PL165090B1

PL165090B1 - Sposób wytwarzania nowych 5-benzylopodstawionych pochodnych benzimidazolino-2-tlonu PL

Info

Publication number: PL165090B1
Application number: PL91291598A
Authority: PL
Inventors: Kalman Harsanyi; Peter Tetenyi; Tamas Nagy; Attila Csehi; Tibor Gizur; Bela Hegedus; Andrea Maderspach; Andras Javor; Gyorgy Hajos; Laszlo Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1990-09-03
Filing date: 1991-09-02
Publication date: 1994-11-30
Also published as: AU638863B2; AU8355391A; RU2043343C1; IN172400B; LV10260B; LV10260A; CA2050948A1; EP0474109A1; JPH069573A; IL99370A; US5162359A; PL291598A1; CN1060288A; CN1026108C

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych 5-benzylopod- stawionych pochodnych benzimidazolino-2-tionu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlo- rowca, grupe metylowa, etylowa, metoksylowa lub etoksylowa, Y w przypadku, gdy X oznacza grupe metoksylowa albo etoksylowa, oznacza grupe hydro- ksylowa, a w przeciwnym razie oznacza atom wodoru, grupe metoksylowa albo etoksylowa, Z w przypadku, gdy X albo Y oznacza grupe metoksylowa albo eto- ksylowa, wzglednie atom wodoru, oznacza grupe me- toksylowa lub etoksylowa, w przeciwnym razie Z oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze podsta- wiony w pozycji 4 .1,2-diaminobenzen o wzorze ogól- nym 2, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu tio- weglowego o wzorze ogólnym 3, w którym V i W niezaleznie od siebie oznaczaja atom chloru albo gru- pe aminowa, albo V oznacza grupe o wzorze ogólnym Me-S-, w którym Me oznacza metal alkaliczny, a W oznacza grupe metoksylowa lub etoksylowa, albo V i W razem oznaczaja dalszy atom siarki albo pojedyn- czo kazdy grupe imidazolilowa. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5- benzylopodstawionych pochodnych benzimidazolino-2-tionu o działaniu antyhiperlipoproteinemicznym.

Nowe 5-benzylopodstawione pochodne benzimidazolino-2-tionu przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową, Y w przypadku, gdy X oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, oznacza grupę hydroksylową, a w przeciwnym razie oznacza atom wodoru, grupę metoksylową lub etoksylową, a Z w przypadku, gdy X albo Y oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, względnie atom wodoru, oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, w przeciwnym razie Z oznacza atom wodoru.

Związki o wzorze ogólnym 1 występują ewentualnie także w tautomerycznych odmianach o wzorach ogólnych la i lb. Jednak dla uproszczenia w dalszym ciągu związki są traktowane, jak to odpowiadałoby ich budowie odmiany tion przedstawionej wzorem 1.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze ogólnym 1 mogą służyć do otrzymywania preparatów środków leczniczych zapobiegających zwapnieniu tętnic i zakrzepicy oraz działających antyhiperlipoproteinemicznie.

Miażdżyca naczyń jest procesem postępującym powoli. Jednym z jej głównych cech jest to, że składniki lipidowe plazmy, na przykład estry cholesterolu, wzbogacają się w miejscach uszkodzenia ścianki naczyń. Proces rozpoczyna się uszkodzeniem śródbłonkowej warstwy ścianki naczyniowej. Do miejsca uszkodzenia przylegają płytki krwi, z nich są uwalniane różne substancje, które pobudzają komórki gładkich mięśni ścianki naczyniowej do rozmnażania.

