LU86350A1 - Sels et compositions pharmaceutiques hydrosolubles a base d'aminoalcools - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique hydrosoluble -à base d'amino-alcool, notamment d'un phénylaminoalcool, comme produit actif.

L'intérêt de formes hydrosolubles de médicaments est multiple. En effet, à côté de la possibilité d'administrer de tels médicaments par voie parentérale, une forme hydrosôluble présente plusieurs autres avantages, notamment de permettre d'obtenir une biodisponibilité optimale du médicament lors des tests de screening et aussi de permettre la réalisation de tests in vitro.

En thérapeutique, une forme injectable permet également d'obtenir une action rapide du médicament.

Pour· l'administration de médicaments par voie orale, il est également parfois intéressant de disposer de composés assez hydrosolubles et cela dans le but d'augmenter ou de modifier l'absorption du produit actif.

Le but de l'invention est de présenter une composition pharmaceutique à base d'aminoalcools ayant une solubilité dans l'eau pratiquement illimitée et cela même pour des aminoalcools très lipophiles.

A cet effet, suivant l'invention, la composition pharmaceutique contient le produit de réaction de 1'aminoalcool avec un acide aminé dicarboxyligue contenant de préférence 4 ou 5 atomes de carbone.

L'invention concerne également un procédé de préparation de cette composition pharmaceutique hydrosoluble.

Ce procédé est caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir, dans un solvant, l'acide aminé dicarboxyligue avec 1’aminoalcool en cause.

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- . * - 3 - Λ D'autres détails et particularités de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre d'exemple non limitatif de plusieurs formes de réalisation de la composition et du procédé de préparation de cette composition suivant l'invention.

L'objet de la présente invention est basé sur le fait qu'il a été découvert que certains acides aminés dicarboxyligues et plus particulièrement les acides aspartique et glutamique pouvaient conférer "une hydrosolubilité tout a fait remarquable à divers ami-noalcools très lipophiles, notamment les phénylaminoalcools mono-substitués sur le noyau phényle qui sont doués d'une très faihle hydrosolubilité lorsqu'ils sont sous formes de bases libres ou sous forme de sels classiques, tel que le chlorhydrate qui constitue le sel le plus couramment utilisé en combinaison avec de tels aminoalcools.

Ainsi,il a été constaté que le produit de réaction de certains aminoalcools, et notamment du 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylaminopropanol/et les acides chlorhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, carbonique, formique, acétique, acétylsalicylique, glycolique, dl-lactique, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrique, gluconique, oxalique, malique, succi.-•nique; fumarique, 1-malique, d-malique, 1-tartrique, d-tar-trique, galactarique, citrique, galacturonique, N-méthyl-dl-glutamique, N-acétylglutamique, 1-a-aminosubérique, cytidine 5-phosphorique, 2'-desoxyadenosine 5'phosphorique, 1-ascorbique, pyruvique, méthanesulfonique, mercaptosuccinique, proprionique, malonique, maléique, amino-adipique, cystéique, ou le 1-glycine, 1-alanine, 1-valine, 1-leucine, 1-thréonine, 1-sérine, 1-cystéine, μ * 1 . 1 _ 4 - 1-asparagine présentent une hydrosolubilité gui est généralement de loin inférieure à 10.000 mg/1 et même à 1.000 mg/1,alors gue les produits de réaction de ces aminoalcools et de l’acide aspartique ou glutamique présentent une hydrosolubilité de loin supérieure à 100.000 mg/1 et même à 500.000 mg/1.

L'invention vise surtout les compositions contenant les produits de réaction d'un acide aminé dicarboxyligue et au moins un des aminoalcools répondant à la formule générale I : /^-choh-ch-Nhr3 , RS 2 ainsi que le:s sels de tels aminoalcools- et d'un acide aminé dicarboxylique.

Dans cette formule : a) R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-C^j

ou un radical cycloalkyle (C -C J

5 6 b) R^ représente un radical alkyle inférieur (C^-C^) c) R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-C.^) *

La grande solubilité obtenue pour ces aminoalcools est très caractéristique et une complémentarité entre la structure de l'a-minoalcool,d'une part,et la structure de l'acide aminé, d'autre part, nous parait indispensable pour l'obtention d'une très grande solubilité.

