LV15168B - Metode (S)-3-aminometil-5-metilheksānskābes sintēzei - Google Patents

Description

Izgudrojums attiecas uz farmācijas industriju, precīzāk, uz rūpnieciski izmantojamu metodi (3S)5 aminometil-5-metilheksānskābes (pregabalīna) iegūšanai, specifiski definējot reaģentu proporcijas, temperatūru un reakcijas laiku. .

Pregabalīns jeb (3.S)-aminometil-5-metilheksānskābe ir γ-aminosviestskābes agonists un tiek izmantots medicīnā periferās neiropātijas izraisītu sāpju novēršanai pieaugušajiem un kā papildterapijas līdzeklis pieaugušajiem ar refraktāriem parciāliem krampjiem. Pregabalīna 10 molekula (1. attēls) un tā sintēzes metode (2. attēls) ir aprakstīta patentā EP0830338.

1. attēls. Pregabalms jeb (3S)-aminometil-5-metilheksanskabe

2. attēls. Pregabalīna sintēzes shēma

Ir zināmas arī citas pregabalīna sintēzes metodes, piemēram, patentā EP1250311 (В 1) ir izklāstīta metode, kur izmanto asimetriskās hidrēšanas procesu, savukārt pieteikumā EP1802568 (Bl) piedāvāts sintēzēs ceļš, kur ka starpsavienojumu izmanto (3J?)-5-metil-3-(2-okso-2{[(L/?)-lfenileti 1 ] amino } etil)heksānskābi.

īss izgudrojuma apraksts

Atkārtojot patentā EPO83O338(B1) aprakstīto sintēzes ceļu, tika konstatēts, ka tas bez izmaiņām nav tieši izmantojams rūpnieciskajā ražošanā. Pregabalīnu pēc 2. attēlā redzamā sintēzes ceļa iegūst, hidrolizējot (±)-3-ciāno-5-metilheksānskābes etilesteri, un pēc tam ar diastereomēra savienojuma palīdzību izgulsnējot nepieciešamo izomēru. Lai arī patenta aprakstā ir minēti vairāki sārmu un sārmzemju metālu hidroksīdi, kas var tikt izmantoti hidrolizēs veikšanai, nav norādīts, ka to efektivitāte savstarpēji var būtiski atšķirties. Eksperimentos tika konstatēts, ka hidrolizē izmantojot KOH, lai no 3-ciāno-5-metilheksānskābes etilestera iegūtu (±)-3-ciano-5metilheksānskābi (turpmāk tekstā - cianoskābe), kā tas aprakstīts patentā, tiek iegūts gala produkts ar augstu piemaisījumu saturu un zemu tīrības pakāpi. Veicot eksperimentus ar citiem sārmiem, negaidot tika atklāts, ka, ja tiek izmantots NaOH specifiski definētā koncentrācijā, iespējams iegūt gala produktu ar augstu tīrības pakāpi. Papildus tika atklāta optimālā 3-ciāno-5metilheksānskābes un (5)-(-)-1-feniletilamīna (turpmāk tekstā - FEA) attiecība un vēlamais maisījuma izturēšanas laiks.

Detalizēts izgudrojuma apraksts

Atbilstoši patentā EP0830338(Bl) pieejamai informācijai tika veikta pregabalīna sintēze (3. attēls). Gala rezultātā tika iegūts produkts ar zemu iznākumu - 60-85%. Turklāt, iegūtā gala produkta sastāvā bija līdz pat 22,4% 3-ciano-5-metilheksānskābes etilestera, kā ari virkne nezināmu piemaisījumu. Veicot pilnu procesa optimizācijas izvērtēšanu, tika atklāts, ka problēma ir hidrolizēs reakcijā izmantotajā KOH. Papildus tika secināts, ka, ja produkts tiek attīrīts, mazgājot ar 10% KOH ūdens šķīdumu, iespējams atbrīvoties no 3-ciāno-5metilheksānskābes etilestera, taču citu piemaisījumu daudzums pieaug. Mainot KOH daudzumu un ūdens/etanola attiecību, pozitīvi uzlabojumi iznākuma rādītājos netika panākti (1. tabula).

1. tabula. KOH daudzumu un ūdens/etanola attiecību ietekme uz reakcijas iznākumu

Eskp. Nr.	Attiecība (±)-3-ciāno-5metilheksānskābes estera/ KOH	Etanols/ ūdens attiecība	Iznākums, %	Kvant. sat., %
1	1,05	1,2	76
2	1,04	1,22	68

Eskp. Nr.	Attiecība (±)-3-ciāno-5metilheksānskābes estera/ KOH	Etanols/ ūdens attiecība	Iznākums, %	Kvant. sat., %
3	1,04	1,18	69	88
4	1,04	1.17	70	92
5	1,04	1.19	91	92
6	1,04	1.18	85	93
7	1,04	1.18	77	82
8	1,16	1.16	65	88
9	1,03	1.18	72	95
10	1,03	1.15	81,5	82
11	1,16	1.15	95	86
12	1,16	1.80	93	88
13	1,04	1.22	85	87,4
14	1,04	1.18	78	79,7
15	1,04	1.20	97	87,9
16	1,04	1.43	94,5	79,0
17	1,03	1.15	95,5	76,0
18	1,04	1.15	88	87,0
19	1,16	1.05	95	85-90

