LV10260B - Novel derivatives of 5-benzyl-substituted benzimidazoline-2-thiones, medicinal agent containing thereof and method of their preparation - Google Patents

Novel derivatives of 5-benzyl-substituted benzimidazoline-2-thiones, medicinal agent containing thereof and method of their preparation Download PDF

Info

Publication number
LV10260B
LV10260B LVP-92-690A LV920690A LV10260B LV 10260 B LV10260 B LV 10260B LV 920690 A LV920690 A LV 920690A LV 10260 B LV10260 B LV 10260B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
general formula
methoxy
ethoxy
thione
methyl
Prior art date
Application number
LVP-92-690A
Other languages
English (en)
Other versions
LV10260A (lv
Inventor
Harsanyi Kalman Dr
Tetenyi Peter
Nagy Tamas
Csehi Attila
Gizur Tibor Dr
Hegedes Bela Dr
Maderspach Andrea Dr
Javor Andras
Hajos Gy Rgy Dr
Szpornyi Laszlo Dr
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU905746A external-priority patent/HU207052B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar filed Critical Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar
Publication of LV10260A publication Critical patent/LV10260A/lv
Publication of LV10260B publication Critical patent/LV10260B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

LV10260 HOBbIE riPOM3BOflHblE 3ΑΜΕ111ΕΗΗΟΓΟ 5-ΕΕΗ3ΜΠΟΜ EEH3MMHflA30JlMH-2-TMOHA M CnOCOE ΜΧ ΠΟΠΥΗΕΗΜΑ, ΠΕΚΑΡΟΤΒΕΗΗΟΕ CPEflCTBO HA HX OCHOBE M CnOCOE ΜΧ ΠΟΠΥΗΕΗΜΑ M CnOCOE J1EHEHM51
OnncaHue
—S
HacToaiuee μ3ο6ρθτθημθ othocmtch κ aHTumnepnunonpoTeMHeBbiMMMecKM aKTMBHbIM HOBbIM np0M3B0flHblM 33ΜΘ111ΘΗΗ0Γ0 5-6ΘΗ3ΜΠΟΜ 6eH3MMMfl030nMH'2-TM0Ha oāmeii φορΜγπω (I), a TaioKB cnoco6y mx nonyHeHMfl B oāmefi (})opMyne (I) 03Η3Η3Κ)τ: X - ranoreH, μθτμπ-, θτμ/ι-, mbtokcm- μπμ 9T0KCnrpynna, V- b cnynae X = mbtokcm mjim 3T0KCnrpynna - rnflp0Kcnnrpynna, a b npyroM - mbtokcm -μπμ 3T0KCMrpynna, a Z - απα cnyHaa, Koma X μπμ Y - 03HaMai0T mbtokcm- μπμ 3T0KCnrpynny, a b Apyrnx cnyHaax - Bo/jopop.
Οοβαμηθημπ oSinefi φopMyπbι (I) MoryT 6biTb onncaHbi TaioKe b TayroMepHbix φορΜΗχ očmeii φopMyπbl (la) m (Ib). ZVXX^CHI·
/ fljia ynpomeHna coeflMHeHUJi b nocnenyrameM 6yflyr paccMaTpMBaTbcn TaKMM o6pa30M, xax ecnn 6bi mx CTpyioypa cooTBeTCTBOBana 6bi M3o6paxēHHoii b φopMyπθ (I) φορΜΘ "TMOHa”. K npeflMeTy Hacroamero Μ3θ6ρβτθΗΜΠ οτηοοπτοπ TaioKB m coflepxamne οοθαμηβημπ oāmeii φopMyπbl (I), npeflOTBpaLuaKDinne o6n3BecTBneHne apiepnn m o6pa30BaHna τροΜδοΒ, 3ΗΤΜΓΜπβρπΜποπροτβΜΗΘΜΜΗβοκΜβ aKTMBHbie neKapcTBeHHbie npenapaTbi, a TatOKB μχ Μ3Γοτοβπβημβ μ μχ πρμμβηβημθ b πβηβημμ runepnuno-ΠρΟΤβΜΗΒΜΜΜ.
Ατβροοκπβρθ3 npeflCTaBnaeT οοβοίί μθαπθηηο nporpeccMpyiomMM npoouecc, npM 9T0M OflHMM M3 ero maBHblX ΓφΜ3Η3ΚΟΒ ΒΒΠΒΘΤΟΒ TO, HTO npOMCXOflMT Η3Κ0ΠΠΘΗΜΘ nnnHAHblX Κ0ΜΠ0Η6ΗΤ0Β nria3Mbl, ΗΒΠρΜΜβρ, ΟΠΟΧΗΟΓΟ ΧΟΠΘΟΤβρΜΗΟΒΟΓΟ ΘφΜρθ, B ΠΟΒρβΧΑΘΗΜΒΧ CT6H0K ΚρΟΒΠΗΟΓΟ COCyfla. Πρ01|Θ00 HaHMHaeTCB C ΠΟΒρβΧΗΘΗΜΒ 3Hfl0TenbH0M BblCTMAKM COCyflMCTOii CTBHKM. B MBCTB ΠΟΒρθΧΑΘΗΜΑ npUnUnaiOT KpOBBHbtB nnacTMHKM, M3 xoTopbix BbiflenaiOTca pa3nMMHbie BemecTBa, KOTopbie cnoco6cTBytoT yBennHeHMK) κηβτοκ mapKoti MycxynaTypw cocyflncToū ctbhkm. B 1984 rony cneqnanncTbi fipmunn κ o6u|6My μηθημιο, mto πρμμμηομ KopoHapHbix cepfleMHbix 3a6oneBaHMM, Hapany c προμμμμ φβκτορΒΜΜ pncKa, xax HanpuMep, βμοοκμμ ΑΘβπθημθμ κροΒΜ, KypeHneM, caxapHoii 6one3HbK> μ τ.ρ., b nepByra onepeflb, πβππθτοπ HannHne b CbiBopoTKe κροΒΜ BbicoKoro ypoBHB xonecTepnHa (Consensus Development Conference: ΥΑΜΑ 1985,2080-2086). nocKonbKy y čonbmuHCTBa 6onbHbix noBbiiueHne ypoBHB xonecTepnHa προμοχοαμτ ηθ caMO no ce6e, 6bino cpenaHO πρθαποχθημθ (National Choleroteral Education Program Expert Panei on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adils: Arch. Intern. Intern. Med., 1988,148, 36-39), nopflepxMBaTb ypoeeHb xoneciepnHa b cbieopoTKe κροΒΜ, paBHbiM 200 μγ/απ. B κροΒΜ ΧΟΠΘΟΤθρΜΗ ΗΒΧΟΑΜΤΟΠ CBB3aHHblM C ΠΜΠ0Πρ0ΤΘΜΗ3ΜΜ. C 3T0M TOHKM 3peHMfl OCO60 BaxHoe 3HaHeHMe μμθθτ Φρθκαμπ LDL (Low Density Lipoprotein), KOTopan οοοτθβππθτ ot 60 ao 75% unpKynnpyioinero b κροΒΜ xonecTepnHa μ πρθαοτθβππθτ cočom caMbiii onacHbiM κομποηθητ. Πο stom npnHMHe oneHb xenaienbHO οημχθημθ stoto κομποηθητθ. ΠρΜ ypoBHe xonecTepiiHa LDL οτρθΜπτοπ AOCTnmyTb b θθβμομμοοτμ οτ ηροΜΜχ φθκτοροΒ pMCKa 3Η3ΗΘΗΜΠ 130-160 μγ/απ. ΤθΚΜΧ ΟΤρΟΓΜΧ yCnOBMM ΜΟΧΗΟ AOCTMHb TOnbKO npn noMOiiļu neKapcTBeHHbix cpepcTB. Stum ο6ι>ποηπθτοπ B03pocuian noīpeāHOCTb b neKapcTBeHHbix npenapaTax, KOTopbie cnocoSHbi CHM3MTb ypoBeHb xonecTepMHa b κροΒΜ. nocKonbKy penbīo πβππθτοπ ηθ TOnbKO οημχθημθ očmero οοαθρχθημπ χοπθοτθρμηθ b CbIBOpOTKe KpOBM, a Taxxe Μ B BbirOAHOM ΜβΜΘΗΘΗΜΜ ΟΟΟΤΗΟΙΙΙΘΗΜΠ npOTeMHOBblX φρΒΚΜΜΜ, HeCyiAMX ΧΟΠΘΟΤΘΡΜΗ, nOflBMnaCb Heo6xOAMMOCTb Ηθ TOnbKO B HOBblX ΟΟΒρβΜΘΗΗΜΧ ΠΘΚθρΟΤΒΘΧ, T0pM03fllHMX 6ΜΟΟΜΗΤΘ3 ΧΟΠΘΟΤθρΜΗΘ, ΗΟ ΤΘΚΧΘ Μ Β ΘΚΤΜΒΗΜΧ
