MD4622C1 - Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei - Google Patents

Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei Download PDF

Info

Publication number
MD4622C1
MD4622C1 MD20130005A MD20130005A MD4622C1 MD 4622 C1 MD4622 C1 MD 4622C1 MD 20130005 A MD20130005 A MD 20130005A MD 20130005 A MD20130005 A MD 20130005A MD 4622 C1 MD4622 C1 MD 4622C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
minigranules
trimetazidine
retarding agent
hydroxypropylmethylcellulose
weight
Prior art date
Application number
MD20130005A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4622B1 (ro
MD20130005A2 (ro
Inventor
Patric Genty
Christophe Hermelin
Jean-Manuel Pean
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47504206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4622(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MD20130005A2 publication Critical patent/MD20130005A2/ro
Publication of MD4622B1 publication Critical patent/MD4622B1/ro
Publication of MD4622C1 publication Critical patent/MD4622C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la farmaceutică, şi anume la minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei, în care faza internă constă din dihidroclorură de trimetazidină aplicată pe un nucleu neutru şi un liant, şi stratul extern cuprinde un agent de întârziere, un antiaglomerant şi un plastifiant.Minigranulele, conform prezentei invenţii, asigură o eliberare treptată şi susţinută pe parcursul a 24 de ore a trimetazidinei la o concentraţie plasmatică eficientă terapeutic şi o disponibilitate a trimetazidinei la o concentraţie plasmatică eficientă terapeutic la scurt timp după administrare.Invenţia dezvăluie de asemenea un procedeu de fabricare a minigranulelor şi utilizarea acestora în tratamentul profilactic al anginei pectorale, al tulburărilor corioretiniene, precum şi în tratamentul ameţelilor de origine vasculară.

Description

Invenţia se referă la o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei, precum şi la utilizarea sa în tratamentul anginei.
Trimetazidina, sau 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazina, este un compus care, păstrând metabolismul energetic al celulei expuse la hipoxie sau ischemie, evită prăbuşirea concentraţiei intracelulare a adenozintrifosfatului (ATP). Aceasta asigură astfel funcţionarea pompelor ionice şi a fluxurilor transmembranare sodiu-potasiu şi menţine homeostazia celulară.
Diclorhidratul de trimetazidină este utilizat în terapie pentru tratamentul profilactic al crizelor de angină pectorală, în timpul tulburărilor corioretiniene, precum şi pentru tratamentul ameţelilor de origine vasculară (vertij Menière, acufene).
Utilizarea trimetazidinei în terapie a fost descrisă sub formă de compoziţie farmaceutică cu eliberare imediată, administrată de trei ori pe zi, în special în brevetul FR 2 490 963.
Brevetul EP 1108424 descrie o formă cu eliberare prelungită care permite să acopere întreaga perioadă de 24 de ore pe baza unei administrări de două ori pe zi. Această formă cu eliberare prelungită permite să se obţină după fiecare administrare nivele plasmatice la om, de peste 70 µg/l şi să se menţină înainte de administrarea următoare un nivel plasmatic mai mare sau egal cu 40 µg/l [1].
Compoziţiile farmaceutice cu eliberare prelungită a trimetazidinei de tip rezervor asigurând eliberarea substanţei active pe o perioadă de 16 ore au fost descrise în brevetul EP 673 649. Aceste forme de tip rezervor cu administrare zilnică unică au avantajul de a diminua nivelele maxime sanguine asigurând în acelaşi timp nivele plasmatice regulate şi constante de trimetazidină [2].
În arsenalul terapeutic pus la dispoziţia pacienţilor, formele cu eliberare prelungită a trimetazidinei se dovedesc necesare pentru a asigura o respectare şi o protecţie terapeutică optimă a pacientului. Formele cu eliberare prelungită conform prezentei invenţii permit, pe de o parte, o eliberare treptată şi susţinută pe parcursul a 24 de ore a trimetazidinei la o concentraţie plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic şi, pe de altă parte, o disponibilitate a trimetazidinei la o concentraţie plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic la scurt timp după administrare. Prin concentraţie plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic a trimetazidinei se înţelege un nivel plasmatic mai mare sau egal cu 40µg/l care permite o protecţie miocardică eficace. De altfel, prin scurt timp se înţelege un timp mai mic de 4 ore, de preferinţă un timp mai mic de 3 ore.
