溶かした五塩化リン6.8g(32.63mmol)溶液に加えた。反応混合物を5〜10℃で1時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル150mLを加え、氷水150mLで1回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘプタン−塩化メチレン(11:9)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物5.5gを得た。
五塩化リン1.1当量のみを用いた以外は、(3−フルオロプロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−ベンゼンから2.07gを得た。
1−ブロモ−2−(トリフルオロ−メトキシ)ベンゼン2.0g(8.3mmol)を塩化メチレン30mLに溶かした。0〜5℃で、塩化メチレン3mLに溶かしたクロロスルホン酸1.06g(9.13mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。追加の5.5当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、n−ヘプタン−塩化メチレン(6:4)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物2.19gを得た。
a.10.1:(2−フルオロエチル)−ベンゼン
(3−フルオロプロピル)−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の2−フェニル−エタノールから、標題化合物6.8gを得た。
4−((R)−2−フルオロ−1−メチル−エチル)−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、3.55gを得た。
五塩化リンを1当量のみ使用した以外は、(3−フルオロ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
a.12.1:1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール
2−フェニルマロンアルデヒド1g(6.75mmol)をエタノール25mLに溶かした。N−メチル−ヒドラジン0.36mL(6.75mmol)を加え、反応混合物を還流下に4時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物1.09gを得た。
1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール0.5g(3.16mmol)をジ−クロロメタン20mLに溶かした。0℃で、クロロスルホン酸0.232mLを加え、反応混合物を氷冷下に1時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸0.7mLを加え、混合物を0℃で30分間、次に50℃で90分間撹拌した。2相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物0.496gを得た。
図式7に示した手順に従って、14gの量で製造した。2−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.62(d、2H)、7.33(d、2H)、3.81(m、1H)、1.42(d、3H)。
MS(ESI)m/z:273.1[M+H]+
a.14:4−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライドおよび2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド
図式6に示した手順に従って、11gの量で製造した。2−(1,1−ジフルオロプロパン−2−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
MS(ESI)m/z:255.0[M+H]+;
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.03(d、2H)、7.55(d、2H)、5.88(dt、1H)、3.34(m、1H)、1.47(d、3H)。
110mgの量でクロマトグラフィーによって単離した。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]8.15(d、1H)、7.77(t、1H)、7.70(d、1H)、7.54(t、1H)、5.99(dt、1H)、4.43(m、1H)、1.51(d、3H)。
1.1:5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル(22.7g、96.83mg)のエタノール(EtOH)(150mL)溶液に、水酸化ナトリウム(11.62g、290.5mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。その間に、褐色固体が生成した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物を水に懸濁させ、HClを加えた。沈澱の色が褐色から黄色に変わった。濾過後、残留物を水で洗浄し、50℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を褐色粉末として得た(19.53g、98%)。
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸(6.95g、33.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)/ピリジン(1/1、150mL)溶液に、N,N′−カルボニル−ジイミダゾール(5.47g、33.71mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。0℃で、プロピルアミン(9.96g、168.56mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間、次に室温で16時間撹拌した。溶液を水(2リットル)で希釈した。塩化ナトリウムを加えると、生成物が沈澱した。濾過後、残留物を水およびペンタンで洗浄し、50℃の真空乾燥機で乾燥して、生成物を黄色粉末として得た。MS(ESI)m/z:248.05[M+H]+。
5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(2.94g、11.9mmol)のEtOH(150mL)溶液に、パラジウム/活性炭(10%、1g)のEtOH懸濁液を加えた。混合物を大気圧下で水素化した。濾過および減圧下での溶媒除去後に、生成物を黄色粉末として得た(2.46mg、95%)。MS(ESI)m/z:218.15[M+H]+。
5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(500mg、2.3mmol)のピリジン(20mL)溶液に、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド(500mg、2.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと飽和水溶液NaHCO3との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去して、生成物を黄色粉末として得た(910mg、98.8%)。MS(ESI)m/z:400.01[M+H]+。
水素化リチウムアルミニウム(590mg、15.54mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL、Al2O3で脱水)懸濁液に−5〜0℃で、5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(1.03g、2.59mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、3時間加熱還流した。0℃で、THFと次に水を加えた。混合物をNa2SO4で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(トルエン:THF:メタノール、4:1:1+2.5%トリエチルアミン)によって精製して、生成物を黄色粉末として得た(240mg、24%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.95(bs、1H)、7.60(d、2H)、7.35(d、2H)、7.07〜7.20(m、2H)、6.75〜6.79(m、1H)、6.18(s、1H)、3.79(s、2H)、2.85〜2.96(m、1H)、2.40〜2.55(m、2H)、1.39〜1.49(m、2H)、1.10〜1.20(m、6H)、0.85(t、3H)。