165 090

W 1984 roku fachowcy uzgodnili, że podstawą wieńcowych schorzeń serca obok innych czynników ryzyka jak wysokiego ciśnienia tętniczego krwi, palenia, cukrzycy itd. w pierwszym rzędzie jest wysoki poziom cholesterolu w surowicy krwi (Consensus Development Conference: JAMA 1985, 2080 - 2086). Ze względu na to, że w przypadku większości chorób nie występuje sam wzrost poziomu cholesterolu, proponowano (National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment og High Blood Cholesterol in Adults: Arch. Intern. Med., 1988, 148, 36 - 39), utrzymać poziom cholesterolu w surowicy krwi na wartości 200 mg/dl. We krwi cholesterol występuje przyłączony do lipoprotein. W tym aspekcie szczególnie ważna jest frakcja LDL (low density lipoprotein = lipoproteiny o niskiej gęstości), która stanowi 60 - 75% krążącego we krwi cholesterolu i jest najniebezpieczniejszym składnikiem. Dlatego obniżenie zawartości tego składnika jest szczególnie pożądane. W przypadku poziomu cholesterolu LDL, zależnie od pozostałych czynników ryzyka dąży się do wartości wynoszących 130 - 160 mg/dl. Są to tak ostre warunki, że można je osiągnąć tylko przy użyciu środków leczniczych. Z tego względu wzrasta zapotrzebowanie na środki lecznicze obniżające poziom cholesterolu. Ale ponieważ celem jest nie. tylko obniżenie poziomu całkowitego cholesterolu w surowicy, lecz poza tym również korzystna zmiana stosunku frakcji proteinowych zawierających cholesterol, potrzeba nie tylko nowych, nowoczesnych środków lecznicznych hamujących biosyntezę cholesterolu, lecz również substancji czynnych, które obok zmniejszenia całkowitego cholesterolu i cholesterolu LDL powodują także zwiększenie frakcji HDL (high density fraction = frakcja o wysokiej gęstości) spełniającej działanie ochronne. Na podstawie wyników nowszych badań wydaje się pożądane, aby został obniżony również poziom triglicerydów uważany jako niezależny czynnik ryzyka.

W celu obniżenia poziomu cholesterolu i triglicerydów pewne kwasy aryloksyalkanokarboksylowe znalazły wejście do terapeutycznej praktyki, z których jako związek pionierski można uważać Clofibrat, to znaczy ester etylowy kwasu 2-(4-chlorofenoksy)-2-metylopropionowego. Do handlu dostały się również związki o podobnej budowie, która jest jednak bardzo daleka wobec związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. .

Związki o budowie podobnej do budowy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są znane z węgierskiego opisu patentowego nr 193 951. Opisane tam benzimidazole zawierające siarkę różnią się od związków wytwarzanych sposobem według wynalazku tym, że posiadają one w 2. pozycji podstawnik S-alkilowy natomiast związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują tam atom siarki =S. Poza tym nowe związki posiadają w pozycji

5. jako podstawnik grupę benzylową zawsze podstawioną w pierścieniu. Na skutek tych różnic również działanie nowych związków jest silniejsze, jak to wykazują wyniki farmakologicznych badań.

Sposób wytwarzania według wynalazku nowych związków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że podstawiony w 4. pozycji 1,2-diaminobenzen o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu tiowęglowego o wzorze ogólnym 3, w którym V i W niezależnie od siebie oznaczają atom chloru albo grupę aminową albo V oznacza grupę o wzorze ogólnym Me-S-, w którym Me oznacza metal alkaliczny, a W oznacza grupę metoksylową albo etoksylową albo V i W razem oznaczają dalszy atom siarki albo pojedynczo każdy grupę imidazolilową.

Szczególnie korzystnie poddaje się reakcji związki o wzorze ogólnym 2 ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym V oznacza grupę o wzorze ogólnym Me-S-, a W oznacza grupę metoksylową lub etoksylową. Takim związkiem jest na przykład O-etyloditiowęglan S-potasu (etyloksantogenian potasu), który stanowi stałą, trwałą substancję. Syntezę prowadzi się według Org. Synth. Coll. tom 4, 569 (1963). Substancje wyjściowe o wzorze ogólnym 2 można wytwarzać przez redukcję ze związków zawierających zamiast grupy -CH2- grupę -CO-. Synteza

3,4-diaminobenzofenonu jest znana z literatury, gdy również diaminobenzofenony zawierające podane jako X, Y i Z podstawniki są nowymi związkami.