Compoziţia farmaceutică conform invenţiei se aplică prin administrare orală o dată pe zi şi eliberează trimetazidina pe tot parcursul perioadei de 24 de ore, asigurând o bună securitate faţă de orice eliberare de tip „izbucnire” sau discontinuă.
Compoziţia farmaceutică conform prezentei invenţii este o compoziţie cu eliberare prelungită a trimetazidinei în care faza internă cuprinde trimetazidină şi stratul extern cuprinde un agent de întârziere şi un antiaglomerant.
Natura şi grosimea excipienţilor din stratul extern permit să se controleze eliberarea substanţei active trimetazidină în funcţie de timp. În particular, agentul de întârziere prezent în stratul extern, adică un agent de întârziere a difuziei substanţei active, intervine în procesul de eliberare prelungită.
Printre agenţii de întârziere utilizabili în compoziţiile conform invenţiei pot fi menţionaţi, în calitate de exemplu nelimitativ, etilceluloza (EC), derivaţii etilcelulozei precum acetatul de celuloză, acetat butiratul de celuloză, acetat propionatul de celuloză, acetat ftalatul de celuloză, acetat succinatul de hidroxipropilmetilceluloză şi/sau polimetacrilaţii. Agenţii de întârziere sunt plasaţi în soluţie organică sau suspensie apoasă în cursul utilizărilor lor în procedeul de fabricare a compoziţiilor farmaceutice conform invenţiei. Printre agenţii de întârziere pot fi menţionaţi în special etilceluloza.
Printre antiaglomeranţii conform invenţiei pot fi menţionaţi talcul, silicele şi derivaţii lor, stearatul de magneziu, acidul stearic şi/sau fumaril stearatul de sodiu. Antiaglomerantul preferat este talcul.
Pe lângă agentul de întârziere şi antiaglomerantul, stratul extern al compoziţiei farmaceutice conform invenţiei cuprinde un plastifiant. Printre plastifianţii luaţi în considerare conform invenţiei pot fi menţionaţi acetiltributilcitratul, triacetatul de glicerol, acetil trietilcitratul, acetil citratul de etil, dietilsebacatul, dibutil sebacatul, ftalatul de etil, ftalatul de dibutil, polietilenglicolul (PEG), glicerolul şi/sau propilenglicolul. Printre plastifianţi pot fi menţionaţi în special acetiltributilcitratul.
Procentajul agentului de întârziere în compoziţia farmaceutică este strict mai mic de 9% din masa totală a fazei interne. În special, procentajul agentului de întârziere este cuprins între 5,5% şi 8% din masa totală a fazei interne.
Procentajul etilcelulozei în compoziţia farmaceutică este strict mai mic de 9% din masa totală a fazei interne. În special, procentajul de etilceluloză este cuprins între 5,5% şi 8% inclusiv din masa totală a fazei interne. În mod mai particular, procentajul de etilceluloză este de 6,5% din masa totală a fazei interne.
Procentajul de antiaglomerant în compoziţia farmaceutică este cuprins între 25% şi 200% inclusiv, de preferinţă între 100% şi 200% inclusiv din masa agentului de întârziere.
Procentajul talcului ca antiaglomerant în compoziţia farmaceutică este de preferinţă cuprins între 100% şi 200% inclusiv din masa agentului de întârziere.
Procentajul de plastifiant în compoziţia farmaceutică este cuprins între 5% şi 50% inclusiv, de preferinţă între 5% şi 30% inclusiv din masa agentului de întârziere.
Procentajul de acetiltributilcitrat ca plastifiant în compoziţia farmaceutică este de preferinţă cuprins între 5% şi 30% inclusiv din masa agentului de întârziere.
Faza internă a compoziţiilor farmaceutice conform prezentei invenţii cuprinde substanţa activă trimetazidină şi un liant.
Printre lianţii conform invenţiei pot fi menţionaţi hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), hidroxipropilceluloza (HPC), maltodextrină, polivinilpirolidonă (PVP) şi/sau celuloza microcristalină.