4−イソプロピル−N−(2−プロピルアミノメチル−1H−インドール−5−イル)−ベンゼンスルホンアミド(110mg、0.27mmol)に、トリフルオロ酢酸(TFA)(5mL)を0℃で加え、次に水素化ホウ素ナトリウムペレット(50mg、1.36mmol)を加えた。添加中の温度は10℃以下に維持した。添加完了後、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液に注意深く加えた。水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた有機層をMgSOで脱水し4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物の酢酸エチル/ジエチルエーテル溶液に、HClのジエチルエーテル溶液(1M)を加えた。得られた沈澱を回収し、30℃で真空乾燥して、生成物を紫色結晶として得た(60mg、51%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]9.61(bs、1H)、8.85(bs、2H)、7.60(d、2H)、7.48(d、2H)、6.80(s、1H)、6.65(d、1H)、6.40(d、1H)、4.03〜4.15(m、1H)、2.80〜3.10(m、6H)、2.65〜2.75(m、1H)、1.60〜1.70(m、2H)、1.15〜1.20(m、6H)、0.90(t、3H)。
3.1:5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド
5−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(500mg、2.3mmol)のピリジン(20mL)溶液に、4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド(600mg、2.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと飽和水溶液との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を溶媒留去して、生成物を黄色粉末として得た(1.01g、99%)。
水素化リチウムアルミニウム(500mg、13.18mmol)のTHF(40mL、Al2O3で脱水)懸濁液に−5〜0℃で、5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(970mg、2.20mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、3時間加熱還流した。0℃で、THFと次に水を加えた。混合物をNa2SO4で脱水した。濾過した溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(トルエン:THF:メタノール、4:1:1、+2.5%トリエチル−アミン)によって精製した。得られた油状物のイソプロパノール溶液に、フマル酸(254mg、2.19mmol)を加えた。沈澱をエタノールから再結晶させて、生成物を黄色粉末として得た(220mg、18%)。MS(ESI)m/z:428.0[M+H]+。
5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−1H−インドール−2−カルボン酸プロピルアミド(960mg、2.18mmol)のTHF(25mL)溶液を加熱還流し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体溶液(2M THF溶液、19.6mmol)を加えた。混合物を10時間加熱還流した。室温で、HClのエタノール溶液を加えることで混合物をpH=1に調節し、15分間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルとHCl(2M)との間で分配した。分離した水層に、アンモニア水を加えた(pH=9)。塩化メチレンで抽出後、有機層をMgSO4で脱水し、溶媒留去した。残留物のジエチルエーテル溶液に、HCl/ジエチルエーテル(1M)を加えた。得られた沈澱を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、30℃で真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た(160mg、16%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]9.90(s、1H)、9.05(bs、2H)、7.62(d、2H)、7.55(d、2H)、6.81(s、1H)、6.68(d、1H)、6.49(d、1H)、4.10〜4.20(m、1H)、2.70〜3.15(m、6H)、1.60〜1.70(m、2H)、0.91(t、3H)。
5.1:5−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン・2HCl
市販のN−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミドを原料とし、EP325963に記載の合成プロトコールに従って、5−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン・2HClを合成した。
5−アミノメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン・2HCl(500mg、2.01mmol)の水(90mL)溶液を、NaOH水溶液(0.5M)を加えることでpH=11.25に調節した。次に、同時にNaOH水溶液(0.5M)を加えることでpHを11.2〜11.3の範囲に維持しながら、無水プロピオン酸(290mg、2.21mmol)をゆっくり加えた。添加完了後、混合物をHCl水溶液(1N)でpH=2.5に調節し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで2回洗浄した。アンモニア水を加えた後、水層を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた塩化メチレン層をMgSO4で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を黄色樹脂として得た(320mg、68%)。
N−(6−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−プロピオンアミド(290mg、1.26mmol)のピリジン(10mL)溶液に0℃で、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド(280mg、1.26mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒留去後、得られた残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色樹脂状物として得た(530mg、100%).MS(ESI)m/z:415.15[M+H]+。
N−[6−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル]−プロピオンアミド(510mg、1.23mmol)のTHF(20mL)溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体(2M THF溶液、3.06mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。室温で、HCl/エタノール(2M)を加え、混合物を30分間撹拌した。減圧下に溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。濾過後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色結晶として得た(490mg、92%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]10.21(s、1H)、8.80(bs、1H)、8.60(bs、1H)、7.71(d、2H)、7.45(d、2H)、7.15(d、1H)、6.93(d、1H)、6.82(s、1H)、2.80〜3.20(m、6H)、2.52〜2.61(m、2H)、1.55〜1.90(m、6H)、1.15〜1.29(m、6H)、0.90(t、3H)。