BemecTBax, KOTopbie HapnAy c yMeHbmeHMeM oāinero κοπμηθοτβ3 χοπθοτθρμηθ m LDL-xonecTepMHa Bbi3biBaeT noBbiujeHMe Φρθκμμμ HDL (High Density Fraction), OKa3biBaioineM 3auļMTHoe αθμοτβμθ. B pe3ynbTaTe ηοβθμπιμχ μοοπθαοβθημμ κθχθτοπ xenaTenbHbiM ΟΗΜΧΘΗΜΘ ypOBHB ΤρΜΓΠΜΑθρΜΗΘ, paCCMaTpMBaeMOrO B KaneCTBe ΗΘ33ΒΜ0ΜΜ0Γ0 φβκτορθ Ρμοκθ. flna οημχθημπ ypoBHn xonecTepMHa m TpMrnMpepMAa b TepaneBTMHecKyio npaicTMKy BHeAPMnMCb onpeAeneHHbie apunoKCManKaHKapčoHOBbie κμοποτμ, M3 κοτορωχ κποφΜδρθτ, το ecTb 2-(χπορ-φθΗθκοΜ)-2-ΜβτΜΠ-3ΤΜΠθΒΜΜ 3φπρ προπΜΟΗΟΒΟΜ KMcnoTbi, cneAyeT paccMaTpMBaTb κβκ nepeoe οοθαμηθημθ. ΚροΜθ τογο, β npopaxe nonBMnMCb τθκχθ οοθαμηθημπ aHanorMMHoii cTpyiaypbi. 3ra CTpyiaypa, οαηθκο, οηθηθ paneKO οτ οοθαμηθημμ cornacHo HacToaineMy μ3ο6ρθτθημιο. Οοθαμηθημπ CTpyiaypbi, θηθπογμηηομ CTpyicType οοθαμηθημμ cornacHo HacTomeMy μ3ο6ρθτθημιο, μ3βθοτημ Μ3 βθηγθροκογο naTeHTa Ν 193951. OnMcaHHbie β 3τομ πθτθητθ coAepxaunne cepy 6eH3MMMAa3onbi OTmmaiOTcn οτ οοθαμηθημμ cornacHo HacTonmeMy Μ3ο6ρθτθημκ> τθμ, ητο οημ βο 2-ομ ποποχθημμ HecyT 3aMecTMTenb S-anKMn, Β ΤΟ ΒρθΜΠ KaK ΟΟΘΑΜΗΘΗΜΠ COmaCHO Μ3θ6ρθΤΘΗΜΙΟ COAepXaT aTOMbl cepbl =S. ΚρΟΜΘ
τογο, οοθαμηθημπ cornacHo HacTonmeMy Μ3ο6ρθτθημιο β 5-ομ ποποχθημμ HecyT β KanecTBe θθμθοτμτθππ Bcerpa 3aMemeHHyio β Konbue 6eH3MnbHyio rpynny. Βοπθαοτβμθ 3Τ0Γ0 ρ33ΠΜΗΜΠ ΤΘΚΧΘ Μ ΑβΜΟΤΒΜΘ HOBblX ΟΟΘΑΜΗΘΗΜΜ CMnbHee, KaK 3Τ0 nOKa3blBaiOT pe3ynbTaTbi προβθαθηηηχ Φθρμθκοπογμηθοκμχ μοοπθαοβ3ημμ. LV10260 ΟΟΘβΜΗΘΗΜΠ ΟδίβθΜ φορΜγΠΒΙ (I) ΠΟΠγΗΘΙΟΤ COmaCHO ΗβΟΤΟΗΙβΘΜγ Μ3θ6ρθΤΘΗΜΙΟ cneflyrau4MM očpa30M: 3aMemeHHbie β 4-ομ ποποχθημμ 1,2-flMaMMHo6eH3onbi οδιβΘΜ φορΜγπΜ (II)
Β κοτοροίί X, Υ Μ Ζ ΜΜΘ10Τ ΤΟ Χθ 3Η3ΜΘΗΜΘ, KaK yKa3aHO Bblllje, npMBOflflT BO B3aMM0fleiicTeMe c npoM3BOflHbiM TnoyronbHoii KucnoTbi οδίββίί φopMyπbι (III) V,
β κοτοροΜ 03Hanai0T VnW ηθ33βμομμο flpyr ot flpyra aTOM xnopa μπμ aMMHorpynny μπμ V-rpynny oāineii φopMyπbl Me-S-, β κοτοροίί Me - ιμθποηηομ MeTann, a W -μθτοκομ- μπμ 3T0Kcnrpynny, μπμ xe V m W βμθοτθ - flpyroM aTOM cepbi μπμ b OTflenbHocTM KaxflbiM -MMMAa3onnnrpynny.
Oco6an Bbirona 3aKnioHaeTCfl β tom, mto οοθαμηθημπ οδίβθίί φopMyπbl (II) ΠρΜΒΟβΠΤ BO Β38ΜΜΟβθΜΟΤΒΜΘ C ΟΟΘβΜΗΘΗΜΠΜΜ ΟδίβΘΜ φόpMyΠbl (III), Β ΚΟΤΟρΟΜ V ΜΜΘΘΤ 3HaweHne rpynnbi οδίββίί φopMynbι Me-S-, a W 03HanaeT rpynny μθτοκομ μπμ stokcm.
TaKMM ΟΟΘβΜΗΘΗΜΘΜ ΠΒΠΠΘΤΟΠ, HanpMMep, Κ3ΠΜΜ3ΤΜΠΚ03ΗΤ0ΓΘΗΒΤ, πρββΟΤΘΒΠίΙΙΟΙΙΙΜΜ co6om TBepnyio cra6MnbHyio cy6cTaHt4Mio. 0μητθ3 ocymecTBfiflioT β οοοτβθτοτβμμ c Org. Synth. Coll. Vol. 4,569, (1963). McxoflHbie Bemecrea o6meii φορΜγπω (II) μοχηο nonyMaTb ΒΟΟΟΤΒΗΟΒΠΘΗΜβΜ M3 ΟΟΘβΜΗΘΗΜΜ ΒΜΘΟΤΟ -CHļ- rpynnbl -CO- rpynny. 0ΜΗΤβ3 3,4-βΜΒΜΜΗθδΘΗ3θφΘΗΟΗΒ Μ3ΒΘΟΤΘΗ M3 OMTepaTypHblX MCTOMHMKOB, KOffla ΤΘΚΧΘ ΟΟβθρΧβΙβΜβ Β ΚΘΜΘΟΤΒΘ X, Υ Μ Z yKa3aHHbie 33ΜΘ0ΤΜΤ6ΠΜ βΜ3ΜΜΗθδβΗ3θφθΗΟΗΒΙ ΠΒΠΠ»ΟΤΟΗ HOBbIMM ΟΟΘβΜΗΘΗΜΠΜΜ.
KpoMe Toro, κ πρββΜθτγ οοθαμηθημπ οτηοοπτοπ nanee npenapaTbi neKapcTBeHHbix cpencTB, coflepxaujMe b κθηθοτβθ θκτμβημχ βθιαθοτβ οοθαμηθημη ο6ιαθμ φορΜγπΒΐ (I), a τθκχθ οποοοδ mx ποπυηθημπ. flnn nonyMeHMn πθκθροτβθηημχ npenapaTOB oaho μπμ
HeCKOnbKO ΟΟΘβΜΗΘΗΜΜ ΟδίβθΜ φΟρΜγΠΒΙ (I) CMeUJMBaiOT C TpaflMLļMOHHbIMM βΠΠ Μ3ΓΟΤΟΒΠΘΗΜΠ ΠΘΚθρΟΤΒΘΗΗΒΙΧ CpeflCTB ΗβΠΟΠΗΜΤΘΠΠΜΜ, ΠρΜΜΘΟΠΜΜ M pa36aBMTenflMM, CTa6MnM3aTOpaMM, BKyCOBblMM M apOMaTMHeCKMMMM BeilļeCTBaMM, paCTBOpMTenBMM, ΟΜΒΗΜΒΒΤβΠΠΜΜ, ΠΟΒβρχΗΟΟΤΗΟ aiCTMBHbIMM ΒΘ111ΘΟΤΒ3ΜΜ M BCnOMOraTenbHbIMM φορΜΟΒΟΜΗΜΜΜ ΒΘΙβθΟΤΒΒΜΜ Μ φορΜγίΟΤ φορΜΒΙ ΒΒΘβθΗΜΠ, ΟΟβθρΧΘΙβΜΘ KaXflafl eflMHMuy fl03bi, paBHyK) npeMMymecTBeHHO οτ 20 flo 500 μγ θκτμβηογο BemecTsa. AKTMBHoeTb οοββΜΗβΗΜίί comacHo HacToameMy Μ3θδρβτθΗΜΚ) MccnefloeanM HMxecneflytomMM o6pa30M.