Printre lianţi pot fi menţionaţi în special hidroxipropilmetilceluloza, utilizată de obicei în domeniul tehnologiei de preparare a medicamentelor. În special hidroxipropilmetilceluloza aleasă prezintă o viscozitate slabă. De preferinţă, hidroxipropilmetilceluloza utilizată este Pharmacoat™ 606.
De preferinţă, trimetazidina şi liantul sunt depuse pe un nucleu neutru, întregul constituind faza internă.
Nucleele sau peletele utilizate pot fi solubile sau insolubile în apă. Aceste nuclee sunt sfere de zahăr sau sfere de zaharoză/amidon sau de celuloză microcristalină, nivelate şi protejate - sau nu - de un excipient farmaceutic, de preferinţă de derivaţi ai celulozei. Mărimea nucleelor variază între 100-1200µm, de preferinţă între 300-1000µm şi încă mai preferabil între 710-850µm; după caz, mărimea poate fi modificată dacă se dovedeşte a fi necesar.
Trimetazidina în forma sa de diclorhidrat de trimetazidină este preferată în compoziţiile conform invenţiei. Cantitatea de diclorhidrat de trimetazidină din compoziţia farmaceutică este de preferinţă de 80mg.
Procentajul de lianţi din compoziţia farmaceutică este cuprins între 1% şi 15% inclusiv din masa totală a compoziţiei. Procentajul de hidroxipropilmetilceluloză ca liant în compoziţia farmaceutică este cuprins între 1% şi 15% inclusiv din masa totală a compoziţiei.
Procentajul de nuclee neutre din compoziţia farmaceutică este cuprins între 15% şi 40% inclusiv din masa totală a compoziţiei. Procentajul de nuclee de tip zaharoză/amidon este cuprins între 15% şi 40% inclusiv din masa totală a compoziţiei.
Procentajul de trimetazidină din compoziţia farmaceutică este cuprins între 35% şi 70% din masa totală a compoziţiei.
De preferinţă stratul extern al compoziţiilor farmaceutice conform invenţiei cuprinde de la 5,5% până la 8% etilceluloză în raport cu masa totală a fazei interne, de la 5% până la 30% acetiltributilcitrat în raport cu masa agentului de întârziere şi de la 100% până la 200% talc în raport cu masa agentului de întârziere.
De asemenea, de preferinţă, faza internă a compoziţiilor farmaceutice conform invenţiei cuprinde de la 15% până la 40% nucleu neutru, de la 35% până la 70% trimetazidină şi de la 1% până la 15% hidroxipropilmetilceluloză în raport cu masa totală a compoziţiei.
Cantitatea de componente ale compoziţiei farmaceutice este de 80 mg de diclorhidrat de trimetazidină, 36,677 mg de minigranule neutre, 6,40 mg de hidroxipropilmetilceluloză, 1,2 mg de acetiltributilcitrat, 8 mg de etilceluloză şi 12 mg de talc.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate în special cele care sunt convenabile pentru administrarea orală şi mai ales sub formă de capsule.
Gradul de dizolvare in vitro a compoziţiei conform invenţiei, obţinută conform metodologiei Farmacopeei Europene, este cuprins între 8% şi 28% de trimetazidină eliberată după 4 ore şi între 37% şi 57% de trimetazidină eliberată după 8 ore şi peste 75% de trimetazidină eliberată după 24 ore. Această cinetică de dizolvare este aleasă astfel încât concentraţia plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic a trimetazidinei obţinută in vivo să se prelungească timp de 24 ore după administrarea compoziţiei farmaceutice.
Conform procedeului de fabricare a compoziţiilor farmaceutice conform invenţiei, nucleele sunt învelite de straturi succesive de substanţă activă cu ajutorul unei turbine de acoperire, perforată sau nu, sau unui aparat cu pat de aer fluidizat. Substanţa activă în formă de soluţie sau suspensie, apoasă sau organică, este pulverizată pe nuclee şi apoi este uscată.
Minigranulele preparate prin unul dintre procedee sunt ulterior învelite fie într-o turbină de acoperire, perforată sau nu, fie într-un aparat de tip cu pat de aer fluidizat. Minigranulele sunt învelite cu ajutorul unei soluţii sau suspensii de agent de întârziere care intervine în difuzia substanţei active şi controlează astfel cinetica eliberării.