Środki lecznicze zawierające nowe związki o wzorze ogólnym 1 jako substancje czynne wytwarza się w ten sposób, że jeden albo kilka związków o wzorze ogólnym 1 miesza się z ze stosowanymi do otrzymywania środków leczniczych napełniaczami, ekstenderami i rozcieńczalnikami, stabilizatorami, substancjami smakowymi i aromatycznymi, rozpuszczalnikami, środ4

165 090 kami zwilżającymi, substancjami powierzchniowo czynnymi oraz z substancjami ułatwiającymi preparowanie i formuje na postaci do podawania zawierające na jednostkę dawkową przeważnie 20 - 500 mg substancji czynnej.

Skuteczność nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano według następujących metod.

Metody badania.

Szczury Hannover-Wistar o ciężarze 140 - 160g karmiono przez 7 dni paszą dla szczurów LATI zawierającą 1,5% cholesterolu i 0,5% cholanianu sodu [Schurr, P. E., Schultz, J. R., Day, C. E.: Atherosclerosis Drug Discovery, wyd.: C. E. Day; Plenum Press, Nowy Jork, 215 (1976)]. Przez działanie paszy wzrósł poziom cholesterolu u zwierząt o 200 - 250%, ilość cholesterolu HDL zmniejszyła się o 50%. Zwierzęta podzielono na grupy po 6 sztuk. Leczenie związkami rozpoczęto w 4 dniu podawania paszy zawierającej cholesterol i kontynuowano aż do zakończenia próby. Związki podawano w postaci zawiesiny doustnie. Po przebiegu czasu leczenia pozostawiono zwierzęta przez 18 godzin głodne i potem wykrwawiono w eterowej narkozie. W surowicy krwi oznaczono zawartość całkowitego cholesterolu, cholesterol HDL i triglicerydy za pomocą testów enzymatycznych Beckman’a. LDL + VLDL wytrącono układem heparyna-mangan i oznaczono turbidymetrycznie [Schurr, P. E., Schultz, J. R., Day, C. E.: Atherosclerosis Drug Discovery, wyd.: C. E. Day; Plenum Press, Nowy Jork, 215 (1976)].

Przy zastosowaniu najbardziej skutecznego związku, to jest związku według przykładu III (oznaczanego dalej: RGH-4819) przeprowadzono również badania nad mechanizmem działania. Do badań użyto szczurów z hiperlipidemią spowodowaną za pomocą Triton’u WR-1339 (polimer oktylofenolopolietylenoglikoloeteru z formaldehydem, wytwórca: Serva Feinbiochemica Gmbh et Co., Heidelberg, RFN). Zwierzęta leczono przez 10 dni doustnie odpowiednimi dawkami związków i 6 godzin przed uśmierceniem otrzymały one Triton jako jednorazową dawkę do żyły. Przez Triton WR-1339 wzrósł poziom cholesterolu w surowicy krwi na

1,5-krotną jego wartość, a poziom triglicerydów wzrósł z normalnej wartości 60 - 70 mg/dl na 800 - 1500 mg/dl. Poziom cholesterolu wzrósł podczas sześciogodzinnego doświadczenia na skutek zintensyfikowania biosyntezy. W tym okresie czasu można wnioskować o hamowaniu biosyntezy cholesterolu. Wysokie wartości triglicerydów mają swą podstawę w hamowaniu procesu rozkładu, w którym WR-1339 jako powierzchniowo czynna substancja hamuje funkcję enzymu lipoproteinolipazy biorącej udział w rozpadzie triglicerydów.