(=}-3 <īazo-5-2bžtilh5k5ā&slāī>e£ «ilasteis

(šj-j-ctĒīio-S-nietillHfešn'Sišbž

Ģ SVc issc-$<aedlfe&s£Bs££»e5 sžIī

3. attēls. Pregabalīna sintēzes shēma

KOH vietā izmantojot dažādus citus sārmus, tika negaidīti atklāts, ka NaOH izmantošana ūdens5 etanola vidē ļauj ievērojami samazināt 3-ciāno-5-metilheksānskābes etilestera saturu produktā (līdz 0,3%), 3-ciano-5-metilheksānskābes kvantitatīvais saturs sasniedz 93,9%, un reakcijas iznākums ir 98,2%. Salīdzinājumam - analoģiskā eksperimentā ar KOH iegūta 3-ciano-5 metilheksanskabe ar kvantitatīvo sastavu 80,5%, 3-ciano-5-metilheksanskabes etilestera saturu 15%, bet reakcijas iznākums ir 86,5%.

2. tabula. Dažādu sarmu ietekme uz reakcijas iznākumu

Parametrs	Hidrolizē ar KOH	Hidrolizē ar NaOH
3-ciāno-5-metilheksānskābes etilestera saturs galaproduktā	15%	0,3%
3-ciano-5-metilheksānskābes kvantitatīvais saturs galaproduktā	80,5%	93,9%
reakcijas iznākums	86,5%	98,2%

Veicot turpmākos eksperimentus atklajas, ka veļama (±)-3-ciano-5-metilheksanskabes estera un NaOH molārā attiecība ir 1:1,10-1,20 (3. tabula).

3. tabula. Sārmu attiecības ietekme uz reakcijas iznākumu un degradācijas

Eksp. Nr.	Attiecība (±)-3-ciāno-5metilheksānskābes estera/ NaOH	Reakcijas laiks, stundas	Iznāk., %	Kvant. sat., %	(±)-3-ciāno-5metilheksānskābes estera sat., %
1	1.00	2.0	81.6	75.5	8.4
2	1,11	2,0	94,9	93,4	0,3
3	1,16	2,0	98,2	93,9	0,3
4	1,21	2,0	91,8	94,8	0,11

Tālākajā procesā 3-ciano-5-metilheksānskābes enantiomērus atdala, lietojot diastereoizomēro sāļu kristalizācijas metodi. Kā tas zināms no tehnikas līmeņa, 3-ciano-510 metilheksānskābes šķīdumam tiek pievienots FEA piemērota šķīdinātāja klātbūtnē, iegūtais maisījums tiek sildīts, pēc tam atdzesēts un radušās nogulsnes nofiltrētas. Tika veikta eksperimentu sērija, variējot ar šķīdinātājiem un 3-ciano-5-metilheksānskābes/FEA attiecību (4. tabula). Daļā eksperimentu vispār netika novērota sāls izgulsnēšanās, citos eksperimentos iegūts produkts ar 32,9-83,3% iznākumu. Pretēji sagaidāmajam, iznākums nepalielinās, pievienojot 15 lielāku daudzumu FEA - tika novērots tieši pretējais - eksperimentos, kuros tika lietots FEA pārākums attiecībā pret 3-ciano-5-metilheksānskābi, nogulsnes neradās vai iznākums bija mazāks nekā eksperimentos, kur tiek izmantoti 0,7-0,99 ekvivalenti FEA.

4. tabula. 3-ciano-5-metilheksānskabes un FEA attiecības ietekme uz reakcijau

Eksp. Nr.	Attiecība FEA/3-ciano-5metilheksānskābe	Šķīdinātājs	Izturēšana virs, temp., stundas	Iznākums*, %	Kvant. sat, %
1	0,81	Acetons	1,5	32,9	57,34
2	1,38	Acetons	1,5	neizkrīt nog.	-
3	0,80	TBME/Acetons 3:1	1,0	51,5	51,14
4	0,99	TBME/Acetons 3:1	0,5	65,4	20,40
5	0,86	TBME	0,5	83,3	»♦*
6	0,71	TBME	0,25	40,8	66,60
7	0,80	TBME	0	50,7**	122,16
8	0,83	TBME	0	52,2**	75,86
9	1,16	TBME/Acetons 3:1	1,5	5,7
10	0,78	TBME	0	52,5**	103,64

- pieņemot, ka iegūts 100% FEA sals ** - eksperimentos tiek kontrolēta FEA pievienošana, neļaujot masas temperatūrai paaugstināties virs 25°C.