Minigranulele învelite sunt introduse în capsule.
Ca exemplu se poate menţiona următorul procedeu de fabricare:
Nucleele neutre compuse din zaharoză/amidon sunt învelite cu straturi succesive de soluţie de clorhidrat de trimetazidină asociată cu hidroxipropilmetilceluloză într-un sistem cu pat de aer fluidizat.
Învelirea minigranulelor astfel preparate este efectuată într-un aparat cu pat de aer fluidizat şi cu ajutorul unei suspensii constituită din etilceluloză, acetributil citrat şi talc.
Minigranulele învelite sunt umplute în capsule în prezenţa stearatului de magneziu.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea compoziţiilor farmaceutice conform invenţiei în tratamentul profilactic al anginei pectorale, în momentul tulburărilor corioretiniene, precum şi în tratamentul ameţelilor de origine vasculară.
Exemplele de mai jos ilustrează invenţia fără însă a o limita.
Exemplul 1: Compoziţia farmaceutică pentru o capsulă conţinând 80mg de trimetazidină
Minigranulele de trimetazidină sunt învelite cu o peliculă ce conţine 6,5% de etilceluloză.
Figura 1 ilustrează structura şi tehnologia de preparare a compoziţiei farmaceutice descrisă mai jos.
Tabelul 1:
Compuşi Cantitate (mg) Minigranule de substanţă activă Diclorhidrat de trimetazidină Minigranule neutre Hidroxipropilmetilceluloză 80,00 36,677 6,40 Învelire (6,5% EC) Acetiltributil citrat Etilceluloză Talc 1,20 8,00 12,00 Capsule Minigranule învelite Stearat de magneziu 144,277 0,434
Exemplul 2 : Aspectul macroscopic al minigranulelor
În absenţa antiaglomerantului în faza externă a compoziţiilor farmaceutice, se observă la scară industrială minigranule neregulate (Figura 2), numeroase fisuri în învelirea minigranulelor şi chiar amalgamuri între acestea din urmă. Aceste defecte de învelire stau la originea modificărilor majore ale cineticii de dizolvare in vitro, în particular ale profilurilor de dizolvare accelerată.
Dacă antiaglomerantul este în exces, atunci minigranulele obţinute la scară industrială prezintă o suprafaţă neregulată şi floconoasă (Figura 2) datorită prezenţei excedentului de talc lipit de suprafaţa minigranulelor. Aceste minigranule prezintă o cinetică de dizolvare foarte accelerată şi chiar o cinetică de eliberare imediată.
Exemplul 3: Cineticile de dizolvare comparate în funcţie de procentajul de etilceluloză din stratul de învelire
Tabelul 2:
Lot % EC % Raport învelire E110055 6,5 14,7 E110118 10 20,9 E110120 4,5 10,7 E110121 9 19,3 E110124 5 11,7 Compoziţie Trimetazidină Nuclee neutre HPMC 80 36,677 6,4 80 36,677 6,4 80 36,677 6,4 80 36,677 6,4 80 36,677 6,4 Etilceluloză Acetiltributil citrat Talc 8 1,2 12 12,3 1,8 18,5 5,5 0,8 8,3 11,1 1,7 16,7 6,2 0,9 9,3 Stearat de Mg 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Masa totală 144,711 156 138 152,9 139,8 Dizolvare 4 ore 20,9 2,1 46,3 4,9 36,6 8 ore 48,5 26,9 69,1 31,7 62,9 12 ore 62,0 44,1 80 48,1 75,7 16 ore 72,6 54,5 86,5 58,3 83,4 24 ore 86,3 67,8 93,2 71,1 91,6
Este de notat faptul că raportul de învelire a fost calculat în modul următor: masa fazei externe / masa totală.
De altfel, profilurile de dizolvare de mai sus au fost obţinute pornind de la minigranulele nedistribuite în capsule. Profilurile de dizolvare ale loturilor la scară industrială (minigranule încapsulate în capsule) sunt încetinite cu 4, 3, 2 şi 1% la punctele 4, 8, 12 şi 16 ore în raport cu profilurile de dizolvare descrise mai sus (neumplute).
