LU86929A1 - Neue topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung - Google Patents

Description

* 52.665

Ö Γ Π Ö Q GRAND-Di'·'.. HE DE >.Λ X rMi.Oi RG

Brevet N·’ .ÖD S L\ V .

; I Monsieur te Ministre ; du 24juin 1987 /¾.¾L oe ''Economie et des Classes Men ennes m , zx:Z.iz& Service de la Propriété Intellectuelle

Titre rtplivrp

iure .................................................... - =TÄ.^ LUXEMBOURG

gît, <£,$]! *

Demande de Brevet d’invention ^ ..............—......................-........-.....................-........................................................................................................................................................- -- f 1) I. Requête

La société......dite;........CIBA-.GEIGY...AG^... Klybeckstra sse 141,............. ...... ( 2) CH-4002.....BASEL. Suisse, représentée par Monsieur Jacques de Muyser. agissant en qualité de mandataire_________________ ___________ —-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------—......- ( 3ι dépose!nt)ce vingt-quatre juin......1900 quatre-vingt sept ............................. { 4) à 15_________________ heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ........"Neue.....topisch......applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung^ mit systemischer.....Wirkung. " _______________________________________________________________________________________________________________________ 2. la description en langue.....allemande .....................................de l’invention en trois exemplaires; 3. ................Ll......................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 24 juin 1987 - 5. la délégation de pouvoir, datée de ........Basel ......................................... ... le 25 mai 1987 - déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6)

Peter. BANKHÄUSER.,.......Hauptstrasse 65, CH-4107 ETTINGEN, Suisse' revendique!nt> pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de ( 7) ..........................brevet................................................................................... déposée)SI en (8) Puisse...........................................................................

le(9) 27 juin......1986.....................

sous le N° ( 10 ) 259 7 / 86 — 8 ......................................................................................................................................................

au nom de ui ) .. la ...déposante ................................... .....................................................

élit!élisent) domieile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg............................................ .................

.............................................35...,........boulevard .Royal............................................................................................................................ (12, sollieitefnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées.

avec ajournement de cette délivrance à....................................................12.....................................................mois, ί 13,

Le^éposuat/mandataire: r.......*........................................................ . . (14.· /11 \ Ä V V \ h i | o 's—· w \ H. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet djjaäieBljQn a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. ServiceJe la Propriété InteH^feSe^ Îl^bdxiurg. en date du; 24 juin ,1987 \\ \ I f.·' ··.. jt \ Pr. ΐε M,rustre de» Économie et des Classes Movennes.

Γ" ( l*; mÆI "o fc ’ÿj 'a ~ . heures I * ŸUï : î I /tid.

y-. Le chef du serviere kjpivprieté intellectuelle.

vv J*-/ /' /* A · V» - / E \?„γ~Λ7ι·. · s' kE-ATT-tb Ai F-OF.MVLaIk? DE DEBUT ' r. ?. i ‘T/.T/iriic j: ^"îiHdaî rcli-tionau brt’ve^pnrjctpaJ. :· îacltrv.rjr g·, hr-dver-'* nr/V: au......... T c r n*r. p-j-.r:. .*·=·.· 52.665 BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT .

der Patent/GKiÄ. - Anmeldung In : der Schweiz ' ; , ' - , Vom: 27. Juni 1986 (No. 2597/86,-)8) - :

PATENTANMELDUNG

in ‘

Luxemburg

Anmelder: CIBA-GEIGY AG

4002 BASEL (Schweiz)

Betr. : "Neue topisch’ applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen mit systemischer Wirkung." ^ * * . - 1 - f * V > ' 1 »

Neue topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen mit systemischer Wirkung

Die topische Applikation von Wirkstoffen ist häufig in den Fällen angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder Nebenwirkungen führt. So ist die topische Anwendung auf der Haut bevorzugt, wenn Wirkstoffe unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts systemisch wirken sollen.