6.1:N−(4−アミノ−3−ニトロ−フェニル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
2−ニトロ−ベンゼン−1,4−ジアミン(10g、65.30mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(8.7g、71.83mmol)のアセトニトリル(310mL)中混合物に0℃で、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド(13.85g、63.34mmol)を1時間かけて加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮後、得られた油状物を水で磨砕した。沈澱を回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、生成物を黄色粉末として得た(11.76g、54%)。
N−(4−アミノ−3−ニトロ−フェニル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(5g、14.91mmol)およびパラジウム/活性炭(10%、500mg)のエタノール(100mL)中混合物を、大気圧下で水素化した。濾過後、混合物を減圧下に濃縮した。褐色油状物を塩化メチレンに溶かし、HClのイソプロパノール溶液を加えた。沈澱を回収し、真空乾燥して、生成物を褐色粉末として得た(4.9g、87%)。
N−(3,4−ジアミノ−フェニル)−4−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・HCl(500mg、1.32mmol)のDMF(20mL)溶液に0℃で、プロピオニルアミノ酢酸(170mg、1.32mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(220mg、1.59mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌後、EDC(N−エチル−N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド)(300mg、1.45mmol)を加えた。0℃でさらに15分間撹拌後、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)(0.92mL、5.29mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物の酢酸溶液を加熱して70℃として6時間経過させた。減圧下に溶媒留去後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色油状物として得た(320mg、61%)。
水素化リチウムアルミニウム(180mg、4.79mmol)のTHF懸濁液(5mL、Al2O3で脱水)に−5〜0℃で、N−[5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル]−プロピオンアミド(320mg、0.80mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、2時間加熱還流した。0℃で、THFと次に水を加えた。混合物をNa2SO4で脱水した。濾過した溶液を減圧下に溶媒留去し、残留物を分取HPLC(水/5%アセトニトリル/0.1%酢酸)によって精製して、生成物を黄色油状物として得た(10mg、3%)。
1H−NMR(CDCl3):δ[ppm]7.62(d、2H)、7.55〜7.65(m、2H)、7.75(s、1H)、7.46(d、2H)、7.61(d、1H)、4.08(s、2H)、2.85〜2.91(m、1H)、2.62〜2.70(m、2H)、1.48〜1.56(m、2H)、1.18〜1.22(m、6H)、0.91(t、3H)。
7.1:メタンスルホン酸インダン−2−イルエステル
2−インダノール(20.00g、149.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(21.2g、164mmol)を、塩化メチレン(300mL)中にて0℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(18.78g、164mmol)およびジメチルアミノピリジン(1.80g)を同時に加え、撹拌を室温で18時間続けた。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離した。これをNaHCO3(飽和)およびクエン酸溶液(5%)で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、得られた固体をイソプロパノール−EtOH(3:1)から再結晶して、オフホワイト結晶を得た(24.6g、78%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.28(m、2H)、7.18(m、2H)、5.46(m、1H)、3.34(m、2H)、3.15(m、2H)。
メタンスルホン酸インダン−2−イルエステル(18.65g、87.9mmol)およびシアン化テトラエチルアンモニウム(15.10g)のアセトニトリル(180mL)中混合物を加熱して55℃として5時間経過させ、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離した。これをMgSO4で脱水し、濾過した溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル、6:1−1:1)によって分離して、生成物を赤色固体として得た(6.51g、52%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.28(m、2H)、7.18(m、2H)、3.52(m、1H)、3.31(m、2H)、3.17(m、2H)。
インダン−2−カルボニトリル(1.60g、11.2mmol)をジエチルエーテル(50mL)に溶かし、LiAlH4(0.43g、11.3mmol)を0℃で少量ずつ加え、溶液を5℃でさらに3時間撹拌した。水、NaOH溶液(10%)および水の順で加えることで反応停止した。有機相を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を明褐色油状物として得た(1.30g、79%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.18(m、2H)、7.06(m、2H)、3.35(m、1H)、2.90(m、2H)、2.52(m、3H)、2.35(m、1H)、1.40(brs、1H)。
インダン−2−イル−メチルアミン(5.55g、37.7mmol)およびトリエチルアミン(5.67g、56.0mmol)のTHF(100mL)溶液を5℃で撹拌し、無水プロピオン酸(5.15g、39.6mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル/水を加えた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を濃縮して、褐色油状物を得た(8.79g、97%)。
N−インダン−2−イルメチル−プロピオンアミド(4.00g、19.7mmol)をニトロメタン(60mL)に溶かし、濃H2SO4(19mL)、濃硝酸(1.4mL)および水(3.2mL)の混合物を冷却して5℃としたものに加えた。45分間撹拌後、反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、褐色油状物を得た(4.67g、96%)。
ニトロ化合物混合物(4.67g、18.8mmol)をメタノール(MeOH)(250mL)に溶かし、塩化スズ(12.7g、56.3mmol)を加えた。溶液を3時間加熱還流し、2回目の塩化スズを加え、還流をさらに3時間続けた。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルとNaOH(2M)との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残留物を分取HPLC(20%から90%MeOH)によって分離して、2種類のアミノ異性体を得た。生成物を黄色油状物として得た(0.97g、24%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.75(m、1H)、6.76(d、2H)、6.37(s、1H)、6.31(d、1H)、3.08(m、2H)、2.42(m、2H)、2.07(m、2H)、0.97(t、3H)。