Cineticile de dizolvare in vitro ale compoziţiilor farmaceutice E110118 (10% EC), E110120 (4,5% EC), E110121 (9% EC) şi E110124 (5% EC) (Figura 4) au fost comparate cu cinetica de eliberare in vitro a compoziţiei farmaceutice de referinţă E110055 (6,5% EC). Profilurile de dizolvare sunt comparate cu ajutorul factorului de similaritate (f2).
Cineticile de dizolvare ale compoziţiilor E110118 (10% EC) şi E110121 (9% EC), pe de o parte, şi E110120 (4,5% EC) şi E110124 (5% EC), pe de altă parte, nu sunt similare cineticii de dizolvare a compoziţiei farmaceutice de referinţă E110055 (6,5% EC). În consecinţă, procentajul agentului de întârziere în compoziţia farmaceutică este, pe de o parte, strict mai mic de 9% şi, pe de altă parte, strict mai mare de 5%.
Două profiluri de dizolvare sunt considerate similare când valoarea (f2) este mai mare sau egală cu 50. Calculul factorului de similaritate (f2) este recomandat de către directivele EMA şi FDA în scopul de a compara două profiluri de dizolvare şi de a permite să se determine dacă profilurile de dizolvare în discuţie sunt aceleaşi.
Factorul de similaritate (f2) are următoarea formulă:
în care f2 este factorul de similaritate, n este numărul punctelor normate, R(t) este media procentajului substanţei active dizolvate din compoziţia farmaceutică de referinţă E110055 şi T(t) este media procentajului substanţei active dizolvate dintr-o compoziţie farmaceutică E110118 (10% EC), E110120 (4,5% EC), E110121 (9% EC) şi E110124 (5% EC). Punctele normate sunt cel puţin t=8 ore, t=12 ore şi t=16 ore.
Minigranulele evaluate umplute în capsule au diferite formulări, aceste formulări variază în particular în funcţie de cantitatea de etilceluloză şi antiaglomerant.
Profilurile de dizolvare in vitro observate ale compoziţiilor farmaceutice E110118 (10% EC), E110120 (4,5% EC), E110121 (9% EC) şi E110124 (5% EC) (Figura 3) au fost modelate aplicând pentru fiecare dintre ele legea Weibull (Figura 4). Legea Weibull constituie o aproximare deosebit de valoroasă permiţând să se preconizeze profiluri de dizolvare in vitro continue pornind de la profilurile de dizolvare in vitro observate.
O corelare vitro-vivo egală cu 1 a fost emisă ca ipoteză, prin urmare profilurile fracţiunilor absorbite in vivo (Figura 4) corespund exact cu profilurile de dizolvare in vitro modelate. O etapă de convoluţie a fost apoi realizată pentru a preconiza profilurile farmacocinetice ale diferitelor compoziţii farmaceutice. Etapa de convoluţie (funcţia Cp(t) ) este definită astfel: Cp(t) = I(t)*P(t)
în care l(t) este o funcţie de intrare şi P(t) este o funcţie de dispoziţie.
Funcţia de intrare reprezintă fracţiunile absorbite in vivo în funcţie de timp şi funcţia de dispoziţie este o ecuaţie poliexponenţială a farmacocineticii unei compoziţii farmaceutice cu eliberare prelungită de trimetazidină obţinută în studiul SKH-6790-005-FRA. Profilurile farmacocinetice medii preconizate sunt reprezentate în Figura 5.
Pornind de la profilurile plasmatice menţionate obţinute prin convoluţie, au fost calculaţi parametrii farmacocinetici AUC şi Cmax, unde AUC reprezintă expunerea la medicament şi Cmax concentraţia maximă.
Tabelul 3:
AUC(ng.h/mL) Cmax(ng/mL) E110124 1620 83,6 E110120 1678 85,6 E110055 1776 67.8 E110121 1501 57.0 E110118 1418 54,2
AUC a compoziţiei farmaceutice E110055 (6,5% EC) este cea mai înaltă dintre compoziţiile farmaceutice evaluate mai sus şi expunerea pacientului la trimetazidină este ameliorată semnificativ.