Jako substancję odniesienia w badaniach zastosowano znany z węgierskiego opisu patentowego nr 193 951 chlorowodorek 5- benzylo-2-(2-propenylotio)-benzimidazolu (oznaczonego dalej: 0202479), który chemicznie jest bliski nowym związkom.

Uzyskane wyniki badań przedstawione są w tabelach 1,2 i 3. W tabeli 1 zawarte są wyniki badań na szczurach karmionych paszą zawierającą cholesterol. Tabela 2 pokazuje zależność dawka- działanie w 10-dniowym doświadczeniu ze szczurami karmionymi cholesterolem. W tabeli 3 podane są doświadczalne dane odnośnie mechanizmu działania z wyżej opisanego doświadczenia.

W krótkotrwałych badaniach (7 dni pasza zawierająca cholesterol, 4 dni leczenie) związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazywały wyraźnie działanie obniżające poziom cholesterolu. Obniżały one również znacznie poziom triglicerydów oraz LDL+VLDL. W zmianie poziomu HLD wywierającego działanie ochronne związki wykazywały różne działanie (tabela 1).

Wyniki przeprowadzonych na różnych płaszczyznach dawkowania badań dla zależności dawka-działanie (tabela 1) wykazują, że wytworzony sposobem według wynalazku związek obniżał poziom cholesterolu proporcjonalnie do dawki. Podobnie dobre wyniki zanotowano w przypadku działającej miażdżycotwórczo frakcji LDL+VLDL. Również wzrosła nieco ilość działającej ochronnie frakcji HDL. Obniżenie poziomu triglicerydów było bardziej umiarkowane. Te działania przewyższały działanie substancji odniesienia.

Wyniki badań przeprowadzonych na szczurach z hieprlipidemią spowodowaną Triton’em WR-1339 w celu poznania mechanizmu działania wykazują, że związki wytworzone sposobem według wynalazku są bardziej skuteczne niż substancja odniesienia. Większe działanie okazuje się w pierwszym rzędzie w obniżeniu poziomu triglicerydów, ale także obniżenie poziomu

165 090 cholesterolu jest zależne od dawki. Dane można zamknąć na tym, że substancja czynna hamuje albo biosyntezę albo resorpcję cholesterolu. Obniżenie poziomu triglicerydów tłumaczy się z pewnością tym, że substancja czynna aktywuje odgrywający ważną rolę w rozkładzie triglicerydów enzym-lipoproteinołipazę, który jest hamowany przez Triton.

Tabela 1

Aktywności obniżające poziom lipidów wykazane na szczurach karmionych cholesterolem (7 dni karmienie cholesterolem, 4 dni leczenie)

Związek	Dawka mg/kg p.o.	Surowica (zmiana w %)
Cholesterol	Triglicerydy	LDL+VLDL	Cholesterol HDL
Przykład II	30,0	-22,3	-22,9	-35,4	40,6
Przykład III	30,0	- 39,7	-35,7	-73,6	15,1
Przykład IV	30,0	-34,6	0,0	-45,3	64,3
Przykład I	30,0	-26,1	0,0	-38,3	-20,8
Przykład VII	30,0	-36,2	-64,5	-36,1	16,7
Przykład V	30,0	-43,5	-43,2	-53,5	2,0
Przykład VI	30,0	-33,0	-33,0	-33,9	-7,6
0202479	30,0	-36,5	-22,3	-50,2	-24,6

Tabela 2

Działanie RGH-4819 na szczurach karmionych cholesterolem (10- dniowe doświadczenie)

Związek	Dawka mg/kg p.o.	Surowica (zmiana w %)
Cholesterol	Triglicerydy	LDL+VLDL	Cholesterol HDL
Przykład ΠΙ	1,0	-4,4	23,5	-21,7	4,9
Przykład III	3,0	^- 33,1“	- 14,8	- 45,8“	0,5
Przykład ID	10,0	- 53,8“	- 28,5“	- 72,7“x	18,6“
Przykład III	30,0	- 46,5^XX	- 18,4	- 68,7“x	16,6
0202479	3,0	-3,6	- 1,4	- 15,9	9,4
0202479	10,0	- 13,2	- 13,0	- 28,1“	10,5
0202479	30,0	- 36,5“x	-22,3	- 50,2“x	24,6