N−(5−アミノ−インダン−2−イルメチル)−プロピオンアミド(0.93g、4.26mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、60mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(0.98g、4.48mmol)を加え、溶液を5℃で3時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を褐色油状物として得た(1.69g、99%)。
N−[5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−イルメチル]−プロピオンアミド(0.50g、1.25mmol)をTHF 10mLに溶かし、ボラン−THF錯体4.2mL(43.9mmol)を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌還流した。溶液を冷却し、2N HCl 5mLをゆっくり加え、混合物を2時間撹拌還流した。冷却した溶液を水、次にNaOH(2N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを(塩化メチレン−MeOH、7%から12%)を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、HCl(4M、ジオキサン)を加えて、生成物を白色固体として得た(40mg、7%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.69(d、2H)、7.40(d、2H)、7.03(d、1H)、6.94(s、1H)、6.84(d、1H)、2.90(m、3H)、2.81(d、2H)、2.70〜2.55(m、5H)、1.55(m、2H)、0.85(t、3H)。
8.1:N−(4−ニトロ−インダン−2−イルメチル)−プロピオンアミド
上記と同様にして、標題化合物を製造した。
上記と同様にして、標題化合物を製造した(0.55g、14%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.82(s、1H)、6.85(t、1H)、6.37(m、2H)、4.72(brs、2H)、3.08(m、2H)、2.85(m、1H)、2.75(m、1H)、2.52(m、2H)、2.32(m、1H)、2.08(m、2H)、1.00(t、3H)。
N−(4−アミノ−インダン−2−イルメチル)−プロピオンアミド(0.51g、2.34mmol)をピリジン−塩化メチレン(1:2、30mL)に溶かし、冷却して5℃とした。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(0.54g、2.47mmol)を加え、溶液を5℃で3時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濾過した溶液を濃縮して、生成物を褐色油状物として得た(0.95g、100%)。
N−[4−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−イルメチル]−プロピオンアミド(0.30g、0.75mmol)をTHF 10mLに溶かし、ボラン−THF錯体2.5mL(26.1mmol)を滴下した。得られた混合物を1時間撹拌還流した。溶液を冷却し、2N HCl 3mLをゆっくり加え、混合物を2時間撹拌還流した。冷却した溶液を水、次にNaOH(2N)で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを(塩化メチレン−MeOH、7%から12%)を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して油状物を得た。その油状物を酢酸エチルに溶かし、HCl(4M、ジオキサン)を加えて、生成物を白色固体として得た(140mg、43%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.68(d、2H)、7.26(d、2H)、6.93(d、1H)、6.88(s、1H)、6.73(d、1H)、2.98(m、3H)、2.74(m、4H)、2.60(m、2H)、1.22(d、6H)、0.89(t、3H)。
9.1:4−イソプロピル−N−(2−アミノメチル−インダン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド
N−[4−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−インダン−2−イルメチル]−プロピオンアミド(1.00g、2.50mmol、実施例8に記載の方法に従って合成)を、n−ブタノール25mLに溶かし、濃(6N)塩酸10mLを加えた。得られた混合物を5時間撹拌還流した。溶液を冷却し、水に加え、酢酸エチルで抽出した。水溶液をNaOH(2N)で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得て、それを(塩化メチレン−MeOH、5%から50%)を用いるカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、黄色油状物を得た(160mg、18%)。
4−イソプロピル−N−(2−アミノメチル−インダン−4−イル)−ベンゼンスルホンアミド(80mg、0.23mmol)、臭化アリル(30mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(20mg、0.23mmol)をDMF 2mLに溶かし、室温で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して残留物を得て、それを(塩化メチレン−MeOH、0%から5%)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物を得た(10mg、6%)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.69(d、2H)、7.25(d、2H)、6.93(d、1H)、6.88(s、1H)、6.73(d、1H)、5.92(m、1H)、5.20(m、2H)、3.36(d、2H)、2.96(m、3H)、2.74(m、2H)、2.60(m、2H)、1.55(m、2H)、1.25(d、6H)。
10.1:N−(5−ブロモ−インダン−1−イルメチル)−プロピオンアミド
(5−ブロモ−インダン−1−イル)−メチルアミン(240mg、0.91mmol)およびトリエチルアミン(363mg、3.60mmol)のTHF(5mL)溶液を5℃で撹拌し、無水プロピオン酸(125mg、0.96mmol)を滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル/水を加えた。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水した。濾液を濃縮して白色固体を得た(250mg、97%)。
N−(5−ブロモ−インダン−1−イルメチル)−プロピオンアミド(280mg、0.99mmol)をTHF(5mL)に溶かし、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(45mg、0.05mmol)およびトリ−t−ブチルホスフィン(10mg、0.05mmol)をN2雰囲気下に加えた。4−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド(198mg、0.99mmol)およびNaH(52mg、オイル中50%品)の溶液を加え、溶液をマイクロ波下にて150℃で1.5時間撹拌した。
上記手順によって、ボラン還元を行った。最終生成物白色固体としてを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ[ppm]7.69(d、2H)、7.26(d、2H)、7.07(d、1H)、6.98(s、1H)、6.80(d、1H)、3.30(m、1H)、2.90(m、2H)、2.88〜2.65(m、2H)、2.65(m、4H)、2.28(m、1H)、1.81(m、1H)、1.55(m、2H)、1.25(d、6H)、0.88(t、3H)。
