LV11432B - Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues - Google Patents

Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues Download PDF

Info

Publication number
LV11432B
LV11432B LVP-96-124A LV960124A LV11432B LV 11432 B LV11432 B LV 11432B LV 960124 A LV960124 A LV 960124A LV 11432 B LV11432 B LV 11432B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
aryl
group
amino
alkyl
carbonyl
Prior art date
Application number
LVP-96-124A
Other languages
English (en)
Other versions
LV11432A (lv
Inventor
Barry J Gertz
Gideon A Rodan
Roy G Smith
Matthew J Wyvratt
Arthur A Patchett
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of LV11432A publication Critical patent/LV11432A/lv
Publication of LV11432B publication Critical patent/LV11432B/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Claims (29)

  1. LV 11432 izgudrojuma formula 1. Kombinācija osteoporozes ārstēšanai vai profilaksei, kas satur bisfosfonātu un augšanas hormona sekrēcijas veicinātāju.
  2. 2. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā bisfosfonāts ir savienojums ar formulu (X): O R20 HO - P - C - P - OH OH R1 OH X kurā: R1 ir ņemts no rindas: (a) Ci-5alkilgrupa, neobligāti aizvietota ar: (1) aminogrupu, (2) piridilgrupu, (3) pirolidinilgrupu, (4) grupu NR3R4, (b) grupu NR , (c) grupu SR6, (d) hlora atomu; R2 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa vai hlora atoms; R3 ir ūdeņraža atoms vai Ci.4alkilgrupa; R4 ir CMalkilgrupa; R5 ir C-Moalkilgrupa; R6 ir arilgrupa, vai tā farmaceitiski pieņemama sāls. 1
  3. 3. Kombinācija pēc 1 punkta, kurā bisfosfonāts ir skābe, kas ņemta no rindas: alendronskābe, etidrononskābe, klodronskābe, pamidronskābe, tailudronskābe, raizedronskābe, 6-amino-1-hidroksiheksilidēnbifosfonskābe un 1-hidroksi-3-(metilpentilamino)propilidēnbifosfonskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls.
  4. 4. Kombinācija pēc 3. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls.
  5. 5. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (I) vai (II): ^2 ^6 Rļ-C-N-C—A—N 6 R4 r5 ^2 ^6 Ri-C-N-C R4 A—Ns Rs
    (0 (II) kur: R1 ir ņemts no rindas: Ci.ioalkilgrupa, arilgrupa, aril-Ci^alkilgrupa, C3.7Cikloalkil-Ci.6alkilgrupa, Ci-salkil-K-Cļ.salkilgrupa, aril-C0-5alkil-K-Ci.5alkil-grupa, C3-7Cikloalkil-Co.5alkil-K-Ci.5alkilgrupa, kur K ir -0-, -S(0)m-, -N(R2)-C(O)-, -C(0)N(R2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CR2=CR2- un -C=C-, un kur arilgrupas ir tādas, kā tālāk aprakstīts, bet alkilgrupas un R2 ir neobligāti aizvietotas ar 1 līdz 9 halogēna atomiem, S(0)mR2a, ar 1 līdz 3 OR2a, vai ar C(0)0R2a, bet arilgrupas neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, fenoksigrupu, halogēnfenil-grupu, 1 Hdz 3 Ci-ealkilgrupām, 1 - 3 halogēna atomiem, 1 līdz 2 OR2 grupām, metilēndioksigrupu, -S(0)mR2, 1 ITdz 2 trifluormetilgrupām, trifluormetoksi-grupām, nitrogrupām, -N(R2)(R2), -N(R2)C(0)R2, -C(O)0R2l -C(0)N(R2)(R2), -S02N(R2)(R2), -N(R2)S(0)2-arilgrupām vai -N(R2)S02R2; 2 LV 11432 R2 ir ņemts no rindas: ūdeņraža atoms, Ci.6alkilgrupa, C3-7Cikloalkilgrupa, pie kam, ja pie viena atoma pievienotas divas Ci-6alkilgrupas, tās var neobligāti būt savienotas, veidojot C3.eciklu, kurā neobligāti iesaistīts skābekļa vai sēra atoms vai grupa NR2a; R2a ir ūdeņraža atoms vai Ci^alkilgrupa; R3a un R3b neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, halogēna atoms, C^alkilgrupa, grupa OR2, ciāngrupa, trifluormetoksigrupa, metilēndioksigrupa, nitrogrupa, grupa S(0)mR, trifluormetilgrupa, grupa C(0)0R2, pie tam, ja R3a un R3b atrodas orto stāvoklī, tie var būt savienoti, veidojot alifātisku vai aromātisku Cs-adklu, kas neobligāti satur 1 līdz 2 heteroatomus no rindas: skābeklis, sērs vai slāpeklis; R4un R5 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci^alkilgrupa, aizvietota Ci^alkilgrupa, kur aizvietotāji ņemti no rindas: 1 līdz 5 halogēna atomi, 1 līdz 3 Cļ.ioalkanoiloksigrupas, 1 līdz 3 Ci^alkoksigrupas, fenilgrupa, fenoksigrupa, 2-furilgrupa, Ci-6alkoksikarbonilgrupa, -S(0)m-Ci-6alkilgrupa, vai arī aizvietotāji R4 un R5 var būt savienoti, veidojot grupu -(CH2)r-La-(CH2)s-, kur La ir -C(R2)2-, -0-, -S(0)m- vai -N(R2)-, r un s neatkarīgi