KR20130090365A - 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20130090365A
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패트릭 젠티
크리스토페 헤르메린
진-매뉴엘 펜
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 내부상이 트리메타지딘을 포함하고 외부층이 지연제 및 항-응집제를 포함하는 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PROLONGED RELEASE OF TRIMETAZIDINE}
본 발명은 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 약제학적 형태 및 또한 협심증의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
트리메타지딘, 또는 1-(2,3,4-트리메톡시벤질)피페라진은 저산소증 또는 허혈에 노출된 세포의 에너지 대사를 유지시킴에 의해, 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 세포내 수준의 붕괴를 회피시키는 화합물이다. 따라서, 이것은 이온 펌프의 기능 및 소듐-포타슘 트랜스-멤브레인 흐름의 기능을 보장하고 세포 항상성을 유지시킨다.
트리메타지딘 디히드로클로라이드는 협심증 발작(angina pectoris attacks)의 예방적 치료, 맥락망막 질환(chorioretinal disorder)의 경과, 및 또한 혈관성 원인의 현기증(vertigo)(메니에르 현기증(Meniere's vertigo), 이명(tinnitus))의 치료를 위해 치료적으로 이용된다.
치료상 트리메타지딘의 이용이 일당 3회 투여되는 즉-방출 약제학적 조성물의 형태로, 특히 특허 명세서 FR 2 490 963호에 기재되었다.
특허 명세서 EP 1 108 424호는 일당 2회 투여를 기준으로 꼬박 24시간의 기간을 커버할 수 있게 하는 장기간-방출 형태를 기재한다. 그러한 장기간-방출 형태로 인해 각 투여 후에 70 ㎍/l를 초과하는 인간에서의 혈장 수준을 얻고 후속 투여 전에 40 ㎍/l을 초과하거나 이와 동일한 혈장 수준을 유지시킬 수 있다.
16시간의 기간에 걸친 활성 성분의 방출을 보장하는 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 저장소-타입 약제학적 조성물이 특허 명세서 EP 0 673 649호에 기재되었다. 매일 단일 투여를 위한 이러한 저장소-타입 형태는 트리메타지딘의 규칙적이고 일정한 혈장 수준을 보장하면서 혈중 피크 수준을 감소시키는 이점을 갖는다.
환자에게 이용가능한 치료 창고에서, 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 형태는 환자에 대한 순응도 및 최적 치료 효과를 확보하기 위해 필요함이 입증되고 있다. 본 발명에 따른 장기간-방출 형태는, 한편으로는 24시간에 걸쳐 치료상 유효한 트리메타지딘의 혈장 농도의 점진적이고 지속된 방출을 가능하게 하고, 다른 한편으로는 투여한 지 짧은 시간 후에 트리메타지딘을 치료상 유효한 혈장 농도로 이용가능하게 한다. 트리메타지딘의 치료상 유효한 혈장 농도는 효과적인 심근 보호를 가능하게 하는 40 ㎍/l를 초과하거나 이와 동일한 혈장 수준으로 이해된다. 또한, 상기 짧은 시간은 4시간 미만의 기간, 바람직하게는 3시간 미만의 기간으로 이해된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일당 1회의 경구 투여에 의해 사용되며 어떠한 "버스트(burst)"-타입 또는 불연속 방출에 관해 높은 수준의 방어를 제공하면서 24시간의 기간 동안 줄곧 트리메타지딘을 방출시킨다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 내부상이 트리메타지딘을 포함하고 외부층이 지연제 및 항-응집제(anti-agglomerant)를 포함하는 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 조성물이다.
외부층에서의 부형제의 특성 및 두께로 인해 트리메타지딘 활성 성분의 방출을 시간의 함수로서 제어할 수 있다. 보다 특히, 외부층에 존재하는 지연제, 즉 활성 성분의 확산을 위한 지연제가 장기간 방출의 과정에 포함된다.
본 발명에 따른 조성물에 이용될 수 있는 지연제 중에서 비제한적인 예로서 에틸셀룰로스 (EC), 에틸셀룰로스 유도체, 예컨대 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 폴리메타크릴레이트가 언급될 수 있다. 지연제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 과정에 이용되는 동안에 유기 용액 또는 수성 현탁액으로 배치된다. 지연제 중에서, 더욱 특히 에틸셀룰로스가 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 항-응집제 중에서 탤크, 실리카 및 이의 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및/또는 소듐 푸마릴 스테아레이트가 언급될 수 있다. 항-응집제는 탤크인 것이 바람직하다.
지연제 및 항-응집제 외에, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 외부층은 가소제를 포함한다. 본 발명에 따라 고려되는 가소제 중에서 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 에틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 글리세롤 및/또는 프로필렌 글리콜이 언급될 수 있다. 가소제 중에서, 더욱 특히 아세틸 트리부틸 시트레이트가 언급될 수 있다.
약제학적 조성물 중 지연제의 비율은 엄격하게 내부상의 총 중량의 9% 미만이다. 보다 특히, 지연제의 비율은 내부상의 총 중량의 5.5% 내지 8%이다.
약제학적 조성물 중 에틸셀룰로스의 비율은 엄격하게 내부상의 총 중량의 9% 미만이다. 보다 특히, 에틸셀룰로스의 비율은 내부상의 총 중량의 5.5% 내지 8%이다. 보다 특히, 에틸셀룰로스의 비율은 내부상의 총 중량의 6.5%이다.
약제학적 조성물 중 항-응집제의 비율은 지연제의 중량의 25% 내지 200%, 바람직하게는 100% 내지 200%이다.
약제학적 조성물에서 항-응집제로서 탤크의 비율은 바람직하게는 지연제의 중량의 100% 내지 200%이다.
약제학적 조성물 중 가소제의 비율은 지연제의 중량의 5% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 30%이다.
약제학적 조성물 중 가소제로서 아세틸 트리부틸 시트레이트의 비율은 바람직하게는 지연제의 중량의 5% 내지 30%이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 내부상은 활성 성분인 트리메타지딘과 결합제를 포함한다.
본 발명에 따른 결합제 중에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 말토덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및/또는 미세결정셀룰로스가 언급될 수 있다.
결합제 중에서, 약제의 제형 분야에 관례상 이용되는 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 더욱 특히 언급될 수 있다. 보다 특히, 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 낮은 점도를 갖는다. 바람직하게는 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 Pharmacoat™　606이다.
바람직하게는, 트리메타지딘 및 결합제가 중성 코어 상에 증착되고, 이의 전체가 내부상을 구성한다.
사용된 코어 또는 펠렛은 물에서 용해성 또는 불용성일 수 있다. 이러한 코어는 약제학적 부형제, 바람직하게는 셀룰로스 유도체에 의해 스무딩(smoothed)되고 보호된 -또는 그렇지 않은- 당의 구체 또는 수크로스/전분 또는 미세결정셀룰로스의 구체이다. 코어의 크기는 100 내지 1200　㎛, 바람직하게는 300 내지 1000　㎛ 및 심지어 더욱 바람직하게는 710 내지 850　㎛로 다양하고; 적절하다면, 필요한 것으로 입증된 경우 크기를 변형시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에서 트리메타지딘은 트리메타지딘의 디히드로클로라이드의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약제학적 조성물 중 트리메타지딘 디히드로클로라이드의 양은 바람직하게는 80　mg이다.
약제학적 조성물 중 결합제의 비율은 조성물의 총 중량의 1% 내지 15%이다. 약제학적 조성물 중 결합제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 비율은 조성물의 총 중량의 1% 내지 15%이다.
약제학적 조성물 중 중성 코어의 비율은 조성물의 총 중량의 15% 내지 40%이다. 수크로스/전분 타입의 코어의 비율은 조성물의 총 중량의 15% 내지 40%이다.
약제학적 조성물 중 트리메타지딘의 비율은 조성물의 총 중량의 35% 내지 70%이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 외부층은 내부상의 총 중량에 비해 5.5% 내지 8%의 에틸셀룰로스, 지연제의 중량에 비해 5% 내지 30%의 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 지연제의 중량에 비해 100% 내지 200%의 탤크를 포함한다.
또한 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 내부상은 조성물의 총 중량에 비해 15% 내지 40%의 중성 코어, 35% 내지 70%의 트리메타지딘 및 1% 내지 15%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다.
약제학적 조성물 중 성분들의 양은 80 mg의 트리메타지딘 디히드로클로라이드, 36.677 mg의 중성 미니과립, 6.40 mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 1.2 mg의 아세틸 트리부틸 시트레이트, 8 mg의 에틸셀룰로스 및 12 mg의 탤크이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 특히 캡슐 형태의, 보다 특히 경구 투여에 적합한 것들이 언급될 수 있다.
유럽 약전의 방법에 따라 수득된 본 발명에 따른 조성물의 시험관내 용해 속도는 4시간까지 8% 내지 28%의 트리메타지딘을 방출시키고 8시간까지 37% 내지 57%의 트리메타지딘을 방출시키며 24시간까지 75% 초과의 트리메타지딘을 방출시킨다. 이러한 용해 동력학은, 생체내 수득된 트리메타지딘의 치료상 유효한 혈장 농도가 약제학적 조성물의 투여 후 24시간에 걸쳐 연장되도록 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 과정에 따르면, 코어는 천공이 있거나 없는 코팅 팬, 또는 유동화층 장치를 이용하여 활성 성분의 연속하는 층들로 코팅된다. 수성 또는 유기성인 용액 또는 현탁액 형태의 활성 성분을 코어 상에 분무한 다음 건조시킨다.
방법들 중 하나 또는 그 밖의 방법으로 제조된 미니과립을 천공이 있거나 없는 코팅 팬 또는 유동화층 타입 장치에서 후속하여 코팅시킨다. 미니과립은 활성 성분의 확산에 관여함으로써 방출 동력학을 제어하는 지연제의 용액 또는 현탁액을 이용하여 코팅된다.
코팅된 미니과립을 캡슐내에 넣는다.
예로서, 하기 제조 과정이 언급될 수 있다:
수크로스/전분으로 구성된 중성 코어를 유동화층 시스템에서 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 회합된(associated) 트리메타지딘 히드로클로라이드 용액의 연속하는 층들로 코팅한다.
이렇게 제조된 미니과립의 코팅을 에틸셀룰로스, 아세틸 트리부틸 시트레이트 및 탤크로 구성된 현탁액을 이용하여 유동화층 장치에서 수행한다.
코팅된 미니과립을 마그네슘 스테아레이트의 존재하에 캡슐내에 채운다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 협심증의 예방적 치료, 맥락망막 질환의 경과, 및 또한 혈관성 원인의 현기증의 치료에 이용하는 것에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: 80 mg의 트리메타지딘을 함유하는 캡슐용 약제학적 조성물
트리메타지딘 미니과립을 6.5%의 에틸셀룰로스를 함유하는 필름으로 코팅한다.
도 1은 하기 기재된 약제학적 조성물의 구조 및 제형을 설명한다.
표 1:
Figure pat00001
실시예 2: 미니과립의 육안 외관
항-응집제의 부재하에 약제학적 조성물의 외부상에서 불규칙 미니과립 (도 2), 미니과립의 코팅에서 다수의 크랙 및 심지어 미니과립들간 아말감화가 산업적 규모에서 발견된다. 이러한 코팅 결함은 시험관내 용해 동력학, 특히 가속화 용해의 프로파일에 주요 변형을 일으킨다.
항-응집제가 과도한 경우, 산업적 규모에서 수득된 미니과립은 미니과립의 표면에 들러붙은 과도한 탤크의 존재로 인해 불규칙적인 박편 표면을 갖는다 (도 2). 이러한 미니과립은 대단히 가속된 용해 동력학, 심지어 즉-방출 동력학을 갖는다.
실시예 3: 코팅에서 에틸셀룰로스의 비율의 함수로서 비교된 용해 동력학
표 2:
Figure pat00002
코팅 비는 다음과 같이 계산됨이 주목된다: 외부상의 중량 / 총 중량.
더욱이, 상기 용해 프로파일은 캡슐내 분포되지 않은 미니과립으로부터 출발하여 얻어졌다. 산업적 규모에서 배치의 용해 프로파일 (캡슐내 캡슐화된 미니과립)은 상기 기재된 용해 프로파일 (채우지 않음)에 비해 4, 8, 12 및 16시간 시점에 각각 4, 3, 2 및 1% 만큼 느려졌다.
약제학적 조성물 E110118 (EC　10%), E110120 (EC 4.5%), E110121 (EC 9%), 및 E110124 (EC 5%)의 시험관내 용해 동력학을 참조 약제학적 조성물 E110055 (EC 6.5%)의 시험관내 방출 동력학과 비교하였다 (도 4). 용해 프로파일을 유사성 지수 (f2)의 도움을 얻어 비교하였다.
한편으로 조성물 E110118 (EC 10%) 및 E110121 (EC 9%)의 용해 동력학 및 다른 한편으로 E110120 (EC 4.5%) 및 E110124 (EC 5%)의 용해 동력학은 참조 약제학적 조성물 E110055 (EC 6.5%)의 용해 동력학과 유사하지 않았다. 결과적으로, 약제학적 조성물 중 지연제의 비율은 한편으론 엄격하게 9% 미만이었고, 다른 한편으로는 엄격하게 5% 초과였다.
두 용해 프로파일은 값 (f2)이 50보다 크거나 50일 때 유사한 것으로 고려된다. 유사성 지수 (f2)의 계산은 EMA 및 FDA의 지침에 의해 권고되며, 이에 의해 두 용해 프로파일을 비교하고 상기 용해 프로파일들이 동일한 지를 결정할 수 있게 된다.
유사성 지수 (f2)는 하기 식을 갖는다:
Figure pat00003
상기 식에서, f2는 유사성 인자이고, n은 표준화 시점의 개수이고, R(t)는 참조 약제학적 조성물 E110055로부터 용해된 활성 성분의 평균 비율이고, T(t)는 약제학적 조성물 E110118 (EC 10%), E110120 (EC　4.5%), E110121 (EC 9%), 및 E110124 (EC 5%)로부터 용해된 활성 성분의 평균 비율이다. 표준화 시점은 적어도 t = 8시간, t = 12시간 및 t = 16시간이다.
캡슐 내에 채워진 평가된 미니과립은 상이한 제형을 갖는다; 이러한 제형은 특히 에틸셀룰로스 및 항-응집제의 양의 함수에 따라 변화된다.
약제학적 조성물 E110118 (EC 10%), E110120 (EC 4.5%), E110121 (EC 9%), 및 E110124 (EC　5%)에서 관찰된 시험관내 용해 프로파일은 (도 3) 이들 각각에 와이블 법칙(Weibull's law)을 적용시킴에 의해 모델링되었다 (도　4). 와이블 법칙은 관찰된 시험관내 용해 프로파일로부터 지속적인 시험관내 용해 프로파일을 예측할 수 있게 하는 특히 가치있는 근사법을 구성한다.
1과 동일한 시험관내-생체내 상관성이 가설로서 제시되었다; 결과적으로 생체내 흡수된 분획들의 프로파일은 (도 4) 모델링된 시험관내 용해 프로파일에 정확히 일치한다. 그 후 컨볼루션 단계를 수행하여 다양한 약제학적 조성물의 약동학적 프로파일을 예측하였다. 컨볼류션 단계 (함수 Cp(t))는 다음과 같이 정의된다:
Cp(t)　=　l(t)*P(t)
상기 식에서 l(t)는 입력 함수이고 P(t)는 처분 함수이다.
입력 함수는 시간의 함수로서 생체내 흡수된 분획들을 나타내고 처분 함수는 연구 SKH-6790-005-FRA에서 수득된 트리메타지딘의 장기간 방출을 위한 약제학적 조성물의 약동학의 다지수 방정식이다. 예측된 평균 약동학적 프로파일이 도 5에 도시되어 있다.
컨볼루션에 의해 수득된 상기 혈장 프로파일에서 출발하여, 약동학적 파라메터 AUC 및 Cmax를 계산하였고, 여기서 AUC는 약제로의 노출을 나타내고, Cmax는 최대 농도를 나타낸다.
표 3:
Figure pat00004
약제학적 조성물 E110055의 AUC (EC 6.5%)가 상기 평가된 약제학적 조성물들 중 가장 높았고 트리메타지딘으로의 환자의 노출이 현저하게 향상되었다.
추가로, 약동학적 프로파일은 치료되는 환자의 효과적인 심근 보호, 또는 상기 환자가 치료상 유효한 혈장 농도 (40　㎍/l)에 의해 커버되는 동안의 시간을 측정할 수 있게 한다. 이러한 치료적 보호 시간은 조성물 E110155 (EC 6.5%)의 경우 적어도 22시간인 한편, 조성물 E110118 (EC　10%)의 경우 단지 16시간이다. 치료적 보호 시간은 치료적 조성물에서 장기간 방출을 책임지는 지연제의 비율이 심지어 10%에서 6.5%로 감소되었을 때에도 향상되었다.
도 1: 약제학적 조성물의 구조 및 제형.
도 2: 항-응집제가 없는 미니과립(상부) 및 과도한 항-응집제를 갖는 미니과립(하부)의 비교 외관.
도 3: 시험관내 용해 프로파일.
도 4: 모델링된 시험관내 용해 프로파일 = 생체내 흡수된 분획들의 프로파일.
도 5: 컨볼루션에 의해 수득된 예측 혈장 농도.

Claims (21)

  1. 트리메타지딘(trimetazidine)의 장기간 방출을 위한 약제학적 조성물로서,
    내부상이 트리메타지딘을 포함하고;
    외부층이 지연제 및 항-응집제(anti-agglomerant)를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 지연제가 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및/또는 폴리메타크릴레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 항-응집제가 탤크, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및/또는 소듐 푸마릴 스테아레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 외부층이 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 가소제가 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 에틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 에틸 및 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및/또는 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 지연제의 비율이 엄격히 내부상의 총 중량의 9% 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 지연제의 비율이 내부상의 총 중량의 5.5% 내지 8%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 항-응집제의 비율이 지연제의 중량의 25% 내지 200%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 4항에 있어서, 가소제의 비율이 지연제의 중량의 5% 내지 50%인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 내부상이 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 결합제가 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 미세결정 셀룰로스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 트리메타지딘이 코어 상에 코팅되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 코어가 수크로스, 수크로스와 전분, 또는 미세결정 셀룰로스로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 트리메타지딘이 디히드로클로라이드의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 80 mg의 트리메타지딘 디히드로클로라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 외부층이,
    지연제의 중량에 비해 5.5% 내지 30%의 아세틸 트리부틸 시트레이트;
    내부상의 총 중량에 비해 5% 내지 8%의 에틸셀룰로스; 및
    지연제의 중량에 비해 100% 내지 200%의 탤크를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 내부상이,
    조성물의 총 중량에 비해 15% 내지 40%의 중성 코어;
    조성물의 총 중량에 비해 35% 내지 70%의 트리메타지딘; 및
    조성물의 총 중량에 비해 1% 내지 15%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 80 mg의 트리메타지딘 디히드로클로라이드, 36.677 mg의 중성 미니과립, 6.40 mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 1.2 mg의 아세틸 트리부틸 시트레이트, 8 mg의 에틸셀룰로스 및 12 mg의 탤크를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 시험관내 용해 수준이 4시간까지 8% 내지 28%의 트리메타지딘을 방출시키고 8시간까지 37% 내지 57%의 트리메타지딘을 방출시키며 24시간까지 75% 초과의 트리메타지딘을 방출시키는 수준이고, 생체내 수득된 트리메타지딘의 치료상 유효한 혈장 농도가 약제학적 조성물을 투여한 후 24시간에 걸쳐 연장되도록 상기 용해 수준이 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. a) 중성 코어를 트리메타지딘 및 결합제로 코팅시키는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 수득된 미니과립을 지연제, 가소제 및 항-응집제로 코팅시키는 단계; 및
    c) 상기 단계 b)에서 수득되고 윤활된 코팅된 미니과립을 충전시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 협심증의 예방적 치료, 맥락망막 질환의 경과, 및 또한 혈관성 원인의 현기증의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
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