/1/ x l - 5 - D'une façon générale, on sait que les aminoalcools suivant la formule I présentent un très grand intérêt thérapeutique et sont doués d'activités sur le système cardiovasculaire, comme anti-hypertenseurs, antispasmodiques, vasodilatateurs périphériques, protecteurs vis-à-vis de l'anoxie du myocarde, bronchodilatateurs, p-lytiques, antilipolytigues, normolipidémiants, normolipoprotéiné-miants, inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire et stimulateurs du métabolisme énergétique cérébral. De plusses amino-alcools permettent d'agir sur le système nerveux central, par exemple comme tranquillisants.

La composition pharmaceutique hydrosoluble suivant l'invention peut être préparée en faisant réagir, dans un solvant de préférence aqueux, l'acide aminé dicarboxylique susdit avec un aminoalcool actif.

Cette réaction peut par exemple être réalisée en ajoutant peu à peu de l'eau à un mélange équimoléculaire de 1.’acide aminé dicarboxylique et de 1'aminoalcool, ce mélange étant agité jusqu'à l'obtention d'une solution claire.

La solution aqueuse aini obtenue peut être utilisée directement pour les usages thérapeutiques ou bien être amenée à la concentration désirée par concentration ou dilution.

Dans certains cas, il peut être avantageux de chauffer la solution aqueuse d'acide aminé dicarboxylique avant l'addition de 1’aminoalcool et cela de préférence à une température de 40 à 100°C.

Eventuellement on peut utiliser un léger excès d'acide aminé dicarboxylique. /fJ

' ' * - 6 -

Suivant l’invention, le produit de réaction de 1'aminoalcool et de l'acide aminé dicarboxyligue peut encore être dissous dans de l'eau ou un mélange d'eau et de solvant organique miscible à l'eau, comme le dioxane , le tétrahydro-furanne ou les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol. La solution peut ensuite être évaporée sous pression réduite ou lyophilisée dans Je cas de solutions aqueuses.

On obtient ainsi une poudre soluble dans l'eau gui peut être utilisée pour la préparation de solutions aqueuses ayant la dilution souhaitée, comme pour une préparation extemporanée.

Les compositions suivant l'invention peuvent être adminis-tées par voie parentérale ou buccale et cela telles quelles ou avec différents excipients pharmaceutiques.

Les caractéristiques pharmaco-technologiques des aspartates et glutamates sont nettement supérieures à celles des bases libres. Les produits sont cristallisés et ont des densités apparentes de + 0,600 g/ml. Par contre, les bases ont au maximum une densité apparente de 0,350 g/ml.

La stabilité des aspartates des aminoalcools susdits est très grande. En effet, comme indiqué ci-après en rapport avec l'exemple 7, une solution injectable d'aspartate peut être stérilisée par autoclavage à 120°C durant 30 minutes sans décomposition du produit. Il en est de même pour des formes sèches orales à base d'acide aspartique et d'aminoalcool.

La très grande solubilité obtenue avec les aspartates se répercute favorablement sur la biodisponibilité des aminoalcools ' définis ci-dessus..

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1 > - 7 -

Des études ont été réalisées chez cinq volontaires qui ont reçu, par voie orale, une dose de 200 mg de l-(4-isopropylthio- 14 phényl)-2-n.octylaraino-l-propanol (marqué au C ) respectivement sous forme de base et d'aspartate.

La biodisponibilité exprimée en tant que radioactivité excrétée dans l'urine entre O et 96 heures par rapport à l'activité administrée est respectivement de : 45 + 13% dans le·cas de la base 67,2 + 9,6% dans le cas de l'aspartate.

Les quantités résorbées à partir de l'aspartate sont significativement supérieures à celles résorbées à partir de la base, ce qui constitue un grand avantage au point de vue de l'activité pharmacologique.

L'invention est illustrée davantage par une série d'exemples de préparation de compositions spécifiques suivant l'invention : Exemple 1.

On dissout 50 g (0,148 moles) de 1-(4-isopropylthiophényl) -2-n.octylamino-l-propanol et 19,6 g (0,149 mole)- d’acide 1-aspartique dans 50 ml d'eau distillée chauffée à 50°C et on agite jusqu'à dissolution complète. On ajoute 125 ml d'acétone, on filtre la solution et évapore sous vide à 60°C maximum.

On obtient 69 g de produit sec.

Exemple 2.