viens no otra ir no 1 līdz 3, bet R2 ir ar jau minēto nozīmi; R6 ir ūdeņraža atoms vai Ci.ealkilgrupa; Air 97 — (CH2)-C—(CH2)y— ^7a or — Z-(CH2)X-C—(CH2)y— ^7a kur x un y neatkarīgi viens no otra ir 0 - 3; Z ir >N-R2 vai -0-; R7 un R7a neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci_6alkil-grupa, grupa -0R2, trifluormetilgrupa, fenilgrupa, aizvietota Ci-6alkilgrupa, kur 3 aizvietotāji ņemti no rindas: imidazolilgrupa, fenilgrupa, indolilgrupa, p-hidroksifenilgrupa, grupa -OR2, 1-3 fluora atomi, -S(0)i„R2, -C(0)0R2, C3-7cikloalkilgrupa, grupa -N(R2)(R2), grupa -C(0)N(R2)(R2), vai arī R7 un R7a neatkarīgi viens no otra var būt savienoti ar vienu vai abām grupām R4 un R5, veidojot alkilēngrupu tiltiņus starp galējo slāpekļa atomu un grupu R7 un R7a alkildaļām, pie tam tiltiņš var saturēt no 1 līdz 5 oglekļa atomiem; B, D, E un F, neatkarīgi vien no otra ir ņemtas no rindas: -C(Re)(Rio)-. -O-, -C(=0)-, -S(0)m-, -NRg-, tādā veidā, ka viena vai divas no grupām B, D, E un F ir neobligātas, tā veidojot 5-7 locekļu ciklu, pie tam viena no B, D, E vai F var būt -C(R8)(Rio)- vai -C(=0)- tikai tad, ja viena no pārējām grupām B, D, E vai F tajā pašā laikā ir -O-, -S(0)m- vai -NR^, vai arī B un D, vai D un E, abas kopā var veidot grupu -N=CRio- vai grupu -CRio=N-, vai atkal B un D vai D un E, abas kopā var veidot grupu -CRe=CRio-, ar noteikumu, ka viena no pārējām grupām B, E vai F tajā pašā laikā ir -O-, -S(0)m- vai -NRg-; Re un R10 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, R2, -OR2, -(CH2)q-arilgrupa, -(CH2)q-C(0)0R2, -(CH2)q-C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1-H-tetrazol-5-ilgrupa, kur arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 3 halogēna atomiem, 1-2 Ci-e-alkilgrupām, 1-3 grupām -OR2 vai 1 - 2 grupām -C(0)0R2; Rg ņemts no rindas: R2, -(CH2)q-arilgrupa, -C(0)R2, -C(0)(CH2)q-arilgrupa, -SO2R2, -S02(CH2)q-arilgrupa, -Č(0)N(R2)(R2), -C(0)N(R2)(CH2)q-arilgrupa, -C(0)0R2, 1 -H-tetrazol-5-ilgrupa, -SO3H, -S02NHC=N, -S02N(R2)-arilgrupa, -S02N(R2)(R2), kur -(CH2)q- neobligāti aizvietots ar 1 - 2 CMalkilgrupām, bet R2 un arilgrupa neobligāti aizvietoti ar 1 - 3 grupām: -OR2a. -(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)0R2a, 1 - 2 grupām -C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)-N(R2a)(R2a), 1 - 2 grupām -C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, 1 - 5 halogēna atomiem, 1-3 CMalkilgrupām, 1,2,4-triazolilgrupu, 1-H-tetrazol-5-ilgrupu, grupu -C(0)NH-S02R2a, grupu -S(0)mR2a, -grupu -C(0)NHS02(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02NH-CsN, grupu -S02NHC(0)R2a, grupu -S02NHC(0)-(CH2)q-arilgrupa, grupu -N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)(CH2)q-arilgrupa, -N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)R2a, grupu -N(R2a)C(0)(CH2)q-arilgrupa, grupu -OC(0)-N(R2a)(R2a), grupu -0C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02(CH2)qC0NH-(CH2)wNHC(0)Rii, kur w ir 2 - 6 un Rn ir biotīna atlikums, arilgrupa, vai arilgrupa, kas aizvietota ar 1 - 2 grupām -OR2, 1-2 halogēna atomiem, azīda grupu vai nitrogrupu; m ir 0, 1 vai 2; n ir 1 vai 2; q ir neobligāts un var būt 0 vai 1 - 4; G, Η, I un J ir oglekļa, slāpekļa, sēra vai skābekļa atomi, pie tam vismaz viens no tiem ir heteroatoms un viens no G, Η, I vai J ir neobligāts, tā veidojot 5 vai 6 locekļu aromātisku heterociklu; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālis un tā individuālie stereoizomēri. 4 LV 11432
  6. 6. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (V):
    V kurā: Ri ņemts no rindas:
    R3a ir ūdeņraža atoms vai fluora atoms; 5 D ir ņemts no rindas: -0-, -S-, -S(0)m-, >N(R2), >NS02(R2). >NS02(CH2)r arilgmpa, >NC(0)(R2), >NS02(CH2)q0H, >NS02(CH2)qCOOR2, >NS02(CH2)q- C(0)N(R2)(R2), >NS02(CH2)qC(0)N(R2)(CH2)w0H,
    N-S02(CH2)qC(0)-N(R2)(CH2)w n-nh N-S02(CH2)q—{/ | N=N kur arilgrupa ir fenilgrupa vai piridilgrupa, pie tam arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 2 halogēna atomiem; R2 ir ūdeņraža atoms vai Ci^alkilgrupa; m ir 1 vai 2; t ir 0, 1 vai 2; q ir 1, 2 vai 3; w ir 2, 3, 4, 5 vai 6; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālis un tā individuālie stereoizomēri.