11.1:2−プロピル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(2.5g、14.5mmol)およびプロピオンアルデヒド(1.06mL、14.5mmol)をTHF(100mL)に溶かした。酢酸(1.25mL、21.8mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(4.615g、21.8mmol)を反応混合物にその順で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をH2O(10mL)および酢酸エチル(50mL)に溶かした。NaOH(2M)を加えることでpHを9に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物を得た(2.84g、91%)。
2−プロピル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン(1.46g、6.81mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に、水素化ナトリウム(オイル中50%品)(392mg、8.17mmol)を加えた。15分後、塩化アセチル(0.58mL、8.17mmol)を反応混合物に加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下に除去した。残留物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物2.4gを得た。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80:20)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(1.15g、収率66%)。
1−(2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−9−イル)−エタノン(1.05g、4.1mmol)の濃H2SO4溶液に、KNO3(435mg、4.3mmol)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに30分間撹拌した。反応混合物を氷250mL上に投入し、酢酸エチルで1回抽出した。水相をアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物1.2g(70%純度)を得た。
1−(7−ニトロ−2−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−9−イル)−エタノン(1.2g、2.79mmol、70%純度)のメタノール(50mL)溶液に、二塩化スズ(5.03g、22.3mmol)を加え、反応混合物を3時間還流させた。溶媒を除去し、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで処理し、セライトで濾過し、相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物700mgを得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル/メタノール(95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た(300mg、収率45%)。
1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ[ppm]7.3(d、1H)、6.6(s、1H)、6.5(d、1H)、3.6(m、2H)、2.8(m、2H)、2.7(m、2H)、2.5(m、2H)、1.6(m、2H)、0.9(m、3H)。
2−プロピル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−7−イルアミン(100mg、0.41mmol)および4−イソプロピル−フェニル−スルホニルクロライド(91mg、0.41mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶かした。トリエチルアミン(0.17mL、1.24mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をH2Oで処理し、酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてアセトニトリル/水/0.01%酢酸を用いる分取HPLC(デルタ・パック(DeltaPak)、直径40mm)によって精製して、所望の生成物を得た(40mg、収率22%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.6(bs、1H)、9.8(bs、1H)、7.6(d、2H)、7.4(d、2H)、7.2(d、1H)、7.1(s、1H)、6.7(dd、1H)、3.5(bs、2H)、2.9(7重線、6H)、2.7(m、2H)、2.6(m、2H)、2.5(m、2H)、1.9(bs、1H)、1.5(m、2H)、1.2(d、6H)、0.9(t、3H)。
4−イソプロピル−N−(2−プロピル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.05mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液に、水素化ホウ素シアノナトリウム(15mg、0.24mmol)を加えた。室温で15分間撹拌後、反応混合物をアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た。トリフルオロ酢酸を加え、生成物を凍結乾燥させた(6.4mg、収率24%)。
13.1:6,8−ジクロロ−2−プロピル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イル−アミン
6,8−ジクロロ−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イルアミン(275mg、1.07mmol)およびプロピオンアルデヒド(81μL、1.12mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶かした。酢酸(90μL、1.6mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(340mg、1.6mmol)をその順に反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1M NaOH溶液(20mL)および酢酸エチル(20mL)に溶かした。水相を酢酸エチルでさらに1回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た(295mg、92%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]7.05(s、1H)、5.2(s、2H)、3.25(m、1H)、3.1(m、1H)、3.0(m、1H)、2.65(m、1H)、2.6(m、1H)、2.45(m、1H)、2.3(m、2H)、2.15(m、1H)、2.05(m、1H)、1.65(m、1H)、1.5(m、1H)、1.45(m、2H)、0.85(m、1H)。
6,8−ジクロロ−2−プロピル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イル−アミン(100mg、0.33mmol)およびポリスチレン結合DMAP(4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン)(負荷量1.06mmol/g、32mg)をテトラヒドロフラン(10mL)で処理した。次に、イソプロピルフェニルスルホニルクロライド(73mg、0.33mmol)を加え、マイクロ波(CEM)下にて150℃で5時間撹拌した。追加のイソプロピルフェニルスルホニルクロライドおよびポリスチレン結合DMAPを加え、マイクロ波下に160℃で撹拌を7時間続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水(30mL)で処理し、酢酸エチルで2回抽出した(30mLで2回)。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た(470mg)。粗生成物をHPLCクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去した。残留物を塩酸塩に変換した(4mg、2%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.4(bs、1H)、9.95(s、1H)、7.7(d、2H)、7.45(m、3H)、4.1(m、0.5H)、3.85(m、0.5H)、3.7(m、0.5H)、3.55(m、0.5H)、3.45(m、1H)、3.1(m、2H)、3.0(7重線、1H)、2.95〜2.55(m、5H)、1.85(m、1H)、1.65(m、3H)、1.2(d、6H)、0.9(t、3H)。