On dissout 10 g (0,03 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n. octylamino-l-propanol et 4,73 g (0,035 mole) d'acide 1-aspartique ‘ dans 100 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 50°C et on , fj / > -8 - agite jusqu'à dissolution complète.’ On filtre la solution et lyophilise entre -40° et 5°C. On obtient 14,8 g de produit sec (teneur en eau 1,15%).

Exemple 3.

On ajoute à un mélange de 15,73 g (0,12 mole ) d'acide 1-aspartigue et 33,75 g (0,1 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl) -2-n.octylamino-l-propanol 50 ml d'eau chauffée à 50°C et on agite jusqu'à dissolution complète, ce qui demande environ 20 minutes.

On obtient une solution claire, diluable à volonté par de l’eau distillée. pH des solutions : 10 mg 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol/ml: 4,26 2.5 mg 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol/ml : 4,30 Exemple 4.

On dissout 23,30 g (0,178 mole) d'acide l-aspartique dans 950 ml d'eau distillée, chauffée à 100°C dans laquelle on ajoute 50 g (0,148 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-l-propanol avec agitation vigoureuse. L'agitation est poursuivie jusqu'à dissolution complète ce qui demande environ 2 minutes.

On obtient ainsi une solution claire, diluable à volonté par l'eau distillée. pH des solutions : 10 mg 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol/mlî 4,3 2.5 mg 1-(4-isopropylthiophényl]-2-n-octylamino-l-propanol/ml: 4,4. Exemple 5.

A un mélange de 20,60 g (0,14 mole) d'acide d-glutamique et 33,75 g (0,1 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-octylamino-1- • propanol, on ajoute 50 ml d'eau chauffée à 80°C et on agite jusqu'à / / J ι - 9 - dissolution complète, ce gui demande environ 20 minutes. On obtient une solution claire diluable à volonté par l'eau distillée. pH des solutions : 5 mg 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol/ml: 4,4 2,5 mg 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol/ml: 4,5 Exemple 6.

On dissout 200 g (0,59 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol et 77,8g(0,59 mole) d'acide 1-aspartigue dans 50 ml d'eau chauffée à 90°C et on agite à cette température jusqu'à dissolution complète. La solution est utilisable comme agent liant dans la fabrication de comprimés ou gélules pour granulation humide.

La préparation des solutions injectables ou solutions aqueuses pour l'administration par voie buccale peut se faire soit directement à partir d'une solution préparée selon les exemples 3, 4, 5, et soit à partir d'un produit solide préparé suivant les exemples 1, 2 lequel est ensuite dissout dans l’eau.

Deux exemples de formulations sont donnés ci-après.

Exemple 7.

1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-l-propanol 2,5 mg acide 1-aspartique 1,16 mg eau bidist. ad. 1 ml

La solution est stérilisable à 120°C pendant 30 minutes sans décomposition du produit actif.

i » - 10 -

Exemple 8.

1- (4-isopropylthiophényl) -2-n. octylamino-l-propanol 2,5 mg acide 1-aspartigue 1,16 mg alcool benzyligue 10 mg eau bidist. ad. 1 ml

Les préparations solides (comprimés et gelules) utilisées pour une administration par voie buccale peuvent se réaliser soit directement à partir d'un produit solide préparé suivant les exemples 1 ou 2, soit à partir d'une solution concentrée préparée suivant l'exemple 6 et utilisé comme granulation humide.

On trouvera ci-après un exemple de formulation galénigue de comprimés.

Exemple 9.

1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-l-propanol 250 mg acide 1-aspartigue 77,8 mg aérosil (oxyde de silicium) 0,8 mg

Amidon STA KX 1500 116 mg

Avicel pH 101 . 150 mg

Viscontran 51 . 70 . mg

Stéarate de magnésium 3,4 mg

Exemple 10.

A un mélange de 35,16 g (0,1 mole) de 1-(4-isopropylthiophényl) -2-n-octylaminobutanol et de 13,31 g (0,1 mole) d'acide l-aspar-tigue, on ajoute 40 ml d'eau chauffée à 80°C et on agite jusqu'à dissolution complète.

On obtient une solution claire, diluable à volonté.

La solution filtrée peut être lyophilisée entre -40° et 5°C.

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' - * - 11 -Exemple 11.