MeTonbi McenenoBaHMn βκτμβηοοτμ οοθπμηθημμ comacHo Μ3θδρθτβΗΜΐο
Kpbic BMfla TaHHOBep-BncTap" c βθοομ ot 140 po 160 γ κορμμπμ b τθηθημθ 7 αηθμ kopmom nna Kpbic "LATI” (Schurr P.E., Schulze Y.R., Day C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery, Ed: C.E. Day; Plenum Press, New York, 215 (1976)), KOTopbiii copepxnT 1,5% xonecTepMHa m 0,5% xnopaTa Haipna. Πορ αθμοτβμθμ KopMa ypoBeHb xonecTepMHa y XMBOTHbix noBbicunca Ha 200-250%, a κοπμηθοτβο HDL-xonecTepnHa noHM3Mnocb Ha 50%. >KnBOTHbix pa3pemimi Ha rnecTb rpynn. Πθηθημθ 6bino HanaTo Ha ΗΘΤΒβρτωϋ penb c Hanana κορμπθημμ xnsoTHbix copepxamnM xoneciepnH kopmom m npoponxanocb po KOHiļa npoBefleHMH 3KcnepnMeHTa. Οοθαμηθημη ββοαμπμ KpbicaM b φορΜθ cycneH3MM ΜΠΜ per SO. Πο MCTeMeHmi ΒρβΜβΗΜ ΠβΗβΗΜΗ XMBOTHb!X Β ΤβΗβΗΜΘ 1 8 HaCOB He flaBariM KopMa M nocne 3Τ0Γ0 MX 06eCKpOBHnH non 30HpHblM HapK030M. B CbIBOpOTKe κροΒΜ onpeflennnn oāmee coflepxaHne xonecTepnHa. HDL-xonecTepnH, a TaKxe Tpnrnnuepnflbi ripu noMOiiļH 3Η3ΜΜΗ0Γ0 Tecia no EeKM3Hy. LDL+YLDL 6binn 3anonHeHbi renapMHMapraHueM m onpepeneHbi Typ6MflMMeTpMHecKMM cnocoāoM (Schurr P.E., Schulze Y.R., Day C.E.: Atherosclerosis Drug Discovery, Ed: C.E. Day; Plenum Press, New York, 215(1976)). C caMbiM aicrMBHbiM coepHHeHMeM, to ecTb c coeflHHeHMeM comacHO npnMepy 3 (b nocneflyiomeM : PGH-4819) 6binn npOBepeHbi MccneflOBaHHB, πρβΠΜβτοΜ KOTopbix 6bino M3yHeHne MexaHM3Ma aicrHBHOCTH. K MccnenoBaHMflM 6binn npMBneneHbi πρκ ποΜοιμκ TpmoHa WR-1339 (nonnMep M3 οκτμπΦθηοπποπμ3Τμπ6ηγπμκοθβογο 3φΜρ3 μ φopMaπbfleΓ^1f^a, M3roTOBmenb: Serva Feinbiochemica Heidelberg, ΦΡΓ) ranep-finnnneMMHecKM oāpačoTaHHbie Kpbicbi. >KnBOTHbix πθημπμ b τθηθημθ 10 αηθμ peg os cooTBeTCTBy»omMMM fl03aMM coeflHHeHMM m 3a 6 nacoB no nx yMepinBneHna nonyHnnn ΒΗ/φΜΒβΗΗΟ TpMTOH B BMfle OflHOpa30BOM H03bl. B pe3ynbTaTe ΒΒβρβΗΜΗ TpMTOHa MP-1339 ypoBeHb xonecTepnHa b CbieopoTKe κροΒΜ noBbiuiaeica no 1,5-KpaT, a ypoeeHb Tpnmnqepiina B03paciaeT ot HopManbHoii βθπμημημ, paBHofi 60-70 μγ/απ, no 800-1500 Mr/nn. ypoeeHb xonecTepnHa noBbituaeTca β τθηθημθ uiecTMHacoBoro 3KcnepnMeHTa BCnenCTBlie ΜΗΤΘΗΟΜφΜΚ314ΜΜ 6MOCMHTe3a. ΠρΜ T3K0M npOMeXyTKe ΒρβΜβΗΜ μοχηο ΓφΜΜΤΜ K 33ΚΠΚ)ΗβΗΜΙ0 Ο ΤΟρΜΟΧβΗΜΜ 6MOCMHTe3a XOneCTepMHa. BbICOKHe ΒβΠΜΗΜΗΜ TpHmmiepupa μοχηο očbHHMTb τορμοχθημθμ npoiļecca pacinenneHMH, nocKonbKy TpmoH WR-1339 β KasecTBe noBepxHOCTHO-aKTMBHoro BeinecTBa 0Ka3biBaeT T0pM03Hinee βπμβημθ Ha φyHK^nιo 3H3MM3 πμποπροτθμηπμπθθμ, yHacTByromero β KaTa6oriM3Me numepMnoB. B KanecTBe 6a30B0fi cy6cTaHUMM β nccnenoBaHnax M3BecTHoe M3 BeHrepcKoro naieHTa N 193951 coepMHeHMe 5-6eH3Mn-2-/2-nponeHnnTMO/-6eH3MMMAa3on-rMApoxnopnn/ b nocnenyiomeM: 0202479/, κοτοροβ β χμμμηθοκομ οτηοιιιθημμ ηβπαθτοη CTpyiaypHbiM aHanorOM HOBbix οοθαμηθημμ.
Pe3ynbTaTbi MccnenoBaHMM ceeneHbi β Ta6nnuax 1,2 m 3. B T^S/iMue 1 conepxaTcn pe3ynbTaTbi MccnenoBaHMM, npoBeneHHbix Ha Kpbicax, KOTOpbix κορμμπμ conepxaiUMM xonecrepnH kopmom. B Ta6nnqe 2 npencTaBnena cs«3b no3a - aKTMBHOCTb, M3yneHHaa b
LV1G ΤΘΗΘΗΜΘ 1Ο-ΤΜ ΑΗβΒΗΟΓΟ 3Κ0ΠΘρΜΜβΗΤ3 Ηβ KpblCax, ΠΟΠγΗβΒΐυΜΧ ΚΟρΜ, KOTOpbIM copepacan χοπθοτθρμη. Β TaSnuiļe 3 npuBefleHbi SKcnepMMeHTanbHbie flaHHbie m BbiLueonncaHHoro aKcnepuMeHTa, Kacaiomeroca MexaHM3Ma θκτμβηοοτμ. ΚοροτκΜθ aKcnepuMeHTbi (7-mm αηθβηοθ κορμπθημθ copepaoinMM χοπθοτθρμη ΚΟΡΜΟΜ, 4-X ΑΗΘΒΗΟΘ ΠΘΗΘΗΜθ) CBMAeTenbCTByiOT 0 TOM, HTO ΟΟΘΑΜΗΘΗΜΠ COmaCHO μ3ο6ρθτθημιο OKa3bmaiOT πρκο BbipaxeHHoe CHMJKaiomee ypoeeHb xonecTepnHa ΑΘμοτβμθ. ΚροΜΘ τογο, ohm cymecTBeHHO οημχθιοτ ypoeeHb TpummļepMfla m LDL + LDL Β μ3μθηθημμ ypoBHn OKa3biBaK>mero 3au)HTHoe αθμοτβμθ HDL προπβμπμ οοθαμηθημπ pa3nnHHoe αθμοτβμθ (cM.Ta6nnqy 1).