14.1:2−プロピル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イル−アミン
6,8−ジクロロ−2−プロピル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イル−アミン(800mg、2.67mmol)および20%水酸化パラジウム/炭素のメタノール(50mL)中混合物を、室温で終夜水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。残留物を酢酸エチルおよび1M NaOH溶液に溶かした。水相を酢酸エチルでさらに1回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、純粋な生成物を得た(530mg、86%)。
2−プロピル−2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[e]イソインドール−7−イル−アミン(40mg、0.17mmol)および4−イソプロピルフェニルスルホニルクロライド(38mg、0.17mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶かした。トリエチルアミン(70μL、0.52mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)で処理した。水相をで酢酸エチルさらに1回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た(120mg)。粗生成物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(勾配0%から100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して純粋な生成物を得て、それをそれの塩酸塩に変換した(15mg、18%)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.4(bs、1H)、10.2(s、1H)、7.7(d、2H)、7.45(d、2H)、7.05(d、1H)、6.95(d、1H)、6.9(m、2H)、3.9(m、1H)、3.4(m、2H)、3.05(m、2H)、2.95(7重線、1H)、2.8(m、1H)、2.6(m、4H)、1.65(m、4H)、1.2(d、6H)、0.9(t、3H)。
実施例14に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.7(bs、1H)、10.3(m、1H)、7.8(d、2H)、7.6(d、2H)、7.05(m、1H)、6.95(d、1H)、6.9(m、1H)、3.9(m、2H)、3.4(m、2H)、3.05(m、2H)、2.8(m、1H)、2.6(m、4H)、1.7(m、4H)、1.45(m、3H)、0.9(m、3H)。
実施例14に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.4(s、1H)、10.3(bs、1H)、7.9(d、2H)、7.6(d、2H)、7.05(d、1H)、6.9(m、3H)、3.9(m、1H)、3.45(m、2H)、3.05(m、2H)、2.85(m、1H)、2.6(m、4H)、1.65(m、4H)、0.9(m、3H)。
実施例14に記載のものと同様の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz):δ[ppm]10.65(bs、1H)、10.3(s、1H)、7.85(d、2H)、7.4(t、J=70Hz、1H)、7.35(d、2H)、7.05(d、1H)、6.95(m、3H)、3.85(m、1H)、3.45(m、2H)、3.05(m、2H)、2.8(m、1H)、2.6(m、4H)、1.7(m、4H)、0.9(m、3H)。
A)錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
コーンスターチ120mg
ゼラチン13.5mg
乳糖45mg
エアロジル(Aerosil;登録商標)(超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸)2.25mg
ジャガイモデンプン(6%ペーストとして)6.75mg。
実施例8の物質20mg
コア組成物60mg
糖化組成物70mg。
受容体結合試験
被験物質を、メタノール/クレモホル(登録商標)(BASF−AG)またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
アッセイ混合物(0.250mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD3受容体、0.1nM[125I]−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、または別の試験物質(阻害プロット)もしくは1μMスピペロン(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、3連で調べた。
アッセイ混合物(1mL)は、安定に発現されたヒトドーパミンD2L受容体(長いイソ型)および0.01nM[125I]−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた(全結合)、またはさらに試験物質(阻害曲線)もしくは1μMハロペリドール(非特異的結合)を加えたHEK−293細胞約106個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を3連で調べた。
25℃で60分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン(Whatman)GF/Bガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド(Ultima Gold;登録商標)(パッカード(Packard))4mLを加えた後、サンプルを1時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした(パッカード、トリカーブ(Tricarb)2000または2200CA)。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、cpm値をdpmに変換した。
Claims (28)
- 下記式Iのアミノメチル置換二環式芳香族化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
Arは、フェニル、環員として互いに独立にO、SおよびNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を有する5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和5もしくは6員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり;前記複素環は、環員としてN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子および/またはそれぞれ独立にNR8から選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有し;R8は、H、C1〜C4−アルキル、フッ素化C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはフッ素化C1〜C4−アルキルカルボニルであり;前記環状基Arは1、2もしくは3個の置換基Raを有することができ;
Raは、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、フッ素化C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、フッ素化C2〜C6−アルケニル、C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルホニル、CN、ニトロ、C1〜C6−アルキルカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、カルボキシ、NH−C(O)−NR4R5、NR4R5、NR4R5−C1〜C6−アルキレン、O−NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシまたは環員としてN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子および/またはNR9(R9は、R8について示した基の一つを意味する。)、SO、SO2およびCOから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和3〜7員複素環であり、最後に言及した5つの基Raは、ヒドロキシおよび前記基Raから選択される1、2、3もしくは4個の置換基を有することができ;
