LV14273B - Jauni acetilsalicilskābes sāļi - Google Patents

Description

IZGUDROJUMA NOZARE UN TEHNIKAS LĪMENIS

Aprakstītais izgudrojums kopumā attiecas uz acetilsalicilskābes sāļiem, īpaši uz jauniem un ūdenī šķīstošiem acetilsalicilskābes sāļiem un to iegūšanas paņēmienu. Acetilsalicilskābe ir ļoti plaši lietotas zāles, kas pazīstama galvenokārt ar tās pretsāpju īpašībām. Tās pielietošanas diapazonu lielā mērā ierobežo zemā šķīdība ūdenī (aptuveni 0,3%). Bez Li, Na, Mg un Ca sāļiem ir aprakstīti ari vairāki sāļi ar bāziskām aminoskābēm [US 4, 265,888], Katram no šiem sāļiem ir zināmas priekšrocības un trūkumi, tāpēc ir vēlama jaunu acetilsalicilskābes sāļu iegūšana ar potenciāli vēl labākām īpašībām.

IZGUDROJUMA KOPSAVILKUMS

Šī izgudrojuma būtība ir jauna tipa acetilsalicilskābes sāļu atrašana ar zināmiem betaīna tipa savienojumiem. Negaidīti un pārsteidzoši mēs atradām, ka acetilsalicilskābe veido stabilus, ūdenī šķīstošus, kristāliskus sāļus ar zināmiem betaīniem, kas paši ir higroskopiskas vielas.

Tātad šī izgudrojuma mērķis ir iegūt acetilsalicilskābes sāļus, kas labi šķīst ūdenī, bet tajā pašā laikā ir ļoti stabili un ilgi uzglabājami.

Šī izgudrojuma papildu mērķis ir piedāvāt šādu sāļu iegūšanas paņēmienu.

Tā kā betaīna tipa savienojumiem, kas ir iekļauti jaunajos acetilsalicilskābes sāļos, pašiem piemīt dažādas farmakoloģiskās aktivitātes, jaunaiem acetilsalicilskābes sāļiem var būt papildu labvēlīgas aktivitātes tām, kas piemīt acetilsalicilskābei vai betaīniem, tostarp jaunas farmakoloģiskas aktivitātes.

IETEICAMIE IZGUDROJUMA REALIZĀCIJAS VARIANTI

Turpmāki aprakstīti piedāvātā izgudrojuma dažādu sāļu un paņēmienu piemēri.

1. piemērs. 4-trimetilamoniobutanoāta acetilsalicilskābes aditīvais sāls γ-Butirobetaīna dihidrātu (1,81 g, 10 mmol) un acetilsalicilskābi (1,80 g, mmol) izšķīdina etanolā (20 ml). Šķīdumu koncentrē vakuumā pie aptuveni 40 °C līdz sīrupa konsistencei, kas atdziestot kristalizējas. Kristālisko masu saberž ar acetonu (50 ml), nofiltrē, noskalo ar acetonu un žāvē vakuumā istabas temperatūrā. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 120-122 °C iznākums ir 3,04 g (93,5%). Viela ir ūdenī šķīstoša, stabila parastos apstākļos.

’H-KMR spektrs (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,93-2,12 (2H, m, CH?CH?CH?); 2,33 (3H, s, COCH₃); 2,40 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH₂COO~); 3,09 (9H, s, Me₃N); 3,24-3,37 (2H, m, CH₂N); 7,16 (1H, dd, J = 1,1 un 8,1 Hz, H-3); 7,38 (1H, ddd, J = 1,1, 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,56 (1H, ddd, J = 1,8, 7,6 un 8,1 Hz, H-4); 7,79 m.d. (1H, dd, J = 1,8 un 7,6 Hz, H-6).

Ci₆H2₃NO₆. Aprēķināts, %: C 59,07; H 7,13; N 4,30.

Atrasts, %: C 59,17; H 7,20; N 4,23.

Jauno sali raksturo pulvera rentgenogramma (Cu K_a- radiacija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,10; 13,58, 13,83; 15,02; 15,17; 17,89; 19,33; 19,87; 21,85; 22,05; 23,32; 23,56; 23,92; 24,75; 25,55; 25,80; 27,05; 27,91; 30,25 ± 0,2°.

Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a= 13,2154(6) A, b= 7,5092(3) A, c= 17,6451(9) Α, β= 104,728(2)°, šūnas tilpums V = 1693,5(1) A³, telpiskā grupa P2]/a. 4-trimetilamoniobutanoāta acetilsalicilāta kristāla struktūras fragments:

C6

2. piemērs. Z-kamitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls

Z-Kamitīnu (1,61 g, 10 mmol) un acetilsalicilskābi (1,80 g, 10 mmol) izšķīdina etanolā (20 ml) un šķīdumu koncentrē vakuumā pie aptuveni 40 °C līdz sīrupa konsistencei, kas atdziestot kristalizējas. Kristālisko masu saberž ar acetonu (50 ml), nofiltrē, noskalo ar acetonu un žāvē vakuumā istabas temperatūrā. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 90-94 °C iznākums ir 3,17 g (93%). Viela ir ūdenī šķīstoša, stabila parastos apstākļos.

’H-KMR spektrs (CDC1₃, 200 MHz, δ): 2,32 (3H, s, COCH₃); 2,53 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH₂COOH; 3,18 (9H, s, Me₃N); 3,38-3,45 (2H, m, CH₂N); 4,59 (1H, kvint, J = 6,1 Hz, CHOH); 7,15 (1H, dd, J = 1,1 un 8,1 Hz, H-3); 7,37 (1H, ddd, J = 1,1; 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,56 (1H, ddd, J = 1,8; 7,8 un 7,8 Hz, H-4); 7,79 m.d. (1H, dd, J = 1,8 un 7,8 Hz, H-6).

0ι₆Η₂₃ΝΟ₇. Aprēķināts, %: C 56,30; H 6,79; N 4,10.

Atrasts: %: C 55,67; H 6,85; N 4,12.

Jauno sāli raksturo pulvera rentgenogramma (Cu K_a- radiācija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,09; 12,62; 13,48; 13,84; 15,04; 17,82; 19,15; 19,77; 21,84; 22,56; 23,33; 24,40; 23,92; 25,17; 25,43; 26,14; 27,24; 29,50; 30,36 ± 0,2°.

Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a= 13,1342(6) A, b = 7,6396(3) A, c = 17,737(1) Α, β = 104,535(2)°, šūnas tilpums

V - 1722,8(2) A³, telpiskā grupa P2j. £-kamitma acetilsalicilata kristālā struktūras fragments:

C5a C6a

3. piemērs. 3-ftrimetiIamonioamino)propanoāta acetilsalicilskābes adifivais sāls

3-(Trimetilarnonioamino)propanoāta dihidrātu (SNN - Meldonium) (3,64 g, 20 mmol) un acetilsalicilicskābi (3,60 g, 20 mmol) maisot izšķīdina karstā propanolā2 (30 ml) un silda 20 minūtes pie aptuveni 50-55 °C. Sildīšanu pārtrauc un šķīdumu maisa istabas temperatūrā 3 stundas. Masu maisa pie 0 °C vēl 3 stundas, nogulsnes nofiltrē un noskalo ar aukstu propanolu-2 (2x15 ml). Iegūto produktu pārkristalizē no propanola-2. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 104-106 °C iznākums 4,12 g (63%).

’H-KMR spektrs (CDC1₃, 200 MHz, δ): 2,34 (3H, s, COCH3); 2,51 (2H, t, J =

6,4 Hz, CH2COO’); 3,26 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH₂N); 3,33 (9H, s, Me₃N); 7,17 (1H, dd, J = 1,1 un 7,8 Hz, H-3); 7,39 (1H, ddd, J = 1,1; 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,58 (1H, ddd, J = 1,7; 7,6 un 7,8 Hz, H-4); 7,81 m.d. (1H, dd, J = 1,7 un 7,6 Hz, H-6).

Ci₅H₂2N₂O6. Aprēķināts, %: C 55,21; H 6,79; N 8,58.

Atrasts, %: C 55,25; H 6,79; N 8,53.

Jauno sāli raksturo pulvera rentgenogramma (Cu K_a- radiācija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,19; 13,22; 13,82; 14,20; 14,95; 15,36; 15,93; 18,11; 18,97; 19,74; 21,02; 22,15; 23,15; 23,65; 24,31; 25,28; 26,18; 26,58; 27,73; 28,36 ± 0,2°.

Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta/pierādīta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a = 19,3399(8) A, b = 7,2400(3) A, c = 35,237(2) A, β = 90,758(2)°, šūnas tilpums V = 4933,5(4) A³, telpiskā grupa P2j/n. 3-(trimetilamonioamino)propanoāta acetilsalicilāta kristāla struktūras fragments:

C15c

C11c

C10c

Monokristālu rentgenstruktūranalīzes metode viennozīmīgi pierāda, ka kristāliskajā stāvoklī 3,3,3-trimetilamoniobutānskābes, L-kamitīna un 3-(trimetilamonioamino)propānskābes karboksilgrupas ir protonētas, kas nozīmē protona pārnesi no acetilsalicilskābes un sāls veidošanos. Karboksilgrupas C = O un C - 0 aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā, 1,194 A un 1,308 A Lkamitīna aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā un 1,219 A un 1,321 A 3-(trimetilamonio-amino)propānskābes aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā. Savukārt visās tris struktūrās acetilsalicilskābes karboksilgrupas C=O un C-0 saites ir izlīdzinātas un tām ir vērtības ap 1,26 A.

4. piemērs. Antagonisms nikotīnskābes izraisītai ādas vazodilatācijai

Modelis. Wistar žurku tēviņus narkotizē ar pentobarbitāla nātrija sāli (50 mg/kg i.p.) un narkozi uztur ar papildu devām (10 mg/kg) ik pēc stundas. Asinsspiedienu mēra kreisajā miega artērijā, EKG reģistrē ar standarta II novadījumu. Asins plūsmu labās auss artērijā mēra ar lāzera Doplera plūsmas mērītāju (OXYFLOW2000, USA). Asins plūsmu, EKG un arteriālo spiedienu reģistrē ar AD Instruments PmverLab sistēmām un saglabā datorā tālākai apstrādei. Pēc 10 min. ilgas bāzes līnijas reģistrācijas pētāmās vielas injicē s.c. skausta rajonā un turpina reģistrāciju vēl 30 min. Vidējos asins plūsmas datus katram dzīvniekam aprēķina, ņemot vērā vidējo asinsspiedienu, un salīdzina ar izejas stāvokli un kontroli. Rezultātus aprēķina no 5 - 8 atsevišķiem eksperimentiem un izteic kā maksimālās asins plūsmas izmaiņas % pret bāzlīniju [Carballo-Jane E et al, JPharmacol Toxicol Methods 2007;56(3):308-316].

Statistika. Rezultātus aprēķina kā vidējos ± SEM katrai grupai. Grupas robežās statistiskā analīze tika veikta ar Stjūdenta t-Testu. Atšķirības starp eksperimenta grupām salīdzina, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotu salīdzināšanu (Tukey tests). P <0,05 tiek uzskatīts par nozīmīgu.

Rezultāti

Nikotīnskābe (NS) devā 15 mg/kg šajā dzīvnieka modelī izsauca nozīmīgu asins plūsmas pieaugumu auss artērijā (1. tabula). 3-(Trimetilamonioamino)propanoāta acetilsalicilskābes aditīvais sāls (TAP-AS), līdzīgi kontrolei (buferētam 0,9% NaCl šķīdumam), izsauca nenozīmīgas izmaiņas asins plūsmā. NS kopā ar TAPAS izsauca novēlotu (lēni pieaugošu) un statistiski nozīmīgi mazāk izteiktu absolūto asins plūsmas pieaugumu, salīdzinot ar NS vienu pašu (1. tabula). TAP-AS spējai antagonizēt nikotīnskābes izsauktu perifero vazodilataciju var but labvēlīgs efekts klīnikā, lai samazinātu nikotīnskābes nevēlamos efektus (ādas sasarkumu u.t.t.).

Pētāmo vielu ietekme uz adas vazodilataciju, vidējais ± SEM. N=5-8
Grupa	Asins plūsmas izmaiņas. %
Kontrole	2,92±2,76
NS (15 mg/kg)	55,75±11,5**
TAP-AS (45 mg/kg)	8,04±2.02i
NA + TAP-AS (15 + 45 mg/kg)	25,91±9,52*J

*F<(J,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli ^$P<0,05 pretNS

Secinājumi

Mēs negaidīti atradām, ka acetilsalicilskābe veido kristāliskus, stabilus un ūdenī šķīstošus sāļus ar dažiem specifiskiem betaīniem, kam var būt plašāka pielietošana nekā acetilsalicil skābei vai betaīniem atsevišķi.

Claims (7)

1. PRETENZIJAS

   1. 4-Trimetilamoniobutānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
2. 2. 4-Trimetilamoniobutānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls saskaņā ar 1. pretenziju, kam raksturīga rentgenogramma ar maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,10; 13,58; 13,83; 15,02; 15,17; 17,89; 19,33; 19,87; 21,85; 22,05; 23,32; 23,56; 23,92; 24,75; 25,55; 25,80; 27,05; 27,91; 30,25 ± 0,2°.
3. 3. T-Karnitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
4. 4. Τ-Karnitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls saskaņā ar 3. pretenziju, kam raksturīga rentgenogramma ar maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,09; 12,62; 13,48; 13,84; 15,04; 17,82; 19,15; 19,77; 21,84; 22,56; 23,33; 23,92; 24,40; 25,17; 25,43; 26,14; 27,24; 29,50; 30,36 ±0,2°.
5. 5. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes (meldonija) acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
6. 6. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes aditīvais sāls saskaņā ar 5. pretenziju, kam maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,19; 13,22; 13,82; 14,20; 14,95; 15,36; 15,93; 18,11; 18,97; 19,74; 21,02; 22,15; 23,15; 23,65; 24,31; 25,28; 26,18; 26,58; 27,73; 28,36 ± 0,2°.

   (meldonija) acetilsalicilskābes raksturīga rentgenogramma ar
7. 7. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls pielietojumam nikotīnskābes izraisītas periferās vazodilatācijas (ādas apsārtuma) samazināšanai.