In der Deutschen Patentanmeldung (DE-A) 3,336,047 sind topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis einer Oel/Wasser Emulsion mit Diethylaramonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat als Wirkstoff beschrieben.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Diclofenac oder mit einem Salz davon bereitzustellen, welche sich durch verbesserte Penetrationseigenschaften und Resorption auszeichnet.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen gelöst, welche folgende Komponenten enthält: - 2 - a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel

Ri-S-N^2 (I), worin Ri Cg-Cj.g-Alkyl und R2 und R3 Ci-Ci*-Alkyl dar stellen, oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen Cg-C7~Alkylen und der andere der Reste R2 und R3 Cio“C20-Alkyl darstellt und gegebenenfalls c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und/oder d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

Ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, ein Säureadditionssalz mit einem Amin, z.B. einem Mono-, Di- oder Tri-Ci-Cif-alkylamin, z.B. Diethyl-oder Triethylamin, Hydroxy-C2-Ci*-alkylamin, z.B. Ethanolamin, (Hydroxy-C2-Ci*-alkyl)-(Ci-Ci,-alkyl) 2-amin, z.B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. das Tetramethylammonium-oder Cholinsalz von Diclofenac.

Die Verbindung der Formel I hat in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen permeationsverstärkende Eigenschaften und kann die Durchflussmenge von Diclofenac oder einem Salz davon durch die Haut pro Zeiteinheit steigern.

In einer Verbindung der Formel I ist Ri vorzugsweise geradkettiges Cg-Ci9-Alkyl, z.B. n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl oder n-Nonadecyl.

- 3 -

Wenn Ri Cg-Cig-Alkyl darstellt, sind R3 und R3 vorzugsweise Methyl.

Ri und R2 oder Ri und R3 können auch miteinander verbunden sein und zusammen einen Azacycloalkanon-Heterocyclus bilden. In diesem Fall stellen Ri und R2 oder Ri und R3 zusammen Cs-C7-Alkylen dar, vorzugsweise geradkettiges C5-C7-Alkylen, z.B. n-Hexylen oder n-Heptylen, insbesondere n-Pentylen, und der nicht mit Ri verbundene Rest R2 oder R3 ist vorzugsweise geradkettiges Cio~C20”Alkyl mit einer geraden Anzahl an C-Atomen, z.B. n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetra-decyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Icosyl.

In den bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeuten Ri n-Undecyl und R2 und R3 Methyl (Ν,Ν-Dimethyllauroylamid) oder Ri und R2 bzw.

Ri und R3 sind miteinander verbunden, bedeuten zusammen n-Pentylen und bilden einen Azacycloheptan-2-on- Heterocyclus, der am Stickstoff durch R3 bzw. R2 mit der Bedeutung Ci0-C20-Alkyl, z.B. n-Dode-cyl, substituiert ist, z.B. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone® * Nelson Corp.).

Für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine sind insbesondere gereinigte, klare, ölige, geschmack- und geruchlose Mischungen gesättigter, aliphatischer oder cycloalipha-tischer Kohlenwasserstoffe, z.B. dünn- oder dickflüssiges Paraffin oder Vaselinöl.

Bevorzugt ist dickflüssiges Paraffin mit einem Siedepunkt über 300° und den in Pharmakopoen, z.B. DAB, OeAB, Helv., USP oder CF, u.a. angegebenen Dichte- und Viskositätswerten, z.B. 0,865-0,890 und > 120 + 20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845-0,905 und > 38,1 cSt (37,8°C-USP XIX), 0,865-0,895 und ä 40 cP (Helv. VI) oder 0,860-0,885 und > 37 cSt (50°C-CF 65) sowie mit den in den genannten Pharmakopoen angegebenen Reinheitsvorschriften bzw. Höchstgrenzen für Verunreinigungen.

- 4 - Für die Herstellung von Perkutantopika sind solche Hilfsstoffe bevorzugt, die sich zur Herstellung von Cremen, Salben, Gelen,

Pasten oder Schäumen enthaltend ca. 0,5 bis 5 % des Wirkstoffs, sowie insbesondere von transdermalen therapeutischen Systemen eignen.

Cremen sind Oel-in-Wasser Emulsionen. Für die ölige Phase verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearyl-alkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, oder Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- oder Glycerindistearat. Als Emulgatoren eignen sich oberflächenaktive Stoffe mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, z.B. nichtionische Tenside, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäure-ester (Tween®: ICI), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder anionische Tenside, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man.üblicherweise in Gegenwart von den genannten Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zur wässrigen Phase werden u.a. Mittel zugesetzt, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc..