Xは、共有結合またはN−R2、CHR2、CHR2CH2、NもしくはC−R2であり;
Yは、N−R2a、CHR2a、CHR2aCH2またはCHR2aCH2CH2であり;
---は、単結合または二重結合であり;
Eは、CH2またはNR3であり;
R1は、H、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルメチル、フッ素化C3〜C4−アルケニル、ホルミルまたはC1〜C3−アルキルカルボニルであり;
R1aは、H、C1〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C1〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキル、フッ素化C3〜C4−アルケニルであり;
R2およびR2aはそれぞれ独立に、H、CH3、CH2F、CHF2またはCF3であるか、またはR1aとR2またはR1aとR2aが一体となって(CH2)nであり、nは1、2もしくは3であり;
R3は、HまたはC1〜C4−アルキルであり;
R4およびR5は互いに独立に、H、C1〜C4−アルキル、フッ素化C1〜C4−アルキルもしくはC1〜C4−アルコキシであるか、またはNと一緒に、4、5もしくは6員飽和または不飽和環を形成していても良く;
R6およびR7は互いに独立に、Hまたはハロゲンである。] - 下記式I.1の請求項1に記載の化合物。
Arは、フェニルまたは環員としての1個の窒素原子および環員としての互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5−もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基であり;Arは、互いに独立にハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、NR4R5、1−アジリジニル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イルまたはピペリジン−1−イル(最後の4個の言及した基はフッ素化されていても良い)、フェニル基および環員としての1個の窒素原子および互いに独立にO、SおよびNから選択される0、1、2もしくは3個の別のヘテロ原子を有する芳香族5もしくは6員C−結合ヘテロ芳香族基(最後の2個の言及した基は、ハロゲンおよび基Raから選択される1、2、3もしくは4個の基を有することができる)からなる群から選択される1、2もしくは3個の基Raを有することができ;
R4およびR5は互いに独立に、H、C1〜C2−アルキルおよびフッ素化C1〜C2−アルキルから選択され;
X、Y、---、E、R1、R1a、R2、R2aおよびR3は請求項1で定義の通りである。] - Arが下記式Ra′の1個の基Raを有する請求項1または2に記載の化合物。
Yは、N、CHまたはCFであり;
Ra1およびRa2は互いに独立に、C1〜C2−アルキル、フッ素化C1〜C2−アルキルから選択され、ただしYがCHまたはCFである場合には、基Ra1またはRa2のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ra1およびRa2が一体となって基(CH2)mを形成しており、その式中において水素原子のうちの1個もしくは2個がフッ素、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C2−アルキルまたはC1〜C2−アルコキシによって置き換わっていても良く、一つのCH2部分がO、S、S=O、SO2またはN−Rcによって置き換わっていても良く、Rcは水素またはC1〜C2−アルキルであり、mは2、3、4、5または6である。] - 前記基Ra′が、イソプロピル、(R)−1−フルオロエチル、(S)−1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、1、1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、(R)−1−フルオロプロピル、(S)−1−フルオロプロピル、(R)−2−フルオロプロピル、(S)−2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、1,1−ジフルオロプロピル、2,2−ジフルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、(R)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(S)−2−フルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(S)−1,2−ジフルオロ−1−メチルエチル、(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、2−フルオロ−1−(フルオロメチル)エチル、1−(ジフルオロメチル)−2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1−フルオロシクロプロピル、(R)−および(S)−2,2−ジフルオロシクロプロピル、(R)−および(S)−2−フルオロシクロプロピルから選択される請求項3に記載の化合物。
- 前記基Ra′が、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、4−(1,1−ジオキソ)チオモルホリニル、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、2−メチルアゼチジン−1−イル、(S)−2−メチルアゼチジン−1−イル、(R)−2−メチルアゼチジン−1−イル、3−フルオロアゼチジン−1−イル、3−メトキシアゼチジン−1−イル、3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、(S)−ピロリジン−2−イル、(R)−ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、(S)−ピロリジン−3−イル、(R)−ピロリジン−3−イル、2−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−2−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−2−フルオロピロリジン−1−イル、3−フルオロピロリジン−1−イル、(S)−3−フルオロピロリジン−1−イル、(R)−3−フルオロピロリジン−1−イル、2,2−ジフルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、2−メチルピロリジン−1−イル、(S)−2−メチルピロリジン−1−イル、(R)−2−メチルピロリジン−1−イル、3−メチルピロリジン−1−イル、(S)−3−メチルピロリジン−1−イル、(R)−3−メチルピロリジン−1−イル、1−メチルピロリジン−2−イル、(S)−1−メチルピロリジン−2−イル、(R)−1−メチルピロリジン−2−イル、1−メチルピロリジン−3−イル、(S)−1−メチルピロリジン−3−イル、(R)−1−メチルピロリジン−3−イル、2,2−ジメチルピロリジン−1−イル、3,3−ジメチルピロリジン−1−イル、2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−2−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(S)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、(R)−3−トリフルオロメチルピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、2−メチルピペリジン−1−イル、(S)−2−メチルピペリジン−1−イルおよび(R)−2−メチルピペリジン−1−イルから選択される請求項3に記載の化合物。
- 前記基Raが1、2、3または4個のフッ素原子を有する請求項3から5のいずれか1項に記載の化合物。
- RaがOCH2F、OCHF2またはOCF3から選択される請求項1または2に記載の化合物。
- Arが、環員としてのO、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を有する5もしくは6員ヘテロ芳香族基から選択され、環員として1、2もしくは3個の窒素原子をさらに有していても良い1個の基Raを有し;前記5もしくは6員ヘテロ芳香族基が、ハロゲン、NO2、NH2、OH、CN、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、フッ素化C1〜C6−アルキル、フッ素化C3〜C6−シクロアルキル、フッ素化C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ヒドロキシアルキル、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルキル、C1〜C6−ヒドロキシアルコキシ、C1〜C4−アルコキシ−C2〜C4−アルコキシ、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、ジ−C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ素化C1〜C6−アルキルカルボニルオキシ、C1〜C6−アルコキシカルボニル、C1〜C6−アルキルチオ、フッ素化C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、フッ素化C1〜C6−アルキルスルフィニルおよびフッ素化C1〜C6−アルキルスルホニルから選択される1、2もしくは3個の置換基を有することができる請求項1に記載の化合物。
- Arが、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される1個のヘテロ芳香族基Raを有し;前記ヘテロ芳香族基が、未置換であることができるかハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、フッ素化C1〜C4−アルキルおよびフッ素化C1〜C4−アルコキシから選択される1〜3個の置換基を有することができる請求項8に記載の化合物。
- Arがフェニルである請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- Arが、フェニル環の4位に基Raを有するフェニルである請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- EがNR3である請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- EがCH2である請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCH2であり、YがCH2またはCH2CH2である請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- YがNHであり、XがCHまたはNである請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- YがCH2CH2またはCH2CH2CH2であり、Xが共有結合である請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNHであり、YがCH2である請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−シクロアルキルメチル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C2〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルまたはフッ素化C3〜C4−アルケニルである請求項1から17のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが水素である請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aが、C2〜C4−アルキル、C3〜C4−シクロアルキル、C3〜C4−アルケニル、フッ素化C2〜C4−アルキル、フッ素化C3〜C4−シクロアルキルまたはフッ素化C3〜C4−アルケニルである請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHR2またはCHR2CH2であり、R1aおよびR2が一体となって(CH2)nであり、nが1、2または3である請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- YがCHR2a、CHR2aCH2またはCHR2aCH2CH2であり、R1aおよびR2aが一体となって(CH2)nであり、nが1、2または3である請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが共有結合であり、YがCHR2aCH2CH2であり、R1aおよびR2aが一体となって(CH2)である請求項1から18のいずれか1項に記載の化合物。
- 適宜に少なくとも1種類の生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも1種類の請求項1から23のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも1種類の請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物を投与する段階を有する、ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害を治療する方法。
- 前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項25に記載の方法。
- ドーパミンD3受容体リガンドによる治療に感受性である医学的障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項1から24のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医学的障害が中枢神経系の疾患である請求項27に記載の使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2009502840A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 5−HT6リガンドとしてのテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体 |
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---|---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1180098A (ja) * | 1997-02-27 | 1999-03-23 | Takeda Chem Ind Ltd | アミン誘導体、その製造法および剤 |
JP2000511529A (ja) * | 1996-05-31 | 2000-09-05 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 選択的ドーパミンd3リガンドとしてのアリール置換環式アミン |
JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000511529A (ja) * | 1996-05-31 | 2000-09-05 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 選択的ドーパミンd3リガンドとしてのアリール置換環式アミン |
JPH1180098A (ja) * | 1997-02-27 | 1999-03-23 | Takeda Chem Ind Ltd | アミン誘導体、その製造法および剤 |
JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009502840A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 5−HT6リガンドとしてのテトラヒドロ−β−カルボリン−スルホンアミド誘導体 |
JP2014514349A (ja) * | 2011-05-06 | 2014-06-19 | ザフゲン,インコーポレイテッド | 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法 |
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