Tabela 3

Działanie RGH-4819 na szczurach traktowanych Triton'em WR-1339; 6-godzinna tritonolipemia

Związek	Dawka mg/kg p.o.	Surowica (zmiana w %)
Cholesterol	Triglicerydy
Przykład In	10,0	- 19,4	- 36,0“x
Przykład III	30,0	-24,9	- 40,7“x
Przykład III	100,0	-28,7	- 48,5“
0202479	30,0	-20,4	- 19,1
0202479	100,0	-25,2	- 18,2

x = 0,01 < P < 0,05; ^xx = P < 0,01

165 090

Dalsze szczegóły wynalazku opisane są w poniższych przykładach, które jednak nie ograniczają zakresu wynalazku.

Przykład I. 5-/(4-chIorofenylo)-metylo/-2,3-dihydro-1H- benzimidazolo-2-tion. 6,54g (99 mmoli) 85% stałego wodorotlenku potasu rozpuszcza się w mieszaninie składającej się z 40 ml etanolu oraz 18 ml wody i do roztworu dodaje się 13,75g (45 mmoli) dichlorowodorku 4-/(4- chlorofenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy. Całość miesza się w temperaturze 60°C tak długo, aż wszystko rozpuści się (około 5 minut). Potem roztwór zadaje się 8,65g (54 mmoli) O- etyloditiowęglanu S-potasu i utrzymuje w stanie wrzenia przez 9 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się na 400 ml wody i przy stałym mieszaniu zakwasza małymi porcjami kwasu octowego (około 10 ml). Zawiesinę miesza się przez dalszą godzinę, potem odsącza się produkt i przemywa go 5 x 80 ml wody w celu uwolnienia od siarczków. Wilgotny z nuczy produkt rozpuszcza się we wrzącym n-butanolu i roztwór klaruje aktywowanym węglem. Wykrystalizowany produkt topnieje w temperaturze 275 - 280°C.

Wydajność: 10,3g, co stanowi 83%.

Przykład II. 5-/(4-metylofenylo)-metylo/2,3-dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion. Związek tytułowy wytwarza się w sposób opisany w przykładzie I z 12,83g (45 mmoli) dichlorowodorku 4-/(4-metylofenylo)-metylo/-o- fenylenodiaminy. Surowy produkt przekrystalizowuje się z n- butanolu.

Wydajność: 9,77g, czyli 85%; temperatura topnienia: 258 - 260°C.

Przykład III. 5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro- 1H-benzimidazolo-2-tion. 1,15g (17 mmoli) 85% stałego wodorotlenku potasu rozpuszcza się w mieszaninie składającej się z 70 ml etanolu i 23 ml wody. Do roztworu dodaje się 19g (83,2 mmole) dichlorowodorku 4-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy i 15,4g (95,8 mmoli) 0-etyloditiowęglanu S-potasu. Mieszaninę utrzymuje się przez 9 godzin w stanie wrzenia i potem wylewa na 900 ml wody. Surowy produkt wyodrębnia się w sposób opisany w przykładzie I i w stanie wilgotnym z nuczy rozpuszcza w 800 ml izopropanolu. Po przeprowadzonym na ciepło klarowaniu aktywowanym węglem związek krystalizuje.

Wydajność: 18,0g, czyli 80%; temperatura topnienia: 254 - 255°C.

Przykład IV. 5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro-1H- benzimidazolo-2-tion. Do mieszaniny złożonej z 22 ml etanolu, 3,5 ml wody i 0,83g (12,6 mmoli) 85% wodorotlenku potasu dodaje się 2,5g (10,95 mmoli) 4-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy i 0,96g (0,76 ml; 12,6 mmoli) disiarczku węgla. Mieszaninę utrzymuje się przez 5 godzin w stanie wrzenia przy orosieniu, potem ochładza, dodaje 25 ml wody i następnie przy chłodzeniu lodem z zewnątrz i intensywnym mieszaniu zakwasza się 2,80g 50% kwasu octowego (23,3 mmoli). Po 1-godzinnym mieszaniu odsącza się produkt i przemywa go 3 x 20 ml wody. Wilgotny z nuczy produkt rozpuszcza się w 70 ml izopropanolu i po przeprowadzonym na ciepło klarowaniu aktywowanym węglem krystalizuje.

Wydajność: 1,64g, co stanowi 55,4% białego krystalicznego związku tytułowego. Temperatura topnienia: 254 - 255°C.

Przykład V. 5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro-1H- benzimidazolo-2-tion. Mieszaninę złożoną z 0,35g (1,16 mmoli) dichlorowodorku 4-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy i 0,286g (3,76 mmoli) tiomocznika stapia się na łaźni olejowej w temperaturze 150 - 169°C i w tej temperaturze utrzymuje przez 2 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozciera się z 10% wodnym roztworem węglanu sodu i otrzymaną zawiesinę miesza przez godzinę. Surowy produkt odsącza się, przemywa go 4 razy wodą i potem, po przeprowadzonym na ciepło klarowaniu aktywowanym węglem, krystalizuje z izopropanolu.

Wydajność: 88 mg, co stanowi 28%.

Temperatura topnienia: 252 - 254°C.

Przykład Vl. 5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro-1H- benzimidazolo-2-tion. Do roztworu 1,14g (5,0 mmoli) 4-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się przy chłodzeniu z zewnątrz wodą roztwór 0,98g (5,5 mmoli) N,N’- tiokarbonyloimidazolu w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 1,5 ml wody i miesza przez dalsze pół godziny. Następnie odciąga się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość

165 090 po odparowaniu traktuje wodą. Surowy produkt odsącza się, przemywa trzykrotnie wodą i przekrystalizowuje z izopropanolu w sposób opisany w przykładzie V.

Wydajność: 0,9g, co stanowi 51,0%.

Temperatura topnienia: 253 - 255°C.

Przykład VIL 5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro- 1H-benzimidazolo-2-tion

Do roztworu 0,51g (5,0 mmoli) trietyloaminy i 1,14g (5,0 mmoli) 4-/(4-metoksyfenylo)metylo/-o-fenylenodiaminy w 35 ml chloroformu wkrapla się przy chłodzeniu z zewnątrz wodą roztwór 0,58g (5,0 mmoli) tiofosgenu w 10 ml chloroformu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozciera się z 5% roztworem węglanu sodu i po dwugodzinnym mieszaniu odsącza. Surowy produkt przemywa się trzykrotnie wodą i następnie przekrystalizowuje z izopropanolu w sposób opisany w przykładzie V.

Wydajność: 0,68g, czyli 50,3%;

Temperatura topnienia: 254 - 255°C.

Przykład VIII. 5-/(3,4-dimetoksyfenylo)-metylo/-2,3- dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion.

Tytułowy związek wytwarza się z 18,30g (70,9 mmoli) 4-/(3,4- dimetoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy przy utrzymaniu podanych w przykładzie III stosunków molowych i warunków reakcji. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z n- butanolu.

Wydajność: 7,1g, czyli 33%;

Temperatura topnienia: 253 - 256°C.

Przykład IX. 5-_i/(2-hyc^^<^^s^^^i^^tol^5^s^f^^^r^n^llo)^r^c^tt/ll^/--^,,^- dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion.

Tytułowy związek wytwarza się z 22,83g (50,0 mmoli) 4-/(2- hydroksy-4-metoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy przy utrzymaniu podanych w przykładzie III stosunków molowych i warunków reakcji. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z n-butanolu.

Wydajność: 14,0g, czyli 49%.

Temperatura topnienia: 248 - 250°C.

Przykład X. 5-/(4-etoksyfenylo)-metylo/-2,3-dihydro-1H- benzimidazolo-2-tion.

Tytułowy związek wytwarza się z 12,1g (50,0 mmoli) 4-/(4- etoksyfenylo)-metylo/-ofenylenodiaminy przy utrzymaniu podanych w przykładzie III stosunków molowych i warunków reakcji. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z n-butanolu.

Wydajność: 11,6g, czyli 82%.

Temperatura topnienia: 243 - 246°C.

Przykład XI. 5-/(2,5-dimetoksyfenylo)-metylo/-2,3- dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion.

Tytułowy związek wytwarza się z 18,30g (70,9 mmoli) 4-/(2,5- dimetoksyfenylo)-metylo/-o-fenylenodiaminy przy utrzymaniu podanych w przykładzie III stosunków molowych i warunków reakcji. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z n- butanolu.

Wydajność: 15,5g, czyli 73%.

Temperatura topnienia: 210 - 211°C.

Przykład XII. Wytwarzanie tabletek zawierających po 30 mg substancji czynnej.

Zwykłymi metodami sporządzania tabletek wytwarza się tabletki o średnicy 9 mm i masie 250 mg o poniższym składzie:

-/(4-metoksyfenylo)-mety lo/-2,3 -dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion 30,0 mg laktoza 130,0 mg skrobia 66,0 mg poliwinylopirolidon (Polyvidon) 5,0 mg celuloza mikrokrystaliczna 11,0 mg talk 7,5 mg stearynian magnezu 2,5 mg koloidalny kwas krzemowy 1,0 mg

165 090

Przykład XIII. Wytwarzame-kapsułekzawierających po 125 mg substancji czynnej. Zamykające się automatycznie twarde kapsułki żelatynowe o wielkości 1 napełnia się mieszaniną o następującym składzie:

5-/(4-metoksyfenylo)-metylo/-2,3-
-dihydro-1H-benzimidazolo-2-tion	150,0 mg
poliwinylopirolidon (Polyvidon)	5,0 mg
celuloza mikrokrystaliczna	58,0 mg
talk	6,0 mg
stearynian magnezu	5,0 mig
koloidalny kwas krzemowy	1,0 mg

165 090

WZÓR 1

WZÓR 1 b

165 090

WZÓR 2 c=s

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 5-benzylopodstawionych pochodnych benzimidazolino2-tionu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom chlorowca, grupę metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową, Y w przypadku, gdy X oznacza grupę metoksylową albo etoksylową, oznacza grupę hydroksylową, a w przeciwnym razie oznacza atom wodoru, grupę metoksylową albo etoksylową, Z w przypadku, gdy X albo Y oznacza grupę metoksylową albo etoksylową, względnie atom wodoru, oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, w przeciwnym razie Z oznacza atom wodoru, znamienny tym, że podstawiony w pozycji 4. 1,2-diaminobenzen o wzorze ogólnym 2, w którym X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu tiowęglowego o wzorze ogólnym 3, w którym V i W niezależnie od siebie oznaczają atom chloru albo grupę aminową, albo V oznacza grupę o wzorze ogólnym Me-S-, w którym Me oznacza metal alkaliczny, a W oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, albo V i W razem oznaczają dalszy atom siarki albo pojedynczo każdy grupę imidazolilową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym 3, w którym V oznacza grupę o wzorze ogólnym Me- S-, przy czym Me oznacza atom potasu albo sodu, a W oznacza grupę metoksylową lub etoksylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym 3, w którym V i W razem oznaczają atom siarki.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym 3, w którym V i W oznaczają każdorazowo grupę aminową.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym 3, w którym V i W oznaczają każdorazowo atom chloru.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorze ogólnym 3, w którym V i W oznaczają każdorazowo grupę 1- imidazoliliową.