Plus la aceasta, profilurile farmacocinetice permit să se măsoare timpul de protecţie miocardică eficientă a pacientului tratat, sau timpul în care pacientul menţionat este protejat de o concentraţie plasmatică eficientă din punct de vedere terapeutic (40µg/l). Acest timp de protecţie terapeutică este de cel puţin 22 ore pentru compoziţia E110155 (6,5 %EC) pe când acesta este de doar 16 ore pentru compoziţia E110118 (10 % EC). Timpul de protecţie terapeutică este ameliorat chiar dacă procentajul agentului de întârziere, responsabil de eliberarea prelungită în compoziţia terapeutică, este redus de la 10% la 6,5%.
1. EP 1108424 A1 2001.06.20
2. EP 673649 A1 1995.09.27

Claims (11)

1. Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei, care cuprind: - o fază internă care constă din dihidroclorură de trimetazidină aplicată pe un nucleu neutru şi un liant, cu următorul raport al componentelor la greutatea totală a minigranulelor, %:
dihidroclorură de trimetazidină 35…70, nucleu neutru 15…40, liant 1…15; - un strat extern care cuprinde, %:
un agent de întârziere, în raport cu greutatea totală a fazei interne 5,5…8, un antiaglomerant, în raport cu greutatea agentului de întârziere 25…200, un plastifiant, în raport cu greutatea agentului de întârziere 5…50.
2. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că agentul de întârziere este selectat dintre etilceluloză, acetat de celuloză, acetat butirat de celuloză, acetat propionat de celuloză, acetat ftalat de celuloză, acetat succinat de hidroxipropilmetilceluloză şi/sau polimetacrilaţi.
3. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că antiaglomerantul este selectat dintre talc, dioxid de siliciu coloidal, stearat de magneziu, acid stearic şi/sau fumaril stearat de sodiu.
4. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că plastifiantul este selectat dintre acetiltributilcitrat, triacetat de glicerol, acetiltrietilcitrat, acetilcitrat de etil, dietilsebacat, dibutilsebacat, ftalat de etil şi de dibutil, polietilenglicol, glicerol şi/sau propilenglicol.
5. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că liantul este selectat dintre hidroxipropilmetilceluloză, hidroxipropilceluloză, maltodextrină, polivinilpirolidonă şi/sau celuloză microcristalină, de preferinţă hidroxipropilmetilceluloză.
6. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că nucleul este compus din zaharoză, zaharoză şi amidon, sau celuloză microcristalină. 7. Minigranule conform revendicărilor 1-6, caracterizate prin aceea că stratul extern cuprinde, %:
acetiltributilcitrat, în raport cu greutatea agentului de întârziere 5…30, etilceluloză, în raport cu greutatea totală a fazei interne 5,5…8, talc, în raport cu greutatea agentului de întârziere 100…200.
8. Minigranule conform revendicărilor 1-7, caracterizate prin aceea că conţin 80 mg de dihidroclorură de trimetazidină. 9. Minigranule conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că conţin, mg:
dihidroclorură de trimetazidină 80, nucleu neutru 36,677, hidroxipropilmetilceluloză 6,4, acetiltributilcitrat 1,2, etilceluloză 8, talc 12.
10. Procedeu de fabricare a minigranulelor conform oricăreia dintre revendicările 1-9, care cuprinde următoarele etape: a) acoperirea nucleelor neutre cu dihidroclorură de trimetazidină şi un liant; b) acoperirea minigranulelor obţinute în etapa a) cu un agent de întârziere, un plastifiant şi un antiaglomerant.
11. Minigranule conform oricăreia dintre revendicările 1-9 pentru utilizare în tratamentul profilactic al anginei pectorale, în timpul tulburărilor corioretiniene, precum şi pentru tratamentul ameţelilor de origine vasculară.
