MD4537C1 - Soluţie suprasaturată injectabilă de acetaminofen pentru administrare spinală - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la medicină, în special la farmacologie.Soluţia apoasă injectabilă de acetaminofen pentru utilizare în tratamentul sau în prevenirea durerii prin administrare spinală, în care soluţia injectabilă de acetaminofen este suprasaturată. În unele exemple de realizare soluţia apoasă injectabilă de acetaminofen se administrează simultan, separat sau succesiv cu un anestezic local prin administrare spinală.

Description

Invenţia se referă la medicină, în special la farmacologie.

Prezenta invenţie se referă la domeniul medicamentelor în formă lichidă potrivite pentru administrare spinală.

Mai precis, prezenta invenţie se referă la o formulare farmaceutică injectabilă, care conţine acetaminofen în calitate de ingredient activ pentru tratamentul durerii postchirurgicale prin administrare spinală.

Acetaminofenul (acetil-p-aminofenolul), cunoscut sub denumirea de paracetamol (nr. CAS: 103-90-2), este un ingredient activ care posedă activitate analgezică şi antipiretică, fiind utilizat pe larg în practica medicală pentru a atenua durerea acută şi cronică şi pentru a reduce temperatura corpului atunci, când aceasta depăşeşte valorile fiziologice.

Paracetamolul, contrar majorităţii medicamentelor analgezice utilizate în mod obişnuit, nu este un NSAID (medicament antiinflamator nesteroid), deoarece este aproape lipsit de activitate antiagregantă şi antiinflamatoare. Până în prezent, mecanismul lui de acţiune rămâne puţin cunoscut, deşi această moleculă a fost sintetizată pentru prima dată în a. 1878 şi utilizarea acestui medicament în domeniul medical depăşeşte 100 de ani.

În domeniul clinic acetaminofenul este folosit în mod fundamental ca analgezic în tratamentul durerii uşoare şi medii şi ca un antipiretic în tratamentul stărilor febrile la adulţi şi la copii.

Cea mai frecventă formă farmaceutică pentru acest ingredient activ este forma solidă. Cele mai tipice formulări farmaceutice pe bază de paracetamol sunt cele sub formă de tabletă solidă, sub formă de granule sau sub formă de supozitoare. Mai mult decât atât, pe piaţă pot fi găsite formulări cu conţinut de acetaminofen sub formă de soluţie pentru perfuzie intravenoasă. Acestea sunt formulările indicate pentru tratamentul pe termen scurt al durerii de intensitate medie, în special de tipul celei după o intervenţie chirurgicală. Administrarea intravenoasă este rezervată pentru cazurile în care, din punct de vedere clinic, există necesitatea de a trata de urgenţă durerea şi/sau hipertermia sau în cazurile, în care este imposibilă aplicarea altor metode de administrare [1].

Administrarea acetaminofenului prin metode alternative până la metode tradiţionale încă rămâne neexplorată pe larg şi în esenţă nu există aplicaţii specific, care să fie găsite în domeniul terapiei analgezice.

Deoarece acetaminofenul este lipsit de acţiune anestezică, el încă nu este utilizat în domeniul anesteziei generale, locale sau locoregionale, cum ar fi anestezia spinală. Anestezia spinală este o tehnică de anestezie în care o soluţie injectabilă cu conţinut de un ingredient activ, care posedă o activitate anestezică locală, este injectat prin dura mater, adică membrana meningeală exterioară de protecţie a măduvei spinării, în canalul medular. Injecţia spinală este de obicei efectuată de către personalul medical înalt calificat între apofizele spinoase ale două vertebre, de obicei, în zona lombară, folosind ace speciale, care sunt lungi şi subţiri.

Soluţia cu conţinut de ingredient activ, care posedă activitate anestezică locală, odată injectată în situ, se amestecă cu lichidul cefalorahidian, adică lichidul biologic care circulă în jurul măduvei spinării şi este situat între măduva spinării şi dura mater. În timpul injecţiei spinale riscurile de a provoca leziuni neurologice sunt limitate de faptul, că coloana vertebrală este protejată de pia mater, cea mai profundă din membranele meningeale.

În timpul procesului de infuzie soluţia, care conţine anestezicul local, se amestecă cu lichidul cefalorahidian, blocând astfel conducerea prin sistemul nervos a impulsurilor spre creier şi cauzând o pierdere reversibilă a sensibilităţii, care poate fi însoţită de o paralizie motorie. Anestezia este astfel implementată atât la partea anterioara a măduvei spinării, din care provin nervii motorii, cât şi la partea posterioară, în care intra nervii senzitivi. Administrarea soluţiei cu conţinut de anestezic cauzează apoi lipsa sensibilităţii în zonele inervate din rădăcinile nervoase respective şi, în acelaşi timp, inhibarea activităţii musculare şi senzoriale.

In general, anestezia spinală este folosită pentru intervenţii pe organele bazinului mic şi pe membrele inferioare. Exemplele tipice de cazuri, în care se foloseşte anestezia spinală sunt: apendectomia, hernioplastia, operaţia cezariană, artroscopia, chirurgia ortopedică la nivelul membrelor inferioare, etc.

Printre tehnicile de anestezie spinală a devenit posibilă distingerea dintre o injecţie epidurală şi o injecţie intratecală (IT). În acest ultim caz, soluţia cu conţinut de anestezic local se injectează în ceea ce este cunoscut ca spaţiu subarahnoidian.

Întrucât tehnica intratecală este mai invazivă, decât tehnica epidurală, deoarece injecţia se realizează într-o zonă mai profundă a coloanei vertebrale, are avantajul de a necesita doze comparabil mai mici de anestezic local. Acest aspect constituie, în general, un avantaj, deoarece anestezicele locale au o anumită neurotoxicitate.

În funcţie de anestezicul local utilizat, anestezia spinală poate dura de la o oră până la aproximativ trei ore. După ce această acţiune încetează, pacientul îşi recapătă treptat mobilitatea şi sensibilitatea; cu timpul crescând perceperea durerii de la efectele procedurii chirurgicale [2].

Acţiunea analgezică a anestezicelor locale, prin urmare, rămâne fundamental limitată la perioada intervenţiei chirurgicale, motiv pentru care este esenţial să se stabilească o terapie analgezică adecvată în perioada imediat postchirurgicală. În primele ore după intervenţia chirurgicală, senzaţia de durere generalizată este localizată în regiunea plăgii, fiind, de fapt, deosebit de intensă şi fiind, prin urmare, necesară constituirea unui tratament analgezic eficient şi prompt.

În practica medicală s-a observat totuşi că, pentru a obţine un efect analgezic postchirurgical adecvat, este necesară administrarea analgezicelor în cantităţi mari, fie, alternativ, să se recurgă la administrarea de medicamente opioide.

Ambele abordări terapeutice nu expun doar pacienţii la o serie de posibile efecte secundare diferite, în conformitate cu tipul şi cantitatea de medicament administrat, dar, de asemenea, în multe cazuri, nu asigură un răspuns analgezic adecvat.

În prezent există, prin urmare, necesitatea asigurării unei terapii analgezice noi, care urmează să fie comparabilă cu anestezia locală sau locoregională, în scopul de a asigura o acţiune analgezică eficientă când efectul anestezic local se reduce sau stopează.

Unul dintre scopurile prezentei invenţii este, prin urmare, de a asigura formulări farmaceutice pentru administrare spinală, care fac posibilă obţinerea unei acţiuni analgezice eficiente în cazurile de durere postchirurgicală acută.

Un alt obiectiv al prezentei invenţii este de a asigura o soluţie injectabilă cu conţinut de un ingredient activ analgezic adecvat pentru administrare spinală în caz de anestezie locoregională, soluţia respectivă având o acţiune analgezică eficientă şi durabilă asupra pacientului atunci când acţiunea anestezicului local se termină.