  7. 7. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums no rindas: 1) N-iliRHil^-dihidro-l-metānsulfonilspiro^H-indol-S^’-piperidinj-l’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 2) N-{1(RH(1,2-dihidro-1-metānkarbonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 3) N-{1(RH(1,2-dihidro-1-benzolsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 4) N-{1 (R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1 -benzopirān-2,4’-piperidin]-1 6 LV 11432 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 5) N-{1 (R)-[(2-acetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-spiro[izohino[m-4,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 6) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 7) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-mētānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamTda mezilāts; 8) N-{1 (R)-[(1 ,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(2\6’-difluorfenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 9) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 10) N-{1 (S)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 11) karbonil]-2-(fenilmetiltio)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 11) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 11) karbonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 12) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonilļ-3-cikloheksilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 13) N-{1(R)-[(1)2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4,-piperidin]-1’-il)karbonil]-4-fenilbutil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 14) N-{1 (R)-[(1 ^-dihidro-l-metānsulfonilspiro^H-indol-S^’-piperidinl-l’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metiIpropānamTds; 15) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonil-S-fluor-spiroisH-indol-S^’-piperidin]-1’-il)karbonilj-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 16) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1-(2-etoksikarbonil)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropān-amīds; 17) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1,1 -dioksospiro[3H-benzotiofēn-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; un šī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālīs.
  8. 8. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai pamidronskābe, vai to farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 ’-il)-kar-bonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  9. 9. Kombinācija pēc 1. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperi-din]-1 ’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  10. 10. Farmaceitiskā kompozīcija osteoporozes ārstēšanai vai profilaksei, kas satur bisfosfonāta kombināciju ar augšanas hormona sekrēcijas veicinātāju kopā ar inertu nesēju. 7
  11. 11. Kompozīcija pēc 10. punkta, kurā bisfosfonāts ir savienojums ar formulu (X): 0 R20 HO-P-C-P- OH OH R1 OH X kurā: R1 ir ņemts no rindas: (a) Ci.5alkilgrupa, neobligāti aizvietota ar: (1) aminogrupu, (2) piridilgrupu, (3) pirolidinilgrupu, (4) grupu NR3R4, (b) grupu NR5, (c) grupu SR6, (d) hlora atomu; R2 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa vai hlora atoms; R3 ir ūdeņraža atoms vai Ci^alkilgrupa; R4 ir Ci^alkilgrupa; R5 ir Ci-ioalkilgrupa; R6 ir arilgrupa, vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  12. 12. Kompozīcija pēc 10. punkta, kurā bisfosfonāts ir skābe, kas ņemta no rindas: alendronskābe, etidrononskābe, klodronskābe, pamidronskābe, tailudronskābe, raizedronskābe, 6-amino-1-hidroksiheksilidēnbisfosfonskābe un 1-hidroksi-3-(metilpentilamino)propilidēnbisfosfonskābe, vai tās farmaceitiski pieņemama sāls.
  13. 13. Kompozīcija pēc 12. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls. 8 LV 11432
  14. 14. Kompozīcija pēc 10. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (I) vai (II): fcfl· R, R.-C-N-C—A—N. II D c=o I . ? 2 R„ Rļ-C-N-C—A—N 11 '« o Rsc=o
    (I) (») kur: R1 ir ņemts no rindas: Ci-ioalkilgrupa, arilgrupa, aril-Ci-6alkilgrupa, C3.7Cikloalkil-Ci-6alkilgrupa, Ci-salkil-K-Ci-salkilgrupa, aril-Co-salkil-K-Ci-salkil-grupa, C3.7cikloalkil-Co-5alkil-K-Ci-5alkilgrupa, kur K ir -0-, -S(0)m-, -N(R2)-C(0)-, -C(0)N(R2)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CR2=CR2- un -CsC-, un kur arilgrupas ir tādas, kā tālāk aprakstīts, bet alkilgrupas un R2 ir neobligāti aizvietotas ar 1 līdz 9 halogēna atomiem, S(0)mR2a, ar 1 līdz 3 0R2a, vai ar C(0)0R2a, bet arilgrupas neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, fenoksigrupu, halogēnfenil-grupu, 1 līdz 3 Ci_6alkilgrupām, 1 - 3 halogēna atomiem, 1 līdz 2 0R2 grupām, metilēndioksigrupu, -S(0)mR2, 1 līdz 2 