MD20130005A 2012-02-03 2013-02-03 Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei MD4622C1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200322A FR2986431B1 (fr) 2012-02-03 2012-02-03 Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20130005A2 MD20130005A2 (ro) 2013-07-31
MD4622B1 MD4622B1 (ro) 2019-03-31
MD4622C1 true MD4622C1 (ro) 2019-10-31

Family

ID=47504206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MD20130005A MD4622C1 (ro) 2012-02-03 2013-02-03 Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei

Country Status (48)

Country Link
US (1) US10117838B2 (ro)
EP (1) EP2623096B1 (ro)
JP (1) JP6338818B2 (ro)
KR (2) KR20130090365A (ro)
CN (2) CN106924221A (ro)
AP (1) AP2013006693A0 (ro)
AR (1) AR089861A1 (ro)
AU (1) AU2013200481B2 (ro)
BR (1) BR102013002524B1 (ro)
CA (1) CA2805471C (ro)
CL (1) CL2013000336A1 (ro)
CO (1) CO6720159A1 (ro)
CR (1) CR20130037A (ro)
CU (1) CU24157B1 (ro)
CY (1) CY1121696T1 (ro)
DK (1) DK2623096T3 (ro)
DO (1) DOP2013000024A (ro)
EA (1) EA030227B1 (ro)
EC (1) ECSP13012415A (ro)
ES (1) ES2735053T3 (ro)
FR (1) FR2986431B1 (ro)
GE (1) GEP20156342B (ro)
GT (1) GT201300032A (ro)
HR (2) HRP20130082A2 (ro)
HU (1) HUE043942T2 (ro)
IL (1) IL224495B (ro)
JO (1) JO3505B1 (ro)
LT (1) LT2623096T (ro)
MD (1) MD4622C1 (ro)
MX (1) MX363302B (ro)
MY (1) MY162599A (ro)
NI (1) NI201300014A (ro)
PE (1) PE20131119A1 (ro)
PH (1) PH12013000031B1 (ro)
PL (1) PL2623096T3 (ro)
PT (1) PT2623096T (ro)
PY (1) PY1303869A (ro)
RO (1) RO128004A3 (ro)
RS (2) RS20130034A1 (ro)
RU (1) RU2621128C2 (ro)
SG (1) SG192386A1 (ro)
SI (1) SI2623096T1 (ro)
SV (1) SV2013004396A (ro)
TR (1) TR201906390T4 (ro)
TW (1) TWI508755B (ro)
UA (1) UA118742C2 (ro)
UY (1) UY34595A (ro)
WO (1) WO2013114053A2 (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6254719B2 (ja) * 2014-04-08 2017-12-27 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エステル化セルロースエーテルを含む分散体
US11123345B2 (en) 2016-11-21 2021-09-21 Saghmos Therapeutics, Inc. Prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury
CN109316455B (zh) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释片
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
KR20250035269A (ko) * 2023-09-05 2025-03-12 주식회사 뉴캔서큐어바이오 트리메타지딘을 포함하는 코팅정 조성물 및 이의 제조방법
WO2025068837A2 (en) * 2023-09-26 2025-04-03 Zim Laboratories Limited A novel extended release pharmaceutical composition of trimetazidine or salt thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL270408A (ro) * 1960-10-20
FR2490963B1 (fr) 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
FR2717687B1 (fr) * 1994-03-24 1996-06-14 Adir Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale.
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
DE60042972D1 (de) * 2000-10-05 2009-10-29 Usv Ltd Trimetazidine enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Verfahren zur Herstellung
EP1448173A2 (en) * 2001-11-21 2004-08-25 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride
RU2281772C1 (ru) * 2005-02-14 2006-08-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
PL2457563T3 (pl) * 2006-05-09 2017-09-29 Mallinckrodt Llc Stałe postacie dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu rzędu zerowego
CN100571703C (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 山东省医药工业研究所 曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
CN101854929A (zh) * 2007-11-09 2010-10-06 田边三菱制药株式会社 新型制剂
RU2362548C1 (ru) * 2007-11-20 2009-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения
JP2012515757A (ja) * 2009-01-20 2012-07-12 マイクロ ラブス リミテッド トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法
EP2391353B1 (en) * 2009-01-30 2016-02-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of trimetazidine
CN102365083A (zh) * 2009-03-18 2012-02-29 赢创罗姆有限公司 采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