Inventatorii prezentei cereri de brevet au constatat, că prin administrarea unei soluţii apoase suprasaturate de acetaminofen pe cale spinală se obţine în mod surprinzător o prelungire a efectului analgezic, fiind lipsit substanţial de efecte secundare.

În conformitate cu un prim aspect, prezenta invenţie asigură o soluţie apoasă injectabilă suprasaturată de acetaminofen pentru utilizare analgezică prin administrare spinală, în care soluţia apoasă injectabilă suprasaturată menţionată conţine acetaminofen într-o concentraţie care variază de la 1,3 până la 8% m/v.

Soluţiile apoase suprasaturate de acetaminofen, conform prezentei invenţii, cu o concentraţie de la 1,3 până la 8% m/v sunt neaşteptat de stabile, chiar şi după o perioadă de depozitare de peste 18 luni.

Inventatorii au descoperit că, prin administrarea spinală a unei soluţii apoase injectabile suprasaturate de acetaminofen este posibilă obţinerea unui efect analgezic eficient de durată neaşteptat de îndelungată, de obicei egală cu sau depăşind 24 de ore. În particular, administrarea spinală a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen, conform prezentei invenţii, rezultă cu analgezie eficientă pentru cel puţin 24 de ore în cazul durerii inflamatorii induse de caragenan şi în durere postoperatorie la şoareci şi la şobolani.

Inventatorii au constatat, de asemenea, că soluţiile apoase suprasaturate de acetaminofen sunt compatibile cu soluţiile uzuale de anestezice locale şi pot fi, prin urmare, administrate concomitent prin administrare spinală. Administrarea concomitentă cu anestezicele locale este posibilă sau este facilitată, în orice caz, deoarece soluţiile, conform prezentei invenţii, conţin o cantitate de solvent mai mică, decât soluţiile nesaturate de acetaminofen.

Administrarea de soluţii injectabile prin administrare spinală prezintă, în general, limitări. O primă limitare este de tip fizic, deoarece, în cazul anesteziei spinale medicamentul este perfuzat într-un spaţiu delimitat şi închis, în care poate fi perfuzată o cantitate limitată de soluţie. În cazul soluţiei hipersaturate de acetaminofen, această limitare este depăşită, deoarece o cantitate terapeutic eficientă de ingredient activ este dizolvată într-un volum de solvent, care este mai redus, comparativ cu o soluţie nesaturată uzuală cu acelaşi ingredient activ.

Volumul redus de soluţie suprasaturată, necesar pentru obţinerea unui răspuns terapeutic analgezic, permite administrarea simultană cu soluţii anestezice locale.

De exemplu, o soluţie suprasaturată de acetaminofen cu un volum de aproximativ 0,5…1,5 ml de apă poate fi adăugată la o soluţie cu un volum egal de anestezic local pentru a obţine o cantitate totală de soluţie de aproximativ 1…6 ml, care se poate administra prin administrare spinală, fără a depăşi limitele fiziologice impuse de spaţiul subdural (intratecal).

Prin urmare, soluţia suprasaturată de acetaminofen poate fi adăugată la şi/sau în amestec cu o soluţie uzuală de un anestezic local pentru a obţine o analgezie eficientă pentru o perioadă de timp mai îndelungată, decât perioada de activitate a anestezicului, în special în cazul în care anestezicul este unul cu acţiune pe termen scurt sau mediu.

In plus, soluţiile de acetaminofen şi soluţiile anestezice locale au compatibilitate fizico-chimică înaltă, care permite utilizarea acestor soluţii concomitent sau în amestec.

În conformitate cu un al doilea aspect al invenţiei, este prevăzută o soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru utilizare ca analgezic, care cuprinde administrarea ei spinală simultană, separată sau succesivă cu un anestezic local.

Administrarea spinală simultană, separată sau succesivă a unei soluţii apoase suprasaturate de acetaminofen cu un anestezic local este, de asemenea, posibilă datorită stabilităţii crescute a soluţiei apoase suprasaturate de acetaminofen ca atare sau în amestec cu anestezice locale tradiţionale.

În unele variante, administrarea spinală a soluţiei suprasaturate de acetaminofen este implementată până la perceperea durerii, de obicei, înainte de o intervenţie chirurgicală. Acţiunea analgezică exercitată de acetaminofen are un efect aditiv pozitiv, şi nu unul sinergic, în ceea ce priveşte anestezia produsă de anestezicul local. Durata blocului senzorial şi motor rămâne neschimbată. Farmacocinetica anestezică rămâne astfel neschimbată, permiţând în practica clinică descărcarea rapidă a pacientului în cazul administrării în comun cu anestezice de scurtă durată.

În conformitate cu un al treilea aspect al invenţiei, se prevede un procedeu de preparare a unei soluţii apoase suprasaturate de acetaminofen, în special de tipul descris mai sus.

În procedeul de preparare a soluţiei apoase suprasaturate de acetaminofen, conform invenţiei, prezenţa oxigenului sau aerului dizolvat în solvent este, de obicei, eliminată sau substanţial redusă, ceea ce conduce, astfel, la o creştere a stabilităţii soluţiei de acetaminofen.

În conformitate cu acest aspect al invenţiei, procedeul de preparare a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen prevede dizolvarea acetaminofenului într-un solvent bazat pe apă deoxigenată, de exemplu prin degazare cu un flux de gaz inert, de obicei azot şi/sau un gaz inert, de exemplu argon.

Soluţia suprasaturată de acetaminofen, obţinută prin procedeul prezentei invenţii, este foarte stabilă, conţine o concentraţie înaltă de acetaminofen în solvent şi poate fi amestecată cu o soluţie de un anestezic local uzual pentru a obţine o soluţie cu un volum total compatibil cu volumul injectabil prin administrare spinală în cadrul unei administrări unice.

În conformitate cu un alt aspect al invenţiei, se asigură o metodă de tratare a durerii, în special a durerii postchirurgicale acute, cuprinzând infuzia spinală a unei soluţii apoase injectabile suprasaturate de acetaminofen cu o concentraţie de 1,3 până la 8% m/v într-o cantitate terapeutic eficientă. Administrarea spinală a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen poate fi realizată simultan, separat sau succesiv cu administrarea unui anestezic local.

În unele realizări, metoda de tratament analgezic, conform prezentei invenţii, cuprinde administrarea unei cantităţi terapeutic eficiente de soluţie suprasaturată de acetaminofen înainte de perceperea durerii, de obicei înainte de intervenţia chirurgicală. În aceste condiţii efectul analgezic obţinut are o durată neaşteptat de prelungită, de exemplu, de peste 24 de ore.

Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-4, care reprezintă:

- fig. 1, un grafic, care ilustrează efectul analgezic în funcţie de timp a două soluţii, care conţin 10 şi 100 µg de acetaminofen, în hiperalgeziei cauzate de inducerea inflamaţiei periferice;

- fig. 2, un grafic, care ilustrează evoluţia edemului rezultat dintr-o inflamaţie periferică, măsurat ca o creştere a volumului labei unui şoarece de laborator,

- fig. 3, un grafic, care ilustrează efectul analgezic în funcţie de timp a unei soluţii cu conţinut de 200 µg de acetaminofen într-un model de durere postchirurgicală la şobolani,

- fig. 4, efectul administrării concomitente a acetaminofenului (200 µg) şi a unei soluţii de 3% clorprocaină (20 µl).

În conformitate cu un prim aspect, invenţia se referă la o soluţie apoasă injectabilă de acetaminofen pentru uz analgezic prin administrare spinală, soluţia injectabilă menţionată fiind suprasaturată şi conţine, de obicei, acetaminofen dizolvat în apă într-o concentraţie de la 1,3 până la 8% m/v.

În conformitate cu unele realizări, soluţia apoasă injectabilă de acetaminofen este suprasaturată şi conţine o concentraţie de acetaminofen de la 1,8 până la 8,0 % m/v.

În conformitate cu unele realizări, soluţia apoasă injectabilă de acetaminofen este suprasaturată şi conţine o concentraţie de la 1,3 până la 2,3% m/v.

Solicitantul a constatat, că utilizarea soluţiilor suprasaturate de acetaminofen face posibilă reducerea volumului de solvent care trebuie administrat în spaţiul intratecal, permiţând astfel administrarea concomitentă cu soluţii injectabile de anestezice locale uzuale.

Soluţiile de acetaminofen cu o concentraţie egală sau mai mare de 1,3% pot fi utilizate în scopul prezentei invenţii. Aceste soluţii injectabile asigura o complianţă bună şi manageabilitatea utilizării.

În anumite realizări soluţia suprasaturată de acetaminofen are o concentraţie de la 1,3 până la 8% m/v, de la 1,8 până la 8% m/v, de la 1,8 până la 3% m/v, de la 1,3 până la 2,3% m/volum.

În anumite realizări, soluţiile suprasaturate de acetaminofen ale prezentei invenţii au o concentraţie de 1,8% m/v sau mai mare.

În cadrul prezentei invenţii, soluţia de acetaminofen este implementată astfel, încât să se administreze o cantitate terapeutic activă de ingredient activ.

Termenul "terapeutic activ" înseamnă o doză, care cauzează un răspuns analgezic semnificativ la subiectul, la care s-a administrat soluţia suprasaturată de acetaminofen. Această doză variază în funcţie de condiţii, vârstă şi greutatea pacientului.

În conformitate cu unele realizări, efectul analgezic cauzat de acetaminofen are o acţiune aditiv pozitivă şi nu o acţiune sinergică, în ceea ce priveşte anestezia produsă de anestezicul local. Durata blocului senzorial şi motor rămâne neschimbată. Farmacocineticile anestezicului rămân astfel neschimbate, permiţând în practica clinică la om o descărcare rapidă a pacientului în cazul administrării în asociere cu anestezice cu acţiune de scurtă durată.

În cadrul invenţiei termenul "soluţie saturată" înseamnă o soluţie, în care este dizolvată o cantitate maximă de substanţă posibilă de dizolvat la o temperatură specifică, de obicei stabilită de 20°C.

Termenul soluţie "suprasaturată" înseamnă o soluţie, care conţine o concentraţie de substanţă dizolvată mai mare, decât cea care ar putea fi dizolvată în apă, în special apă distilată pentru uz farmaceutic, la o temperatură de 20°C.

De obicei, în soluţia suprasaturată, conform prezentei invenţii, acetaminofenul reprezintă substanţă dizolvată în exces, care nu se separă în mod spontan prin cristalizare. Acesta este "histerezis", un fenomen larg cunoscut în fizică şi cauzat de un "conflict" între factorii contrastanţi, unii dintre care încearcă să atragă fenomenul într-o direcţie (de exemplu, a termodinamicii, care ar promova cristalizarea substanţei dizolvate în exces) şi altele, fiind, în schimb, obstructive (de exemplu, viscozitatea soluţiei şi mai presus de toate absenţa centrelor de enucleaţii care permit cristalizarea, aceşti factori fiind acei care întârzie procesul de cristalizare).

Mai exact, conform prezentei invenţii, termenul "soluţie suprasaturată de acetaminofen" înseamnă soluţii cu o concentraţie de acetaminofen egală sau mai mare de aproximativ 13 mg/ml sau de 1,3% m/v în apă la o temperatură de 20°C.

Termenul "doză de acetaminofen" înseamnă o cantitate de acetaminofen şi/sau de săruri sau derivaţi ai acestuia, care pot eficient cauza anestezie locoregională centrală după perfuzie prin administrare spinală.

Soluţia suprasaturată de acetaminofen poate conţine o concentraţie de acetaminofen care nu depăşeşte 100 mg/ml, corespunzând la 10% m/v, mai mare de care se poate produce recristalizarea ingredientului activ.

De obicei, soluţiile suprasaturate de acetaminofen, conform prezentei invenţii, conţin o concentraţie de acetaminofen de la 1,3 până la 2,3% m/v.

În soluţia suprasaturată de acetaminofen, conform prezentei invenţii, faza de solvent este pe bază de apă, de obicei sterilă şi apirogenă.

În conformitate cu unele realizări, soluţia suprasaturată de acetaminofen este substanţial lipsită de conservanţi şi/sau aditivi şi/sau cosolvenţi.

În conformitate cu unele realizări, soluţia suprasaturată, conform prezentei invenţii, are un pH cuprins între 4,5 până la 6,5. În unele realizări acest domeniu al pH este reglat prin adiţia unui agent tampon în cantităţi adecvate.

În conformitate cu unele realizări, soluţia de acetaminofen, conform prezentei invenţii, are un pH în esenţă egal cu 5,5.

În conformitate cu unele realizări ale prezentei invenţii, soluţia suprasaturată de acetaminofen, conform invenţii, cuprinde unul sau mai mulţi agenţi de tamponare.

În scopul de a ajusta pH-ul soluţiei prezentei invenţii într-un interval predeterminat, este posibilă utilizarea oricărui agent tampon folosit în formularea soluţiilor injectabile pentru administrare spinală. Cu titlu, de exemplu, agenţii tampon potriviţi conţin acizi carboxilici, cum ar fi acidul citric, sau fosfaţi sau bifosfaţi alcalini sau alcalino-pământoşi, cum ar fi dihidrofosfat de sodiu (Na2HPO4).

În conformitate cu unele realizări, soluţia de acetaminofen, conform prezentei invenţii, are o osmolaritate cuprinsă între 80 şi 310 mOsm/kg. Pentru a modifica osmolaritatea soluţiei în sine este posibilă utilizarea agenţilor izoosmotici.

În unele realizări soluţia de acetaminofen, conform prezentei invenţii, are o densitate relativă la 20°C cuprinsă între 1,003 şi 1,075 g/ml.

De obicei, soluţia apoasă suprasaturată de acetaminofen, conform prezentei invenţii, este utilizată în tratamentul şi/sau în prevenirea durerii, în special în tratamentul analgezic postchirurgical. Cu titlu, de exemplu, soluţia suprasaturată de acetaminofen este utilizată în terapia analgezică postoperatorie în aşa intervenţii chirurgicale, cum ar fi apendectomia, hernioplastia, operaţia cezariană, artroscopia, chirurgia ortopedică la nivelul membrelor inferioare etc.

În unele realizări, în scopul de a obţine un efect analgezic eficient, se injectează prin administrare spinală o cantitate de acetaminofen de la 6 până la 60 mg, de obicei de la 8 până la 40 mg.

Cu titlu, de exemplu, este posibilă administrarea unei cantităţi de soluţie suprasaturată de la 0,5 până la 1,3 ml cu conţinut de acetaminofen de 1,8% m/v pentru a obţine aceste doze terapeutice.

Efectul terapeutic obţinut ca rezultat al administrării spinale a cantităţilor de acetaminofen considerabil mai mici, decât cele prevăzute de alte metode de administrare, în scopul de a obţine un răspuns egal reprezintă unul dintre avantajele prezentei invenţii.

Cu titlu, de exemplu, doza eficientă de acetaminofen administrat prin administrare spinală în forma unei soluţii suprasaturate, conform prezentei invenţii, constituie aproximativ 1/100 din doza de acetaminofen administrată oral, necesară pentru a obţine acelaşi răspuns analgezic. De fapt, la om doza maximă orală permisă pentru 24 de ore este egală cu 4 g. Doza maximă spinală prevăzută pentru practica clinică umană este egală cu 40 mg, aceasta fiind o doză care poate fi utilizată la pacienţii cu patologii hepatice.

Această reducere drastică a dozei de ingredient activ, necesară pentru obţinerea unui răspuns analgezic, cuprinde o serie de avantaje în ceea ce priveşte reducerea toxicităţii sistemice a medicamentului şi a efectelor secundare. În particular, dozele reduse de acetaminofen, necesare pentru a obţine un efect analgezic la administrare spinală a formulării, conform prezentei invenţii, reduce considerabil riscul de hepatotoxicitate asociată cu administrarea de acetaminofen.

În plus, volumul redus de soluţie suprasaturată de acetaminofen, necesar pentru a obţine un răspuns terapeutic adecvat, permite de a amesteca soluţia menţionată sau de a o administra simultan cu alte ingrediente active sub formă de soluţie, care poate fi injectată prin administrare spinală, deoarece creşterea post-injectare a volumului de lichid cefalorahidian revine în limite fiziologice.

În conformitate cu unele realizări, soluţia suprasaturată de acetaminofen se administrează intratecal.

În unele realizări, soluţia suprasaturată de acetaminofen, conform prezentei invenţii, are un conţinut de aer sau de oxigen dizolvat în solvent de apă sub 200 ppb.

Absenţa considerabilă a oxigenului creşte stabilitatea soluţiei de acetaminofen, conform prezentei invenţii, ceea ce face posibilă stocarea pentru perioade lungi de timp, mai mult de 18 luni. Prin realizarea de studii la temperaturi de 4°C, 40°C şi 60°C a fost confirmată stabilitatea la temperaturi joase şi înalte, soluţiile demonstrând stabilitate timp de cel puţin 3, 6 şi 3 luni, respectiv.

În unele realizări soluţia suprasaturată de acetaminofen conţine apă deoxigenată ca solvent.

În conformitate cu un al doilea aspect al invenţiei, se prevede un procedeu de obţinere a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen, care cuprinde solubilizarea acetaminofenului într-o cantitate mai mare sau egală cu 13 mg/ml (1,3% m/v) în apă deoxigenată prin spălare cu azot.

În unele realizări procedeul de preparare a soluţiei, conform prezentei invenţii, cuprinde amestecarea apei prin injectare şi a acetaminofenului într-o atmosferă de azot sau în prezenţa unui flux de azot, în care acetaminofenul este asigurat într-o aşa cantitate, încât să rezulte o soluţie medicamentoasă suprasaturată de acetaminofen.

În conformitate cu unele realizări, procedeul de preparare a unei soluţii de acetaminofen, conform invenţiei, cuprinde o etapă de eliminare a oxigenului sau o etapă de degazare a solventului, care de obicei este apă.

În unele realizări, eliminarea oxigenului sau degazarea apei cuprinde o etapă de tratare a apei cu un gaz inert, de obicei cu azot şi/sau cu un gaz nobil, de exemplu argon.

În conformitate cu unele realizări, procedeul de obţinere a soluţiei suprasaturate de acetaminofen cuprinde următoarele etape:

a) dizolvarea acetaminofenului în apă deoxigenată sau degazată convenabil prin trecerea unui flux de azot,

b) filtrarea soluţiei de acetaminofen, obţinute în fluxul de azot,

c) distribuirea soluţiei în flux de azot,

d) sterilizarea soluţiei.

În unele realizări, etapa a) se conduce la o temperatură mai înaltă, decât temperatura camerei, de exemplu variind de la 55 până la 70°C, pentru a produce soluţia suprasaturată de acetaminofen.

În conformitate cu unele variante de realizare a procedeului, în etapa iniţială de dizolvare a acetaminofenului în apă se adaugă unul sau mai mulţi agenţi tampon, de obicei acidul citric şi/sau dihidrofosfat de sodiu, pentru a ajusta pH-ul soluţiei apoase menţionate, de exemplu, în intervalul de la 4,5 până la 6,5.

În conformitate cu unele variante de realizare, etapa b) de filtrare a soluţiei de acetaminofen se realizează printr-un filtru de sterilizare. Etapa b) poate fi condusă la o temperatură mai înaltă, decât temperatura mediului ambiant, de exemplu în intervalul de la 70 până la 80°C.

În unele realizări, etapa c) de distribuire se realizează la o temperatură mai înaltă, decât temperatura camerei, de exemplu în intervalul de la 55 până la 75°C.

În conformitate cu unele variante de realizare, etapa d) de sterilizare a soluţiei de acetaminofen se realizează prin încălzire, de obicei la temperaturi ce depăşesc 100°C pentru o perioadă de timp potrivită pentru sterilizare, de exemplu egală sau mai mare de 15 minute.

În conformitate cu unele realizări, soluţia suprasaturată de acetaminofen a prezentei invenţii se obţine printr-un procedeu, care cuprinde etapele următoare:

a) dizolvarea acetaminofenului în apă deoxigenată, de exemplu, prin degazare într-un flux de azot, la o temperatură mai înaltă, decât temperatura camerei, de obicei în intervalul de la 55 până la 70°C;

b) filtrarea soluţiei într-un flux de azot la o temperatură mai înaltă, decât temperatura camerei, de exemplu în intervalul de la 70 până la 80°C;

c) distribuirea soluţiei într-un flux de azot la o temperatură mai înaltă, decât temperatura camerei, de exemplu în intervalul de la 55 până la 75°C.

În conformitate cu unele variante de realizare, soluţia suprasaturată de acetaminofen se ambalează în flacoane sterile potrivite în prezenţa unui gaz inert, de obicei a azotului, în scopul de a preveni fenomenele oxidative, care ar putea compromite stabilitatea soluţiei.

În conformitate cu un al treilea aspect al prezentei invenţii, se asigură administrarea spinală pentru uz analgezic a unei soluţii apoase suprasaturate de acetaminofen simultană, separată sau succesivă cu un anestezic local.

Conform unui alt aspect, prezenta invenţie se referă la o metodă de tratament analgezic, care cuprinde administrarea spinală a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen, conform oricărui dintre exemplele de realizare descrise anterior.

Rezultatele experimentelor pe modele cu animale, realizate de către solicitant, au demonstrat că administrarea spinală a unei soluţii apoase de paracetamol, de tipul descris anterior, determină efectul anti-hiperalgezic şi efectul anti-alodinic al paracetamolului în modele de durere, cum ar fi postoperatorie, şi durere inflamatoare acută, care rezultă la administrarea intraplantară a caragenanului.

Datele experimentale arată, că pe modelele de durere inflamatoare sau postoperatorie, administrarea unei soluţii de paracetamol, conform prezentei invenţii, exercită o acţiune eficientă şi de lungă durată analgezică şi anti-alodinică, care nu este predictibilă din datele de literatură.

În particular, în condiţiile experimentale, în care a fost testată soluţia de acetaminofen, conform prezentei invenţii, activarea neuronală este provocată în zona afectată, în care paracetamolul este eficient în controlul intensităţii stimulului ascendent, reducerea nivelului de sensibilizare şi a sensibilităţii pragului algic, determinând astfel un efect analgezic de lungă durată neaşteptat.

În unele realizări, soluţia suprasaturată de acetaminofen este administrată simultan cu administrarea unui anestezic local.

În unele variante, administrarea simultană necesită amestecarea soluţiei de acetaminofen cu o soluţie de un anestezic local.

Unul dintre avantajele soluţiei suprasaturate de acetaminofen este asigurat de posibilitatea de a avea un conţinut înalt de ingredient activ într-un volum redus de solvent. Soluţiile de acetaminofen, conform prezentei invenţii, conţin în mod obişnuit de la 1,3 până la 2,3 mg per ml de solvent, de obicei apă pentru preparate injectabile.

Aceste soluţii pot fi amestecate cu soluţii de anestezice locale uzuale, care au de obicei un volum variind între 1 şi 2,5 ml, pentru a obţine un amestec final pentru infuzii cu un volum total de obicei de la 2 până la 4 ml.

Administrarea spinală simultană a unui anestezic local şi a soluţiei suprasaturate de acetaminofen, face posibilă obţinerea unui anestezic combinat şi a unui efect analgezic prin efectuarea unei singure injecţii spinale, limitând astfel riscurile de lezare a măduvei spinării pacientului şi crescând complianţa cu un tratament anestezic-analgezic.

Conform unui alt aspect, prezenta invenţie asigură o metodă de tratament anestezic-analgezic combinat, care prevede administrarea simultană, separată sau succesivă a unei soluţii suprasaturate de acetaminofen şi a unei soluţii de anestezic local.

Un alt avantaj al soluţiei de acetaminofen, conform prezentei invenţii, constă în compatibilitatea cu anestezice locale uzuale.

În cadrul prezentei invenţii, este posibilă, totuşi, utilizarea oricărui anestezic, care poate fi administrat prin administrare spinală, indiferent de perioada de acţiune a acestuia.

De exemplu, în scopul invenţiei sunt utilizate anestezicele locale cu durată scurtă de acţiune, cum ar fi lidocaină, articaină, oxibuprocaină, clorprocaină sau un anestezic local cu acţiune de durată medie selectat dintre prilocaină, mepivacaină, etidocaină sau un anestezic local cu acţiune de lungă durată selectat dintre ropivacaină, bupivacaină, cincocaină, levobupivacaină, proximetacaină şi tetracaină.

Prezenta invenţie va fi acum descrisă cu referire la următoarele exemple, care sunt furnizate doar cu titlu ilustrativ şi nu trebuie considerate ca limitând prezenta invenţie.

Exemplul 1

Soluţie suprasaturată de acetaminofen injectabilă prin administrare spinală, având următoarea compoziţie:

acetaminofen 15 mg apă sterilă injectabilă 1 ml pH soluţiei 5,7

Exemplul 2

Soluţie tampon injectabilă suprasaturată de acetaminofen prin administrare spinală, având următoarea compoziţie:

acetaminofen 20 mg apă sterilă injectabilă 1 ml acid citric 0,45 mg dihidrofosfat de sodiu 0,91 mg pH soluţiei aproximativ 5,5

Exemplul 3

Soluţie tampon injectabilă suprasaturată de acetaminofen prin administrare spinală, având următoarea compoziţie:

acetaminofen 80 mg apă sterilă injectabilă 1 ml acid citric 0,45 mg dihidrofosfat de sodiu 0,91 mg pH soluţiei aproximativ 5,5

Exemplul 4

Formulare anestezic-analgezică combinată injectabilă prin administrare spinală, având următoarea compoziţie:

acetaminofen 20 mg clorprocaină 10 mg apă sterilă injectabilă 5 ml

Exemplul 5

Au fost studiate 3 soluţii de acetaminofen, având concentraţii diferite:

soluţie nesaturată cu conţinut de 10 mg/ml (1,0%) de acetaminofen,

soluţie suprasaturată cu conţinut de 15 mg/ml (1,5%) de acetaminofen,

soluţie suprasaturată cu conţinut de 20 mg/ml (2,0%) de acetaminofen

soluţie hipersaturată cu conţinut de 25 mg/ml (2,5%)

şi două formulări: acetaminofen în apă şi acetaminofen în apă + citrat tampon.

Soluţiile de acetaminofen au fost preparate utilizând apă deoxigenată prin spălare cu flux de azot (oxigenul rezidual <200 ppb); în cazul soluţiilor de acetaminofen solitare, valorile iniţiale ale pH-ului în jur de 6,0 au fost obţinute independent de concentraţia de acetaminofen în sine, în orice caz variind între 4,5 şi 6,5.

Ingredientul activ a fost solubilizat în apă încălzită în condiţii definite (aproximativ 50°C). Soluţia astfel obţinută poate fi stocată pe termen lung într-un interval larg de temperaturi fără precipitare şi/sau modificarea chimică a acetaminofenului.

Solubilitatea acetaminofenului la 20° este de aproximativ 13 mg/ml (1,3 % m/v).

Soluţiile de acetaminofen au fost obţinute printr-un procedeu, care necesită următoarele etape schematice:

a) dizolvarea în apă deoxigenată prin degazare în flux de azot a ingredientului activ şi a excipienţilor pentru formulările în care sunt prezenţi

b) filtrarea soluţiei în flux de azot

c) distribuirea soluţiei în flux de azot

d) sterilizarea fiolelor la temperatură de 121°C timp de 15 minute.

S-au obţinut următoarele soluţii injectabile:

mg/ml RD029 natural pH RD029 tampon pH RD028 natural pH RD028 tampon pH RD026 natural pH RD026 tampon pH Acetaminofen 10 10 15 15 20 20 Acid citric - 0.45 - 0.45 - 0.45 Disodiu fosfat - 0.91 - 0.91 - 0.91 API 990 988.64 985 983.64 980 978.64

După încărcare în dispozitivul de dizolvare, apa pentru injecţii a fost degazată prin fierbere şi apoi răcită până la 60°C. S-a adăugat acetaminofen şi, pentru soluţiile tampon, acid citric şi disodiu fosfat. Soluţia a fost lăsată sub agitare, menţinând un flux constant de azot timp de 25 minute.

Valoarea pH-ului măsurată în acest moment al procesului de preparare a relevat următoarele rezultate:

RD029 natural pH RD029 tampon pH RD028 natural pH RD028 tampon pH RD026 natural pH RD026 tampon pH pH 5.39 5.72 5.42 5.76 4.89 5.82

Peste 25 minute de la adiţia ingredientului activ şi a excipienţilor şi atingerea temperaturii de 40°C, soluţia a fost apoi filtrată sub presiune de azot şi colectată în flacoane purjate în prealabil cu un gaz inert (N2). Soluţia a fost distribuită în flacoane în flux de azot, iar flacoanele au fost supuse sterilizării finale în autoclavă în condiţii extreme (121°C timp de 15 minute).

Analizele flacoanelor, realizate după sterilizare, au furnizat următoarele rezultate:

RD029 natural pH RD029 tampon pH RD028 natural pH RD028 tampon pH RD026 natural pH RD026 tampon pH Culoare şi transparenţă complianţă complianţă complianţă complianţă complianţă complianţă pH soluţiei 5.9 5.8 5.9 5.8 6.0 5.8 Titrul acetaminofenului (CLÎP) 100.5% 100.9% 101.4 % 101.0 % 100.2 % 100.6 % Titrul 4-anminofenolului (HPLC) nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat Titrul acetaminofenului (CLÎP) nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat Titrul altor impurităţi (CLÎP) nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat nu s-a observat Contaminare de particule ≥ 10 µm 5.20 ≥ 25 µm 0.33 ≥ 10 µm 12.67 ≥ 25 µm 0.33 ≥ 10 µm 7.87 ≥ 25 µm 0.67 ≥ 10 µm; 7.47 ≥ 25 µm 0.13 ≥ 10 µm; 8.74 ≥ 25 µm 0.21 ≥ 10 µm 9.41 ≥ 25 µm; 0.32

Stabilitatea soluţiilor de acetaminofen studiate

Stabilitate: 3 loturi cu o concentraţie de acetaminofen de 1%, 1,5% şi 2% m/v, respectiv, au fost plasate la 4°C, 25°C, 30°C, 40°C şi 60°C.

Analizele fizico-chimice nu au fost efectuate pentru probe la 4°C. Obiectivul depozitării la temperaturi joase a fost de a confirma orice recristalizare a ingredientului activ. În acest scop probele au fost analizate vizual săptămânal. Peste 3 luni prezenţa precipitatului nu a fost determinată nici într-una dintre soluţiile testate.

Peste 9 luni la 25 şi la 30°C, peste 6 luni la 40°C şi peste 3 luni la 60°C soluţiile erau neschimbate din punct de vedere fizico-chimic.

PH-ul soluţiilor fără tampon demonstrează o tendinţă de creştere, pornind de la valori de aproximativ 6,0 şi ajungând la 6,5 în condiţia de stres maxim (60°C).

Titrul acetaminofenului rămâne neschimbat. Produsul de oxidare, 4-aminofenolul, persistă sub limita de detecţie a metodei CLÎP, utilizată pentru analize. Concentraţia de dimer rămâne permanent sub 0,10%. Alte impurităţi nu au fost observate.

Exemplul 6

S-au analizat 5 soluţii de acetaminofen cu concentraţii diferite:

- soluţia suprasaturată cu conţinut de acetaminofen de 20 mg/ml (2,0%), fiole de 5 ml umplute până la 3 ml;

- soluţia suprasaturată cu conţinut de acetaminofen de 25 mg/ml (2,5%), fiole de 5 ml umplute până la 3 ml;

- soluţia suprasaturată cu conţinut de acetaminofen de 30 mg/ml (3,0%), fiole de 5 ml umplute până la 3 ml;

- soluţia suprasaturată cu conţinut de acetaminofen de 50 mg/ml (5,0%), fiole de 5 ml umplute până la 3 ml;

- soluţia suprasaturată cu conţinut de acetaminofen de 80 mg/ml (8,0%), fiole de 5 ml umplute până la 3 ml.

Soluţiile de acetaminofen au fost preparate utilizând apă deoxigenată prin nitrare (oxigen rezidual <200 ppb). S-au obţinut valori iniţiale ale pH-ului de aproximativ 5,5, indiferent de concentraţia de acetaminofen înseşi, în fiecare caz între 4,5 şi 6,5.

Solubilizarea ingredientului activ s-a realizat în apă pentru injecţii menţinând la o temperatură cuprinsă între 55 şi 70°C. Soluţia astfel obţinută poate fi stocată îndelungat în aceste condiţii de temperatură fără precipitarea şi/sau modificarea chimică a acetaminofenului.

Soluţiile de acetaminofen s-au obţinut printr-un procedeu, care prevede următoarele etape schematice:

a) dizolvarea în apă deoxigenată prin degazarea ingredientului activ într-un flux de azot la o temperatură între 55 şi 70°C;

b) filtrarea soluţiei într-un flux de azot la o temperatură în intervalul de la 70 până la 80°C;

c) distribuirea soluţiei într-un flux de azot la o temperatură în intervalul de la 55 până la 75°C;

d) sterilizarea flacoanelor la o temperatură de 121°C timp de 15 minute.

S-au obţinut următoarele soluţii injectabile:

mg/ml RD036 RD037 RD039 RD040 RD042 Acetaminofen 20 25 30 50 80 API 980 975 970 950 920

După încărcarea în dispozitivul de dizolvare, apa pentru preparate injectabile a fost degazată prin fierbere şi apoi răcită până la 70°C. S-a adăugat acetaminofen. Soluţia a fost lăsată sub agitare, menţinând în acelaşi timp un aflux constant de azot şi temperatura depăşind 55°C timp de 25 minute.

Valoarea pH-ului măsurat la aproximativ 55°C şi la acest moment al preparării s-au înregistrat următoarele rezultate:

RD036 RD037 RD039 RD040 RD042 pH 5.49 5.48 5.40 5.25 5.10

Peste 25 minute după adiţia ingredientului activ, soluţia se încălzeşte până la 80°C, se filtrează sub presiune de azot şi se colectează în flacoane în prealabil purjate cu un gaz inert (N2). Distribuirea în fiole se realizează într-un flux de azot şi fiolele au fost sterilizate termic într-o autoclavă în condiţii extreme (121°C timp de 15 minute).

Analiza flacoanelor după sterilizare relevă următoarele rezultate:

RD036 RD037 RD039 RD040 RD042 Culoare şi transparenţă Complianţă Complianţă Complianţă Complianţă Complianţă pH soluţiei 6.2 6.2 6.0 5.8 5.8 Titrul acetaminofenului (CLÎP) 100.5% 101.4% 101.3% 101.8% 100.9% Titrul 4-aminofenolului (CLÎP) Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Titrul diacetaminofenului (CLÎP) Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Nu s-a detectat Titrul altor impurităţi (CLÎP) < 0.05%* < 0.05%* < 0.05%* < 0.05%* < 0.05%* Contaminare de particule ≥ 10 µm: 733.40 ≥ 25 µm: 9.80 ≥ 10 µm: 32.20 ≥ 25 µm: 11.80 ≥ 10 µm: 311.20 ≥ 25 µm: 196.20 ≥ 10 µm: 3.80 ≥ 25 µm: 0.20 ≥ 10 µm: 20.10 ≥ 25 µm: 5.80

* limită ignorată

Stabilitatea soluţiilor de acetaminofen studiate

Stabilitate: 5 loturi cu o concentraţie de acetaminofen de 2,0%, 2,5%, 3%, 5% şi 8% m/v, respectiv, au fost plasate la 4°C, 25°C şi 40°C;

Analize fizico-chimice nu au fost efectuate pentru probe la 4°C. Scopul depozitării la temperaturi joase a fost de a verifica orice recristalizare a ingredientului activ. În acest scop, probele au fost analizate vizual săptămânal. Peste 2 luni nu a existat nici o dovadă a prezenţei precipitatului în soluţiile testate.

Peste 2 luni la 25, 40 şi 4°C soluţiile rămân neschimbate din punct de vedere fizico-chimic.

PH-ul soluţiilor manifestă o tendinţă ascendentă, începând de la valori de circa 5,5 şi atingând 6,0 în condiţie de stres maxim (40°C).

Titrul acetaminofenului rămâne neschimbat. Titrul impurităţii 4-aminofenolului persistă sub limita de detecţie a metodei CLÎP, utilizată pentru analiză. Concentraţia de dimer este întotdeauna sub 0,1%. Alte impurităţi nu au fost detectate.

Exemplul 7

Stabilitatea fizico-chimică a amestecurilor de acetaminofen şi anestezice locale pentru utilizare spinală.

Soluţiile cu o concentraţie de acetaminofen de 1,5% şi 2% m/v din Exemplul 5 s-au amestecat cu diferite anestezice de uz spinal (din clasele amidelor şi esterilor, pentru Exemplul 7 bupivacaină HCl, lidocaină HCl, prilocaină HCI, clorprocaină HCI, mepivacaină HCI, ropivacaină HCl) în diferite proporţii, astfel încât să acopere întreaga gamă cunoscută de dozare a fiecăruia dintre aceste anestezice şi o gamă de dozare a acetaminofenului de la 10 mg până la 60 mg.

Asemenea amestecuri au fost preparate folosind echipament şi metodologii utilizate în mod obişnuit de către anestezişti (seringi, ace şi comenzi de adiţie a componentelor).

Testele efectuate au implicat următoarele anestezice pentru uz spinal:

- clorprocaină 1%: doză minimă: 4 ml; doză maximă 5 ml

- clorprocaină 3%: doză minimă: 1,3 ml; doză maximă 1,7 ml

- prilocaină hiperbarică 2%: doză minimă: 2 ml; doză maximă 3 ml

- prilocaină 2%: doză minimă: 2,5 ml; doză maximă 4 ml

- ropivacaină 5 mg/ml: doză minimă: 3 ml; doză maximă 5 ml

- ropivacaină 10 mg/ml: doză minimă: 1,5 ml; doză maximă 2,5 ml

- bupivacaină hiperbarică 0,5%: doză minimă: 1,5 ml; doză maximă 4 ml

- mepivacaină 2%: doză minimă: 1 ml; doză maximă 3 ml

- mepivacaină 4%: doză minimă: 0,5 ml; doză maximă 1,5 ml

- lidocaină 0,5%: doză minimă: 8 ml; doză maximă 16 ml

- lidocaină 2%: doză minimă: 2 ml; doză maximă 4 ml.

Amestecurile cu soluţii de acetaminofen de 1,5% şi 2% cu doze de la 10 mg până la 60 mg au fost preparate pentru fiecare doză: atât minimă, cât şi maximă, de fiecare anestezic pentru uz spinal:

- acetaminofen 1,5%: doză minimă: 0,7 ml; doză maximă 4 ml

- acetaminofen 2%: doză minimă: 0,5 ml; doză maximă 3 ml

Cele două produse (anestezicul şi acetaminofenul) au fost amestecate în conformitate cu procedurile operative utilizate în mod obişnuit în domeniul anesteziei. Extragerea soluţiilor se face utilizând aceeaşi seringă sterilă printr-un ac cu un diametru 18G şi prin distribuirea amestecului, astfel creat, într-un flacon de sticlă utilizând un ac pentru anestezie spinală (diametrele utilizate fiind de 24G, 25G şi 27G).

Ordinea în care s-au extras soluţiile (primul anestezicul şi apoi acetaminofenul şi invers) a variat de mai multe ori în scopul de a evalua atât înregistrările, cât şi amestecurile rezultate, care au fost monitorizate timp de 10 zile în scopul de a evalua absenţa precipitatului.

Niciuna dintre soluţiile preparate nu au demonstrat prezenţa vre-unui precipitat până la 10 zile de la preparare.

Amestecul cu doză minimă de bupivacaină hiperbarică de 0,5% (1,5 ml) şi doză maximă de acetaminofen de 2% (3 ml) a fost preparat de 3 ori. Prima dată în conformitate cu procedurile obişnuite operative, a doua oară lăsând amestecul în seringă şi plasându-l la o temperatură de 4°C pentru 10 zile şi a treia oară pentru prepararea amestecului la o temperatură de 15°C. În niciunul din aceste cazuri nu a fost observată prezenţa cristalelor şi/sau precipitatului.

De asemenea s-au realizat două teste fără adiţia anestezicului, dar numai cu acetaminofen de 2%. În primul test, acetaminofenul s-a extras cu o seringă printr-un ac de 18G şi s-a distribuit într-un flacon de sticlă printr-un ac de 27G. La o oră după dozarea soluţiei nu a existat nici un semn de prezenţă a cristalelor şi/sau precipitatului; peste 19 ore după preparare s-a observat prezenţa de cristale în formă de ace.

În al doilea test extragerea acetaminofenului de 2% s-a realizat cu o seringă printr-un ac de 18G, acesta fiind lăsat în seringă. Formarea de cristale în soluţie s-a observat peste 30 minute.

Toate amestecurile astfel obţinute au fost analizate din punct de vedere chimic, atât în ceea ce priveşte acetaminofenul, cât şi în ceea ce priveşte ingredientul activ al anestezicului. În termen de 24 de ore nu a fost observat nici un caz semnificativ de degradare.

Exemplul 8

Eficienţa soluţiei suprasaturate de acetaminofen administrată prin administrare spinală (IT) a fost testată în experimente exploratorii la şoareci pe un model de durere inflamatoare, indusă prin injectarea intraplantară (injecţie în laba stângă din spate, denumită în continuare "loc de inflamaţie") de caragenan (50 µl 1%).

Pragul durerii după stimulare mecanică (exprimată în grame) a fost măsurat peste 2, 4, 6 şi 24 ore după inducerea inflamaţiei. Acest prag este considerat un indicator al durerii inflamatorii.

Dezvoltarea edemului în locul inflamaţiei a fost măsurată şi exprimată ca o creştere a volumului (ml) locului inflamaţiei.

Administrarea spinală la şoarece s-a realizat prin metoda descrisă de către Fairbanks (2003).

Grupele experimentale:

Nr. = 5 şoareci au primit spinal vehicul (IT; trebuie înţeles ca un placebo) şi intraplantar s-a administrat caragenan;

Nr. = 7 şoareci au primit acetaminofen IT (10 µg) şi intraplantar s-a administrat caragenan;

Nr. = 7 şoareci au primit acetaminofen IT (100 µg) şi intraplantar s-a administrat caragenan.

Rezultate

Acetaminofenul IT în doză de 100 µg per şoarece s-a dovedit a fi eficient în reducerea durerii inflamatorii la şoarece. Şoarecii la care acetaminofenul IT a fost administrat în doză de 100 µg au avut un prag de durere semnificativ mai înalt după stimularea mecanică a locului inflamaţiei (fig. 1).

Acetaminofenul IT în doză de 100 µg per şoarece a produs doar o uşoară reducere (aproximativ de 20%) a dezvoltării edemului la locul inflamaţiei în primele două ore după inducere (fig. 2).

Acetaminofenul IT în doză de 10 µg per şoarece s-a dovedit a fi ineficient în reducerea nesemnificativă a durerii inflamatorii, comparativ cu grupul de şoareci din grupul de control (fig. 1).

Acetaminofenul IT în toate dozele testate nu a manifestat nici un semn clar de toxicitate sau de modificări comportamentale şi motorii distincte.

Fig. 1 prezintă pragul durerii după stimularea mecanică la locul inflamaţiei după administrare IT de placebo, 10 µg de acetaminofen şi 100 µg de acetaminofen.

Fig. 2 prezintă evoluţia edemului la locul inflamaţiei în primele două ore după inducere după administrare IT de placebo, 10 µg de acetaminofen şi 100 µg de acetaminofen. Datele iniţiale şi analiza statistică relativă a Exemplului 6 sunt prezentate în continuare.

DATE Pragul hiperalgeziei mecanice (valorile exprimate în grame) Vehicul bazală 42.5 32.5 47.5 37.5 32.5 2 ore 13 14 9 9 8 4 ore 12 13 8.5 9 9 6 ore 11.5 10 9.5 11 9 24 ore 12 10.5 8 8.5 7.5 Acetaminofen 10 µg bazală 32.5 42.5 32.5 32.5 22.5 30.0 25.0 2 ore 8.0 9.0 11.5 8.0 8.0 9.0 10.0 4 ore 13.0 7.0 7.5 13.0 9.0 7.0 8.5 6 ore 11.5 13.0 9.0 11.0 10.0 7.5 10.0 24 ore 13.0 11.5 12.0 13.0 12.0 9.5 11.5 Acetaminofen 100 µg bazală 27.5 35 20 37.5 32.5 30 30 2 ore 23.5 12.5 23 17 13.5 14 11.5 4 ore 20 17.5 20 16 20 17.5 15 6 ore 20 15 21.5 15.5 16 17 16 24 ore 19 14.5 19 21.5 16.5 18 17

Volumul labei (edemul) (valori exprimate în ml) Vehicul bazală 0.25 0.25 0.23 0.2 0.24 2 ore 0.4 0.41 0.39 0.35 0.39 4 ore 0.42 0.42 0.39 0.39 0.37 6 ore 0.41 0.44 0.4 0.39 0.37 24 ore 0.48 0.44 0.43 0.38 0.4 Acetaminofen 10 µg bazală 0.29 0.24 0.2 0.21 0.26 0.22 0.29 2 ore 0.43 0.36 0.38 0.37 0.44 0.36 0.37 4 ore 0.39 0.36 0.34 0.38 0.44 0.41 0.44 6 ore 0.44 0.38 0.33 0.37 0.45 0.33 0.36 24 ore 0.47 0.4 0.46 0.37 0.5 0.42 0.42 Acetaminofen 100 µg bazală 0.27 0.28 0.29 0.24 0.26 0.25 0.18 2 ore 0.32 0.34 0.33 0.33 0.37 0.36 0.33 4 ore 0.35 0.37 0.38 0.36 0.38 0.35 0.34 6 ore 0.38 0.4 0.39 0.38 0.43 0.4 0.35 24 ore 0.33 0.41 0.42 0.44 0.47 0.45 0.46

fiecare coloană reprezintă un subiect experimental diferit.

Exemplul 9

Eficienţa soluţiei suprasaturate de acetaminofen administrate prin administrare spinală (IT) a fost testată în experimente explorative pe un model de durere postchirurgicală la şobolani. Durerea postoperatorie a fost indusă prin incizia şi sutura ulterioară a regiunii subplantare a labei stângi din spate prin metoda descrisă de J. Timothy Brennan (1996).

Pragul durerii după stimulare mecanică (exprimată în grame) a fost măsurat peste 2, 4, 6 şi 24 de ore după incizie. Acest prag este considerat a fi un indicator al durerii şi hiperalgeziei zonei afectate prin intervenţie chirurgicală.

Grupe experimentale

Nr. = 5 şobolani au primit spinal vehicul (IT; trebuie înţeles ca un placebo) imediat înainte de procedura chirurgicală;

Nr. = 5 şobolani au primit IT acetaminofen (200 µg) imediat înainte de procedura chirurgicală.

Rezultate

Acetaminofenul IT în doză de 200 µg per şobolan s-a dovedit a fi eficient în reducerea durerii postchirurgicale, aşa cum se arată în fig. 3. Şobolanii, la care acetaminofenul IT a fost administrat în doză de 200 µg au avut un prag de durere semnificativ mai înalt după stimularea mecanică a locului de incizie (fig. 3). Acetaminofenul IT în doză de 200 µg a produs o analgezie cumulativă semnificativă timp de 24 de ore.

Acetaminofenul IT nu a produs nici un semn clar de toxicitate sau modificări de comportament sau motorii distincte. Datele iniţiale şi analiza statistică relativă, conform prezentului Exemplu, sunt prezentate în continuare.

Exemplul 10

Eficienţa soluţiei suprasaturate de acetaminofen administrate prin administrare spinală (IT) a fost testată prin experimente exploratorii pe un model de durere postchirurgicală la şobolani în combinaţie cu o soluţie de clorprocaină de 3%.

Durerea postoperatorie a fost indusă prin incizia şi sutura ulterioară a regiunii subplantare a labei stângi din spate prin metoda descrisă de J. Timothy Brennan (1996).

Pragul durerii după stimulare mecanică (exprimată în grame) a fost măsurată peste 4 ore după incizie. Reducerea completă a efectului anestezic al clorprocainei administrate spinal este de aşteptat în decursul acestei perioade de timp. Reducerea pragului durerii este considerat a fi un indicator al durerii şi hiperalgeziei zonei afectate prin intervenţie chirurgicală.

Grupe experimentale

Nr. = 5 şobolani au primit spinal vehicul (IT; trebuie înţeles ca un placebo), imediat înainte de procedura chirurgicală;

Nr. = 5 şobolani au primit acetaminofen IT (200 µg), imediat înainte de procedura chirurgicală;

Nr. = 4 şobolani au primit clorprocaină IT (3%, 20 µl), imediat înainte de procedura chirurgicală;

Nr. = 4 şobolani au primit acetaminofen IT (200 µg) + clorprocaină IT (3%, 20 µl), imediat înainte de procedura chirurgicală.

Rezultate

Acetaminofenul IT în doză de 200 µg per şobolan s-a dovedit a fi eficient în reducerea durerii postchirurgicale, aşa cum se arată în fig. 4. Şobolanii, la care acetaminofenul a fost administrat IT în doză de 200 µg au avut un prag de durere semnificativ mai înalt după stimularea mecanică a locului de incizie (fig. 4).

Clorprocaina IT (3%, 20 µl) la şobolani nu a modificat pragul de durere după stimularea mecanică a locului de incizie, indicând o terminare a efectului anestezic.

Acetaminofenul IT în doză de 200 µg la şobolani în cazul administrării concomitente cu clorprocaină (3%, 20 µl) produce o creştere semnificativă a pragului durerii după stimularea mecanică a locului de incizie cu o tendinţă ce sugerează un efect analgezic suplimentar.

Acetaminofenul IT în doză de 200 µg per şobolan la administrare concomitentă cu clorprocaina (3%, 20 µl) nu manifestă nici un semn clar de toxicitate sau de modificări de comportament sau motorii distincte. Şobolanii care au primit clorprocaină (3%, 20 µl) au avut peste 4 ore o recuperare completă in ceea ce priveşte mersul şi tensiunea la nivelul membrelor posterioare.

Datele iniţiale, în conformitate cu prezentul Exemplu, sunt prezentate în continuare.

1. EP 1752139 A1 2007.02.14

2. WO 2012001494 A2 2012.01.05

Claims (11)

1. Soluţie apoasă injectabilă suprasaturată de acetaminofen stabilă pentru uz analgezic prin administrare spinală, în care soluţia apoasă injectabilă suprasaturată conţine un solvent, care este degazat sau substanţial liber de oxigen sau aer, şi acetaminofen în concentraţie ce depăşeşte 1,8% m/v.

2. Soluţie apoasă injectabilă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 1, în care concentraţia de acetaminofen este în limitele de la 1,8 până la 8,0% m/v.

3. Soluţie apoasă injectabilă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 1 sau 2, în care soluţia apoasă injectabilă este substanţial liberă de conservanţi şi/sau aditivi, şi/sau cosolvenţi.

4. Soluţie apoasă injectabilă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 1, obţinută prin degazarea apei cu un flux de un gaz inert şi prin dizolvarea acetaminofenului în aceasta într-o cantitate, care să permită obţinerea unei soluţii suprasaturate.

5. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform oricărei din revendicările 1-4, în tratamentul durerii postchirurgicale.

6. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform oricărei din revendicările 1-4, cuprinzând administrarea spinală simultană, separată sau succesivă cu un anestezic local.

7. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 6, în care soluţia de acetaminofen se adaugă la sau se amestecă cu o soluţie de un anestezic local pentru administrare spinală.

8. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 6 sau 7, în care anestezicul local menţionat este un anestezic local cu acţiune de scurtă durată selectat din lidocaină, articaină, oxibuprocaină, clorprocaină sau un anestezic local cu acţiune de durată medie selectat din prilocaină, mepivacaină, etidocaină, sau un anestezic local cu acţiune de lungă durată selectat din ropivacaină, bupivacaină, cincocaină, levobupivacaină, proximetacaină, tetracaină.

9. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 6, pentru tratament analgezic-anestezic combinat.

10. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 6, în care efectul analgezic al acetaminofenului este de o durată mai lungă decât efectul analgezic al anestezicului local.

11. Soluţie apoasă suprasaturată de acetaminofen pentru uz, conform revendicării 6, în care anestezicul local şi acetaminofenul exercită un efect analgezic şi după sfârşitul efectului anestezic, cauzat de anestezicul local.