Salben sind Wasser-in-Oel Emulsionen. Als ölige Phase verwendet man die weiter vorn genannte Komponente c), insbesondere dünnflüssiges Paraffin, das zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise mit Fettalkoholen oder Estern davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkoholen bzw. Wollwachs, versetzt wird. Als Emulgatoren eignen sich lipophile Stoffe, wie Sorbitanfettsäureester (Span®: Atlas), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur - 5 - wässrigen Phase sind u.a. Feuchthaitungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit und/oder Polyethylenglycol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc..

Salben können ausserdem wasserfrei sein und als Grundlage die weiter vorn genannte Komponente c) enthalten, insbesondere dünnflüssiges Paraffin, ferner die genannten natürlichen oder partialsynthetischen Fette, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, Silicone, z.B. Polydimethylsilo-xane, z.B. Hexamethyldisiloxan oder Octamethyltrisiloxan, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den wasserhaltigen Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder anderen Zusätze.

Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbarem, gelbildendem Material bestehen. In erster Linie eignen sich transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle. Makromolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige oder wasseraufnehmende Silicate, wie Aluminiumsilicate, z.B. Bentonit, Magnesium-Aluminium-Silicate, z.B. Veegum® -Vanderbilt Exp. Corp., oder kolloidale Kieselsäure, z.B. Aerosil® - Degussa. Als makromolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit unterschiedlichen Kohlehydratbausteinen ab, wie Cellulose, Stärke, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z.B. Natriumalginat und deren Derivate, Niederalkylcellulose, z.B. Methyl- oder Ethylcellulose, Carboxy- oder Hydroxyniederalkyl-cellulose, z.B. Carboxymethyl- oder Hydroxypropylcellulose. Die Bausteine von synthetischen, gelbildenden Polymeren sind beispielsweise ungesättigte, substituierte Aliphaten, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidon, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, - 6 -

Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon® - BASF oder Polyplasdon® -General Aniline, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S® - Rohm und Haas, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.

Pasten sind Cremen oder Salben mit den weiter vorn genannten Bestandteilen und sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilicaten, welche die Aufgabe haben, Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte oder nicht-halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlor-tetrafluorethan oder Alkane, z.B. Propan oder Butan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische aus Emulgatoren mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxy-ethylen-sorbitan-fettsäureester (Tween®), mit Emulgatoren mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsaureester (Span®). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Gegenüber solchen Perkutantopika sind transdermale therapeutische Systeme (TTS) bevorzugt, da in solchen Systemen die kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut über einen längeren Zeitraum von ca. 24 Stunden bis zu einer Woche erfolgen kann, im Gegensatz zu Gelen oder Salben, die gegebenenfalls mehrmals am Tage aufgetragen werden müssen. Mit Hilfe von transdermalen therapeutischen Systemen lassen sich gleiche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit applizieren und damit eine gleichmässige systemische Wirkung erzielen.

- 7 -

Als transdermale therapeutische Systeme können beispielsweise die in den U.S. Patenten Nr. 3,598,122, 3,598,123, 3,797,494 und 4,060,084 beschriebenen, vorzugsweise die in der DE-A-26 04 718 bzw. in den U.S. Patenten 4,031,894 und 4,262,003 oder von H. Asche in Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257-260 (1985) beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme z.B. Matrix- oder Monolithsysteme oder membrankontrollierten Systeme, zur Anwendung kommen, wobei diese Anwendung nicht auf die in diesen Publikationen beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme beschränkt ist.

Das bevorzugte transdermale therapeutische System gemäss DE-A-26 04 718 ist ein System in Form einer pflasterartigen Auflage, das den Wirkstoff, z.B. das Diclofenac-Natriumsalz, transdermal unter Vermeidung von Nebenwirkungen zunächst in einer Anfangs-stossmenge von ca. 10 bis 200 pg/cm2 Haut abgibt und anschliessend in einer Menge von 0,3 bis 5 pg/h freisetzt, so dass der Wirkstof fgehalt im Plasma annähernd konstant aufrechterhalten bleibt.

In membrankontrollierten Systemen kann die Auflage aus mehrschichtigen Laminaten bestehen, welche in Richtung auf die Anwendungsfläche gesehen folgende Schichten bilden: a) eine schützende Rückseite; b) ein gelartiges Mineralöl-polymeres Kohlenwasserstoff-Wirkstoff-Reservoir dem Permeationsverstärker, welches die Quelle für die konstante Dosierung darstellt; c) eine Membran, die die konstante Abgabegeschwindigkeit zum Teil steuert; und d) eine gelartige Mineralöl-polymere Kohlenwasserstoff-Wirk-stoff-Klebeschicht, die als Quelle für die anfängliche Stossdosis dient, sowie weiteren Klebemitteln, mit denen die Auflage nach Entfernung einer Schutzfolie auf der Haut befestigt wird.

In den genannten transdermalen therapeutischen Systemen werden polymere Kohlenwasserstoffe verwendet, z.B. Polymere mit aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen Grundmolekülen, z.B. Polypropylen, Polybutylen, Polybutyl-ethylen, Polypropylethylen oder Polystyrol.

- 8 -

Im gelartigen Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir b) ist der Wirkstoff, z.B. Voltaren®, teils gelöst und teils ungelöst homogen im gelförmigen Gemisch bestehend aus Mineralöl mit einer Viskosität von ungefähr 10 bis 100 cP bei 25°C, einem polymeren Kohlenwasserstoff, z.B. Polyisobuten, und dem Permeationsverbesserer, z.B. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, dispergiert. Das Gemisch aus Mineralöl und polymerem Kohlenwasserstoff wirkt als Haftmittel und hält die pflasterartige Auflage zusammen. Das Mineralöl wird ausserdem als Träger (Vehikel) für den Wirkstoff verwendet, welcher nur eine begrenzte Löslichkeit in Mineralöl (ca. 2 mg/ml) aufweist. Die maximalen Wirkstoffmengen in der Reservoirschicht werden so gewählt, dass das Mineralöl im wesentlichen während der ganzen Abgabezeit der pflasterartigen Auflage mit dem Wirkstoff gesättigt ist.

Die nächste Schicht des mehrschichtigen Laminats ist eine semipermeable Schicht c), z.B. eine mikroporöse Membran, deren Poren mit dem oben beschriebenen Vehikel gefüllt sind, und welche die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, steuert. Der Durchfluss des Wirkstoffs durch die semipermeable Schicht und die Auflagefläche der Membran müssen so gewählt werden, dass der Wirkstoff aus der Reservoirschicht im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit im Bereich von ca. 0,3 bis 5 pg/h an die Haut abgegeben wird. Die semipermeable Membran wird aus polymeren Materialien hergestellt, durch die der Wirkstoff mittels Diffusion hindurchtreten kann. Polymere, die sich zur Herstellung solcher Membranen eignen, sind in den weiter vorn genannten Publikationen beschrieben, z.B. Polypropylen, Polyacrylate, Polyvinylchlorid, Polyester, silikonierte Polyesterfolie, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyacrylnitrat, Copolymere von Ethylen mit anderen Monomeren, z.B. Vinylacetat, oder Organopolysiloxan-Kautschuk.

Die als Haftschicht bezeichnete Schicht d) des Laminats setzt sich im wesentlichen aus den gleichen Bestandteilen wie die bereits beschriebene Schicht b) zusammen, enthält als Wirkstoff z.B. das Diclofenac-Na-Salz, das die Stossdosierung bei Beginn der Anwendung des Systems verursacht. Mit Hilfe der stark haftenden Schicht d), - 9 - z.B. bestehend aus Polyisobuten-Klebematerial, wird die pflasterartige Auflage auf der Haut befestigt, nachdem eine abziehbare Schutzschicht z.B. Aluminiumfolie, unmittelbar vor der Anwendung entfernt worden ist.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac, b) eine Verbindung der Formel I, worin Ri n-Undecyl und R2 und R3 Methyl darstellen (Ν,Ν-Dimethyllauroylamid) oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R3 bzw. R2 mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist (l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on), c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft in erster Linie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac, b) Ν,Ν-Dimethyllauroylamid oder l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als topisch applizierbare Formulierungen, insbesondere für transdermale therapeutische Systeme zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können in TTS Tagesdosismengen von ca. 25-200 mg Wirkstoff zur Anwendung gelangen.

- 10 -

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Komponenten a), b) und c) in der vorgesehenen Menge vermischt und das erhältliche Gemisch zu topischen Formulierungen, z.B. Cremen, Salben, Gelen, Pasten oder Schäumen oder insbesondere transdermalen therapeutischen Systemen weiterverarbeitet.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen Formulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (I),

Ra worin Ri Cg-Cig-Alkyl und R2 und R3 Cj-Cit-Alkyl darstellen, oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen Cs-C7-Alkylen und der andere der Reste R2 und R3 Cio-C2o~Alkyl darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe als Grundlage für topische Formulierungen enthaltend Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon verwendet .

Diclofenac und die Salze davon sind bekannt, siehe Merck Index 1983, No. 3066.

Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Ri C9-Ci9-Alkyl und R2 und R3 C1-C1»-Alkyl darstellen, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung ist bekannt, siehe beispielsweise die U.S. Patentschrift 4,031,894.

- 11 -

Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und der andere der Reste R2 und R3 Cio-C20-Alkyl darstellt, als Penetrationsmittel für die topische Anwendung ist in der U.S. Patentschrift 3,989,816 beschrieben.

Die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere von 1-Dodecylaza-cycloheptan-2-on, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung von topisch angewendeten Wirkstoffen ist in der U.S. Patentschrift Nr. 4,405,616 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1: Versuchsbericht 1. Materialien 1.1. Diclofenac-Natrium (reinst) 1.2. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 1.3. N,N-Dimethyllauroylamid 1.4. Mineralöl (reinst) 2. Durchführung

Ein ca. 3x3 cm grosses Stück Epidermis vom Schwein wurde in eine Diffusionszelle nach der von T.J. Franz, J.Invest. Dermatol. 64, 190-195 (1975), angegebenen Methode montiert. Im unteren Alczeptor-kompartiment wurde isotonische Phosphatpufferlösung vom pH 7,4 und im oberen Donorkompartiment jeweils a) eine übersättigte Lösung bzw. Suspension (ca. 5%-ig) von Diclo-fenac-Na in Mineralöl (Grundvehikel), b) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer 1-n-Dodecyl-azacycloheptan-2-on, * - 12 - c) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer Dimethyl-lauroylamid eingefüllt. Die Permeabilitäten wurden für jede Probe in einem Zeitraum von 24 Stunden nach 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Der Gehalt an Diclofenac-Na im Akzeptorkompartiment der Diffusionszelle wurde mittels HPLC bestimmt. Aus den ermittelten Konzentrationen wurde die seit Beginn des Versuchs durch die Epidermis permeierte Menge an Diclofenac pro cm2 (kumulative Permeation) sowie der Fluss an Diclofenac im zurückliegenden Zeitintervall pro cm2 und Stunde berechnet. Folgende Werte wurden gefunden:

Tabelle

Konzentr. Kumulative Fluss

Permeations- Permeation [pg/cm2»h]

Verbesserer 0-24 h [Gew.%] tws/cM Q_3h >24])

a) Grundvehikel - ο ς i A

+ Diclofenac-Na - ib 1,4 b) 1-n-Dodecylaza- 5 240 20 5 cycloheptan-2-on + Grundvehikel + Diclofenac-Na 20 11300 19 610 c) Dimethyllauroyl- 5 2800 43 140 amid + Grundvehikel + Diclofenac-Na 20 7100 27 360

Beispiel 2: Transdermalsystem mit flüssigkeitsgefülltem porösem Reservoir

Ein kreisrundes Stück Folie aus gesintertem Polypropylen von 1 mm Dicke und 3,6 cm Durchmesser mit einer mittleren Porenweite von 5 pm und einem relativen Porenvolumen von 20 % wird auf eine mit medizi- * t- - 13 - nischem Siliconkleber (Dow Corning) beschichtete Polyesterfolie (Mylar®) von 20 μιη Dicke und 5,5 cm Durchmesser zentrisch aufge-klebt. Im Vakuumschrank werden 200 mg der folgenden Mischung aufgetragen und durch Belüftung in die poröse Folie eingepresst: 4 g Diclofenac-Na 16 g l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 80 g Paraffinöl dünnflüssig 0,1 g Tween® 80

Zur Herstellung der Mischung wird das Diclofenac-Na Salz in einer Glasperlmühle (Dynomill®) auf eine Feinheit von weniger als 1 μιη gemahlen.

Beispiel 3: Transdermalsystem mit flüssig gefülltem Sachet-Reservoir

Aus Verbundfolie Polyester/Polyethylen und als Abdeckfolie porösem Polypropylen (Celanese®) als Kontrollmembran wird durch thermische Siegelung entlang des Umfanges ein Sachet von 10 cm2 hergestellt. Durch einen Einstich vom Rand her wird mittels einer Injektionsnadel 250 mg der Mischung aus Beispiel 2 eingefüllt und die Einstichstelle thermisch verschweisst. Das gefüllte System wird mittels medizinischer Pflaster auf der Haut appliziert.

Beispiel 4: Transdermalsystem mit Monolith-Reservoir 25 g Diclofenac-Na werden in 100 g l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on suspendiert und in der Glasperlkugelmühle auf eine Feinheit von weniger als 1 μιη gemahlen. Diese Suspension wird in einem geheizten Kneter bei 80° mit 100 g Polyisobutylen vom Molekulargewicht 5,000,000 und 225 g Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht 30,000 vermischt. Die Mischung wird zu Platten von 1 mm Dicke verpresst und diese einseitig mit Abdeckfolie aus Polyester von 20 μιη Dicke und auf der Gegenseite mit einer vor Gebrauch zu entfernenden Abzieh- - 14 - folie aus silikonisiertem Polyester von 20 μπι Dicke abgedeckt. Aus den abgedeckten Platten werden transdermale Systeme von 10 cm2 Fläche ausgestanzt.

Beispiel 5: Transdermalsystem mit laminiertem Reservoir und Kon-trollmembran 25 g Diclofenac-Na wird in 100 g Dimethyllauroylamid suspendiert und wie in Beispiel 4 mit Polyisobutylen zu einer plastischen Masse verarbeitet. Aus dieser Masse werden separat Platten von 1 mm und 0,1 mm Dicke gepresst. Poröse Polypropylenfolie wird mit Dimethyllauroylamid getränkt, und folgende Schichten werden zusamroenlami-niert: Polyesterfolie 20 μιη als Abdeckfolie, Platte 1 mm als Reservoir, getränkte Polypropylenfolie als Kontrollmembran, Platte 0,1 mm als Kontaktklebeflâche mit Initialdosis, und silikonisierte Polyesterfolie 20 pm als Abziehfolie. Aus diesem Laminat werden transdermale Systeme von 10-40 cm2 Fläche ausgestanzt.

Beispiel 6: Versuchsbericht 2 Probanden werden je drei flache Teflonkammern von 2,5 cm2 Fläche mit Dichtungsrand auf die intakte Haut des Thorax geklebt (total 7,5 cm2). Jede der Kammern wird mit einer Formulierung aus 10 mg Diclofenac-Na, 10 mg l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und 30 mg Paraffinöl gefüllt (total 30 mg Diclofenac-Na) und über 24 h am Applikationsort belassen. Urin wird in Intervallen von 0-5, 5-10, 10-24 und 24-48 h gesammelt und auf ausgeschiedenen Wirkstoff analysiert.

Aus der Ausscheidung lässt sich eine mittlere Zufuhr an Diclofenac-Na von 0,35 pg/cm2.24 h berechnen.

Bei Applikation einer kommerziellen topischen Form von Diclofenac (Emulgel®, Ciba-Geigy) wurde bei Anwendung gemäss Gebrauchsanweisung in den gleichen Probanden eine mittlere Zufuhr von 0,0024 pg/cm2.24 h gemessen. Der Hautfluss wird also durch die Formulierung um den Faktor ca. 150 verbessert.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel Ri-I-N^2 (I), »-3 worin Ri C9-Ci9-Alkyl und R2 und R3 Ci-Ci»-Alkyl darstellen, oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen Cs-Cy-Alkylen und der andere der Reste R2 und R3 Cio-C2Q-Alkyl darstellt und gegebenenfalls c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac, b) eine Verbindung der Formel I, worin Ri n-Undecyl und R2 und R3 Methyl darstellen (Ν,Ν-Dimethyllauramid) oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R3 bzw. R2 mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist, (l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on), c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe. - 16 -

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac, b) Ν,Ν-Dimethyllauroylamid oder l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

4. Transdermale therapeutische Systeme enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1.

5. Transdermale therapeutische Systeme enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 3.

6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten a), b) und c) miteinander vermischt.

7. Verfahren zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen Formulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel Ri-E-N^2 (I), K3 worin Ri Cg-Cig-Alkyl und Rg und R3 Ci-Ci»-Alkyl darstellen, oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen C5-C7-Alkylen und der andere der Reste R2 und R3 Cio~G2o~Alkyl darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe als Grundlage für topische Formulierungen enthaltend Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon verwendet . * \r - 17 -

8. Verwendung der Komponenten a), b) und c) und gegebenenfalls d) gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. FO 7.4/RS/cc*/cs*