A un mélange de 35,16 g (0,1 mole) de l-[4-(2-méthylpropyl)-thiophényl]-2-n-octylaminopropanol et de 17,96 g (0,135 mole) d'acide 1-aspartigue on ajoute 80 ml d'eau chauffée à 80°C et on agite jusqu'à dissolution complète. La solution claire obtenue peut être diluée à volonté par de l'eau distillée.

Le pH d'une solution aqueuse à 1% est de 4,2.

Exemple 12.

On dissout 16,0 g (0,12 mole) d'acide l-aspartigue dans 950 ml d'eau distillée chauffée à 90°C. On ajoute 35,16 g (0,1 mole) de 1(-4isopropylthiophényl)2-n-nonylaminopropanol et l'on agite jusqu'à dissolution complète.

La solution claire obtenue peut être diluée à volonté par de l'eau distillée.

Le pH d'une solution aqueuse à 1% est de 4,2.

Exemple 13.

A un mélange de 36,3 g (0,1 mole) de l(-4-cyclopentylthio-phényl)-2-n-octylaminopropanol et 14,65 g (0,11 mole) d'acide aspartique, on ajoute 40 ml d'eau chauffée à 50°C. On maintient une agitation jusqu'à dissolution complète. La solution est évaporée sous vide et le résidu est séché sous vide dans un dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. Le résidu obtenu est de 51,4 g de produit sec (teneur en eau de l'ordre de 1%).

Exemple 14.

A un mélange de 19,5 g (0,43 mole) de l-[4-â.sopropylthiophé-· nyl)]-2-n-hexadécylaminopropanol et de 9g (0,68 mole)d'acide l-aspartigue, on ajoute 100 ml d'eau chauffée à 80°C et on agite .

\ » - 12 - jusgu'à dissolution complète. La solution ainsi obtenue peut être diluée à volonté par de l'eau distillée.

Pour éviter l'apparition d'un précipité, le pH de la solution est amené à une valeur inférieure ou égale à 3,1 par addition d'acide aspartique.

L'aspartate de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octylamino-l-propanol étant considéré comme le composé préférentiel de l'invention, ci-après sont donnés certaines caractéristiques supplémenatires de ce composé.

1. Soectre de résonance magnétique nucléaire.

Solvant î acide trifluoroacétique? 0,5 ml Prise : 30 mg Référence interne : tétraméthylsilane.

La position des lignes est donnée par rapport au TMS situé à 0 ppm.

1-aspartate de 1- (4-isopropvlthiophény])-2-n-octvlamino-l-propanol position en ppm, multiplicité, nombre d'hydrogène, interprétation : 6,7-7,06, double doublet, 4 H, système AA'BB' noyau phé-nyle; 4,8 doublet, 1 H, hydrogène fonction CH-0 (structure érythro); 4,2-4,0, multiplet, 1 H, hydrogène fonction [CH(NH)- COOH] ; 3,4-2,4; multiplet, 6 H, >CH-S, CH-N-CH^, C^-COO; 1,5-0,3; multiplet, 24 H, reste n-octyl, méthyles de l'iso-propylthio, méthyle de la fonction-C-N-C- .

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Le spectre RMN du d-aspartate de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-- octylamino-l-propanol est identique au 1-aspartate de 1-(4-isopropylthiophényl) -2-n-octylamino-l-propanol. /,· û • a - 13 - 2. Spectre infra-rouge.

Pastilles de KBr; 2 mg de prise pour 200 mg de KBr.

Spectre de 4.000 à 250 cm ^ 1-aspartate de 1- (4-isopropvlthiophényl)-2-n-octvlamino-l-propanol 3.000 à 2800 cm ^ ; vibration de Stretching de C-H des groupes n-octyl- et isopropylthio- 1600 ; Stretching 0=0, fonction COOH ionisée d'acide aminé 3.100 ; vibration du Stretching, groupe amine chargée (NH3+)

Le spectre IR du d-aspartate de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol est identique à celui du 1-aspartate de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol.

La composition pharmaceutique suivant l'invention est administrée par voie parentérale, notamment par injection, ou par voie orale.

Lorsque l'administration a lieu par injection, la dose journalière est généralement comprise entre 1 et 100 mg et de préférence entre 1 et 50 mg', tandis que par administration orale elle est généralement comprise entre 150 et 1500 mg- par jour.