trifluormetilgrupām, trifluormetoksi-grupām, nitrogrupām, -N(R2)(R2), -N(R2)C(0)R2, -C(0)0R2, -C(0)N(R2)(R2), -S02N(R2)(R2), -N(R2)S(0)2-arilgrupām vai -N(R2)S02R2; R2 ir ņemts no rindas: ūdeņraža atoms, Cļ^alkilgrupa, C3.7cikloalkilgrupa, pie kam, ja pie viena atoma pievienotas divas Cļ-ealkilgrupas, tās var neobligāti būt savienotas, veidojot C3.adklu, kurā neobligāti iesaistīts skābekļa vai sēra atoms vai grupa NR2a; R2a ir ūdeņraža atoms vai Ci-ealkilgrupa; R3a un R3b neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, halogēna atoms, Ci_6alkilgrupa, grupa 0R2, ciāngrupa, trifluormetoksigrupa, metilēndioksigrupa, nitrogrupa, grupa S(0)mR, trifluormetilgrupa, grupa C(0)0R2, pie tam , ja R3a un R3b atrodas orto stāvoklī, tie var būt savienoti, 9 veidojot alifātisku vai aromātisku C5^ciklu, kas neobligāti satur 1 līdz 2 heteroatomus no rindas: skābeklis, sērs vai slāpeklis; R4un R5 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci^alkilgrupa, aizvietota Ci-6alkilgrupa, kur aizvietotāji ņemti no rindas: 1 līdz 5 halogēna atomi, 1 līdz 3 Ci-i0alkanoiloksigrupas, 1 līdz 3 Ci^alkoksigrupas, fenilgrupa, fenoksigrupa, 2-furilgrupa, Ci-6alkoksikarbonilgrupa, grupa -S(0)mCi-6alkilgrupa, vai arī aizvietotāji R4 un R5 var būt savienoti, veidojot grupu -(CH2)r-La-(CH2)s-, kur La ir -C(R2)2-, -O-, -S(0)m- vai -N(R2)-, r un s neatkarīgi viens no otra ir no 1 līdz 3, bet R2 ir ar jau minēto nozīmi; R6 ir ūdeņraža atoms vai Ci-ealkilgrupa; Air — <CH2)X-C—(CH2)y— R7a or Z-(CH2)x-C—(CH2L— Va kur x un y neatkarīgi viens no otra ir 0 - 3, Z ir N-R2 vai O; R7 un R7a neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci-ealkil-grupa, grupa -OR2, trifluormetilgrupa, fenilgrupa, aizvietota Ci^alkilgrupa, kur aizvietotāji ņemti no rindas: imidazolilgrupa, fenilgrupa, indolilgrupa, p-hidroksifenilgrupa, grupa -OR2, 1-3 fluora atomi, -S(0)mR2, -C(0)0R2, C3-7cikloalkilgrupa, grupa -N(R2)(R2), grupa -C(0)N(R2)(R2), vai arī R7 un R7a neatkarīgi viens no otra var būt savienoti ar vienu vai abām grupām R4 un R5, veidojot alkilēngrupu tiltiņus starp galējo slāpekļa atomu un grupu R7 un R7a alkildaļām, pie tam tiltiņš var saturēt no 1 līdz 5 oglekļa atomiem; B, D, E un F, neatkarīgi vien no otra ir ņemtas no rindas: -C(Re)(Rio)-. -O-, -C(=0)-, -S(0)m-, -NRg-, tādā veidā, ka viena vai divas no grupām B, D, E un F ir neobligātas, tā veidojot 5-7 locekļu ciklu, pie tam viena no B, D, E vai F 10 LV 11432 var būt -C(R8)(Rio)- vai -C(=0)- tikai tad, ja viena no pārējām grupām B, D, E vai F tajā pašā laikā ir -O-, -S(0)m- vai -NR9-, vai arī B un D, vai D un E, abas kopā var veidot grupu -N=CRi0- vai grupu -CRi0=N-, vai atkal B un D vai D un E, abas kopā var veidot grupu -CR8=CR10-, ar noteikumu, ka viena no pārējām grupām B, E vai F tajā pašā laikā ir -O-, -S(0)m- vai -NR9-; r8 un R10 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, R2t -OR2, -(CH2)q-arilgrupa, -(CH2)q-C(0)0R2,_ -(CH2)q-C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1-H-tetrazol-5-ilgrupa, kur arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 3 halogēna atomiem, 1 - 2 Ci-8-alkilgrupām, 1 - 3 grupām -OR2 vai 1 - 2 grupām -C(0)0R2; R9 ņemts no rindas: R2, -(CH2)q-arilgrupa, -C(0)R2, -C(0)(CH2)q-arilgrupa, -S02R2, -S02(CH2)q-arilgrupa, -C(0)N(R2)(R2), -C(0)N(R2)(CH2)q-arilgrupa, -C(0)0R2, 1 -H-tetrazol-5-ilgrupa, -S03H, -S02NHChN, -S02N(R2)-arilgrupa, -S02N(R2)(R2), kur -(CH2)q- neobligāti aizvietots ar 1 - 2 Ci^alkilgrupām, bet R2 un arilgrupa neobligāti aizvietoti ar 1 - 3 grupām: -OR2a, -(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)0R2a, 1 - 2 grupām -C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)-N(R2a)(R2a), 1 - 2 grupām -C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, 1 - 5 halogēna atomiem, 1 - 3 Ci^alkilgrupām, 1,2,4-triazolilgrupu, 1-H-tetrazol-5-ilgrupu, grupu-C(0)NH-S02R2a, grupu -S(0)mR2a, -grupu -C(0)NHS02(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02NH-CsN, grupu -S02NHC(0)R2a, grupu -S02NH-C(0)(CH2)q-arilgrupa, grupu -N(R2a)C(0)N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)-(CH2)q-arilgrupa, -N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)R2a, grupu -N(R2a)C(0)-(CH2)q-arilgrupa, grupu -0C(0)-N(R2a)(R2a), grupu -0C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02(CH2)qC0NH-(CH2)wNHC(0)Rn, kur w ir 2 - 6 un Rn ir biotīna atlikums, arilgrupa, vai arilgrupa, kas aizvietota ar 1 - 2 grupām -OR2, 1 - 2 halogēna atomiem, azīda grupu vai nitrogrupu; m ir 0, 1 vai 2; n ir 1 vai 2; q ir neobligāts un var būt 0 vai 1 - 4; G, Η, I un J ir oglekļa, slāpekļa, sēra vai skābekļa atomi, pie tam vismaz viens no tiem ir heteroatoms un viens no G, Η, I vai J ir neobligāts, tā veidojot 5 vai 6 locekļu aromātisku heterociklu; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālīs un tā individuālie stereoizomēri.
  15. 15. Kompozīcija pēc 10. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (V):
    11 Rļ ņemts no rindas: ch2- f
    Och2ch2-,
    ch2ch2-, F—κ V-CH2CH2CH2-; R3a ir ūdeņraža atoms vai fluora atoms; D ir ņemts no rindas: -O-, -S-, -S(0)m-, >N(R2), >NS02(R2), >NS02(CH2)r arilgmpa, >NC(0)(R2), >NS02(CH2)q0H, >NS02(CH2)qC00R2, >NS02(CH2)q-C(0)N(R2)(R2), >NS02(CH2)qC(0)N(R2)(CH2)w0H, 0
    0 °V-, N-S02(CH2),C(0)-N(R2)(CH2)w , LV 11432 N-NH N-S02(CH2)q—</ ļ N=N ’ kur arilgrupa ir fenilgrupa vai piridilgrupa, pie tam arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 2 halogēna atomiem; R2 ir ūdeņraža atoms vai CMalkilgrupa; m ir 1 vai 2; t irO, 1 vai 2; q ir 1,2 vai 3; w ir 2, 3, 4, 5 vai 6; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālis un tā individuālie stereoizomēri.
  16. 16. Kompozīcija pēc 10. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums no rindas: 1) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 2) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānkarbonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 3) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-benzolsulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 4) N-{1 (R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-1 -benzopirān-2,4'-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 5) N-{1 (R)-[(2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izohinorrn-4,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 6) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 7) N-iliRHil^-dihidro-l-metānsulfonilspiroISH-indol-S^’-piperidinļ-l’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīda mezilāts; 8) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H'indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(2’,6’-difluorfenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 9) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1'-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 10) N-{1 (S)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 11) karbonil]-2-(fenilmetiltio)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 11) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’- 11) karbonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 12) N-iliRHCI^-dihidro-l-metānsulfonilspiroISH-indol-S^'-piperidinj-l’-il)karbonil]-3-cikloheksilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 13) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-4-fenilbutil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 14) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 13 15) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 16) N-{1 (R)-[( 1,2-dihidro-1 -(2-etoksikarbonil)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropān-amīds; 17) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1,1 -dioksospiro[3H-benzotiofēn-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; un šī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālīs.
  17. 17. Farmaceitiskā kompozīcija pēc 10. punkta, kurā kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai pamidronskābe, vai to farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metān-sulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-ami-no-2-metilpropānamīds vai N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H- indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  18. 18. Farmaceitiskā kompozīcija pēc 10. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  19. 19. Bisfosfonāta un augšanas hormona sekrēcijas veicinātāja kombinācijas pielietojums tāda medikamenta ražošanai, kas paredzēts osteoporozes ārstēšanai vai profilaksei.
  20. 20. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā bisfosfonāts ir savienojums ar formulu (X): O R20 HO - - C - P - OH OH R1 OH kurā: X R1 ir ņemts no rindas: (a) Ci.5alkilgrupa, neobligāti aizvietota ar: (1) aminogrupu, (2) piridilgrupu, (3) pirolidinilgrupu, (4) grupu NR3R4, (b) grupu NR , (c) grupu SR6, (d) hlora atomu; R2 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa vai hlora atoms; R3 ir ūdeņraža atoms vai Ci-4alkilgrupa; 14 LV 11432 R4 ir CMalkilgrupa; R5 ir Cļ-ioalkilgrupa; R6 ir arilgrupa, vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  21. 21. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā bisfosfonāts ir skābe, kas ņemta no rindas: alendronskābe, etidrononskābe, klodronskābe, pamidronskābe, tailudronskābe, raizedronskābe, 6-amino-1-hidroksiheksilidēnbifosfonskābe un 1-hidroksi-3-(metilpentilamino)propilidēnbifosfonskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls.
  22. 22. Pielietojums pēc 21. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls.
  23. 23. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (I) vai (II): (R4 Rt R4 Ri-C-N-C—A—N 11 'r O Hs ^2 ^6 Rļ—C-N-C—A—N II o C=0 I
    c=o I
    kur: R1 ir ņemts no rindas: Ci-i0alkilgrupa, arilgrupa, aril-Ci^alkilgrupa, C3-7Ciklo-alkil-Ci.6alkilgrupa, Ci-5alkil-K-Ci-5alkilgrupa, aril-Co-5alkil-K-Ci.5alkilgrupa, C3-7Cikloalkil-Co-5alkil-K-Ci-5alkilgrupa, kur K ir -O-, -S(0)m-, -N(R2)C(0)-, -C(0)N(R2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CR2=CR2- un -OC-, un kur arilgrupas ir tādas, kā tālāk aprakstīts, bet alkilgrupas un R2 ir neobligāti aizvietotas ar 1 Hdz 9 halogēna atomiem, S(0)mR2a, ar 1 (īdz 3 OR2a, vai ar C(0)0R2a, bet arilgrupas neobligāti aizvietotas ar fenilgrupu, fenoksigrupu, halogēnfenil-grupu, 1 līdz 3 Cļ-ealkilgrupām, 1-3 halogēna atomiem, 1 līdz 2 OR2 grupām, metilēndioksigrupu, -S(0)mR2, 1 līdz 2 trifluormetilgrupām, trifluormetoksi-grupām, nitrogrupām, -N(R2)(R2), -N(R2)C(0)R2, -C(0)0R2, -C(0)N(R2)(R2), -S02N(R2)(R2), -N(R2)S(0)2-arilgrupām vai -N(R2)S02R2; R2 ir ņemts no rindas: ūdeņraža atoms, Ci^alkilgrupa, C3.7cikloalkilgrupa, pie kam, ja pie viena atoma pievienotas divas Ci^alkilgrupas, tās var neobligāti 15 būt savienotas, veidojot C3-eciklu, kurā neobligāti iesaistīts skābekļa vai sēra atoms vai grupa NR23; R2a ir ūdeņraža atoms vai Ci.6alkilgrupa; R3a un R3b neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, halogēna atoms, Ci^alkilgrupa, grupa OR2, ciāngrupa, trifluormetoksigrupa, metilēndioksi-grupa, nitrogrupa, grupa S(0)mR, trifluormetilgrupa, grupa C(0)0R2, pie tam , ja R3a un R3b atrodas orto stāvoklī, tie var būt savienoti, veidojot alifātisku vai aromātisku Cs-sciklu, kas neobligāti satur 1 līdz 2 heteroatomus no rindas: skābeklis, sērs vai slāpeklis; R4un R5 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci-6alkilgrupa, aizvietota Ci-6alkilgrupa, kur aizvietotāji ņemti no rindas: 1 līdz 5 halogēna atomi, 1 līdz 3 hidroksilgrupas, 1 līdz 3 Ci-ioalkanoiloksigrupas, 1 līdz 3 Ci^alkoksigrupas, fenilgrupa, fenoksigrupa, 2-furilgrupa, Cļ.6alkoksikarbonilgrupa, grupa -S(0)mCi^alkilgrupa, vai arī aizvietotāji R4 un Rš var būt savienoti, veidojot grupu -(CH2)rLa-(CH2)s-, kur La ir -C(R2)2-, -O-, -S(0)m- vai -N(R2)-, r un s neatkarīgi viens no otra ir no 1 līdz 3, bet R2 ir ar jau minēto nozīmi; R6 ir ūdeņraža atoms vai Ci-6alkilgrupa; Air — (CH2)-C—(CH2),— ^7a or Z-(CH2)X—C (CH2)y· R7a kur x un y neatkarīgi viens no otra ir 0 - 3; Z ir >N-R2 vai -0-; R7 un R7a neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, Ci-6alkil-grupa, grupa -OR2, trifluormetilgrupa, fenilgrupa, aizvietota Ci_6alkilgrupa, kur aizvietotāji ņemti no rindas: imidazolilgrupa, fenilgrupa, indolilgrupa, p-hidroksifenilgrupa, grupa -OR2, 1-3 fluora atomi, -S(6)mR2, -C(0)OR2, 16 LV 11432 C3.7cikloalkilgrupa, grupa -N(R2)(R2), grupa -C(0)N(R2)(R2)> vai arī R7 un R7a neatkarīgi viens no otra var būt savienoti ar vienu vai abām grupām R4 un R5> veidojot alkilēngrupu tiltiņus starp galējo slāpekļa atomu un grupu R7 un R7a alkildaļām, pie tam tiltiņš var saturēt no 1 līdz 5 oglekļa atomiem; B, D, E un F, neatkarīgi vien no otra ir ņemtas no rindas: -C(R8)(Rio)-, -0-, -C(=0)-, -S(0)m-, -NR9-, tādā veidā, ka viena vai divas no grupām B, D, E un F ir neobligātas, tā veidojot 5-7 locekļu ciklu, pie tam viena no B, D, E vai F var būt -C(R8)(Rio)- vai -C(=0)- tikai tad, ja viena no pārējām grupām B, D, E vai F tajā pašā laikā ir -0-, -S(0)m- vai -NRg-, vai arī B un D, vai D un E, abas kopā var veidot grupu -N=CRio- vai grupu -CRio=N-, vai atkal B un D vai D un E, abas kopā var veidot grupu -CR8=CRio-, ar noteikumu, ka viena no pārējām grupām B, E vai F tajā pašā laikā ir -O-, -S(0)m- vai -NRg-; R8 un R10 neatkarīgi viens no otra ņemti no rindas: ūdeņraža atoms, R2l -0R2l -(CH2)q-arilgrupa, -(CH2)q-C(0)OR2, -(CH2)q-C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1-H-tetrazol-5-ilgrupa, kur arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 3 halogēna atomiem, 1-2 Ci-e-alkilgrupām, 1-3 grupām -0R2 vai 1 - 2 grupām -C(0)0R2; Rg ņemts no rindas: R2, -(CH2)q-arilgrupa, -C(0)R2, -C(0)(CH2)q-arilgrupa, -S02R2i -S02(CH2)q-arilgrupa, -C(0)N(R2)(R2), -C(0)N(R2)(CH2)q-arilgrupa, -C(0)OR2l 1-H-tetrazol-5-ilgrupa, -SO3H, -S02NHCsN, -S02N(R2)-arilgrupa, -S02N(R2)(R2), kur -(CH2)q- neobligāti aizvietots ar 1 - 2 Ci^alkilgrupām, bet R2 un arilgrupa neobligāti aizvietoti ar 1 - 3 grupām: -0R2a, -(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)0R2a, 1 - 2 grupām -C(0)0-(CH2)q-arilgrupa, 1 - 2 grupām -C(0)-N(R2a)(R2a), 1 - 2 grupām -C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, 1 - 5 halogēna atomiem, 1-3 Ci^alkilgrupām, 1,2,4-triazolilgrupu, 1-H-tetrazol-5-ilgrupu, grupu-C(0)NH-S02R2a, grupu -S(0)mR2a, -grupu -C(0)NHS02(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02NH-C=N, grupu -S02NHC(0)R2a, grupu -S02NH-C(0)(CH2)q-arilgrupa, grupu -N(R2a)C(0)N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)-(CH2)q-arilgrupa, -N(R2a)(R2a), grupu -N(R2a)C(0)R2a, grupu -N(R2a)C(0)-(CH2)q-arilgrupa, grupu -0C(0)-N(R2a)(R2a), grupu -0C(0)N(R2a)(CH2)q-arilgrupa, grupu -S02(CH2)qC0NH-(CH2)wNHC(0)Rn, kur w ir 2 - 6 un Rn ir biotīna atlikums, arilgrupa, vai arilgrupa, kas aizvietota ar 1 - 2 grupām -0R2, 1 - 2 halogēna atomiem, azīda grupu vai nitrogrupu; m ir 0, 1 vai 2; n ir 1 vai 2; q ir neobligāts un var būt 0 vai 1 - 4; G, Η, I un J ir oglekļa, slāpekļa, sēra vai skābekļa atomi, pie tam vismaz viens no tiem ir heteroatoms un viens no G, Η, I vai J ir neobligāts, tā veidojot 5 vai 6 locekļu aromātisku heterociklu; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sālis un tā individuālie stereoizomēri.
  24. 24. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums ar formulu (V): 17
    kurā: Ri ņemts no rindas: O
    ch2ch2-, ch2ch2-, ch2- p
    F CH2CH2CH2-; R3a ir ūdeņraža atoms vai fluora atoms; D ir ņemts no rindas: -O-, -S-, -S(0)m-, >N(R2), >NS02(R2), >NS02(CH2)r arilgrupa, >NC(0)(R2), >NS02(CH2)q0H, >NS02(CH2)qC00R2l >NS02(CH2)q-C(0)N(R2)(R2), >NS02(CH2)qC(0)N(R2)(CH2)wOH> 18 LV 11432 N-S02(CH2)qC(0)-N(R2)(CH2)w Ο
    HN NH T O Ο OH
    N-S02(CH2)qC(0)-N(R2)(CH2)w -N N-NH N-S02(CH2)q —^ ļ N=N kur arilgrupa ir fenilgrupa vai piridilgrupa, pie tam arilgrupa neobligāti aizvietota ar 1 - 2 halogēna atomiem; R2 ir ūdeņraža atoms vai Ci.4alkilgrupa; m ir 1 vai 2; t ir 0, 1 vai 2; q ir 1, 2 vai 3; w ir 2, 3, 4, 5 vai 6; kā arī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sēlis un tā individuālie stereoizomēri.
  25. 25. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir savienojums no rindas: 1) NKliRHO^-dihidro-l-metānsulfonilspiroISH-indol-S^'-piperidinl-l’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 2) N-fliRHil^-dihidro-l-metānkarbonilspiroISH-indol-S^’-piperidinJ-l’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 3) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-benzolsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 4) N-{1 (R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-Ī-benzopirān-2,4'-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 5) N-{1 (R)-[(2-acetil-1 ^.S^-tetrahidro-spiroIizohinolTn^^’-piperidinj-l il)karbonil]-2-(1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 6) N-iliRj-KI^-dihidro-l-metānsulfonilspirotSH-indol-S^’-piperidinļ-l’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 7) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamTda mezilāts; 8) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 il)karbonil]-2-(2’,6’-difluorfenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 19 9) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1'-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 10) N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 11) karbonil]-2-(fenilmetiltio)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 11) N-{1 (R)-[( 1,2-dihidro-1 -metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1 11) karbonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds; 12) N-{1(RH(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-3-cikloheksilpropil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 13) N-{1(RH(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-4-fenilbutil}-2-amino-2-metilpropānam7ds; 14) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānam7ds; 15) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 16) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-(2-etoksikarbonil)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(5-fluor-1H-indol-3-il)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; 17) N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1,1-dioksospiro[3H-benzotiofēn-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonil]-2(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamTds; un šī savienojuma farmaceitiski pieņemamās sēlis.
  26. 26. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā bisfosfonāta deva ir 0,001 - 10 mg/kg, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātāja deva ir 0.0001 - 25 mg/kg, rēķinot uz pacienta ķermeņa masu.
  27. 27. Pielietojums pēc 26. punkta, kurā bisfosfonāta deva ir 0,01 - 1,0 mg/kg.
  28. 28. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai pamidronskābe, vai to farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)karbonilļ-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai N-{1(R)-[(1,2-dihidro-1-metānšulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il)-kar-bonil]-3-fenilpropil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls.
  29. 29. Pielietojums pēc 19. punkta, kurā bisfosfonāts ir alendronskābe vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, bet augšanas hormona sekrēcijas veicinātājs ir N-{1 (R)-[(1,2-dihidro-1-metānsulfonilspiro[3H-indol-3,4’-piperi-din]-1 ’-il)karbonil]-2-(fenilmetoksi)etil}-2-amino-2-metilpropānamīds vai tā farmaceitiski pieņemama sāls. 20
LVP-96-124A 1993-10-19 1996-04-23 Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues LV11432B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13929693A 1993-10-19 1993-10-19
US25909194A 1994-06-13 1994-06-13
PCT/US1994/011912 WO1995011029A1 (en) 1993-10-19 1994-10-18 Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV11432A LV11432A (lv) 1996-08-20
LV11432B true LV11432B (en) 1996-12-20

Family

ID=26837073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-96-124A LV11432B (en) 1993-10-19 1996-04-23 Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0813414A4 (lv)
JP (1) JPH09504525A (lv)
KR (1) KR960705575A (lv)
CN (1) CN1136278A (lv)
AU (1) AU8083694A (lv)
BG (1) BG100517A (lv)
BR (1) BR9407869A (lv)
CA (1) CA2173333A1 (lv)
CZ (1) CZ109196A3 (lv)
FI (1) FI961681A (lv)
HU (1) HUT75224A (lv)
LV (1) LV11432B (lv)
NO (1) NO961536L (lv)
PL (1) PL314003A1 (lv)
SK (1) SK49796A3 (lv)
WO (1) WO1995011029A1 (lv)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
EP0828754B1 (en) * 1995-05-29 2005-02-02 Pfizer Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
WO1997015191A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation of a growth hormone secretagogue
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
ATE334394T1 (de) 1995-12-13 2006-08-15 Merck & Co Inc Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
HN1996000101A (es) * 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
KR20000016204A (ko) * 1996-05-31 2000-03-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 골다공증의 주기적(연계) 치료에 있어 성장호르몬 성분 및 뼈의항흡수 약물
WO1998018815A1 (en) * 1996-10-25 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US6376477B2 (en) 1996-11-25 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Combination of an agent that binds to the androgen receptor and a bisphosphonic acid in the prevention and/or treatment of diseases involving calcium or phosphate metabolism
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6211174B1 (en) * 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
IT1296495B1 (it) * 1997-11-21 1999-06-25 Prodotti Antibiotici Spa Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
CA2333857A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
EP1112282A4 (en) 1998-08-10 2002-10-31 Merck & Co Inc RECEPTOR OF THE GROWTH HORMONE SECRETION PROMOTER FROM THE DOG
AU2686899A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
AR013994A1 (es) * 1998-10-30 2001-01-31 Gador Sa Procedimiento y preparaciones que modulan selectivamente la funcion del osteoblasto para la prevencion y tratamiento de las osteopatias fragilizantes.
AU1525700A (en) * 1998-11-19 2000-06-05 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas, The Increasing bone strength with selected bisphosphonates
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
EP1188441A4 (en) * 1999-06-02 2004-01-28 Procter & Gamble ORAL PREPARATIONS OF DINATRIUM ETIDRONATE
ES2333097T3 (es) 2000-05-31 2010-02-17 Raqualia Pharma Inc Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal.
US6548042B2 (en) 2000-08-07 2003-04-15 Arstad Erik Bis-phosphonate compounds
KR100593510B1 (ko) 2001-01-23 2006-06-28 가도르 에스.에이. 골의 대사성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한비스포스포네이트 함유 조성물, 그 조성물의 제조방법 및그의 이용
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
ATE338767T1 (de) 2002-04-09 2006-09-15 Lilly Co Eli Dipeptidische wachstumshormonsekretionsförderern
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
EP2266584B1 (en) * 2003-05-07 2012-09-05 Osteologix A/S Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
RU2007109794A (ru) 2004-08-19 2008-09-27 Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
ATE517106T1 (de) 2006-02-22 2011-08-15 Vertex Pharma Kondensierte spiropiperidine als modulatoren muskarinartiger rezeptoren
EP1988892A2 (en) 2006-02-22 2008-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CN101500565A (zh) 2006-06-29 2009-08-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体的调节剂
CN101553231A (zh) 2006-08-15 2009-10-07 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
JP2010501561A (ja) 2006-08-18 2010-01-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
BRPI0807046A2 (pt) 2007-02-09 2015-05-26 Tranzyme Pharma Inc Composto, composição farmacêutica, métodos de tratar um distúrbio, uma doença cardiovascular e um paciente que sofre de motilidade gastrointestinal reduzida ou disfuncional e, kit.
US20100099640A1 (en) 2007-05-04 2010-04-22 Joannes Geuns Tissue degeneration protection
CA2700724A1 (en) 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
AU2019280583B2 (en) 2018-06-06 2022-12-15 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA for translation in eukaryotic cells
JP2022533796A (ja) 2019-05-22 2022-07-25 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 環状ｒｎａ組成物及び方法
JP2023504568A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 環状ｒｎａ組成物及び方法
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3514583A1 (de) * 1984-04-30 1985-10-31 The Procter & Gamble Co., Cincinnati, Ohio Verwendung eines zwei- oder mehrphasenmittels zur behandlung oder verhinderung von osteoporose
AU569391B2 (en) * 1984-04-30 1988-01-28 Procter & Gamble Company, The Treating osteoporosis
CZ151495A3 (en) * 1992-12-11 1995-12-13 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5284841A (en) * 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) * 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601013D0 (en) 1996-06-28
BG100517A (en) 1996-11-29
NO961536D0 (no) 1996-04-18
CN1136278A (zh) 1996-11-20
LV11432A (lv) 1996-08-20
SK49796A3 (en) 1997-05-07
BR9407869A (pt) 1996-10-29
FI961681A (fi) 1996-06-12
CA2173333A1 (en) 1995-04-27
WO1995011029A1 (en) 1995-04-27
EP0813414A4 (en) 1999-07-21
KR960705575A (ko) 1996-11-08
JPH09504525A (ja) 1997-05-06
CZ109196A3 (en) 1996-10-16
FI961681A0 (fi) 1996-04-17
AU8083694A (en) 1995-05-08
PL314003A1 (en) 1996-08-05
HUT75224A (en) 1997-04-28
EP0813414A1 (en) 1997-12-29
NO961536L (no) 1996-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LV11432B (en) Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
DE69332075T2 (de) Spiropiperidine and ihre Homologen, die die Ausschüttung von Wachstumshormonen stimulieren
KR100203962B1 (ko) 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 스피로 피페리딘 및 이의 동족체
CA2134149A1 (en) Compounds containing a fused multiple ring lactam
SK56296A3 (en) Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1996002530A1 (en) Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
WO1997041878A1 (en) Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
AU2867899A (en) Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
CA2057786C (en) Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors or ace
AU1045395A (en) Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
EP0662481B1 (en) Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
GB2308064A (en) Treatment of congestive heart failure with a growth hormone secretagogue
WO1997011697A1 (en) 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
EP0500989B1 (en) N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents
JP4679778B2 (ja) アミドスピロピペリジン類による成長ホルモン放出の促進
US5308841A (en) Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
AU670866B2 (en) Phosphonomethyldipeptides
EP0186431B1 (en) Anti-hypertensive octahydro-6-azaindole dipeptide derivatives
JPH08225586A (ja) 新規リン酸誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物