LV14273B - Jauni acetilsalicilskābes sāļi - Google Patents

Jauni acetilsalicilskābes sāļi Download PDF

Info

Publication number
LV14273B
LV14273B LVP-09-117A LV090117A LV14273B LV 14273 B LV14273 B LV 14273B LV 090117 A LV090117 A LV 090117A LV 14273 B LV14273 B LV 14273B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
acetylsalicylic acid
acid
addition salt
acetylsalicylate
salts
Prior art date
Application number
LVP-09-117A
Other languages
English (en)
Other versions
LV14273A (lv
Inventor
Ivars KALVIŅŠ
Anatolijs Birmans
Māris VĒVERIS
Antons ĻEBEDEVS
Anatolijs MIŠŅOVS
Original Assignee
Tetra, Sia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tetra, Sia filed Critical Tetra, Sia
Priority to LVP-09-117A priority Critical patent/LV14273B/lv
Priority to CA2766048A priority patent/CA2766048A1/en
Priority to CN201080028833.9A priority patent/CN102803199B/zh
Priority to GEAP201012546A priority patent/GEP20146015B/en
Priority to NZ597510A priority patent/NZ597510A/xx
Priority to EP10735094.4A priority patent/EP2445861B1/en
Priority to PCT/LV2010/000007 priority patent/WO2010151095A1/en
Priority to EA201200038A priority patent/EA021588B1/ru
Priority to UAA201200601A priority patent/UA106379C2/ru
Priority to JP2012517421A priority patent/JP5706409B2/ja
Priority to US13/377,926 priority patent/US8889902B2/en
Priority to KR1020127001929A priority patent/KR20120050437A/ko
Priority to BRPI1009600A priority patent/BRPI1009600A2/pt
Publication of LV14273A publication Critical patent/LV14273A/lv
Publication of LV14273B publication Critical patent/LV14273B/lv
Priority to IL217036A priority patent/IL217036A/en
Priority to ZA2012/00592A priority patent/ZA201200592B/en
Priority to HK12110406.3A priority patent/HK1169648A1/xx

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

IZGUDROJUMA NOZARE UN TEHNIKAS LĪMENIS
Aprakstītais izgudrojums kopumā attiecas uz acetilsalicilskābes sāļiem, īpaši uz jauniem un ūdenī šķīstošiem acetilsalicilskābes sāļiem un to iegūšanas paņēmienu. Acetilsalicilskābe ir ļoti plaši lietotas zāles, kas pazīstama galvenokārt ar tās pretsāpju īpašībām. Tās pielietošanas diapazonu lielā mērā ierobežo zemā šķīdība ūdenī (aptuveni 0,3%). Bez Li, Na, Mg un Ca sāļiem ir aprakstīti ari vairāki sāļi ar bāziskām aminoskābēm [US 4, 265,888], Katram no šiem sāļiem ir zināmas priekšrocības un trūkumi, tāpēc ir vēlama jaunu acetilsalicilskābes sāļu iegūšana ar potenciāli vēl labākām īpašībām.
IZGUDROJUMA KOPSAVILKUMS
Šī izgudrojuma būtība ir jauna tipa acetilsalicilskābes sāļu atrašana ar zināmiem betaīna tipa savienojumiem. Negaidīti un pārsteidzoši mēs atradām, ka acetilsalicilskābe veido stabilus, ūdenī šķīstošus, kristāliskus sāļus ar zināmiem betaīniem, kas paši ir higroskopiskas vielas.
Tātad šī izgudrojuma mērķis ir iegūt acetilsalicilskābes sāļus, kas labi šķīst ūdenī, bet tajā pašā laikā ir ļoti stabili un ilgi uzglabājami.
Šī izgudrojuma papildu mērķis ir piedāvāt šādu sāļu iegūšanas paņēmienu.
Tā kā betaīna tipa savienojumiem, kas ir iekļauti jaunajos acetilsalicilskābes sāļos, pašiem piemīt dažādas farmakoloģiskās aktivitātes, jaunaiem acetilsalicilskābes sāļiem var būt papildu labvēlīgas aktivitātes tām, kas piemīt acetilsalicilskābei vai betaīniem, tostarp jaunas farmakoloģiskas aktivitātes.
IETEICAMIE IZGUDROJUMA REALIZĀCIJAS VARIANTI
Turpmāki aprakstīti piedāvātā izgudrojuma dažādu sāļu un paņēmienu piemēri.
1. piemērs. 4-trimetilamoniobutanoāta acetilsalicilskābes aditīvais sāls γ-Butirobetaīna dihidrātu (1,81 g, 10 mmol) un acetilsalicilskābi (1,80 g, mmol) izšķīdina etanolā (20 ml). Šķīdumu koncentrē vakuumā pie aptuveni 40 °C līdz sīrupa konsistencei, kas atdziestot kristalizējas. Kristālisko masu saberž ar acetonu (50 ml), nofiltrē, noskalo ar acetonu un žāvē vakuumā istabas temperatūrā. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 120-122 °C iznākums ir 3,04 g (93,5%). Viela ir ūdenī šķīstoša, stabila parastos apstākļos.
’H-KMR spektrs (CDC13, 200 MHz, δ): 1,93-2,12 (2H, m, CH?CH?CH?); 2,33 (3H, s, COCH3); 2,40 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2COO~); 3,09 (9H, s, Me3N); 3,24-3,37 (2H, m, CH2N); 7,16 (1H, dd, J = 1,1 un 8,1 Hz, H-3); 7,38 (1H, ddd, J = 1,1, 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,56 (1H, ddd, J = 1,8, 7,6 un 8,1 Hz, H-4); 7,79 m.d. (1H, dd, J = 1,8 un 7,6 Hz, H-6).
Ci6H23NO6. Aprēķināts, %: C 59,07; H 7,13; N 4,30.
Atrasts, %: C 59,17; H 7,20; N 4,23.
Jauno sali raksturo pulvera rentgenogramma (Cu Ka- radiacija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,10; 13,58, 13,83; 15,02; 15,17; 17,89; 19,33; 19,87; 21,85; 22,05; 23,32; 23,56; 23,92; 24,75; 25,55; 25,80; 27,05; 27,91; 30,25 ± 0,2°.
Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a= 13,2154(6) A, b= 7,5092(3) A, c= 17,6451(9) Α, β= 104,728(2)°, šūnas tilpums V = 1693,5(1) A3, telpiskā grupa P2]/a. 4-trimetilamoniobutanoāta acetilsalicilāta kristāla struktūras fragments:
C6
2. piemērs. Z-kamitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls
Z-Kamitīnu (1,61 g, 10 mmol) un acetilsalicilskābi (1,80 g, 10 mmol) izšķīdina etanolā (20 ml) un šķīdumu koncentrē vakuumā pie aptuveni 40 °C līdz sīrupa konsistencei, kas atdziestot kristalizējas. Kristālisko masu saberž ar acetonu (50 ml), nofiltrē, noskalo ar acetonu un žāvē vakuumā istabas temperatūrā. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 90-94 °C iznākums ir 3,17 g (93%). Viela ir ūdenī šķīstoša, stabila parastos apstākļos.
’H-KMR spektrs (CDC13, 200 MHz, δ): 2,32 (3H, s, COCH3); 2,53 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2COOH; 3,18 (9H, s, Me3N); 3,38-3,45 (2H, m, CH2N); 4,59 (1H, kvint, J = 6,1 Hz, CHOH); 7,15 (1H, dd, J = 1,1 un 8,1 Hz, H-3); 7,37 (1H, ddd, J = 1,1; 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,56 (1H, ddd, J = 1,8; 7,8 un 7,8 Hz, H-4); 7,79 m.d. (1H, dd, J = 1,8 un 7,8 Hz, H-6).
6Η23ΝΟ7. Aprēķināts, %: C 56,30; H 6,79; N 4,10.
Atrasts: %: C 55,67; H 6,85; N 4,12.
Jauno sāli raksturo pulvera rentgenogramma (Cu Ka- radiācija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,09; 12,62; 13,48; 13,84; 15,04; 17,82; 19,15; 19,77; 21,84; 22,56; 23,33; 24,40; 23,92; 25,17; 25,43; 26,14; 27,24; 29,50; 30,36 ± 0,2°.
Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a= 13,1342(6) A, b = 7,6396(3) A, c = 17,737(1) Α, β = 104,535(2)°, šūnas tilpums
V - 1722,8(2) A3, telpiskā grupa P2j. £-kamitma acetilsalicilata kristālā struktūras fragments:
C5a C6a
3. piemērs. 3-ftrimetiIamonioamino)propanoāta acetilsalicilskābes adifivais sāls
3-(Trimetilarnonioamino)propanoāta dihidrātu (SNN - Meldonium) (3,64 g, 20 mmol) un acetilsalicilicskābi (3,60 g, 20 mmol) maisot izšķīdina karstā propanolā2 (30 ml) un silda 20 minūtes pie aptuveni 50-55 °C. Sildīšanu pārtrauc un šķīdumu maisa istabas temperatūrā 3 stundas. Masu maisa pie 0 °C vēl 3 stundas, nogulsnes nofiltrē un noskalo ar aukstu propanolu-2 (2x15 ml). Iegūto produktu pārkristalizē no propanola-2. Bezkrāsainu kristālu ar k.t. 104-106 °C iznākums 4,12 g (63%).
’H-KMR spektrs (CDC13, 200 MHz, δ): 2,34 (3H, s, COCH3); 2,51 (2H, t, J =
6,4 Hz, CH2COO’); 3,26 (2H, t, J = 6,4 Hz, CH2N); 3,33 (9H, s, Me3N); 7,17 (1H, dd, J = 1,1 un 7,8 Hz, H-3); 7,39 (1H, ddd, J = 1,1; 7,6 un 7,6 Hz, H-5); 7,58 (1H, ddd, J = 1,7; 7,6 un 7,8 Hz, H-4); 7,81 m.d. (1H, dd, J = 1,7 un 7,6 Hz, H-6).
Ci5H22N2O6. Aprēķināts, %: C 55,21; H 6,79; N 8,58.
Atrasts, %: C 55,25; H 6,79; N 8,53.
Jauno sāli raksturo pulvera rentgenogramma (Cu Ka- radiācija) ar maksimumiem pie šādām 2Θ vērtībām: 5,19; 13,22; 13,82; 14,20; 14,95; 15,36; 15,93; 18,11; 18,97; 19,74; 21,02; 22,15; 23,15; 23,65; 24,31; 25,28; 26,18; 26,58; 27,73; 28,36 ± 0,2°.
Jaunās sāls struktūra ir apstiprināta/pierādīta ar monokristāla rentgenstruktūranalīzi. Kristāli ir monoklīni, šūnas parametri eksperimenta temperatūrā T = - 85 °C ir šādi: a = 19,3399(8) A, b = 7,2400(3) A, c = 35,237(2) A, β = 90,758(2)°, šūnas tilpums V = 4933,5(4) A3, telpiskā grupa P2j/n. 3-(trimetilamonioamino)propanoāta acetilsalicilāta kristāla struktūras fragments:
C15c
C11c
C10c
Monokristālu rentgenstruktūranalīzes metode viennozīmīgi pierāda, ka kristāliskajā stāvoklī 3,3,3-trimetilamoniobutānskābes, L-kamitīna un 3-(trimetilamonioamino)propānskābes karboksilgrupas ir protonētas, kas nozīmē protona pārnesi no acetilsalicilskābes un sāls veidošanos. Karboksilgrupas C = O un C - 0 aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā, 1,194 A un 1,308 A Lkamitīna aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā un 1,219 A un 1,321 A 3-(trimetilamonio-amino)propānskābes aditīvajam šālim ar acetilsaiicilskābi kristāliskajā struktūrā. Savukārt visās tris struktūrās acetilsalicilskābes karboksilgrupas C=O un C-0 saites ir izlīdzinātas un tām ir vērtības ap 1,26 A.
4. piemērs. Antagonisms nikotīnskābes izraisītai ādas vazodilatācijai
Modelis. Wistar žurku tēviņus narkotizē ar pentobarbitāla nātrija sāli (50 mg/kg i.p.) un narkozi uztur ar papildu devām (10 mg/kg) ik pēc stundas. Asinsspiedienu mēra kreisajā miega artērijā, EKG reģistrē ar standarta II novadījumu. Asins plūsmu labās auss artērijā mēra ar lāzera Doplera plūsmas mērītāju (OXYFLOW2000, USA). Asins plūsmu, EKG un arteriālo spiedienu reģistrē ar AD Instruments PmverLab sistēmām un saglabā datorā tālākai apstrādei. Pēc 10 min. ilgas bāzes līnijas reģistrācijas pētāmās vielas injicē s.c. skausta rajonā un turpina reģistrāciju vēl 30 min. Vidējos asins plūsmas datus katram dzīvniekam aprēķina, ņemot vērā vidējo asinsspiedienu, un salīdzina ar izejas stāvokli un kontroli. Rezultātus aprēķina no 5 - 8 atsevišķiem eksperimentiem un izteic kā maksimālās asins plūsmas izmaiņas % pret bāzlīniju [Carballo-Jane E et al, JPharmacol Toxicol Methods 2007;56(3):308-316].
Statistika. Rezultātus aprēķina kā vidējos ± SEM katrai grupai. Grupas robežās statistiskā analīze tika veikta ar Stjūdenta t-Testu. Atšķirības starp eksperimenta grupām salīdzina, izmantojot vienvirziena ANOVA ar atkārtotu salīdzināšanu (Tukey tests). P <0,05 tiek uzskatīts par nozīmīgu.
Rezultāti
Nikotīnskābe (NS) devā 15 mg/kg šajā dzīvnieka modelī izsauca nozīmīgu asins plūsmas pieaugumu auss artērijā (1. tabula). 3-(Trimetilamonioamino)propanoāta acetilsalicilskābes aditīvais sāls (TAP-AS), līdzīgi kontrolei (buferētam 0,9% NaCl šķīdumam), izsauca nenozīmīgas izmaiņas asins plūsmā. NS kopā ar TAPAS izsauca novēlotu (lēni pieaugošu) un statistiski nozīmīgi mazāk izteiktu absolūto asins plūsmas pieaugumu, salīdzinot ar NS vienu pašu (1. tabula). TAP-AS spējai antagonizēt nikotīnskābes izsauktu perifero vazodilataciju var but labvēlīgs efekts klīnikā, lai samazinātu nikotīnskābes nevēlamos efektus (ādas sasarkumu u.t.t.).
Pētāmo vielu ietekme uz adas vazodilataciju, vidējais ± SEM. N=5-8
Grupa Asins plūsmas izmaiņas. %
Kontrole 2,92±2,76
NS (15 mg/kg) 55,75±11,5**
TAP-AS (45 mg/kg) 8,04±2.02i
NA + TAP-AS (15 + 45 mg/kg) 25,91±9,52*J
*F<(J,05 pret kontroli **P<0,005 pret kontroli $P<0,05 pretNS
Secinājumi
Mēs negaidīti atradām, ka acetilsalicilskābe veido kristāliskus, stabilus un ūdenī šķīstošus sāļus ar dažiem specifiskiem betaīniem, kam var būt plašāka pielietošana nekā acetilsalicil skābei vai betaīniem atsevišķi.

Claims (7)

  1. PRETENZIJAS
    1. 4-Trimetilamoniobutānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
  2. 2. 4-Trimetilamoniobutānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls saskaņā ar 1. pretenziju, kam raksturīga rentgenogramma ar maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,10; 13,58; 13,83; 15,02; 15,17; 17,89; 19,33; 19,87; 21,85; 22,05; 23,32; 23,56; 23,92; 24,75; 25,55; 25,80; 27,05; 27,91; 30,25 ± 0,2°.
  3. 3. T-Karnitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
  4. 4. Τ-Karnitīna acetilsalicilskābes aditīvais sāls saskaņā ar 3. pretenziju, kam raksturīga rentgenogramma ar maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,09; 12,62; 13,48; 13,84; 15,04; 17,82; 19,15; 19,77; 21,84; 22,56; 23,33; 23,92; 24,40; 25,17; 25,43; 26,14; 27,24; 29,50; 30,36 ±0,2°.
  5. 5. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes (meldonija) acetilsalicilskābes aditīvais sāls.
  6. 6. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes aditīvais sāls saskaņā ar 5. pretenziju, kam maksimumiem pie 2Θ vērtībām 5,19; 13,22; 13,82; 14,20; 14,95; 15,36; 15,93; 18,11; 18,97; 19,74; 21,02; 22,15; 23,15; 23,65; 24,31; 25,28; 26,18; 26,58; 27,73; 28,36 ± 0,2°.
    (meldonija) acetilsalicilskābes raksturīga rentgenogramma ar
  7. 7. 3-(Trimetilamonioamino)propānskābes acetilsalicilskābes aditīvais sāls pielietojumam nikotīnskābes izraisītas periferās vazodilatācijas (ādas apsārtuma) samazināšanai.
LVP-09-117A 2009-06-25 2009-06-25 Jauni acetilsalicilsk&amacr;bes s&amacr;&lcedil;i LV14273B (lv)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-09-117A LV14273B (lv) 2009-06-25 2009-06-25 Jauni acetilsalicilsk&amacr;bes s&amacr;&lcedil;i
EA201200038A EA021588B1 (ru) 2009-06-25 2010-06-21 Бетаиновые соли ацетилсалициловой кислоты
US13/377,926 US8889902B2 (en) 2009-06-25 2010-06-21 Acetylsalicylic acid salts
GEAP201012546A GEP20146015B (en) 2009-06-25 2010-06-21 Novel acetylsalicylic acid salts
NZ597510A NZ597510A (en) 2009-06-25 2010-06-21 NOVEL ACETYLSALICYLIC ACID SALTS, the salts are 4-trimethylammoniobutanoate, L-carnitine and meldonium
EP10735094.4A EP2445861B1 (en) 2009-06-25 2010-06-21 Novel acetylsalicylic acid salts
PCT/LV2010/000007 WO2010151095A1 (en) 2009-06-25 2010-06-21 Novel acetylsalicylic acid salts
CA2766048A CA2766048A1 (en) 2009-06-25 2010-06-21 Novel acetylsalicylic acid salts
UAA201200601A UA106379C2 (ru) 2009-06-25 2010-06-21 Аддитивная соль мельдония ацетилсалициловой кислоты и ее применение в качестве лекарственного средства
JP2012517421A JP5706409B2 (ja) 2009-06-25 2010-06-21 新規なサリチル酸塩
CN201080028833.9A CN102803199B (zh) 2009-06-25 2010-06-21 乙酰水杨酸盐
KR1020127001929A KR20120050437A (ko) 2009-06-25 2010-06-21 신규한 아세틸살리실산 염들
BRPI1009600A BRPI1009600A2 (lv) 2009-06-25 2010-06-21
IL217036A IL217036A (en) 2009-06-25 2011-12-15 Salt is attached to acetylsalicylic acid, its uses in the preparation of drugs, its pharmaceutical compositions and an integrated medical product that includes the salt of this acid
ZA2012/00592A ZA201200592B (en) 2009-06-25 2012-01-24 Novel acetylsalicyclic acid salts
HK12110406.3A HK1169648A1 (en) 2009-06-25 2012-10-19 Novel acetylsalicylic acid salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LVP-09-117A LV14273B (lv) 2009-06-25 2009-06-25 Jauni acetilsalicilsk&amacr;bes s&amacr;&lcedil;i

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV14273A LV14273A (lv) 2011-01-20
LV14273B true LV14273B (lv) 2011-06-20

Family

ID=52681821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-09-117A LV14273B (lv) 2009-06-25 2009-06-25 Jauni acetilsalicilsk&amacr;bes s&amacr;&lcedil;i

Country Status (2)

Country Link
LV (1) LV14273B (lv)
UA (1) UA106379C2 (lv)

Also Published As

Publication number Publication date
LV14273A (lv) 2011-01-20
UA106379C2 (ru) 2014-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2576086T3 (es) Composiciones y métodos para el tratamiento de la inflamación
ES2456142T3 (es) Composiciones químicas y métodos para elaborarlas
DE69632193T2 (de) Cyclooxygenaseinhibitor und salze von amidinderivaten, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneiwirkstoffe sowie diese salze enthaltende arzneimittel
BRPI1015120B8 (pt) Composto lipídico alfa-substituídos, derivados de ácidos graxos beta-oxo poli-insaturados, composição farmacêutica e lipídica e métodos para produzir composto lipídico e ácido 2-((5z,8z,11z,14z,17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniloxi)butanóico
CN106511110B (zh) 二氢燕麦生物碱d盐类化合物作为化妆品活性成分的应用及其合成方法
SI2413924T1 (en) L-ORNITINIUM FENILACETATE AND METHODS OF ITS PRODUCTION
JP6160621B2 (ja) ピロロキノリンキノンテトラアルカリ塩及びその結晶、これらの製造方法、並びに、組成物
PT1667960E (pt) Métodos para a preparação de sais de meldonium e composições farmacêuticas com base nos mesmos
US7687650B2 (en) Chemical compositions and methods of making them
EP1368303B1 (de) Halogensubstituierte aminodicarbonsäurederivate als arzneimittel zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
JP5134530B2 (ja) ボスウェル酸及び選択的に濃縮したボスウェル酸の新規な塩、ならびにそのための方法
WO2019044773A1 (ja) 機能性皮膚外用剤および抗菌剤ならびにポリヒドロキシ芳香族カルボン酸またはその誘導体の製造方法
US4089954A (en) Metal salts of fatty acid derivatives of amino acids
JP6073929B2 (ja) アミノ酸及びカルボン酸とのゲルマニウムの複合体、及びその調製方法
JP2023085312A (ja) チアミン化合物、製造方法及びその医薬組成物
LV14273B (lv) Jauni acetilsalicilsk&amp;amacr;bes s&amp;amacr;&amp;lcedil;i
JPH0420427B2 (lv)
FI3989741T3 (fi) Hiukkaskoostumus, joka sisältää omenahapon ja alkalimetallivetymalaatin sekakiteen
FI82237B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat.
EP3842045A1 (en) Medicinal product, anticancer agent, medicinal intermediate product, and method for producing cyclic carboxylic acid compound or derivative thereof
CA3044137A1 (en) Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles
CA2832693C (en) Use of 3-carboxy-n-ethyl-n,n-dimethylpropan-1-aminium salts in the treatment of cardiovascular disease
US7956218B2 (en) Organic salts of β-alanine
DD220025A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzamidin-derivaten
CA2610821C (en) Organic salts of .beta.-alanine