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Claims (25)

1. Composition pharmaceutique hydrosoluble à base d'un aminoalcool, notamment d'un phénylaminoalcool substitué sur le noyau phényle, comme composé actif, caractérisé en ce gu'il contient le produit de réaction de 1'aminoalcool avec un acide aminé dicarboxylique contenant de préférence 4 ou 5 atomes de carbone.

2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide aminé dicarboxylique est l'acide 1-aspartigue, l'acide d-aspartique ou l'acide dl-aspartigue.

3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l’acide aminé dicarboxylique est l'acide 1-glutamique, l'acide d-glutamique ou l'acide dl-glutamique.

4. Composition suivant l'une ou l’autre des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse contenant le produit de réaction susdit.

5. Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une poudre soluble dans l'eau.

6. Composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d‘un médicament applicable par voie orale contenant ledit produit de réaction.

7. Composition suivant l’une ou l'autre des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que 1'aminoalcool répond à la formule générale : <·, n * « V 9 : u /j^J)Vchohch-nhr3 (ï) V R2 dans laquelle : a) représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-C^) ou un radical cycloalkyle (C^-C^)î b) représente un radical alkyle inférieur (C^-C^)> c) R_ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C -C.,.). ό 4 «lb

8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que l'aminoalcool est le 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n.octyl-amino-l-propanol.

9. Composition pharmaceutique hydrosoluble telle que décrite ci-dessusj notamment dans les exemples annexés.

10. Sel d'un acide aminé dicarboxylique contenant de préférence 4 ou 5 atomes de carbone, avec un aminoalcool répondant à la formule générale : ( CT) \-CHOHCH-NHR ^ S&J ' 3 V dans laquelle : a) R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-C^) ou un radical cycloalkyle (C^-C^); b) R^ représente un radical alkyle inférieur (C^-C^); c) R^ représente un radical alkyle linéaire ou ramifié (C^-C^) . -= - 16 - ' *

11. Sel suivant la revendication 11, caractérisé en ce que 1’aminoalcool est formé de 1-(4-isopropylthiophényl)-2-n-octylamino-l-propanol.

12. Sel suivant l'une ou l'autre des revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il est formé par l*aspartate.

13. Sel suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'aspartate est formé par le 1-aspartate ou le d-aspartate.

14. Sel suivant l'une ou l'autre des revendications 11 et 12, caractérisé en ce qu'il est formé par le glutamate.

15. Sel suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le glutamate est formé par le 1-glutamate ou le d-glutamate.

16. Sel tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples annexés.

17. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique hydrosoluble ou d'un sel faisant l'objet de l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant l'acide aminé dicarboxylique avec l'amino-alcool, de préférence dans un rapport acide/aminoalcool compris entre 1 et 1,6.

18. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé* en ce qu'on utilise comme solvant de l'eau ou un mélange d'eau et de solvants organiques miscibles à l'eau, comme le dioxane, le têtra-hydrofuranne et les alcools tels que le méthanol, l'éthanol et 1'isopropanol.

19. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 17 et 18, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer l'acide aminé 'dicarboxylique à une température de 40 à 100°C. / / • * ^, w - 17 -

20. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer le solvant après la réaction entre l'acide aminé dicarboxylique et l'amino-alcool, jusqu'à obtenir une poudre des produits de réaction.

21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'il consiste à éliminer le solvant à pression réduite.

22. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que, dans le cas d'une solution aqueuse, on élimine l'eau par lyophilisation.

23. Procédé de préparation d’une composition pharmaceutique tel que décrit ci-dessus.

24. Procédé d'utilisation de la composition pharmaceutique hydrosolubletelle que décrite ci-dessus,caractérisé en ce que cette composition est administrée par voie parentérale à des doses journalières comprises entre 1 et 100 mg , et de préférence entre 1 à 50 mg .

25. Procédé d'utilisation de la composition pharmaceutique telle que décrite ci-dessus, caractérisé en ce que cette composition est administrée par voie orale à des doses journalières comprises entre 150 et 1500 mg . Dessins :..........planches a> pages dont......../\......page de garde .......jiZ... pages de description ...........pages de revendicatio* .......abrégé descriptif Luxembourg, le j ^ Le n..---‘-datalre : Me A!s;,; 7-favina " ! - , . V I. ~ · - : * ’ /