FEA pārākums un karsēšana veicina 5-metil-3[(l-feniletil)karbamoil]heksānskābes veidošanos, FEA reaģējot ar cianogrupu:

5-metil-3-[(l-feniletil)karbamoil]heksānskābe

4. attēls. 5-Metil-3[(l-feniletil)karbamoil]heksānskabes veidošanas shēma

Eksperimentu rezultātā tika atklāts, ka optimālā 3-ciano-5-metilheksānskābes un FEA attiecība ir 1:0,70-0,80, kā arī FEA pievienošanas laikā jākontrolē, lai maisījuma temperatūra nepārsniedz 25 °C. Kā optimālais šķīdinātājs tika izvēlēts terc-butilmetilēteris (TBME).

Ņemot vērā cianoskābes nestabilitāti uzglabājot, tika nolemts apvienot (3<S)-ciano-55 metilheksānskābes un (3S)-ciano-5-metilheksānskābes (5)-(-)-1-feniletilamīna sāļu iegūšanas procesus - neizdalot cianoskābi, veikt nepieciešamā FEA sāls izgulsnēšanu. Izmanto iepriekš noskaidrotas optimālus reakcijas apstākļus: NaOH daudzums ((1,10-1,20) ekv), FEA daudzums ((0,7-0,99) ekv) ekvivalenti. Eksperimentējot ar optimālo TBME daudzumu sāls izgulsnēšanai, tika secināts, ka maza šķīdinātāja daudzuma izmantošana dod lipīgas, grūti filtrējamas FEA sāls 10 nogulsnes, līdz ar to ir nepieciešams lielāks TBME daudzums nogulšņu mazgāšanai. Optimālais

TBME daudzums ir 4,5-5,0 ml šķīdinātāja uz lg iekrautā 3-ciano-5-metilheksānskābes etilestera (5. tabula). NaOH neitralizē ar ekvimolāro HC1 daudzumu, reakcijas vide paskābināta līdz pH 3.

V

5. tabula. Šķīdinātāju un laika ietekme uz reakcijau

Eksp. Nr.	Attiecība, 3-ciano-5-metilheksānskābe etilesteris/TBME, g/mL	Laiks sals izgulsnēšanai, stundas	Iznākums, %	Kvant. sat., %
1	2,8	13,0	47,8	63,5
2	5,2	4,0	50,9	72,5
3	4,9	8,0	50,3	69,3
4	5,6	5,0	42,0	73,6
5	4,8........	18,0	45,2	62,8
6	5,0	5,0	42,6	69.8
7	4,5	15,0	43,3	64,2
8	4,6	15,0	43,8	64,5
9	4,0	18,4	60,4	62.6
10	4,6	1,4	42,5	75,1

Veicot eksperimentu sēriju par optimālo izgulsnēšanās ilgumu, tika noskaidrots, ka daļa 3ciano-5-metilheksānskābes FEA sāls, atrodoties šķīdinātājā, pārvēršas par (35)-3-ciano-5-metilLV 15168

N-[(LS')-l-feniletil]heksānamīdu (5. attēls). Tāpat tika atklāts, ka izturēšanas ilgumam nav būtiskas ietekmes uz izgulsnētā (35)-ciano-5-metilheksānskābes (5)-(-)-1-feniletilamīna sāls iznākumu. Lai līdz minimumam samazinātu cianoskābes amīda rašanos, vēlamais maisījuma izturēšanas laiks pēc sāls izgulsnēšanās ir 1,2-1,4 stundas.

(3S)-ciāno-5-metilheksānskābes (S)-(-)-l-feniletilamīna sāls 5 SP.4

5. attēls. (3-5)-3-ciano-5-metil-N-[(15)-l-feniletil]heksanamida veidošanas

Lai iegūtu pregabalīnu, (35)-ciano-5-metilheksānskābes (5)-(-)-1-feniletilamīna sāli vispirms pārveido par (3S)-ciano-5-metilheksānskābes kālija sāli. Pēc tam (35)-ciano-510 metilheksānskābes kālija sāli hidrē katalizatora klātbūtnē. Iegūto masu paskābina un nofiltrē izgulsnēto (3 5)-aminometil-5 -metilheksānskābi.

Claims (1)

1. Paņēmiens (35)-aminometil-5-metilheksānskābes iegūšanai, kas ietver:

a. (±)-3-ciano-5-metilheksānskābes estera hidrolīzi ūdens-etanola vidē ar NaOH molārajā attiecībā 1:1,10-1,20, iegūstot (±)-3-ciano-5-metilheksānskābi;

b. iegūtās (±)-3-ciano-5-metilheksānskābes reakciju ar (5)-(-)-1-feniletilamīnu molārajā attiecībā 1:0,70-0,80 Zerc-butilmetilētera un HC1 vidē, uzturot maisījuma temperatūru 0-25 °C;

c. iegūtā maisījuma izturēšanu 1,2-1,4 stundas;

d. izgulsnētā (35)-ciano-5-metilheksānskābes (5)-(-)-1-feniletilamīna sāls atdalīšanu;

e. (35)-ciano-5-metilheksānskābes (5)-(-)-1 -feniletilamīna sāls pārveidošanu par (35)-ciano-5-metilheksānskābes kālija sāli;

f. iegūtā (35)-ciano-5-metilheksānskābes kālija sāls hidrēšanu un izgulsnētās (35)aminometil-5 -metilheksānskābes atdalīšanu.