LU86918A1 - Nouveaux diesters de l'acide azelaique,leur procede de preparation,les compositions topiques les contenant et leur utilisation dans le traitement de l'acne - Google Patents

Description

‘L’jPEAL 410 2.5530

'1' | 0 0 Q 'j- 0 GRAND-DUCHÊ DE LUXEMBOURG

e du 12 .juin 1987.............. Monsieur le Ministre

Ryjgwjb de l'Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré................. >. Service de la Propriété Intellectuelle

s 0¾¾ LUXEMBOURG

' Demande de Brevet d’invention <y./^O^Ît.

I. Requête .La....s.o..c.i.é.±;.é.....anonyme.......d.i.t.e..;._JLIQBEAL.....S^A,..........14..,.....r.ue.....RQ.y.ale.^...2E-7.50.QB (1)

Paris. France.......représentée par Maître Alain RUKAYINA, avocat-_______ .âyoyÂ...demeuran.t.....à....Luxembourg,... 1.0A, ...boulevard.....£î.e_„..La.._.E.Q.ir.e..,____________ (2) agissant en sa qualité de mandataire,______________________________________________________________________________________ dépose(nt) ce douze juin 1900 quatre-vingt-sept__________________________________________ (3) à 1.5.?0.0.... heures, au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .".Nou.Y.e.aux. ..a..i£S.t..e.E£.....d.e.....l..'...ac.i.d.e......az.é.lalq.u.e..,......le.ur.....pr.o.c.é.dé.....d.e._______________ (4) préparation,.....les.....compositions topiques les contenant.....et________________________ .Ieur....uti.li.s.at.i..o.n.....dan.S...i.e.....±Γal±Slnen.t.....de......l..Lac.né.!-,.___________________________________________________________________________ 2. la délégation de pouvoir, datée de........Paris........................................ le 20 .1 uin , 19.87.......

3. la description en langue...... française..........................de l’invention en deux exemplaires; 4......I L.................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le...........12.....juin.. 19..8.Z......................................................................................................................................................................................................

déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : M.Qn^.i..e.un....J..e.an....iyiAI.GNAN..v.....a.,„....r.ue....Hal.é.v.y-,-....S3.29-0.-.T..r.©mbl-av»>les--------------- (5)

Gonesse;.....Monsieur Gérard MALLE, 52, avenue du Parc, 93290_________________

Zr_§.9}i.l§XrX§srGpness^......Monsieur. „.Gérard. LM.G.>......M^.....a3tenu.e .„Lac.our..,________ .9.5.2l0.....5..a.in.t-.G.r.a.ti.e.n..;......t..Q.us......en....Eranc.e...........................................................................................................

revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) .......................LL.................................................................déposée(s) en (7)____________./../......................................................................................................

le ........................LJ................................................................................................................................................................................................................................ (8) au nom de.............LJ..............................................................................................................................................-.......................................................................... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_____________________________ l.QA.., bo.ul.ey.ar.d d.e La E.o.ir..e............................................................................................................................................................(io) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à_______________dix^bui-t___________mois. (11)

Le .....mand^fca^.e......y^yi/ΙΛΑ^ J JL Π. Procès-verbal de Dépôt /La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes ï^oyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en datf du : 1 P ^LQP7

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f «?* Pr.j é Ministre à 15,0.0 heures / i \ de l’Économieβί dés Classes Moyennes.

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709/87 LLV/GD/DD

LU 410

Société anonyme dite : L'OREAL

Nouveaux diesters de l'acide azélaïque, leur procédé de préparation, les compositions topiques les contenant et leur utilisation dans le traitement de l'acné.

Invention de Jean MAIGNAN Gérard MALLE Gérard LANG

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Nouveaux diesters de l'acide azélaïque, leur procédé de préparation, les compositions topiques les contenant et leur utilisation dans le traitement de l'acné.

5 La présente invention a pour objet des diesters de l'acide azélaïque, leur procédé de préparation, les compositions topiques les contenant ainsi que leur utilisation dans le traitement de l'acné.

L'acide azélaïque est déjà connu ainsi que son 10 utilisation dans le traitement de différentes dermatoses.

On a préconisé l'emploi de l'acide azélaïque, notamment pour traiter des hyper-pigmentations d'étiologie diverses et des dermatoses précancéreuses et 15 cancéreuses.

L'utilisation de l'acide azélaïque dans le traitement de l'acné est également déjà connue.

En application topique, l'acide azélaïque n'est pas utilisable tel quel mais sous forme d'un disel 20 pour obtenir un pH compatible avec celui de la peau.

Pour présenter une activité satisfaisante, l'acide azélaïque doit être présent dans les compositions à des 2 * concentrations relativement élevées/ de l'ordre de 15 à 20% en poids. Or, les formes salifiées de l'acide azélaïque restreignent les possibilités de formulation à forte concentration.

5 En outre, en application topique, les disels de l'acide azélaïque présentent l'inconvénient de dessécher la peau, et de ce fait, de procurer à l'utilisateur une sensation d'inconfort.

La demanderesse vient de découvrir, ce qui 10 fait l'objet de la présente invention, des diesters de l'acide azélaïque qui peuvent être utilisés avantageusement en application topique dans le traitement de l'acné, sans présenter les inconvénients des disels.

15 L ' étiopathologie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique : le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosêbacé par suite d'une dyskêratinisation de la zone de 1'infundibulum du canal. 20 Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la rhéologie du sébum et les caractéristiques physicochimiques du milieu.

Cette modification permet 1'hyper- prolifération des souches résidentes cutanées qui 25 déclenchent une réaction de type inflammatoire de 1'organisme.

La demanderesse a constaté que les diesters de l'acide azélaïque selon la présente invention, étaient particulièrement efficaces dans le traitement de l'acné 30 et qu'ils pouvaient prévenir ou limiter la formation des comédons.

Ces diesters de l'acide azélaïque sont très bien tolérés et présentent des propriétés émollientes et adoucissantes particulièrement appréciées en cosmétique.

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Les caractéristiques de ces composés, notamment du fait de leur bonne solubilité dans les huiles et les milieux hydroalcooliques, permettent en outre, de réaliser différentes formulations adaptées à 5 chaque utilisation.

L'utilisation des diesters de l'acide azélaïque, selon la présente invention, est particulièrement appropriée pour le traitement des peaux grasses à tendance acnéïque.

10 La présente invention a donc pour objet de nouveaux diesters de l'acide azélaïque définis ci-après.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des diesters de l'acide azélaïque conformes à l'invention.

15 Un autre objet de l'invention concerne les compositions destinées à une application topique contenant ces diesters de l'acide azélaïque ainsi que leur utilisation dans le traitement de l'acné.

L'invention a aussi pour objet un procédé de 20 traitement cosmétique mettant en oeuvre les composés conformes à l'invention.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.

25 Les diesters de l'acide azélaïque, qui constituent l'objet principal de la présente invention, sont les composés répondant essentiellement à la formule (i) suivante : 30 ^°2r2 Ç02r2

HC-O2C-^CH2·^— C02-ÇH

Rl Rl dans laquelle Ri désigne un radical alkyle, linéaire ou 35 ramifié en Ci_iq et R2 désigne un radical alkyle < 4 y inférieur, linéaire ou ramifié en Ci_g, ainsi que leurs isomères optiques.

Le radical alkyle en Ci_iq ( Ri ) peut être notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, hexyle, 5 êthyl-2 hexyle, octyle ou décyle.

Le radical alkyle inférieur en Ci-6 (R2) peut être notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou tertiobutyle.

Un composé particulièrement préféré est le 10 composé de formule (I) ci-dessus, dans laquelle Rq désigne un groupement méthyle et R2 désigne un groupement éthyle.

Le procédé de préparation des diesters de l'acide azélaïque de formule (i) ci-dessus consiste 15 essentiellement à faire réagir un disel de l'acide azélaïque (1) avec un -halogêno ester (2) tel que schématisé ci-dessous.

Ç°2r2 ^2r2 <Ρ°2κ2

20 ^Qo2C-fCH2^-C02€) + X“CH-^ÇH-02C-(CI^t^CC^-CH

Rl iq Rl (1) (2) (I)

Le disel de l'acide azélaïque (1) peut être 25 obtenu selon un procédé connu, notamment par action de l'acide azélaïque sur une base minérale ou organique, telle que par exemple la potasse, la soude ou 1'ammoniaque.

Un disel de l'acide azélaïque (1) particuliè-30 rement préféré est le sel de potassium. Celui-ci peut être préparé au préalable par action de deux équivalents de potasse sur l'acide azélaïque ou bien être préparé in situ par action du carbonate ou du bicarbonate de potassium.

> 5

Les Cx^ -halogéno esters utilisés préférentiellement sont des cxl-chloro ou des ^-bromo esters.

La réaction du disel de l'acide azêlaïque (1) 5 et de 1 ' c?(-halogéno ester (2) est réalisée de préférence dans un solvant aprotique polaire tel que par exemple le diméthylformamide, le dimêthylsulfoxyde, 1'acétonitrile, le têtrahydrofuranne, le diglyme, le diméthylformamide étant le solvant préféré, en présence d'une quantité 10 catalytique d'une diamine ditertiaire, telle que par exemple : la Ν,Ν,Ν',Ν'-tétraméthyl propane diamine-1,3, la Ν,Ν,Ν',N'-tétramêthyl éthylène diamine-1,2, la N,N'-dimêthyl pipêrazine, 15 l'éthylène dipipêridine-4,4', la Ν,Ν,Ν',N'-tétramêthyl propane diamine-1,3 étant préférée.

On opère à une température comprise entre 20°C 20 et 110°C, mais de préférence entre 60°C et 90°C.

A la fin de la réaction, le mélange réactionnel subit des traitements habituels, notamment : extraction, lavage jusqu'à obtention d'un pH neutre des eaux de lavage, séchage de la phase organique sur 25 sulfate de sodium. Les produits sont ensuite purifiés selon des méthodes classiques, telles que par exemple par chromatographie sur gel de silice ou par distillation.

Les compositions, objet de l'invention, sont 30 essentiellement caractérisées par le fait qu'il s'agit de compositions topiques contenant dans un support approprié pour une application topique, au moins un des composés répondant à la formule (I) ci-dessus.

Les compositions peuvent se présenter sous 35 forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de gels > 6 ou de dispersions vésiculaires contenant au moins un composé répondant à la formule (I) dans des concentrations comprises entre 1 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition et de 5 préférence comprises entre 5 et 10%.

Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir de l'eau, des solvants compatibles avec la peau, tels que les alcools inférieurs en 0χ_4 comme 1'éthanol, des polyalcools tels que le propylèneglycol 10 ou tout autre solvant approprié.

Ces compositions peuvent également contenir des épaississants, des adoucissants, des surgraissants, des émollients, des mouillants, des agents de surface, des conservateurs, des agents antimousses, des filtres 15 solaires, des huiles, des cires, des colorants et/ou des pigments ayant pour fonction de colorer la peau ou la composition elle-même, et tout autre ingrédient habituellement utilisé dans des compositions destinées à une application topique.

20 Les formes galéniques principalement conditionnées pour la voie topique, se présentent sous forme de crèmes, de laits, de gels, de dispersions ou micro-émulsions, de vésicules, de lotions plus ou moins épaissies, de tampons imbibés, de pommades, de sticks ou 25 bien sous forme de spray aérosols ou de mousses, ou encore sous forme de pains de savon.

Une forme de réalisation préférée de l'invention est constituée par des lotions, des crèmes de soin pour le visage, des laits corporels, des laits 30 ou crèmes démaquillants, des fonds de teint, des crèmes teintées, des bases de maquillage, des crèmes anti-rides, des masques, des savons liquides, etc.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les compositions topiques contiennent, en 35 outre, au moins un des composés suivants : du glycêrol, 7 * de l'urée, de l'acide salicylique, de l'acide pyrrolidone carboxylique ou l'un des sels de ces acides.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les compositions topiques peuvent contenir en 5 association avec le composé de formule (I), au moins un composé choisi parmi la S-carboxymêthylcystêine, la thiamorpholinone, la S-benzylcystêamine et leurs dérivés, et la tioxolone.

Les compositions conformes à l'invention 10 peuvent être utilisées dans le traitement thérapeutique de l'acné, mais également dans le traitement cosmétique, notamment comme comédolytique.

Un objet de l'invention est donc également constitué par l'utilisation des composés de formule (I) 15 dans la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'acné.

Le traitement thérapeutique consiste à appliquer sur les zones acnéiques la composition définie ci-dessus en 2 ou 3 applications journalières pendant 20 5 semaines à 25 semaines suivant la gravité du cas considéré.

Un autre objet de l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau une 25 composition topique conforme 4 l'invention.

Les exemples ci-après sont destinés à illustrer 1'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.

EXEMPLE DE PREPARATION I

8 *

Préparation de l'azélaate de carbéthoxyéthyle (nonane dioate d1 éthoxycarbonyl-2' éthyle) .

5 Méthode 1 : A 47,05 g (0,25 mole) d'acide azélaïque en suspension dans 250 cm^ d'eau, on ajoute par petites portions et sous agitation 34,6 g (0,25 mole) de carbonate de potassium. Le milieu est alors tiédi et la 10 solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Après addition de 200 cm3 de toluène, on évapore à nouveau à sec et on obtient après séchage 66 g d'azêlaate de potassium sous la forme d'un solide blanc. Celui-ci est mis en suspension dans 250 cm^ de 15 Ν,Ν-diméthylformamide sec. Après chauffage sous agitation à 80°C, on ajoute 4 cm3 (0,025 mole) de N,N,N',N'-tétraméthylpropanediamine-1,3 et on agite 10 minutes. On verse alors goutte à goutte 95 g (0,525 mole) de bromo-2 propionate d'éthyle en environ 30 20 minutes. Le bromure de potassium précipite au fur et à mesure de l'addition. L'agitation et le chauffage sont maintenus 1 heure. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante, puis versé dans 500 cm3 d'eau froide et extrait trois fois par 250 cm^ de 25 dichloromêthane. La phase organique est lavée une fois par 200 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous pression réduite. Le liquide brut obtenu est distillé sous pression réduite. On élimine ainsi un peu de dimêthylformamide, le léger excès de 30 bromo-2 propionate d'éthyle et le catalyseur diamine. On recueille alors le produit attendu. On obtient ainsi 87 g d'azêlaate de carbéthoxyéthyle (Eb/5 pascal 180°C) sous la forme d'un liquide incolore à jaune très pâle.

9 y

Le spectre RMN iH 80 MHz est conforme à la structure attendue.

Analyse élémentaire : C19H32O8 C% H% 0% 5 Calculé : 58,74 8,30 32,95

Trouvé : 58,59 8,20 32,86 Méthode 2 :

On chauffe 1 heure à 90-100°C une suspension 10 de 300 g (1,59 mole) d'acide azêlaïque et de 230,8 g (1,67 mole) de carbonate de potassium dans 3 litres de Ν,Ν-dimêthylformamide anhydre puis on ajoute 13 cm3 (0,079 mole) de N,N,N',N'-tétramêthylpropanediamine-1,3 et on agite 30 minutes supplémentaires en laissant 15 la température revenir à 70-80°C. On verse alors goutte à goutte (en environ 2 heures) 436 cm^ (3,34 moles) de bromo-2 propionate d'éthyle. L'addition terminée, on maintient l'agitation en laissant le milieu réactionnel revenir à la température ambiante. On verse alors sur 6 20 litres d'eau glacée, on extrait au dichlorométhane (3 fois 1,5 litre), on lave une fois à l'eau (400 cm3), on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. Le liquide brut ainsi isolé est alors purifié par distillation sous pression réduite. On j 25 obtient 568 g d'azélaate de carbêthoxyêthyle sous la ! forme d'un liquide incolore à jaune très pâle (Eb/5 pascal£l=Ll80oC) .

Les spectres RMN 250 MHz, et i.r. sont conformes à la structure attendue.

30 Analyse élémentaire : C19H32O8 C% H% 0%

Calculé : 58,74 8,30 32,95

Trouvé : 58,62 8,21 32,92

EXEMPLES DE COMPOSITIONS

* 10

On prépare les compositions antiacnêïques suivantes : 5 EXEMPLE 1 - Ethanol absolu 44,5 - Propylène glycol 22,1 - Polymère carboxyvinylique 0,9 10 (CARBOPOL 940) - Diisopropanolamine 0,45 - Nonanedioate d'éthoxycarbonyl-2' éthyle 10 - Eau distillée qsp 100 15 Cette composition se présente sous forme de gel et est appliquée sur des peaux grasses à tendance acnêïque.

EXEMPLE 2 20 - Alcool cétylique 5 - Monostêarate glycêrol 3 - Stéarate de polyoxyêthylène 3 (MYRJ 53) 25 - Huile de paraffine 7 - Huile de Tournesol 12 - Nonanedioate d'éthoxycarbonyl-2' éthyle 5 - Conservateurs 0,1 - Parfums 0,2 30 - Eau qsp 100

Cette composition se présente sous forme de crème et est appliquée sur des peaux grasses.

EXEMPLE 3 » 11 - Ethanol 40 g - MIGLYOL 812 45 g (Triglycérides d'acides caprylique- 5 caprique (Cs/Cio = 60/40)) - Nonanedioate d'éthoxycarbonyl-2' éthyle 15 g

Cette composition se présente sous forme de lotion et est appliquée sur des peaux grasses à tendance 10 acnéïque.

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Claims (16)

1. Diester de l'acide azêlaïque caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : ÇC>2r2 ÇC>2r2

2. Isomères optiques des diesters de l'acide azêlaïque de formule (I).

3. Diester de l'acide azêlaïque selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que Ri 15 désigne un groupement méthyle et - R2 désigne un groupement éthyle.

4. Procédé de préparation des diesters de l'acide azêlaïque selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir dans un solvant aprotique polaire un disel de l'acide azêlaïque avec unC?£ -halogêno ester de formule (2) : Ç°2r2 X—CH ( 2 ) 25 k± dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, en présence d'une diamine ditertiaire.

5. Procédé de préparation des diesters de l'acide azêlaïque selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le disel de l'acide azêlaïque est le sel de potassium. i * ► 13 ?

5 HC-02C-eCH2-^— C02-CH (I) R1 R1 dans laquelle Ri désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié en Ci_io et R2 désigne un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié en C^_g.

6. Procédé de préparation des diesters de l'acide azêlaïque selon la revendication 4, caractérisé par le fait que 1' o<-halogêno ester est un C>(.-chloro ou un cK-bromo ester, que le solvant aprotique polaire est 5 choisi parmi : la dimêthylformamide, le dimêthyl- sulfoxyde, 11acétonitrile, le têtrahydrofuranne, le diglyme et que la diamine ditertiaire est choisie parmi la N,N,N1,N‘-tétramêthyl propane diamine-1,3, la N,N,N',N'-tétraméthyl éthylène diamine-1,2, la N,N'- 10 dimêthyl pipêrazine et l'éthylène dipipêridine-4,4'.

7. Composition topique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support approprié pour une application topique, au moins un composé tel que défini dans 1'une quelconque des revendications 1 à 3.

8. Composition topique selon la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de gels ou de dispersions vésiculaires contenant au moins un composé répondant à la formule (I) dans des 20 concentrations comprises entre 1 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition.

9. Composition topique selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le composé de formule (i) est présent dans des concentrations comprises entre 25. et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

10. Composition topique selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de crèmes, de laits, de 30 gels, de dispersions ou micro-émulsions, de vésicules, de lotions plus ou moins épaissies, de tampons imbibés, de pommades, de sticks ou sous forme de spray ou de mousses, ou bien encore sous forme de pains de savon.

11. Composition topique selon l'une quelconque 35 des revendications 7 à 10, caractérisée par le fait ψ 14 t » qu'elle contient, en outre, au moins un des composés suivants : du glycérol, de l'urée, de l'acide salicylique, de l'acide pyrrolidone carboxylique ou l'un des sels de ces acides.

12. Composition topique selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient en association avec le composé de formule (I) au moins un composé choisi parmi la S-carboxymêthylcystêine, la thiamorpholinone, la 10 S-benzylcystéamine et leurs dérivés, et la tioxolone.

13. Composition topique selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisée par le fait que le support approprié est un support cosmétiquement acceptable.

14. Composition utilisée en thérapeutique selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisée par le fait que ce support approprié est un support pharmaceutiquement acceptable.

15. Procédé de traitement cosmétique 20 caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur la peau une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 7 à 13.

16. Utilisation des diesters de l'acide azélaïque selon la revendication 1 ou 2, pour la 25 préparation d'une composition destinée au traitement de 1'acné. Dessins :__________.....planches _ÆL..pages dont.........A... page de garde ______Ad..... pages de description ........Â..... pages de revendication .......abrégé descriptif ! Luxembourg, le ,2 Le mandataire : Me Alain Rufcavina i i r . ! i