Pe3ynbTaTbi npoeefleHHbix Ha pa3JiHHHbix ypoBHax A03 μοοπθαοββημπχ c Lļenbīo BbmcHeHna B3aMM0CB«3H fl03a-aKTMBH0CTb (cm. Ta6nnqy 1) yKa3biBaiOT Ha τοτ φβκτ, hto οοθαμηθημθ cornacHo μ3ο6ρθτθημ»ο CHMxaeT ypoBeHb xoneciepnHa b kpobm nponopMMOHanbHO fl03e. Αηθπογμηηο, xopomne pe3ynbTaTbi μοχηο OTMeTMTb TaiOKe μ b cnynae aieporeHHO AeMCTBytoineff φρβκi\m LDL - YDL. HecKO/ibKO B03pocno TaiOKe m ΚΟΠΜΗΘΟΤΒΟ ΠρΟΠΒΠΠΙΟΙΑΘΜ 33ΙΑΜΤΗ0Θ ΑβΗοΤΒΜΘ φρθΚΑΜΜ HDL. ΟΗΜΧΘΗΜΘ ypOBHfl TpnmnuepnflOB 6bino yMepeHHbiM. 3tm AeRcTBMfl πρθβοοχοαμπμ no CBoeu θκτμβηοοτμ ΑΘμοτβμθ 6a30B0M cy6cTaHLļnn.
Pe3ynbTaTbi μοοπθαοβθημμ, προβθαθηημχ c tpmtohom WR-1339 Ha ranep-
ΠΜΠΟΑβΜΜΗΘΟΚΜ CflenaHHbIMM KpbICaMM flnfl ΒΜΠΟΗΘΗΜΜ ΜΘΧ3ΗΜ3Μ3 ΑβΜΟΤΒΜΠ, CBHfleTenbCTByioT o tom, hto coeflHHeHne comacHO Μ3ο6ρθτθημιο očnaflaeT 6onbuieM aKTMBHOCTbK) no cpaBHeHmo c 6a30B0ii cy6crraH4Meii. Bonbīuaa ataiiBHoeTb προπΒππθτοπ, npejKfle Bcero, β οημχθημμ ypoBHfl TpMmMuepMAa, ho Taxxe μ οημχθημθ ypoBHfl xonecTepnHa HaxoflHTca β 38βμομμοοτμ ot A03bi. flaHHbie μοοπθαοβθημμ πο3Βθππιοτ CflenaTb 33ΚΠΙΟΗΘΗΜΘ 0 TOM, HTO ΘΚΤΜΒΗΟΘ ΒΘΙΑΘΟΤΒΟ ΜΠΜ T0pM03MT 6ΜΟΟΜΗΤΘ3 ΜΠΜ T0PM03MT ΠΟΓΠΟΙΑΘΗΜΘ ΧΟΠΘΟΤβρΜΗΘ. ΟΗΜΧΘΗΜΘ ypOBHfl TpMmMLļepMAa ΜΟΧΗΟ C yBepeHH0CTbio ο6τ>ποΗΜπ> τθμ, hto aKTMBHoe BeiuecTBO aicrnBM3npyeT MrpaiomMM BaxHyio ponb b pacmenneHMM TpnrnnuepHAOB, 3aT0pM0xeHHbiPi tpmtohom 3H3MM ΠΜΠ0Πρ0ΤΘΜΗΠΜΠ33Μ.
Ta6nnua 1. CHMxaiomaa πμπμαμ aicrMBHOCTb y Kpbic, πρμημμθβιιιμχ coAepxaiiļMM xonecTepMH κορΜ (7-mm αηθβηοοθ κορμπθημθ coAepxaBWMM χοπθοτθρμη kopmom, 4-x ΑΗΘΒΗΟΘ ΠΘΗΘΗΜΘ). ΠβρβΒΟΑ ηθαπμοθμ Ha TaānMue 1:1- οοθαμηθημθ, 2 - A03a μγ/κγ per os, 3 -cbiBopoTKa, xonecrepMH, 4 - μ3μθηθημθ b %, TpMrnMuepMA, 5 - npMMep.
TačnMua 2. AicrMBHOCTb RGH-4819 Ha Kpbicax, κορμμβιιιμχοπ C0AepxaiiļMM χοπθοτθρμη kopmom (10-tm AHeBHbiii 3κοπβρΜΜΘΗτ). Ηθαπμομ Ha τεβππιΐθ cooTBeTCTByK)T ηθαπμοπμ Ha TačnMue 1.
Ta6nnua 3. AKTHBHOCTb RGH-4819 Ha npnHHMaBUJHX TpmOH WR-1339, 6-τη nacoBaa τρητοΗπηπβΜηη. Hapnncn Ha Ta6nnpe cooTBBTCTByioT HapnncaM Ha Ta6nnqe 1. * = 0,01 <P< 0,05; **sP<0,01. flpyrne noflpoāHOCTM ηβοβρβτβΗηη onncaHbi npn noMOinn cnepytoinnx npHMepOB, KOTopbie ΗΘ ΜΜβκ)τ, ορηθκο, orpaHHHHBaroinero xapaicrepa. Πρμμθρ 1. 5-[/4-ΧΠθρφβΗΗΠ/-ΜβΤΗΠ]-2,3-ρΗΓΗΡρθ-1 H-6eH3HMHpa30n-2-TH0H. 6,54 r (99 Monb) 85%-ηογο rnppaTa okhch Kanna pacTBopaioT b CMecn 40 μπ STaHona n 18 μπ BOflbi n pacTBopy fločaBnaioT 13,75 r (45 MMonb) /4-[/4-χπορφβΗηπ/-Μβτηπ]-ο-0eHnneHflnaMHH-flnrnflpoxnopnfla. CMecb nepeMeiunBaioT npn TeMnepaType 60°C nepeMeiunBaioT po ποπηογο pacTBopeHna (οκοπο 5 MHHyr). Ilocne aioro pacTBOp CMeujnBaKDT c 8,65 r (54 μΜοππμμ) 0-3Tnn-S-pnTnoKap6oHaTOM Kanna η κηππτπτ b TeneHne 9 HacoB. 3aieM peaKpnoHHyio CMecb BnnBaioT b 400 μπ n npn HenpepbiBHOM noMeuinBaHnn πορκηοπηιοτ HeSonbUJHMn noppnaMn yKcycHon KncnoTbi (οκοπο 10 μπ). CycneH3wo nepeMemneaiOT eiqe b TeneHne ορηογο naca, nocne nero npopyicr oτφnπbτpoBblBaιoτ n npoMbieaiOT po ποπηογο OTcyTCTBna cyπbφnpa 5x80 μπ Bopbi. HyTMBnaxHbin npopyKT pacreopatOT b κηπηιρβΜ H-6yraHone n pacTBop οοβθτβππιοτ aKTHBnpoBaHHbiM ymeM. KpncTannn3npoBaHHbin npopyKT nnaBmca npn TeMnepaTypax ot 275 po 280 °C. Bbixop: 10,3 (83%). ΠρηΜθρ 2. 5-[(4-ΜθτηπφθΗηπ)-Μθτηπ]-2,3*ρηΓηρρο-1 H-6eH3HMnpa3on-2-TnoH. T TynbHoe coepnHeHne nonynaioT onncaHHbiM b npnMepe 1 o6pa30M H312,83 r (45 MMonen) 4 -1 (4-ΜβτηπφθΗηπ)-Μβτηπ-1-ο-φθΗηπβΗρη3ΜηΗ-ρηΓηρροχπορηρ3. Cbipon npopyKT nepeKpncTannn30BbiBat0T n3 H-6yraHona. Bbixop: 9,77 (85%), TeMneparypa nnaBnenna ot 258 po 260°C. ΠρηΜθρ 3. 5-[(4-ΜθτοκοηφθΗηπ)-Μθτηπ]-2,3-ρηΓηρρο-1 H-6eH3nMnpa3on-2-TnoH. 1,15 r (17 MMonen) 85%-ηογο TBepporo rnppaia οκηοη Kanna pacTBopaioT b ομθομ H3 70 μπ aTaHona n 23 μπ sopbi. K pacTBopy poāaBnaiOTl 9 r (83,2 μΜοππ) 4 -[(ΜθτοκοηφθΗηπ)-Μθτηπ]-ο-φΘΗηπΘΗρη3ΜηΗ-ρηΓηρροχπορηρ3 η 15,4 r (95,8 μΜοππ) 0-3Tnn-0-pnTHOKap6oHaTa Kanna. CMecb KnnaTaT b TeneHne 9 nacoB n 3aTeM BbinnBaioT b 900 μπ Bopbi. Cbipon npopyicr BbipenaioT onncaHHbiM b npnMepe 1 o6pa30M η b HyTHyBnaxHeHHOM cocToaHnn pacTBopaioT b 800 μπ n3onponaHona. nocne npoBepeHHoro * npn BbicoKon TeMnepaType ocseTBneHna aKTnenpoBaHHbiM ymeM coepnHeHne KpncTannn3yK)T. Bbixop: 18,0 r (80%), TeMnepaTypa nnaeneHna ot 254 po 255°C. flpuMep 4. 5-[(4-ΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3*βΜΓΜβρθ-1 H-6eH3MMMfla30n-2-TM0H.
K CMecu M3 22 μπ 3TaHona, 3,5 μπ BOflbi μ 0,83 r (12,6 μΜοπα) 85%-ηογο ruppaia okucm Kanna no6aBnaiOT 2,5 r (10,95 MMoneii) 4 -[(4-ΜθτοκοΜφβΗΜπ)-ΜθΤΜπ]-ο-φβΗΜΠθΗρΜβΜΜΗΒ n 0,96 r (0,76 μπ, 12,6 μΜοππ) cepoymepona. CMecb κμππτπτ β τθηθημθ 5 MacoB c oSpaTHbiM xonopnnbHHKOM, nocne ηθγο o^a^aioT, CMeujMBaioT c 25 ΜΠ BOflbl H 3aTeM npM OXnaXfleHMM nbflOM CHapy>KM Μ ΜΗΤΘΗΟΜΒΗΟΜ ΠθρβΜβ11]ΜΒ3ΗΜΜ nOflKMCnflIOT 2,80 r 50%-hok yKcycH0R KncnoTbi (23,3 μΜοπθμ). nocne nepeMeujnBaHna β τθηθημθ ορηογο naca npopyKT οτφι^τροΒωΒΒίοτ n npoMbieaioT 3x20 μπ Βοροΐί. HyTMBnaxHbin npoflyKT pacTBopnioT b70 μπ n3onponaHona n nocne npoBeneHHoro npn BbicoKoii TeMnepaiype ocBeTBneHMn aKTMBupoBaHHbiM ymeM KpncTannn3ytoT. Bbixon: 1,64 r (35,4%) 6enoro KpucTannuMecKoro TmynbHoro οοθαμηθημπ. TeMnepaiypa nnaBneHna ot 254 no 255°C. flpUMep 5. 5-[(4-ΜβΤΟΚ0ΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3'ηΜΠΐηρθ-ΐΗ-6βΗ3ΜΜΜη33ΟΠ-2-ΤΜΟΗ. CMecb H3 0,35 Γ (1,16 ΜΜοΠΠ) 4-[(4-ΜβΤΟΚ0ΜφβΗΜΠ)-ΜβΤΜΠ]-0-φβΗΗΠβΗΑΜ3ΜΜΗ-flnrnApoxnopnna n 0,286 r (3,76 μΜοππ) τμομοηθβμημ pacnnaBnaioT Ha MacnaHon ββηηθ npn TeMnepaiypax ot 150 no 169°C n npn θτοίί TeMnepaiype Bbipep^cnBaiOT β τθηθημθ neyx nacoB. nocne οχπθχπθημπ CMecb pacTBopaiOT c 1 0%-hwm BonHbiM pacTBOpoM Kap6oHaia narpm n nonyHeHHyro TaKnM o6pa30M cycneH3wo nepeMeuiUBaiOT β TeneHne onHoro Mača. Cbipon πpOAyιc^oτφnπbτpoBblBaκ>τI MeTbīpe paea npoMbieaioT Βοηοίί n 3aTeM KpncTannn3yioT M3 M3onponaHona nocne npoBeneHHoro npn BbicoKon TeMnepaType οοβθτβπθημπ. Bbixon: 88 μγ (28%). TeMnepaiypa nnaBneHnn ot 252 no 254°C. npuMep 6. 5-[(4-ΜβΤΟΚΟΐφβΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓνΐΑΡΟ-1Η-6βΗ3ΜΜΙΊΑδ30Π-2-ΤΜΟΗ. K paCTBOpy 1,14 Γ (5,0 MMoneŪ) 4-[(4-ΜΘΤΟΚ0ηφβΗηπ)-ΜΘΤηΠ]-0-φβΗηΠβΗΑη3ΜηΗ B 30 μπ 6θ3βοαηογο τβτρ8ΓΜπροφνρ3Η3 noāaBnniOT npn HapyxH0M οχπεοκηβΗηη Bopotf KannnMM pacTBop 0,98 r (5,5 MMoneii) N,N'-TnoKap6oHnn-nMnna3ona β 15 μπ 6e3BonHoro τβτρΕΓΜηροφνροΗβ. PeaKLļnoHHyio CMecb nepeMeiunBatOT npn OKpyxatomen TeMnepaType b TeseHne 5 nācos, nocne nero CMeuineaioT c 1,5 μπ Bonbi n 3aTeM προηοπχοιοτ nepeMeujMBaīb eine β τβΜΘΗηβ nonynaca. nocne nepeMeiunsaHun pacTBopMTenb ynanntoT b BaxyyMe n crymeHHbin ocraTOK oāpaāaTbieaiOT eonon. Cbipoii nponyxr ΟΤφηΠΒΤρΟΒΜΒΒΙΟΤ H ΤρΜΧΠ^Ι OpOMblBaiOT BOnOM, ΠΟΟΠΘ ΗΘΓΟ OnncaHHblM Β ΠΜΜβρβ 5 o6pa30M nepe-KpncTanrw3yiOT 113 nponaHona. Bbixon: 0,9 r (51,0%). TeMnepaTypa rmaBneHMfl ot 252 po 255°C. flpMMep 7. 5-[(4-ΜΘΤ0Κ0ΜφΘΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2ι3-ΑΜΓΜΑΡ0-1Η-6βΗ3ΜΜΜΑ330Π-2-ΤΜ0Η. K pacTBopy 0,51 r (5,0 μΜοπθμ) TpM3TiinaMHHa m 1,14 μγ (5,0 MMoneii) 4-[(4-ΜβΤ0Κ0ΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-0-φΘΗΜΠΘΗΑΜ3Μ11Η3 B 35 ΜΠ ΧΠθρθφθρΜ3 ΠρΜ HapyXHOM OXnaDKfleHMM BOflOM ΑΟββΒΠΒΙΟΤ ΠΟ ΚβΠΑΜ pCTBOp 0,58 Γ (5,0 MMoneil) ΤΜθφθΟΓΘΗ3 B 10 ΜΠ χποροφορΜΒ. PeaKLiMOHHyio CMecb nepeMeiuneaioT b τθμθημθ οαηογο naca npn TeMnepaType OKpyxa(oineii cpeflbi, nocne Mēro pacTBopmenb ynan«ioT b eaicyyMe. CrymeHHbiM ocTaTOK pacTupaiOT c 5%-HbiM pacrBopoM KapčoHaTa uarpm n nocne PByxwacoBoro nepeMemiiBaHiin οτφΜΠΒΤΟΒΜΒβιοτ. Cbipoii npopyicT τρΜχςηω npOMbiBaiOT Βοροίί m 3aieM nepeKpncranmi30BbiBai0T M3 M3onponaHna onncaHHbiM b npMMepe 5 o6pa30M. Bbixofl: 0,88 r (50,3%). TeMnepaiypa nnaBnemin ot 254 po 255°C. ΠρΜΜβρ 8. 5-[(3,4-ΜβΤΟΚ0ΙΐφβΗΜΠ)-ΜβΤΜΠ3-2,3-ΠΜΠΐρρ0-1Η-6βΗ3ΜΜΜη330Π-2-ΤΜ0Η. LļeneBoe coenMHeHMe nonyHaiOT m 18,30 r (70,9 MMoneii) 4-[(3,4-ΑΜΜβΤ0ΚαΐφβΗΜΠ)-ΜβΤΜΠ]-0-φβΗΜΠβΗΑΜΒΜΜΗ3 ΠρΜ COāniOfleHMM yKa3aHHOrO B ΠρΜΜβρβ 3 MonapHoro cooTHOineHMfl m peaKUMOHHbix ycnoBnfi. Cbipon nponyicT OHMiuaioT M3 h-6yTaHona nepeKpiicTannn3auiieii. Bbixon: 7,1 r (33%). TeMnepaiypa nnaBneHMn ot 253 no 256°C. ΠριίΜθρ 9. 5-[(2-ΓΜηρθΚ0Μ-4-ΜβΤΟΚ0ΜφβΗΜΠ)-ΜβΤΜΠ]-2,3-ΠΜΓΜΑρ0-1Η-6βΗ3ΜΜΜΑ33ΟΠ-2-ΤΜ0Η.
UeneBoe coepMHeHMe nonyHaiOT M3 22,83 r (50,0 MMoneii) 4-[(2-rnflpoKCii-4-ΜβτοκοιιφβΗΜπ)·Μθτιιπ]-ο-φβΗΐιπβΗπιΐ3ΜΐΐΗ3 npM cočntoneHMM yKa3aHHoro B npMMepe 3 MonnpHoro οοοτΗοιυβΗΜΠ m ycnoBMii peaKiļiin. CbipoH nponyicr onmnaiOT m H-6yTaHona nepeKpMCTannM3auneii. Bbixon: 14,0 r (40%). TeMnepaTypa nnaBneHMn ot 248 no 250°C. flpiiMep 10. 5-[(4-3ΤΟΚ0ΜφβΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΠ1ΠΡΟ-1Η-6βΗ3ΜΜΜΑ33ΟΠ-2-ΤΜ0Η.
TnTynbHoe coenMHeHMe nonyMaiOT m 12,1 r (50,0 MMoneii) 4-[(3τοκοΜφβΗΜπ)- ΜβΤΜΠ]-0-φβΗΜΠβΗΑΜ3ΜΜΗ3 Πρΐ1 ΟΟβΠΙΟΑβΗΜΜ yxa3aHH0r0 Β npMMepe 3 ΜΟΠ5φΗΟΓΟ cooTHomeHMn μ peaiaiMOHHbix ycnoBMii. CbipoK nponyicr oniiiuaioT nepeKpMCTannM3ai4Mefl ii3 H-6yTaHona. Bbixon: 11,6 r (82%). TeMnepaTypa nnaBneHMn ot 243 no 246eC. LV10260
ΠρΜΜβρ 11. 5-[(2,5-ΑΜΜΘΤ0Κ0ΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΛρ0-1Η-6βΗ3ΜΜΜΛβ30Π-2-ΤΜ0Η.
TnTynbHoe οοθαμηθημθ nonyHaioT W318,30 r (70,9 μΜοπθμ) 4-[(2,5-ημμθτοκομ φθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-0-φθΗΜΠΘΗΠΜ3ΜΙ1Η3 ΓφΜ ΟΟβΠΙΟΑΘΗΜΜ γΚ338ΗΗ0Γ0 Β ΓφΜΜθρθ 3 ΜΟΠίφΗΟΓΟ cooTHoujeHMa μ peaKMMOHHbix ycnoBnii. Cbipofl προργκτ onumaiOT Μ3 H-6yraHona nepeKpncTannM3auneii M3 H-6yTaHona. Bbixon: 15,5 r (73%). TeMnepaTypa ππθβπθημβ ot 210flo214°C. ΠρΜΜΘΡ 12. Μ3γοτοβπθημθ TaSneTOK, coflepxamnx 30 r aKTMBHoro BemecTBa.
nonb3yacb TpaflumioHHbiMM ΜβτοββΜΜ Ta6neTMpoBaHMfl M3roTaBnnBaioT TaSneTKM c pnaMeTpoM 9 mm m Maccoii 250 MrcomacHO Hnxecneflyiou4eMy cocraBy: 5-[(4-ΜΘΤ0Κ0ΜφΘΗΜΠ)·ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 Η-6ΘΗ311Μ11Α330Π·2-ΤΜ0Η 30,0 μγ naKT03a 130,0 μγ KpaxMan 64,0 μγ ΠΟΠΜΒΜΗΜΠΠΜρρΟΠΜΑΟΗ (ΠΟ/lMBMflOH) 5,0 μγ MMKpoKpMCTannMHecKafl uenniono3a 10,0 ΜΓ TaiibK 7,5 μγ cTeapaT Mamna 2,5 μγ KonnonflHaB κρθμηθβββ Kucnoia 1,0 ΜΓ Πρμμθρ 13. Μ3γοτοβπθημθ xancyn, coflepxamnx 125 μγ θκτμβηογο eeinecTBa. CaM03aKpbiBaramnecB xancynbi M3 τβθραομ xenaTMHbi BennHMHbi 1 3anonHfliOT CMecbra cneflyKDinero cociaBa: 5-[(4-ΜΘΤΟΚΟΐφθΗΜΠ)-ΜθτΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜηρθ-1 H-6eH3MMMfla30n-2-TM0H 150,0 ΜΓ ΠΟΠΜΒΜΗΜΠΠΜρρΟΠΜΑΟΗ (nOflMBMflOH) 5,0 ΜΓ MMKpoKpucTannMHecKaa uenniono3a 58,0 μγ TanbK 5,0 μγ CTeapaT Mamna 5,0 μγ KOnnOMflHajl ΚρβΜΗΘΒ3Β KMCJlOTa 1,0 ΜΓ LV 10260 ΦΟΡΜΥΠΑ M305PETEHHfl 1. CnOCOS nonyHeHMa HOBblX npOM3BOAHblX 38ΜθίΑΘΗΗ0Γ0 5-6ΘΗ3ΜΠΟΜ
B KOTOpOM ΜΜΘΙΟΤ 3Η3ΜΘΗΜΘ X · fl/lfl ΓΘΠΟΓΘΗΘ, ΜΘΤΜΠ-, 3ΤΜΠ-, ΜΘΤΟΚΟΜ- ΜΠΜ 3T0KCMrpynnbl, Υ - β cnywae X = μθτοκομ- μπμ 3T0Kcnrpynna 03HanaeT rnflpoKCnnbHyio rpynny, a b ppyroM cnywae 03HaMaaT Βορορορ, μθτοκομ- μπμ 3T0Kcnrpynny, Z - ecnn X nnn Y = μθτοκομ- nnn 3T0Kcnrpynna nnn Βορορορ, 03HawaeT μθτοκομ- nnn 3T0Kcnrpynny, a b ApyroM cnynae - BopopoA, oTnnMaioiAnnca τθμ, mto προΒορητ B3aMM0AeKcTBnn 3aMemeHHbix β 4-om ποποχθημμ 1 ,2-αμβμμηο6θη30ποβ oSujen cf)opMynbi (II)
Β KOTOpOM X, Υ Μ Z ΜΜΘΙΟΤ BblUJeyKa3aHHbie βΗΘΜΘΗΜΠ, C np0M3B0flHblM TMOyronbHOM KMcnoTbi o6meti 0opMynbi (III)
β κοτοροΜ 03HaHai0T V m W ηθ33βμομμο Apyr ot ppyra aTOM xnopa ΜΠΜ aMMHOrpynna ΜΠΜ V-rpynna o6uien $opMynbi Me-S-, β κοτοροη Me - menoMHofl μθτθππ, a W-MeT0Kcn- μπμ 3T0KCMrpynna, μπμ >κθ V n W βμθοτθ - Apyroii aTOM cepbi μπμ bOTflenbHocTM Kaxflbifi 03HaMaet rpynny MMMAa3onnna. 2. Cnoco6 no nyHKīy 1, oTnMHaramMRcn τθμ, mto Mcnonb3yioT οοθαμηθημπ οβίΑΘΜ <ļ>opMynbi (III), y KOTopbix V 03HanaeT rpynny o6men 0opMynbi Me-S-, β κοτοροΛ Me =* aTOM Kanna μπμ Ηβτρηπ, a W = μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynny. 3. Cnoco6 no nyHtoy 1, OTnnMaiouļtinca τθμ, mto ncnonb3yioT οοθαμηθημπ ο6ιαθμ cf>opMynbi (III), y κοτορΒίχ V m W βμθοτθ 03HanaeT aTOM cepbi. 4. Cnoco6 no nymcry 1, ο τ π μ m aio m η n c a τθμ, mto ncnonb3yioT coeAKHeHna οβίΑθίί cf)opMynbi (III), y KOTOpbix V n W βμθοτθ 03naMaeT KaxAbin aMMHorpynny. 5. Cnoco6 no nymcry 1, ο τ π μ m aio uj μ m c a τθμ, mto ncnonb3yioT οοθαμηθημβ οβίΑΘΜ (}DopMynbi (III), y KOTopbix V m W KcOKAbin 03HaMaeT θτομ xnopa. 6. Cnoco6 no nyHKTy 1, οτπμηθιοιαμμοπ τθμ, hto Mcnonb3yioT οοθαμηθημπ o6meii φopMyπbι (III), y KOTopbix VmW Kaxflbiii 03HaMaeT 1 •MMMfla3onnnrpynny. 7. Cnocoā ποπγπθΗΜΛ neKapcTBeHHbix cpe^cTB c 3ητμγμπθρπμποπροτθμηθμμηθοκομ aKTUBHOCTbio, οτπμηθιοιαμμοπ τθμ, wto οοθαμηθημπ o6iyefi 0opMynbi (I), b κοτοροίί X, Υ μ Z μμθιοτ yKa3aHHoe b nyHKre 1 θηθηθημθ, nepeMeujMeaiOT c TpafluunoHHbiMM ripu πρμγοτοβπθημμ πθκθροτβθηηνχ cpepCTB πρμμθοπμμ, ηοομτθππμμ m BcnoMoraTenbHbiMM βθιαθοτβθμμ, CTa6nnn3aTopaMM, floāaBKaMM pna βο3ΑΘΜοτβμπ Ha 3HaweHMe pH, οομοτμηθοκογο RaBneHna, aTaioKe apoMaTunecKue m BKycOBbie BemecTBa m cpeflCTBaflna φορΜΟΒβΗΜΠ m T.fl. m φopMyιoτ neKapcBeHHbie cpepcTBa. 8. HoBbie npon3BOflHbie 3aMemeHHoro 5-6θη30πομ 6θη3μμμαο30πμη-2-τμοηθ ΟβϋΙΘΜ φOpMyΠbl (I),
b κοτοροίί 03Η3Η3ΐοτ X - ranoreH, μθτμπ-, θτμπ-, μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynny, Υ - β cnyHae, Korpa X = μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynna 03HawaeT rMApoKCMnbHyto rpynny, a b ApyroM cnyHae- boaopoa, μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynny, aZ-bcnywae, κογαθXhY 03HanaeT μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynny μπμ boaopoa, μμθθτ 3HaweHMe μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynnbi, a β ApyroM cnyMae - boaopoa, očnaAaiomMe aHTMTMnepnMno- ΠΡΟΤΘΜΗΘΜΜΜΘΟΚΟΜ aKTMBHOCTblO. 9. 5-[(4-ΧΠθρφβΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 H-6eH3MMMAa30n-2-TM0H. 10. 5-[(4-ΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 H-6eH3MMMAa30n-2-TM0H. 11.5-[(4-ΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 Η-6θΗ3ΜΜΜΑ33ΟΠ-2-ΤΜ0Η. 12. 5-[(3,4-ΑΜΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 H-6eH3MMMAa30n-2-TM0H. 1 3. 5-[(2-ΓΜΑρθΚΟΜ-4-ΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 Η-6θΗ3ΜΜΜΑ330Π-2- ΤΜΟΗ. 14. 5-[(4-3ΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑρθ-1 H-6eH3MMMAa30n-2-TM0H. 15. 5-[(2,5-ΑΜΜΘΤΟΚΟΜφθΗΜΠ)-ΜΘΤΜΠ]-2,3-ΑΜΓΜΑΡΟ-1 Η-6θΗ3ΜΜΜΑ330Π-2-ΤΜ0Η. 16. ΑΗΤΜΓΜΠΘΡΠΜΠΟΠΡΟΤΘΜΗΘΜΜΗΘΟΚΜ aKTMBHbie neKapCTBeHHbie PpenapaTbl, LV10260 OTnnMaK>inneca τθμ, mto ohm b κθηθοτβθ βκτμβηογο eetuecTBa coflepxaT TepaneBTunecKM βκτμβηοθ κοπμηθοτβο οοθημηθημα o6iu©m φορΜγπω (I), β κοτοροίί X, Υ, μ Ζ μμθιοτ yKa3aHHbie β nymcre 1 3Η3ηθημα, βμθοτθ c τρθρμμμοηημμμ npn πρμγότοβπθημμ neKapcTBeHHbix cpepcTB floSasKaMM, ηοομτθπαμμ m BcnoMoraTeribHbiMM βθιιιθοτβθμμ, CTa6nnn3aTopaMM, počaBKaMM flrm βοθαθμοτβμα Ha 3Η8ηθημθ pH μ οομοτμηθοκοθ ΡΘΒΠΘΗΜΘ, apOMaTMHeCKMMM M BKyCOBblMM ΒΘ111ΘΟΤΒ3ΜΜ, a TaiOKe C BCnOMOraTenbHbIMM φΟρΜΟΒΟΗΗΜΜΜ ΒΘ111Θ0ΤΒ3ΜΜ. 17. Cnoeo6 ΠΘΗΘΗΜΑ ΓΜΠΘρ/ΙΜΠΟΠρΟΤΘΜΗΘΜΜΜ, ΟΤΠΜΗ8Ι0111ΜίίθΗ ΤΘΜ, MTO nonnexatneMy πθηθημιο MneKonmaioineMy, b tom nncne Taiotce HenoBeKy, paioT caMO no ce6e μπμ β φορΜβ πθκθροτβθηηογο cpepcTBa TepaneBTMHecKM aKTMBHyio po3y npon3BopHoro 5-6eH3Mn-3aMemeHHoro 6θη3μμμαο30πμη-2-τμοη3 o6meii φopMyπbl (I), Β κοτοροίί X, Υ Μ Ζ ΜΜΘΙΟΤ yKa3aHHbie B nyHKre 1 ΘΗβΗΘΗΜΗ. LV10260 ΡΕΦΕΡΑΤ
HacTonipee μ3ο6ρθτθημθ othocmtcb κ 3ητμγμπθρπμποπροτθμηθμμηθοκμ aicTMBHbiM HOBbIM np0M3B0flHblM 33ΜθΐρθΗΗ0Γ0 5-6ΘΗ3ΜΠΟΜ 6eH3MMMfl030nMH-2-TM0Ha θβΐ11ΘΜ cpopMynbi (I), a Ta<xe κ cnoco6y mx nonyweHMn neKapcTBeHHbiM cpepcTBaM, cnoco6 mx nonyHeHMn m ΠΘΗΘΗΜΠ. B očipeM cf>opMyne (I) 03HaHatoT X - ranoreH, μθτμπ-, θτμπ-, μθτοκομ- μπμ 3T0KCnrpynny, Υ - β cnyHae, Korpa X = μθτοκομ- μπμ 3T0KCnrpynna μμθθτ 3HaHeHMe rnflpoKcunbHoft rpynnbi, a β ppyrMx cnyHanx - Βορορορ, μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynny, a Z b cnyHae, Korpa X μπμ Y = μθτοκομ- μπμ 9T0KCMrpynna μπμ Βορορορ, μμθθτ 3ηθηθημθ μθτοκομ- μπμ 3T0KCMrpynnbi, a β flpyrMX cnyHanx 03HaHaeT Βορορορ.

Claims (12)

  1. LV10260 IZGUDROJUMA FORMULA
  2. 2. Metode pēc 1.punkta, kas atšķiras ar to, ka pielieto savienojumus ar vispārīgo formulu (III), kur V - grupa ar vispārīgo formulu Me-S- , (Me - kālija vai nātrija atoms); bet W - metoksi- vai etoksigrupa.
  3. 3· Metode'pēo 1.punkta, kas atšķiras ar to, ka. pielieto savienojumus ar vispārīgo formulu (III), kur V un W - kopā nozīmē sēra atomu.
  4. 4. Metode pēc l.punkta, kas atšķiras ar to. ka izmanto savienojumus ar vispārīgo formulu (III), kur 3. LV10260 V un W - katrs nozīmē aminogrupu.
  5. 5. Metode pēc 1.punkta, kas atšķiras ar to. ka izmanto savienojumus ar vispārīgo formulu (III), kur V un V -katrs ir hlora atoms.
    5-BENZILAIZVIETOTA BENZIMIDAZOLĪN-2- TIONA JAUNI ATVASINĀJUMI, ĀRSTNIECISKS LĪDZEKLIS UZ TO. BĀZES, UN VIJTU IEGŪŠANAS METODE UN ĀRSTĒŠANAS METODE 1* Jaunu 5-benzilaizvietotu benzimidazolīn-2-tiona atvasinājumu ar vispārīgo formulu (I)
    kur X - halogēns, metil-, etil-, metoksi- vai etoksigrupa, Y - hidroksilgrupa (gadījumā, ja X -metoksi-vai etoksigrupa), un citos gadījumos -ūdeņradis, metoksi- vai etoksigrupa, Z - metoksi- vai etoksigrupa (gadījumā, ja X vai Y ir metoksi- vai etoksigrupa vai ūdeņradis), un citos gadījumos -ūdeņradis, iegūšanas metode, kas atšķiras ar to, ka realizē 4-aizvietotu 1,2-diarainobenzolu ar vispārīgo formulu (II)
    (II) 2 kur v X,. X, Z - ar tādu pašu nozīmi kā iepriekš, reakciju ar tioogļskābes atvasinājumiem ar vispārīgo formulu (III) V\ ^C = $ (III) kur V un V V un V - neatkarīgi viens no otra - hlora atoms vai aminogrupa; vai - grupa ar vispārīgo formulu Me-S- , kur Me - sārmu metāls, bet ¥ -metoksi- vai etoksigrupa, W - kopā - vēl viens sēra atoms; vai katrs atsevišķi - ir imidazolil-grupa.
  6. 6. Metode pēc 1.punkta, kas atšķiras ar to, ka izmanto savienojumus ar vispārīgo formulu (III), kur V un ¥ - katrs nozīmē 1-imidazolilgrupu.
  7. 7. Ārstniecisko līdzekļu ar antihiperlipoprotei-nemisko aktivitāti pagatavošanas metode, kas atšķiras ar to, ka savienojumus ar vispārīgo formulu (I), kur X, ϊ, Z - ar 1.punktā norādīto nozīmi, sajauc ar ārstniecisko līdzekļu pagatavošanā tradicionālam pamat- un palīgvielām, piejaukumiem, stabilizatoriem, piedevām pH un osmotiskā spiediena ietekmēšanai, ar aromatizējošām un garšas vielām, arī ar for- . mējošiem līdzekļiem utt., un veido ārstnieciskus līdzekļus.
  8. 8. Jauni 5-berizilaizvietoti benzimidazolīn-2-tio»'. na atvasinājumi ar vispārīgo formulu (I),
    H (i) 4. 4. kur X - halogēns, aetil-, etil-, metoksi- vai etoksigrupa, Y - hidroksilgrupa (gadījumā, ja X ir metoksi- vai etoksigrupa), un citos gadījumos - ūdeņradis, metoksi- vai etoksigrupa; Z - metoksi- vai etoksigrupa (gadījumā, ja X vai X. ir metoksi-, etoksigrupa vai ūdeņradis), citos gadījumos - ūdeņradis, kuriem piemīt antihiperlipoproteinemiska aktivitāte.
  9. 9· 5“ [(4-īŪ.orfenil)-metiļJ -2,3-dihidro-lH-benzimidazol- 2-tions.
  10. 10. 5" [(4-Metilf enil )-metil3 -2,3-dihidro-lH-benzimida-zol-2-tions.
  11. 11. 5- [(4-Metoksifenil )-metil] -2, J-dihidro-lH-benzimida-zol-2-tions.
  12. 12. 5-1(3,4-<ūmetoksifenil)-metil] -2,J-dihidro-lH-benzr- . imidazol-2-tions· 15. 5- [(2-0ksi-4-metoksif enil)-metiiļ -2,3-dihidro-lH- benzimidazol-2-tions. 14. 5- [(4-Etoksif enil )-metilļ -2,3-dihidro-lH-benzimida-zol-2-tions. 15. 5-[(2,5“dimetoksifenil)-metiļļ 2,3-dihidrD*lH-benzimidazol-2-tions. . Antihiperlipopro teinemiski aktīvi ārstnieciski sastāvi, kas atšķiras ar to. ka kā aktīvu ingredientu satur savienojuma ar vispārīgo formulu (I), 16 LV10260 5 ‘kur X, Υ, Z - ar 1 .punktā norādītu nozīmi, terapeitiski aktīvu daudzumu kopā ar ārstniecisku līdzekļu pagatavošanā tradicionāliem piejaukumiem, pamat- un palīgvielām, stabilizātoriem, piedevām pil un osmotiskā spiediena ietekmēšanai, aromatizējošām un garšas vielām un arī ar formējošām palīg·* ·. · vielām.
LVP-92-690A 1990-09-03 1992-12-30 Novel derivatives of 5-benzyl-substituted benzimidazoline-2-thiones, medicinal agent containing thereof and method of their preparation LV10260B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU905746A HU207052B (en) 1990-09-03 1990-09-03 Process for producing new 5-benzyl-substituted-benzimidazoline-2-thione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
IN650CA1991 IN172400B (lv) 1990-09-03 1991-09-02
CA002050948A CA2050948A1 (en) 1990-09-03 1991-09-09 5-benzyl substituted-benzimidazo-line-2-thion derivatives and a process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV10260A LV10260A (lv) 1994-10-20
LV10260B true LV10260B (en) 1995-08-20

Family

ID=27168955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-92-690A LV10260B (en) 1990-09-03 1992-12-30 Novel derivatives of 5-benzyl-substituted benzimidazoline-2-thiones, medicinal agent containing thereof and method of their preparation

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5162359A (lv)
EP (1) EP0474109A1 (lv)
JP (1) JPH069573A (lv)
CN (1) CN1026108C (lv)
AU (1) AU638863B2 (lv)
CA (1) CA2050948A1 (lv)
IL (1) IL99370A (lv)
IN (1) IN172400B (lv)
LV (1) LV10260B (lv)
PL (1) PL165090B1 (lv)
RU (1) RU2043343C1 (lv)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2824334B1 (fr) * 2001-05-03 2003-10-10 Coletica Procede pour tester une substance eventuellement active dans le domaine de la lipolyse et son utilisation principalement cosmetique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH634307A5 (de) * 1977-04-12 1983-01-31 Ciba Geigy Ag Anthelmintisch wirkende benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel enthaltend diese wirkstoffe.
US4728741A (en) * 1985-01-08 1988-03-01 Smithkline Beckman Corporation 1-substituted-2-mercapto benzimidazole compounds and intermediates
HU193951B (en) * 1985-03-11 1987-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PL165090B1 (pl) 1994-11-30
CN1060288A (zh) 1992-04-15
CA2050948A1 (en) 1993-03-10
IL99370A (en) 1995-10-31
AU638863B2 (en) 1993-07-08
CN1026108C (zh) 1994-10-05
US5162359A (en) 1992-11-10
JPH069573A (ja) 1994-01-18
RU2043343C1 (ru) 1995-09-10
AU8355391A (en) 1992-03-05
LV10260A (lv) 1994-10-20
PL291598A1 (en) 1992-10-19
EP0474109A1 (de) 1992-03-11
IN172400B (lv) 1993-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69207603T2 (de) Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von zystischer fibrose
ES2333561T3 (es) Derivados de 1-desoxi-galactonojirimicina y su uso en el tratamiento de enfermadades relacionadas con el almacenamiento lisosomal potenciando la alfa-galactosidasa a lisosomal.
HU229792B1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobials
US20240173267A1 (en) Compounds, compositions, and methods of using thereof
TW498072B (en) Androstane derivatives, preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US20040204379A1 (en) Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
BR9810955A (pt) "4-5-diaril imidazóis 2-substituìdo"
JPH03118327A (ja) グリコシダーゼ阻害活性の実質的低下方法およびｎ―ブチル―デオキシノジリマイシン―６―リン酸
IE862960L (en) Phthalazinone derivatives
US7045508B2 (en) Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
NO963560L (no) 3,5-disubstituerte og 3,5,6-trisubstituerte 2-isoksazoliner og isoksazoler, fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse av forbindelsene som legemidler
DE69533359T2 (de) Veränderte menschliche c3-proteine
US4916117A (en) Treatment of inflammation using alpha 1-antichymotrypsin
LV10260B (en) Novel derivatives of 5-benzyl-substituted benzimidazoline-2-thiones, medicinal agent containing thereof and method of their preparation
NL8501002A (nl) Chemische verbindingen.
JPH04210648A (ja) コルチコステロイド治療組成物
HU183000B (en) Process for preparing corticoid-21-sulphopropionates and salts thereof with pharmaceutical activity
JPS6165824A (ja) インターフエロン‐シクララジン医薬組成物
JPS5933296A (ja) ムラミルペプチド及びその製造方法
US20050159334A1 (en) Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
Desnick et al. Therapies for lysosomal storage diseases
Singleton Jr Salsalate: Its Role in the Management of Rheumatic
CZ234098A3 (cs) Farmaceutický výrobek
US5952516A (en) Cationic amphiphiles containing multiplesteroid lipophilic groups
EP0373335B1 (de) Neue Serinprotease-Inhibitor-Proteine, diese enthaltende Arzneimittel, DNA-Sequenzen die für diese Proteine codieren und Verfahren zur Herstellung dieser Proteine, Arzneimittel und DNA-Sequenzen