EP2394644B1 (en) * 2010-05-04 2014-07-09 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Trimetazidine Formulation With Different Release Profiles
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
UY34595A (es) 2013-09-02
HRP20130082A2 (hr) 2013-08-31
CU20130016A7 (es) 2014-10-02
HUE043942T2 (hu) 2019-09-30
PL2623096T3 (pl) 2019-08-30
RS58752B1 (sr) 2019-06-28
CA2805471A1 (fr) 2013-08-03
CO6720159A1 (es) 2013-07-31
ECSP13012415A (es) 2014-09-30
AU2013200481B2 (en) 2015-01-22
CR20130037A (es) 2013-09-18
MD4622B1 (ro) 2019-03-31
BR102013002524B1 (pt) 2020-02-04
SI2623096T1 (sl) 2019-06-28
CU24157B1 (es) 2016-03-31
PH12013000031A1 (en) 2014-09-22
CA2805471C (fr) 2018-05-01
KR20130090365A (ko) 2013-08-13
GT201300032A (es) 2014-06-09
GEP20156342B (en) 2015-08-10
LT2623096T (lt) 2019-05-10
KR20150102922A (ko) 2015-09-09
NZ606550A (en) 2014-09-26
TWI508755B (zh) 2015-11-21
MX2013001118A (es) 2013-08-27
EA030227B1 (ru) 2018-07-31
PH12013000031B1 (en) 2014-09-22
FR2986431B1 (fr) 2017-03-17
RO128004A0 (ro) 2012-12-28
BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
CY1121696T1 (el) 2020-07-31
DK2623096T3 (da) 2019-07-15
RU2013104252A (ru) 2014-08-10
AR089861A1 (es) 2014-09-24
UA118742C2 (uk) 2019-03-11
AU2013200481A1 (en) 2013-08-22
KR101918211B1 (ko) 2018-11-14
EP2623096A2 (fr) 2013-08-07
WO2013114053A2 (fr) 2013-08-08
MD20130005A2 (ro) 2013-07-31
RU2621128C2 (ru) 2017-05-31
EA201300079A2 (ru) 2013-07-30
PY1303869A (es) 2015-11-02
JP6338818B2 (ja) 2018-06-06
MX363302B (es) 2019-03-20
AP2013006693A0 (en) 2013-01-31
JO3505B1 (ar) 2020-07-05
TW201332591A (zh) 2013-08-16
CN106924221A (zh) 2017-07-07
CL2013000336A1 (es) 2014-07-18
SG192386A1 (en) 2013-08-30
PE20131119A1 (es) 2013-10-12
RO128004A3 (ro) 2013-08-30
EP2623096A3 (fr) 2013-10-23
JP2013159609A (ja) 2013-08-19
NI201300014A (es) 2013-05-13
SV2013004396A (es) 2013-06-05
EP2623096B1 (fr) 2019-04-03
CN103239425A (zh) 2013-08-14
US20130202710A1 (en) 2013-08-08
HRP20191072T1 (hr) 2019-11-01
FR2986431A1 (fr) 2013-08-09
PT2623096T (pt) 2019-05-30
MY162599A (en) 2017-06-30
WO2013114053A3 (fr) 2013-12-19
DOP2013000024A (es) 2014-07-15
US10117838B2 (en) 2018-11-06
IL224495B (en) 2020-08-31
ES2735053T3 (es) 2019-12-13
TR201906390T4 (tr) 2019-05-21
RS20130034A1 (sr) 2013-10-31
EA201300079A3 (ru) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101410094B (zh) 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统
ES2359375T3 (es) Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio.
US20070065513A1 (en) Stable lansoprazole formulation
MD4622C1 (ro) Minigranule cu eliberare prelungită a trimetazidinei
EA023532B1 (ru) Флотирующие микрогранулы
MXPA05001538A (es) Distribuidor de tipo manguito de endoscopio.
BRPI0311701B1 (pt) Formulação farmacêutica de dosagem multiparticulada revestida com liberação controlada de Lamotrigina
WO2012129551A1 (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
KR20090029830A (ko) 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법
KR20140101391A (ko) 심혈관 질환의 치료 방법
US20140212483A1 (en) Compositions for Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ES2950875T3 (es) Formulaciones de liberación modificada de viloxazina
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
JP2020073583A (ja) ミューオピオイド受容体アンタゴニストとオピオイド剤との組み合わせ剤形
MXPA05001559A (es) Composiciones de mononitrato de isosorbide y metodos de uso de las mismas.
NZ606550B (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
HK1240511A1 (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
HK1188132A (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
OA16427A (en) Composition pharmaceutique à libération prolongée de trimétazidine.
BR102016004595A2 (pt) composição farmacêutica sólida com anti-histamínico não sedativo e descongestionante
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued