MD3524601T2 - N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamida solvat de dimetil sulfoxid ca un inhibitor MEK1/2 - Google Patents
N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamida solvat de dimetil sulfoxid ca un inhibitor MEK1/2 Download PDFInfo
- Publication number
- MD3524601T2 MD3524601T2 MDE20190893T MDE20190893T MD3524601T2 MD 3524601 T2 MD3524601 T2 MD 3524601T2 MD E20190893 T MDE20190893 T MD E20190893T MD E20190893 T MDE20190893 T MD E20190893T MD 3524601 T2 MD3524601 T2 MD 3524601T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- cancer
- tumor
- mek1
- sarcoma
- formula
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims abstract description 12
- DDLGRRORKJBVHU-UHFFFAOYSA-N N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]cyclopropanecarboxamide methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.Cc1c2n(-c3cccc(NC(=O)C4CC4)c3)c(=O)n(C3CC3)c(=O)c2c(Nc2ccc(I)cc2F)n(C)c1=O DDLGRRORKJBVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 11
- 101100400991 Caenorhabditis elegans mek-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 22
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 14
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 14
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 7
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011476 ureteral benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- -1 2-fluoro-4-iodophenylamino Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JHOKCEWWVHBOFH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione Chemical compound O=C1N(C2CC2)C(=O)C2=C(NC=3C(=CC(I)=CC=3)F)N(C)C(=O)C(C)=C2N1C1=CC=CC(N)=C1 JHOKCEWWVHBOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001059443 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK1 Proteins 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100028921 Serine/threonine-protein kinase MARK1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N trametinib dimethyl sulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 OQUFJVRYDFIQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001308 trametinib dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJRJPCCEAOYPQH-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4,7-trione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=CNC(=O)C=C21 ZJRJPCCEAOYPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005450 Maxillary Sinus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000004488 maxillary sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019303 maxillary sinus carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Scopul invenţiei de faţă este de a crea noi inhibitori ai MEK1, MEK2 şi MEK1/2, care vor avea toxicitate mai mică în dozare pe termen lung. Acest scop este atins de compusul N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1.
Description
Domeniul tehnic
Această invenţie se referă la noi derivaţi de pirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7-trionă, adică N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid, care este un medicament interesant pentru tratamentul tulburărilor cauzate de proliferarea celulară adversă, în special ca agent antitumoral. Mai specific, această invenţie se referă la inhibitori ai MEK1, MEK2 şi MEK1/2 interesanţi ca medicamente anti-tumorale, care pot fi utilizate pentru tratamentul melanoamelor maligne.
Stadiul tehnicii
Există inhibitori ai MEK1, MEK2 şi MEK1/2 bine cunoscuţi, a căror structură include 1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7-trionă [WO 2005/121142, WO 2012/088033, USA 7378423], cel mai avansat medicament fiind mekinist (trametinib dimetil sulfoxid, GSK1120212) [H. Abe, S. Kikuchi, K. Hayakawa et al. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 320-324]. GSK1120212 este un inhibitor al MEK1/2 eficient, care prezintă eficienţă mai mare împotriva u-MEK1/2 înainte de activarea C-Raf (u-MEKl: IC50 = 0.7 nM) comparativ cu cel preactivat (pp-MEK1: IC50 = 14.9 nM) [http ://clincancerres.aacrjournals.org/content/17/5/989.full].
Cu toate acestea, trametinib şi mekinist sunt practic insolubili în medii apoase cu pH între 2 şi 8. Trametinib şi mekinist sunt de asemenea foarte slab solubili în solvenţi organici, incluzând cei foarte polari (slab solubili în solvenţi aprotici).
Acesta este faptul pentru care compuşii, care pot demonstra profiluri de eficienţă favorabile cu privire la MEK1, MEK2 şi MEK1/2, şi foarte solubili în solvenţi organici, sunt încă ceruţi. Datorită biodisponibilităţii îmbunătăţite, aceşti compuşi este de aşteptat să fie mai solubili ca agenţi terapeutici pentru cancer.\tabÎn afară de aceasta, deşi mekinist are o toxicitate orală la doză unică mică (LD50 > 2000 mg/kg pentru şoareci), o pierdere de greutate critică, sau uneori chiar moartea animalului, sunt observate în timpul administrării unui nivel de doză ridicat pe termen lung. Astfel, o cercetare a produşilor cu toxicitate mai mică a dozei pe termen lung din acest grup rămâne foarte importantă. Scopul invenţiei de faţă este de a crea noi inhibitori ai MEK1, MEK2 şi MEK1/2, care vor avea toxicitate mai mică în dozare pe termen lung. Acest scop este atins de compusul N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1.
Dezvăluirea invenţiei
Subiectul acestei invenţii este N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1.
Solicitanţii au descoperit în mod neaşteptat că noul compus N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin -1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1 este comparabil cu tametinib ca eficienţă faţă de MEK1, MEK2 şi MEK1/2, fiind netoxic la dozarea pe termen lung.
De aceea, noul compus N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1 poate fi în special util în profilaxia şi/sau în tratamentul tulburărilor care implică MEK1, MEK2 şi MEK1/2, de ex. în tratamentul cancerului, incluzând melanoamele maligne, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
Avantajul noului compus cu formula 1 este solubilitatea mai mare în medii organice, ceea ce poate furniza o varietate mai largă de formulări adecvate, şi permite o biodisponibilitate mai mare şi alţi parametri farmacocinetici superiori. Astfel, de exemplu, solubilitatea compusului cu formula 1 în dimetil sulfoxid este cu mai mult de două ori mai mare decât cea a trametinib. Solubilitatea într-un amestec de 4 % dimetil sulfoxid şi 96 % ulei vegetal este mai mare de asemenea. Solubilitatea compusului cu formula 1 în diferite medii comparativ cu cea a trametinib este dată în tabelul 1.
Tabelul 1. Solubilitatea compusului cu formula 1 şi a trametinib în diferite medii
Compus Solubilitatea în apă (mg/mL) Solubilitatea în dimetil sulfoxid (mg/mL) Solubilitatea în un amestec de 4 % dimetil sulfoxid şi 96 % ulei de porumb (mg/mL) Compus cu formula 1 < 1 47 7 Trametinib < 1 22 3
Activitatea inhibitoare a noului compus cu formula 1 este comparabilă cu activitatea inhibitoare a trametinib în ceea ce priveşte MEK1, valoarea experimentală fiind IC50 = 8,02 nM (IC50 = 8,14 nM pentru trametinib).
O toxicitate a cursului de doză semnificativ mai mică comparativ cu a prototipului (mekinist, complexul cu dimetil sulfoxid al trametinib) este avantajul absolut al noului compus cu formula 1. Studii de eficacitate asupra modelului de xenogrefă de melanom uman a arătat că compusul cu formula 1 inhibă creşterea tumorii şi produce regresul tumorii în manieră dependentă de doză. Eficienţa compusului cu formula 1 este comparabilă cu cea a mekinist, compusul cu formula 1 fiind mai puţin toxic: tratamentul experimental cu mekinist a avut ca rezultat o pierdere de greutate critică şi moartea a două animale, în timp ce compusul cu formula 1 nu a cauzat moartea unor animale nici chiar la doze mai mari.
Studiul activităţii antitumorale a compusului cu formula 1 faţă de cea a Mekinist a fost executat pe şoareci femelă nuzi NMRI. După formarea tumorilor, animalele au fost subdivizate în grupe, astfel încât mărimea medie a tumorii din grup a fost ∼150 mM3. Animalele au fost tratate cu produşii de testat timp de 21 de zile. Greutatea animalelor din grupele experimentale care au primit compusul cu formula 1 în doze până la, şi incluzând, 3 mg/kg, nu a fost semnificativ diferită de cea a animalelor din grupa martor (Fig. 1). Tratamentul cu o doză de 10 mg/kg de compus cu formula 1 a avut ca rezultat pierdere de greutate a corpului animalului, care a fost observată pe întreaga durată a studiului de la prima administrare, dar nu a fost mai mare de 20% comparativ cu data de începere a tratamentului. Cu toate acestea, administrarea intragastrică a 3 mg/kg de mekinist timp de 9 zile a avut ca rezultat o pierdere de greutate critică şi moartea a două animale, ceea ce a cauzat necesitatea de a opri tratamentul în această grupă timp de trei zile pentru a reface greutatea.
Dinamica creşterii tumorii este prezentată în Fig. 2. Administrarea intragastrică a 0,3 mg/kg de compus cu formula 1 nu a avut efect asupra creşterii tumorii, în timp ce o inhibiţie semnificativă a creşterii tumorii a fost observată în toate celelalte grupe. De asemenea, a fost observată regresia tumorii la trei dintre cele opt animale care au primit 1 mg/kg compus cu formula 1, şi la 7/8 şi 8/8 animale care au primit 3 şi 10 mg/kg compus cu formula 1, în mod corespunzător. Administrarea intragastrică a 3 mg/kg de mekinist a produs regresul la 100 % dintre animalele din grupă, de asemenea.
Astfel, compusul cu formula 1 a prezentat inhibiţie şi regresie a tumorii dependentă de doză, nu a produs moartea vreunui animal, şi a redus moderat greutatea animalelor doar la doza maxim studiată.
Compusul cu formula 1 fiind inhibitor al MEK1, MEK2 şi MEK1/2, este utilizat de preferinţă pentru tratamentul cancerului, incluzând melanoamele maligne la pacient.
Subiectul acestei invenţii este de asemenea o metodă de a produce compusul cu formula 1, care constă în interacţiunea dintre 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-5-{(2-fluoro-4-iodofenil)amino}-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidin-2,4,7(1H,3H,6H)-trionă cu formula 2 sau sarea acesteia cu acidul ciclopropilcarboxilic sau derivatul activat al acestuia (de ex., cloranhidrida sau esterul activat respectiv sau anhidrida activată respectivă a acestui acid) într-un solvent, de ex., CH2Cl2, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă sau N-metilpirolidonă, cu obţinerea suplimentară a unui solvat cristalin al produsului final prin răcirea lentă a unei soluţii saturate fierbinţi în dimetil sulfoxid.
Subiectul acestei invenţii este o compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate terapeutic eficace de compus cu formula 1 ca ingredient activ, şi excipienţi farmaceutic acceptabili pentru utilizare în profilaxia şi tratamentul unui cancer asociat cu MEK1, MEK2 şi MEK1/2, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
Compoziţia farmaceutică poate fi utilizată în profilaxia şi/sau tratamentul melanoamelor maligne.
Compoziţia farmaceutică se poate afla sub formă adecvată pentru uz oral (de ex., comprimate, pastile, capsule tari sau moi, suspensii apoase sau uleioase, emulsii, pulberi sau granule dispersabile, siropuri sau elixiruri), pentru uz topic (de ex., creme, unguente, geluri, soluţii sau suspensii apoase sau uleioase), pentru inhalaţii (de ex., pulbere fină sau aerosol lichid), pentru insuflare (de ex., pulbere fină), injecţii de doză subcutanate sau intramusculare, sau supozitoare pentru administrare rectală).
Compoziţia farmaceutică poate fi obţinută prin metode uzuale, prin amestecarea unei cantităţi terapeutic eficace de compus cu formula 1 cu excipienţi farmaceutici convenţionali bine cunoscuţi. Astfel. compoziţia farmaceutică destinată pentru administrare orală poate conţine, de ex., unul sau mai mulţi coloranţi, îndulcitori, arome şi/sau conservanţi.
De obicei, compuşii cu formula 1 sunt administraţi la pacient sub formă de doză unică, de 5 - 5000 mg/m2 de suprafaţă a corpului, adică aproximativ 0,1 - 100 mg/kg, care furnizează în general o doză terapeutic eficace. De obicei, forme dozate unice, cum ar fi comprimat sau capsulă, conţin, de ex., 1 - 250 mg de ingredient activ. Doza zilnică variază întotdeauna, depinzând de pacient, de calea de administrare specifică şi de severitatea tulburării sub tratament. De aceea, medicul, care execută tratamentul pacientului specific, poate determina o doză optimă. În această descriere, termenul „terapie» include „profilaxie».
Tipurile de cancer, care pot fi susceptibile la tratamentul utilizând compusul cu formula 1 sau sărurile şi/sau solvaţii farmaceutic acceptabili ai acestuia, includ, fără limitare, melanoamele maligne.
Subiectul invenţiei de faţă este de asemenea un medicament incluzând o cantitate terapeutic eficace de compus cu formula 1, pentru utilizare în profilaxia şi tratamentul unui cancer asociat cu MEK1, MEK2 şi MEK1/2, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
În conformitate cu un alt aspect al acestei invenţii, compusul cu formula 1 se propune să fie utilizat, aşa cum a fost definit mai sus, pentru prepararea unei compoziţii farmaceutice tratamentul cancerului prin amestecarea unei cantităţi terapeutic eficace de compus cu formula 1 cu excipienţi farmaceutic acceptabili.
Un efect anti-cancer la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament a fost de asemenea propus prin administrarea unei cantităţi eficace a compusului cu formula 1 la pacient.
Nu un aspect al acestei invenţii este o metodă pentru tratamentul unei persoane care suferă de o boală în care inhibiţia MEK1/2 este utilă, a fost de asemenea propus; metoda include etapele de administrare a unei cantităţi eficace de compus cu formula 1 la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament. În special, boala în care inhibiţia MEK1, MEK2 şi MEK1/2 este utilă este cancerul.
În oricare dintre aspectele sau versiunile menţionate aici, unde cancerul este indicat în sens general, cancerul menţionat poate fi selectat dintre tumoare cerebrală (neurogliom cu o componentă de astrogliom malign şi oligodendroglioame, etc.), cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal (cancer de colon, cancer rectal, etc.), cancer de plămâni (cancer de plămâni cu celule non mici, cancer de plămâni cu celule mici, cancer primar şi metastatic cu celule scvamoase, etc.), cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin (cancer cervical, cancer endometrial, etc.), cancer al capului şi tumori ale gâtului (cancer al sinusului maxilar, cancer laringian, cancer faringian, cancer al limbii, cancer intraoral, etc.), mielom multiplu, limfom malign (reticulosarcom, limfosarcom, boală Hodgkin, etc.), policitemie adevărată, leucemie (leucemie mieloidă acută, leucemie mieloidă cronică, leucemie acută, leucemie limfocitară, leucemie limfocitară cronică, etc.), guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, tumoare pediatrică (sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom, etc.) şi altele asemenea.
Tratamentul bolilor canceroase descrise mai sus poate fi utilizat ca monoterapie, sau poate include intervenţie chirurgicală generală sau terapie cu radiaţii, sau chemoterapie, sau imunoterapie adiţional faţă de compusul în conformitate cu această invenţie. Această chemoterapie poate fi introdusă simultan, succesiv sau separat, şi poate include adiţional unul sau mai mulţi agenţi antitumorali din următoarele categorii: medicamente antiproliferative/anticancer şi combinaţiile acestora utilizate în oncologia medicală; agenţi citostatici; agenţi anti-invazie; inhibitori ai factorilor de creştere; agenţi antiangiogenici; agenţi vasculari; antagonişti ai receptorilor endotelinei vătămători; terapii antisens; abordări de terapie genică; şi abordări de imunoterapie (J).
Astfel, această invenţie propune o compoziţie farmaceutică incluzând compusul cu formula 1 şi o substanţă antitumorală adiţională, aşa cum a fost definită mai sus, pentru utilizare în tratamentul concomitent al cancerului.
Această invenţie propune o compoziţie farmaceutică incluzând compusul cu formula 1, şi o substanţă antitumorală adiţională, aşa cum a fost definită mai sus, pentru utilizare în tratamentul combinat al cancerului.
Termenul "tratament concomitent" utilizat în relaţie cu terapia combinată ar trebui citit ca administrare simultană, separată sau succesivă.
Invenţia propune utilizarea compusului cu formula 1 şi unei substanţe antitumorale adiţionale, pentru utilizare în tratamentul concomitent al cancerului.
Această invenţie este sprijinită de desene.
Fig. 1. Dinamica schimbării greutăţii corpului animal în timpul tratamentului cu medicamentele de studiu.
Fig. 2. Dinamica creşterii tumorii de melanom uman A375 într-un model de xenogrefă în timpul tratamentului cu mekinist şi cu compusul cu formula 1.
Cea mai bună implementare a invenţiei
Această invenţie va fi descrisă mai în detaliu utilizând exemple specifice. Următoarele exemple sunt furnizate ca ilustrare, şi nu sunt destinate pentru a limita invenţia. Experţii din acest domeniu pot înţelege diferiţi parametri necritici, care pot fi schimbaţi sau modificaţi pentru a da în mod esenţial aceleaşi rezultate.
Exemplul 1. Metodă de preparare a N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropa-necarboxamidei solvat de dimetil sulfoxid.
Se adaugă clorură de ciclopropilcarbonil (182 mg, 1,74 mmoli) la o soluţie de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-5-{(2-fluoro-4-iodofenil)amino}-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimi-dine-2,4,7(1H,3H,6H)-trionă cu formula 2 (500 mg, 0.87 mmoli) şi diizopropiletilamină (225 mg, 1,74 mmoli) în 5 mL de dimetilformamidă la temperatura mediului, şi se amestecă masa de reacţie peste noapte. După terminarea reacţiei, se evaporă solventul sub vid, se dizolvă restul în 5 ml de diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie apoasă saturată de hidrogen carbonat de sodiu, şi soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu. Se separă stratul organic şi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru peste noapte, se filtrează şi se evaporă filtratul sub vid. Se izolează produsul prin flash cromatografie pe silicagel, utilizând diclormetan şi un amestec de diclormetan şi acetat de etil (1:1) ca efluent. Se dizolvă produsul brut (250 mg) în 1,3 mL de dimetil sulfoxid la 70 °C şi se amestecă soluţia timp de o oră, apoi se răceşte la temperatura mediului şi se amestecă peste noapte. Se filtrează precipitatul, se spală cu diclormetan pe filtru şi se usucă sub vid înalt la 40 - 50 °C timp de 2 ore. Se obţine N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancar boxamidă solvat de dimetil sulfoxid (130 mg, 48 %) sub formă de pulbere albă cristalină.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 0,79 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,05 - 1,15 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,5 (m, 1H), 2,62 (s, 6H), 2,74 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 6,7 (t, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,31 - 7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 11,3 (s, 1H).
Exemplul 2. Determinarea solubilităţii termodinamice a compusului cu formula 1 şi a prototipului trametinib. Se amestecă 5 mg de compus de studiat cu 1 ml de tampon universal (Pion Ltd), pH = 2,0; 4,0 sau 7,0 timp de 15 min la 25 °C. Se utilizează cantităţi adiţionale de substanţe, până când soluţia devine tulbure. Se incubează flacoanele cu soluţie timp de 24 de ore la 25 °C cu amestecare, pentru a obţine echilibrul între soluţia saturată şi precipitat. După echilibrare, se filtrează 200 µL de soluţie (în duplicat) pe o placă de filtru cu 96 de godeuri (Millipore) pentru a separa precipitatul. Se determină concentraţiile compuşilor din filtrat prin spectrofotometrie, utilizând o curbă de calibrare standard. Se execută măsurarea spectrului de absorbţie optică a substanţei şi se reprezintă grafic curba de calibrare la lungimea de undă selectată (de obicei corespunzând la maximul de absorbţie a substanţei λmax). Se calculează concentraţia substanţei din filtrat (adică, solubilitatea) prin urmtoarea ecuaţie:
Solubilitatea = (OD λmax filtrat - OD λmax blanc)/Panta x 1,67 x diluţia filtratului,
unde:
ODxmax filtrat = absorbanţa filtratului;
ODλmax blanc = absorbanţa soluţiei blanc fără substanţă;
Panta = panta curbei de calibrare;
1,67 = factor de diluţie pentru filtrat în acetonitril;
Diluţia filtratului = factor de diluţie pentru filtrat în tampon.
Rezultatele sunt prezentate în tabelul 1.
Exemplul 3. Analiza. Substanţele au fost testate pentru efectul asupra activităţii MEK1 kinazei utilizând platforma de depistare Z'-LYTE (Life Technologies).
Concentraţia de DMSO din amestecul de reacţie a fost 1 %. Se diluează 100 nL de scufundări de 100 de ori ale substanţei de studiu în 100 % DMSO în 2,4 µL de tampon de kinază (50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01 % BRIJ-35, 10 mM de mgCl2, 1 mM de EGTA) şi se adaugă la 5 µL de amestec de substrat/kinază de 2 ori (MEK1 /MARK1 inactivată (ERK2)/Ser/Thr03, conţinutul final 0,08 - 0,31 ng de MEK1, 105 ng de MARK1 inactivată (ERK2), şi 2 µM de Ser/Thr03) în o placă de 384 de godeuri (neagră, cu volum mic, fabricată de Corning, κaT. #3676). Se pre-incubează substanţele cu kinaze timp de 10 min la temperatura mediului. După aceea, se adaugă 2,5 µL de soluţie de ATP de 4 ori pentru a începe reacţia (concentraţia finală de ATP din amestecul de reacţie este 100 µM). După 30 de secunde de incubaţie pe un agitator, se incubează reacţia timp de 60 de minute la temperatura mediului. Apoi se adaugă 5 µL de Reactiv B (Life Technologies) diluat la 1:1024 şi se incubează timp de încă 60 min la temperatura mediului. Se măsoară fluorescenţa cu excitaţie la 400 nM şi emisie la 445 nM şi 520 nM. Se calculează gradul de fosforilare a substratului peptidic prin ecuaţia de mai jos (raport de emisie mic înseamnă că peptida este fosforilată, adică activitatea kinazei nu este inhibată, şi raport de emisie mare înseamnă că peptida nu este fosforilată, adică activitatea kinazei este inhibată).
Se calculează % de fosforilare astfel:
Se calculează % de inhibiţie astfel:
unde: C100% = semnalul mediu de emisie al cumarinei, 100 % martor de fosforilare;
C0% = semnalul mediu de emisie al cumarinei, 0 % martor de fosforilare;
F100% = semnalul mediu de emisie al fluoresceinei, 100 % martor de fosforilare;
F0% = semnalul mediu de emisie al fluoresceinei, 0 % martor de fosforilare.
Exemplul 4. Studiul eficienţei în modelul de xenogrefă de melanom uman. Studiul a fost executat în ProQinase GmbH Freiburg, Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, GERMANY.
Celule de melanom uman A375 au fost cultivate în fiole cu mediu DMEM cu adăugarea a 10 % FBS în atmosferă umedă, care conţine 95 % de aer şi 5 % de CO2 la 37 °C. Celulele canceroase au fost trecute la animale după o perioadă de adaptare. În acest scop, celulele au fost colectate utilizând TrypLE Express (Invitrogen), spălate şi suspendate în PBS steril la concentraţia finală de 3 × 107 celule/mL. Această suspensie de celule a fost injectată subcutanat (SC) în partea dreaptă a şoarecelui (3 × 106 celule sau 100 µL pe şoarece).
Atunci când mărimea medie a tumorii a atins 100 - 200 mM3 animalele au fost subdivizate în grupe experimentale, şi tratamentul cu medicamentul de testat a fost început. Produsele au fost administrate intragastric zilnic, în timp ce grupa martor a primit solvent. Dozele de produs experimental sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2. Dozele de produs din studiul eficienţei în modelul de xenogrefă de melanom uman
Grupa Substanţele Doza, mg/kg Numărul de animale 1 Solvent 10 mL/kg 10 2 Mekinist 3,0 8 3 Compus cu formula 1 0,1 8 4 Compus cu formula 1 0,3 8 5 Compus cu formula 1 1,0 8 6 Compus cu formula 1 3,0 8 7 Compus cu formula 1 10,0 8
Parametrii cheie măsuraţi:
Măsurarea tumorilor implantate subcutanat a fost executată de două ori pe săptămână începând din ziua introducerii celulelor. Volumul tumorii (mm3) a fost determinat prin ecuaţia:
unde L corespunde la diametrul maxim al tumorii, şi W la diametrul minim al tumorii (mm). Măsurătorile au fost executate utilizând un şubler cu alunecare.
Studiul a inclus calculul valorilor de inhibiţie a creşterii tumorii:
unde:
Vctrl = volumul mediu al tumorii în grupa martor;
Vexp = volumul mediu al tumorii în grupa experimentală.
De asemenea, sănătatea şi comportamentul animalelor au fost monitorizate, numărul de consecinţe letale şi regresii ale tumorii au fost înregistrate:
unde:
Vini = volumul iniţial al tumorii la începutul tratamentului;
Vfin = volumul tumorii la finalul tratamentului.
Măsurarea greutăţii animalelor a fost executată de trei ori pe săptămână.
Tabelul 3. Parametrii de inhibiţie a tumorii după 21 de zile de tratament (T/C)
Grupa Substanţe Doza, mg/kg Numărul de animale V med., mm3 T/C, % 1 Solvent - 8 2112,0 2 Mekinist 3,0 6 21,1 1,0 3 Compus cu formula 1 0,3 7 834,3 39,5 4 Compus cu formula 1 1,0 7 140,5 6,7 5 Compus cu formula 1 3,0 8 84,5 4,0 6 Compus cu formula 1 10,0 8 26,1 1,2
Fig. 2 arată dinamica creşterii tumorii de melanom A375 în modelul de xenogrefă în timpul tratamentului cu mekinist şi cu compusul cu formula 1.
Compusul cu formula 1 a prezentat o inhibiţie a creşterii tumorii dependentă de doză şi o regresie comparabile cu intensitatea efectului mekinist. Cu toate acestea, deoarece este distinct de mekinist, compusul cu formula 1 nu a cauzat morţi ale animalelor la nici una dintre dozele studiate (tratamentul cu mekinist a avut ca rezultat o pierdere de greutate critică şi două morţi ale animalelor) şi a redus doar moderat greutatea animalului la doza maximă studiată. Acest fapt presupune o toxicitate mai slabă a compusului cu formula 1 comparativ cu mekinist fără pierderea eficacităţii tratamentului pentru melanom.
Exemplul 5. Prepararea medicamentului în comprimate. Se amestecă 1600 mg de amidon, 1600 mg de lactoză sfărâmată, 400 mg de talc şi 1000 mg de inhibitor cu formula 1, şi se comprimă într-o bară. Se macină această bară în granule şi se cerne, colectând granulele cu mărimea de 14 - 16. Se comprimă aceste granule în comprimate de forme adecvate (500 mg fiecare).
Exemplul 6. Prepararea medicamentului în capsule. Se amestecă inhibitorul cu formula 1 cu lactoză (2:1). Se introduce acest amestec de pulbere în capsule de gelatină de mărime adecvată (600 mg fiecare).
Exemplul 7. Prepararea medicamentului sub formă de compoziţie pentru injecţii intramusculare, intraperitoneale, sau subcutanate. Se amestecă 500 mg de inhibitor cu formula 1 cu 300 mg de clorbutanol, 2 mL de propilen glicol şi 100 mL de apă pentru injecţie. Se filtrează soluţia şi se introduce în fiole de 1 ml, care sunt apoi sigilate.
Aplicabilitate industrială
Experţii în acest domeniu pot înţelege cu uşurinţă diferiţi parametri necritici care pot fi schimbaţi sau modificaţi pentru a da aceleaşi rezultate. Diferite modificări ale invenţiei, adiţional faţă de cele descrise aici, ar fi evidente pentru experţii din acest domeniu din descrierea furnizată mai sus.
Claims (10)
1. N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamidă solvat de dimetil sulfoxid cu formula 1:
2. Compusul în conformitate cu revendicarea 1 pentru utilizare în profilaxia şi/sau tratamentul unui cancer asociat cu MEK1, MEK2 şi MEK1/2, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
3. Compusul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 2, în care cancerul este melanomul malign.
4. Compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate terapeutic eficace de compus în conformitate cu revendicarea 1 ca ingredient activ, şi excipienţi farmaceutic acceptabili pentru utilizare în profilaxia şi/sau tratamentul unui cancer asociat cu MEK1, MEK2 şi MEK1/2, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
5. Compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 4, în care cancerul este melanomul malign.
6. Compoziţia farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 4, în care compoziţia este sub formă de comprimate, capsule sau injecţii.
7. Medicament cuprinzând compusul în conformitate cu revendicarea 1, pentru utilizare în profilaxia şi/sau tratamentul unui cancer asociat cu MEK1, MEK2 şi MEK1/2, cancerul menţionat fiind selectat dintre tumoare cerebrală, cancer esofagian, cancer de stomac, cancer de ficat, cancer pancreatic, cancer colorectal, cancer de plămâni, cancer renal, cancer mamar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer cutanat, neuroblastom, sarcom, osteocondrom, osteom, osteosarcom, seminom, tumori extragonadale, tumoare testiculară, cancer uterin, cancer al capului şi tumori ale gâtului, mielom multiplu, limfom malign, policitemie adevărată, leucemie, guşă, cancer pelvian, tumoare ureterală, tumoare a vezicii urinare, cancer al vezicii biliare, cancer al ductului biliar, melanom malign, şi tumoare pediatrică, tumoarea pediatrică menţionată fiind selectată dintre sarcom Ewing, tumoare Wilms, rabdomiosarcom, sarcom vascular, cancer testicular embrionar, neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, şi nefroblastom.
8. Medicamentul pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 7, în care cancerul este melanomul malign.
9. Metodă de preparare a compoziţiei farmaceutice în conformitate cu revendicarea 4, prin amestecarea unei cantităţi terapeutic eficace de compus în conformitate cu revendicarea 1, cu excipienţi farmaceutic acceptabili.
10. Metodă de preparare compusului în conformitate cu revendicarea 1, incluzând interacţiunea compusului în conformitate cu formula 2 sau a sării acestuia cu acidul ciclopropancarboxilic sau cu derivatul activat al acestuia:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139641A RU2627692C1 (ru) | 2016-10-10 | 2016-10-10 | N-{ 3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил} -циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора МЕК1/2 |
| PCT/RU2016/000862 WO2018070900A1 (ru) | 2016-10-10 | 2016-12-12 | N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил}-циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора мек1/2 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3524601T2 true MD3524601T2 (ro) | 2022-02-28 |
Family
ID=59641667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20190893T MD3524601T2 (ro) | 2016-10-10 | 2016-12-12 | N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropancarboxamida solvat de dimetil sulfoxid ca un inhibitor MEK1/2 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10738049B2 (ro) |
| EP (1) | EP3524601B1 (ro) |
| JP (1) | JP6909299B2 (ro) |
| KR (1) | KR102387288B1 (ro) |
| CN (1) | CN110012668B (ro) |
| AU (1) | AU2016426350B2 (ro) |
| BR (1) | BR112019007223A2 (ro) |
| CA (1) | CA3039524A1 (ro) |
| CO (1) | CO2019004688A2 (ro) |
| CY (1) | CY1125283T1 (ro) |
| DK (1) | DK3524601T3 (ro) |
| EA (1) | EA037939B1 (ro) |
| ES (1) | ES2898026T3 (ro) |
| HR (1) | HRP20211693T1 (ro) |
| HU (1) | HUE056490T2 (ro) |
| LT (1) | LT3524601T (ro) |
| MA (1) | MA46440B1 (ro) |
| MD (1) | MD3524601T2 (ro) |
| MX (1) | MX388031B (ro) |
| PH (1) | PH12019500721A1 (ro) |
| PL (1) | PL3524601T3 (ro) |
| PT (1) | PT3524601T (ro) |
| RS (1) | RS62604B1 (ro) |
| RU (1) | RU2627692C1 (ro) |
| SI (1) | SI3524601T1 (ro) |
| SM (1) | SMT202100633T1 (ro) |
| WO (1) | WO2018070900A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201902861B (ro) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2025508195A (ja) * | 2022-03-17 | 2025-03-21 | スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド | 小児患者における神経線維腫症１型（ｎｆ１）に関連する叢状神経線維腫（ｐｎ）のミルダメチニブによる治療 |
| CN114853754B (zh) | 2022-05-23 | 2023-04-18 | 云白药征武科技(上海)有限公司 | 一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2298768E (pt) * | 2004-06-11 | 2012-12-05 | Japan Tobacco Inc | Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro |
| US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| TWI505828B (zh) * | 2010-12-20 | 2015-11-01 | 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 | 新穎醫藥組成物 |
| BR112015009134A2 (pt) * | 2012-10-25 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Llc | combinação |
| RU2605400C1 (ru) * | 2015-11-13 | 2016-12-20 | ЗАО "Р-Фарм" | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(3-АМИНОФЕНИЛ)-6,8-ДИМЕТИЛ-5-(4-ИОД-2-ФТОР-ФЕНИЛАМИНО)-3-ЦИКЛОПРОПИЛ-1H,6H-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-2,4,7-ТРИОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МЕК1/2 |
-
2016
- 2016-10-10 RU RU2016139641A patent/RU2627692C1/ru active
- 2016-12-12 CA CA3039524A patent/CA3039524A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-12 DK DK16918763.0T patent/DK3524601T3/da active
- 2016-12-12 MA MA46440A patent/MA46440B1/fr unknown
- 2016-12-12 CN CN201680090983.XA patent/CN110012668B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-12 PL PL16918763T patent/PL3524601T3/pl unknown
- 2016-12-12 ES ES16918763T patent/ES2898026T3/es active Active
- 2016-12-12 SM SM20210633T patent/SMT202100633T1/it unknown
- 2016-12-12 WO PCT/RU2016/000862 patent/WO2018070900A1/ru not_active Ceased
- 2016-12-12 HU HUE16918763A patent/HUE056490T2/hu unknown
- 2016-12-12 MX MX2019004137A patent/MX388031B/es unknown
- 2016-12-12 RS RS20211338A patent/RS62604B1/sr unknown
- 2016-12-12 EA EA201900158A patent/EA037939B1/ru unknown
- 2016-12-12 MD MDE20190893T patent/MD3524601T2/ro not_active IP Right Cessation
- 2016-12-12 AU AU2016426350A patent/AU2016426350B2/en not_active Ceased
- 2016-12-12 PT PT169187630T patent/PT3524601T/pt unknown
- 2016-12-12 LT LTEPPCT/RU2016/000862T patent/LT3524601T/lt unknown
- 2016-12-12 BR BR112019007223A patent/BR112019007223A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-12 EP EP16918763.0A patent/EP3524601B1/en active Active
- 2016-12-12 US US16/340,874 patent/US10738049B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-12 JP JP2019540504A patent/JP6909299B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-12 HR HRP20211693TT patent/HRP20211693T1/hr unknown
- 2016-12-12 KR KR1020197012742A patent/KR102387288B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-12 SI SI201631381T patent/SI3524601T1/sl unknown
-
2019
- 2019-04-03 PH PH12019500721A patent/PH12019500721A1/en unknown
- 2019-05-07 ZA ZA2019/02861A patent/ZA201902861B/en unknown
- 2019-05-08 CO CONC2019/0004688A patent/CO2019004688A2/es unknown
-
2021
- 2021-11-15 CY CY20211100989T patent/CY1125283T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2667706T3 (es) | Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica | |
| CN103483343B (zh) | 抑制有丝分裂的化合物 | |
| EP3312180A1 (en) | Use of pteridinone derivative serving as egfr inhibitor | |
| MXPA04010441A (es) | Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo. | |
| CA2921208A1 (en) | Fused pyrimidine compound or salt thereof | |
| CN101137382A (zh) | 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 | |
| ES2762641T3 (es) | Inhibidores de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida con piridina | |
| JP2022537876A (ja) | カゼインキナーゼ１ε阻害剤、医薬組成物及びその使用 | |
| CN110678182B (zh) | 含有能够穿透血脑屏障的化合物作为预防或治疗脑癌的有效成分的药物组合物 | |
| KR101924801B1 (ko) | 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN116396229A (zh) | 一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用 | |
| EP3012248B1 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
| CN103864764A (zh) | 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| ES2898026T3 (es) | Solvato de dimetilsulfóxido de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-fenil}-ciclopropanocarboxamida como inhibidor de MEK1/2 | |
| EP3150584B1 (en) | 3,4-dihydroquinazoline derivative and complex preparation containing same | |
| RU2534804C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СВОЙСТВА АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВЫХ А2А РЕЦЕПТОРОВ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| TWI695000B (zh) | 用於抑制ａｄａｍ９活性之化合物、其醫藥組合物及其用途 | |
| CN106995368B (zh) | 一种非atp竞争性fgfr1抑制剂及其应用 | |
| RU2603960C1 (ru) | Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака | |
| CN103142584B (zh) | 多取代5-羟基吡咯酮类化合物在制备抗肿瘤的药物中的应用 | |
| WO2012015901A1 (en) | Methods for treating gastric and pancreatic malignancies | |
| CN105399733B (zh) | 一种新型喹唑啉衍生物lu1504及其制备方法和应用 | |
| WO2017005954A1 (es) | Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer | |
| BR112017016776B1 (pt) | Composição e combinação farmacêutica compreendendo um composto d, um inibidor de egfr e/ou um anticorpo egfr | |
| CN105481835A (zh) | 一种新型喹唑啉衍生物lu1508及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |