LU84306A1 - Composition pharmaceutique contenant en association de la 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazoline-2(3h)-one et un agent anti-inflammatoire - Google Patents
Composition pharmaceutique contenant en association de la 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazoline-2(3h)-one et un agent anti-inflammatoire Download PDFInfo
- Publication number
- LU84306A1 LU84306A1 LU84306A LU84306A LU84306A1 LU 84306 A1 LU84306 A1 LU 84306A1 LU 84306 A LU84306 A LU 84306A LU 84306 A LU84306 A LU 84306A LU 84306 A1 LU84306 A1 LU 84306A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- anagrelide
- aggregation
- amount
- pharmaceutical composition
- acetylsalicylic acid
- Prior art date
Links
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 76
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 claims description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 36
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 claims description 35
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 33
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 33
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 30
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 16
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 15
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 claims description 15
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims description 14
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 claims description 6
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000005493 Chloridazon (aka pyrazone) Substances 0.000 claims 1
- WYKYKTKDBLFHCY-UHFFFAOYSA-N chloridazon Chemical compound O=C1C(Cl)=C(N)C=NN1C1=CC=CC=C1 WYKYKTKDBLFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 30
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 8
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-methylphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(C)C=C1 ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003555 anagrelide hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- -1 sulfinylethyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
La présente invention concerne des compositions perfectionnées pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines.
Plusieurs agents anti-inflammatoires non 5 stéroldiques tels que l'acide acétylsalicylique (aspirine), le zomépirac, 1'ibuprofène, le naproxène, la sulfinpyrazone, la phénylbutazone et 1'indométhacine, se sont révélé être des inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines.
Le mécanisme d'action présumé de ces agents est l'inhibi-10 tion de l'enzyme des plaquettes sanguines appelé cyclo-oxygénase, qui aboutit finalement à l'inhibition de l'agrégation des plaquettes induite par le collagène. L'aspirine et la sulfinpyrazone ont été évaluées cliniquement dans la lutte préventive contre l'apoplexie et la 15 crise cardiaque et l'aspirine a été adoptée pour prévenir des attaques ischémiques cérébrales transitoires et l'apoplexie.
L'anagrelide, répondant au nom chimique de 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/—2,1-b_7quinazoline-2(3H)-20 one et qui répond à la formule : ,jÇCD-°
Cl a été récemment rapporté comme un puissant inhibiteur de l'agrégation des plaquettes induite par divers agents.
V
2
S
Cette puissante activité a été observée in vitro dans un plasma riche en plaquettes, ex vivo à la suite de l'ingestion orale chez des animaux et chez plusieurs modèles animaux in vivo à la suite d'une administration orale. Il 5 a été démontré également que l'anagrelide inhibait l'agré-' gation lorsqu'il était administré par voie orale à l'homme (Circulation 62 : III-277, 1980). L'anagrelide semble différer remarquablement des agents anti-inflammatoires non stéroîdiques en ce qu'il produit un effet à large 10 spectre, c'est-à-dire qu'il inhibe non seulement la libération et l'agrégation induites par le collagène et la seconde phase de l'agrégation induite par l'ADP (adénosine-diphosphate), mais aussi la première phase d'agrégation induite par l'ADP de même que l'agrégation induite par la 15 thrombine, l'acide arachidonique et un complexe antigène-anticorps (Thrombosis Research 15 : 373-388, 1979). Les études récentes indiquent que l'anagrelide agit en partie par inhibition sélective de la phosphodiestérase de l'AMP (adénosine-monophosphate) cyclique à faible valeur Km des 20 plaquettes sanguines (J^_ Lab. Clin. Med. £5(2) : 241-257, 1980) .
On a trouvé que certains agents anti-agrégation des plaquettes sanguines montraient une interaction sur-additive lorsqu'ils étaient associés. Des exemples repré-25 sentatifs de ces associations sur-additives sont donnés ci-après : 1. Platelets and Thrombosis, A. Scriabine et » S. Sherry (éditeurs), Baltimore, University Park Press, 1974, pages 247-262, mentionne page 256 qu'une association 30 entre l'acide acétylsalicylique et la prostaglandine E1 déploie une interaction sur-additive contre l'agrégation des plaquettes induite tant par le collagène que par l'ADP.
2. Fed. Proc. £8(3) : 419 (1979) rapporte 35 qu'une interaction sur-additive est manifestée entre des ; * 3 associations d'anagrelide et de prostaglandine et des associations d'anagrelide et de prostaglandine ü^-S (analogue 6,9-thia de la prostaglandine relativement à l'agrégation induite par 1'ADP ou par le collagène.
5 3. Br\ Exp. Path. 58 : 474-477 (1977) fait connaître un effet sur-additif in vivo entre l'acide acétylsalicylique et l'agent antithrombotique SH 1117, relativement à l'agrégation induite par l'ADP.
4. J. Lab. Clin. Med. 95(2) : 241-257 (1980) 10 révèle que l'anagrelide exalte l'effet inhibiteur de la prostaglandine sur la fonction des plaquettes et sur l'élévation induite par la prostaglandine du taux de base du 3',5'-adénosine-monophosphate cyclique (c-AMP).
5. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 15 N° 4 080 447 révèle l'interaction sur-additive entre l'acide acétylsalicylique et la ticlopidine relativement à une activité anti-agrégation des plaquettes sanguines.
6. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 206 214 révèle qu'une association de dipyridamole 20 et de sulfinpyrazone exerce un effet antithrombotique suradditif .
7. Le brevet français N° 2 390 959 (Farmdoc 14511B/08) fait connaître entre autres l'activité antiagrégation sur-additive de l'acide acétylsalicylique et 25 du dipyridamole.
8. Acta Univ. Carol. Med. Monogr. 72 : 199— 210 fait connaître une interaction sur-additive in vitro avec certaines associations de cinq médicaments, à savoir métergoline, dipyridamole, acide acétylsalicylique, nimer- 30 goline et 5-adénosylméthionine.
On vient de découvrir conformément à la présente invention que l'on observait une activité sur-additive contre l'agrégation des plaquettes sanguines en associant l'anagrelide avec les agents anti-inflammatoires 35 non stéroïdiques qui sont des inhibiteurs de cyclo-oxygénase 4 « plaquettaire.Les effets sur-additifs de ces associations, déployés dans des tests tant in vitro qu’in vivo, permettent de mettre au point de nouvelles compositions et de nouveaux procédés de traitement tant thérapeutique que 5 prophylactique de la thrombose et d'autres troubles liés : à l'agrégation des plaquettes sanguines.
Sur les dessins annexés : la figure 1 reproduit une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agré-10 gation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et d'acide acétylsalicylique ; la figure 2 est une analyse isobolographique reproduisant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide 15 et d'ibuprofène ; la figure 3 est une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de naproxène ; 20 la figure 4 est une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de zomépirac ; la figure 5 est une analyse isobolographique 25 montrant les activités sur-additives contre 1'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de sulfinpyrazone ; et „ la figure 6 montre l'interaction sur-additive de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique sur la 30 thrombose induite par un biolaser dans la microcirculation en chambre auriculaire de lapin.
Selon l'un de ses aspects, la présente invention a trait à l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines par administration orale à un mammifère néces-35 sitant un tel traitement, simultanément ou successivement, 5 d'anagrelide et d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdi-que capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines.
Selon un autre de ses aspects, l'invention 5 a trait à des compositions pharmaceutiques orales comprenant, comme ingrédient actif, de l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines, lesdites compositions exerçant une activité inhibitrice (sur-additive) 10 améliorée sur l'agrégation des plaquettes sanguines.
La Demanderesse a découvert le fait surprenant que lorsque de l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines sont administrés ensemble à un mammi-15 fère, notamment à un patient humain, une puissante activité inhibitrice sur-additive sur l'agrégation des plaquettes sanguines est produite, les effets de cette association contre l'agrégation étant supérieurs à la somme des effets produits par chaque composant agissant seul. Cette inter-20 action sur-additive inattendue rend possible une activité anti-agrégation extrêmement puissante pour le traitement prophylactique et thérapeutique de la thrombose et d'autres troubles associés à l'agrégation des plaquettes. A titre de variante, l'effet sur-additif permet de réduire sensi-25 blement la dose d'anagrelide qui serait normalement nécessaire. pour atteindre un niveau déterminé d'activité antiagrégation, en atténuant ainsi les effets secondaires qui pourraient être produits avec de fortes doses de ce médicament .
30 L'effet sur-additif de l'anagrelide et d'inhi biteurs de cyclo-oxygénase anti-inflammatoires non stéroï-diques a été démontré in vivo contre l'agrégation des plaquettes induite par le collagène dans un plasma de lapin riche en plaquettes par la méthode de la densité 35 optique de Born (J^ Physiol. 162 : 67 P, 1962) modifiée 6 par Mustard et collaborateurs (JL Lab. Clin, Med. 64 : 548, 1964). En outre, l'association d'un anagrelide et d'acide acétylsalicylique a été évaluée in vivo dans le modèle de thrombose intravasculaire impliquant un biolaser et une 5 chambre auriculaire de lapin (Platelets and Thrombosis, 1 A. Scriabine et S. Sherry (éditeurs), Baltimore, University
Park Press, 1974, page 247).
: Bien que, par commodité, le terme simple d'"anagrelide" ait été ordinairement utilisé dans le pré-10 sent mémoire, il est bien entendu que l'invention couvre l'utilisation de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de 1'anagrelide et le terme "anagrelide" englobe par conséquent tous ces sels ainsi que le composé de base. Des sels convenables de 1'anagrelide 15 sont révélés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 932 407 et comprennent le chlorhydrate, le bromhydrate, 1'iodhydrate, des (alkyle inférieur)sulfates, des (alkyle inférieur)- et arylsulfonates, le phosphate, le sulfate, le maléate, le fumarate, le succinate, le tartrate et le 20 citrate. Le chlorhydrate d'anagrelide est un sel d'addition d'acide particulièrement apprécié.
De même, bien que les termes simples tels que "acide acétylsalicylique", "zomépirac", "ibuprofène", "naproxène", "sulfinpyrazone", "phénylbutazone" et "indo-* 25 méthacine" soient utilisés dans le présent mémoire pour désigner certains inhibiteurs de cyclo-oxygénase antiinflammatoires non stéroïdiques appréciés, il est bien entendu que l'invention couvre l'utilisation de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces agents.
30 Tous les agents mentionnés ci-dessus peuvent former des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables et ces sels sont couverts, sauf spécification contraire, par le nom générique du composé de base. Le terme sulfinpyrazone est le nom générique désignant la 1,2-diphényl-4-(2-phényl-35 sulfinyléthyl)pyrazolidone-3,5-dione qui est décrite ainsi 7 que ses sels dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 2 700 671. Le terme indométhacine est le nom générique désignant l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-1H-indole-3-acétique qui est décrit dans le brevet 5 des Etats-Unis d'Amérique N° 3 161 654. Le terme naproxène = est le nom générique de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique qui est décrit ainsi que ses sels (y compris le sel de sodium qui est préconisé) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 904 682. Le terme phénylbutazone 10 est le nom générique de la 4-butyl-1,2-diphényl-3,5-pyrazolidine-dione qui est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 562 830. Le terme ibuprofène est le nom générique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis 15 d'Amérique N° 3 385 886. Le terme zomépirac est le nom générique donné à l'acide 5-(p-chlorobenzoyl)-1,4-diméthyl-pyrrole-2-acétique qui est décrit de même que ses sels (y compris le sel de sodium qui est préconisé) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 752 826.
20 Dans la mise en oeuvre de la présente inven tion, l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non stéroï-dique sont de préférence administrés oralement. Dans la préparation de formes posologiques orales solides, l'une quelconque des substances pharmaceutiques usuelles telles 25 que des agents de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des amidons, des sucres, etc. peut être utilisée pour préparer des formes posologiques telles que des comprimés, des capsules ou des poudres.
Pour des préparations orales liquides, on peut utiliser 30 l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, etc., ainsi que des agents colorants, des préservateurs, des parfums, etc., pour préparer des solutions, des élixirs, des sirops, des suspensions, etc.
Le rapport en poids de l'agent anti-inflamma-35 toire non stéroïdique à l'anagrelide qui a pour résultat 8 l'interaction sur-aââitive peut varier entre de larges limites.
Les rapports précis que l'on doit utiliser pour une association particulière peuvent être aisément 5 déterminés par la méthode classique de mesure de l'agrégation in vitro (densité optique) telle que décrite ci-dessous. Pour les associations préférées, les rapports de l'agent anti-inflammatoire à une partie en poids d'anagrelide sont les suivants : 10 (a) Ibuprofène 67-3524 parties en poids, de préférence 150-2400 parties en poids (b) Naproxène 261- 831 parties en poids, 15 de préférence 275 à 750 parties en poids (c) Acide acétylsalicylique 30-2468 parties en poids, de préférence 150-2400 parties en poids (d) Zomépirac 20 22-178 parties en poids, de préférence 25-175 parties en poids (e) Sulfinpyrazone 262- 3013 parties en poids, de préférence 400-3000 parties en poids.
25 Les doses individuelles d'agents anti-inflamma toires non stéroïdiques préconisées et d'anagrelide que l'on préfère pour des êtres humains sont les suivantes : Anagrelide : 0,025-1,0 mg, de préférence 0,1-0,5 mg, 30 notamment 0,25 mg
Acide acétylsalicylique : 150-600 mg
Ibuprofène : 150-600 mg
Sulfinpyrazone : 100-400 mg
Naproxène : 125-375 mg 35 Zomépirac : 50-200 mg « . 9
Des doses avantageuses d'autres composants anti-inflammatoires convenables peuvent être aisément déterminées d'après la littérature, c'est-à-dire les doses normales utilisées à des fins anti-inflammatoires. La dose 5 particulière d'anagrelide et de composant anti-inflammatoire s que l'on doit administrer varie naturellement en fonction de facteurs tels que l'hôte en traitement (c'est-à-dire l'espèce animale, l'âge, le poids, l'état de santé général), la gravité des symptômes, la maladie particulière en trai-10 tement, le type (éventuel) de traitement simultané avec d'autres médicaments, la fréquence du traitement, etc.
Ces doses sont de préférence administrées jusqu'à deux fois par jour et notamment une fois par jour.
Pour obtenir une association sur-additive, on 15 choisit des doses de l'agent anti-inflammatoire non stéroï-dique et d'anagrelide de manière que (1) le rapport en poids de l'association se situe dans la plage synergique de rapports en poids indiquée ci-dessus et que (2) les doses des composants se situent dans les plages acceptables 20 de doses efficaces pour l'hôte en traitement. Par exemple pour des patients humains, la dose préconisée d'anagrelide va d'environ 0,025 mg à 1 mg, de préférence de 0,1 à 0,5 mg et elle est notamment de 0,25 mg environ. La dose d'acide acétylsalicylique, par exemple, à associer avec l'anagrelide 25 est choisie de manière que (1) le rapport en poids de l'acide acétylsalicylique à l'anagrelide soit d'environ 30-2468 (de préférence d'environ 150-2400) parties en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids d'anagrelide et que (2) la dose d'acide acétylsalicylique se situe entre 30 des limites sûres et efficaces pour des patients humains, c'est-à-dire 150-600 mg. Ainsi, une association convenable pourrait comprendre 0,25 mg d'anagrelide et 150 mg d'acide acétylsalicylique. De même, des doses humaines convenables d'autres associations appréciées sont indiquées ci-35 après : 10
Ibuprofène : 0,25 mg d'anagrelide 150 mg d*ibuprofène
Naproxène : 0,25 mg d'anagrelide 125 mg de naproxène 5 Zomépirac : 0,5 mg d'anagrelide 50 mg de zomépirac
Sulfinpyrazone : 0,25 mg d'anagrelide 200 mg de sulfinpyrazone
Attendu que l'utilisation d'anagrelide et de l'agent anti-10 inflammatoire non stéroïdique en association produit un effet sur-additif anti-agrégation, on considère que les doses d'anagrelide et/ou d'agent anti-inflammatoire utilisées peuvent être celles qui n'ont elles-mêmes qu'un minimum d'efficacité dans l'inhibition de l'agrégation des pla-1 5 quettes.
Bien que la présente invention envisage que l'anagrelide et les composants anti-inflammatoires puissent être administrés séparément, il est particulièrement avantageux et pratique de formuler des compositions d'anagre-20 lide et de l'agent anti-inflammatoire sous une forme posologique unitaire, c'est-à-dire sous la forme d'unités physiquement distinctes qui contiennent chacune la quantité d'anagrelide et d'agent anti-inflammatoire calculée pour produire l'effet sur-additif désiré, conjointement avec 25 tout excipient pharmaceutique désiré. Ces formes unitaires peuvent être des capsules, des pilules, des comprimés, des sachets de poudre, des cachets, des cuillerées à café, des cuillerées à soupe, etc.
Les compositions et les procédés de la présente 30 invention peuvent être utilisés de la même manière que les agents connus s'opposant à l'agrégation des plaquettes sanguines. Ainsi, l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non stéroïdique peuvent être ajoutés à du sang entier pour des applications in vitro telles que la conservation de 35 sang entier dans des banques de sang et à du sang entier 11 destiné à être utilisé dans des machines coeur-poumon.
Des applications in vivo comprennent l'administration à des êtres humains et à d'autres animaux tels que des souris, des rats, des chiens, des chats, des chevaux, 5 etc. pour empêcher la formation d'un caillot, par exemple à la suite d'une intervention chirurgicale (pour prévenir la thrombose post-opératoire), chez des patients traités en gériatrie pour prévenir des attaques ischémiques transitoires et dans la prophylaxie à long terme à la 10 suite d'infarctus du myocarde et de crises d'apoplexie. Tests de détermination de l'activité anti-agrégation des plaquettes sanguines A. Test in vitro
Les médicaments utilisés dans cette étude 15 ont été le chlorhydrate d'anagrelide, le sel de sodium de zomépirac, le naproxène, l'acide acétylsalicylique, 1'ibuprofène et la suifinpyrazone.
L'étude des activités inhibitrices d'agrégation des plaquettes des associations anagrelide/zomépirac, 20 anagrelide/naproxène, anagrelide/acide acétylsalicylique, anagrelide/ibuprofène et anagrelide/suifinpyrazone, ainsi que des médicaments individuels, a été conduite selon la méthode classique de mesure de l'agrégation par la densité optique selon Born (J^ Physiol. 162 : 67P-68P, 1962) modi-25 fiée par Mustard et collaborateurs (ü\_ Lab. Clin. Med. 64 : 548-559, 1964), avec agrégation des plaquettes induite par le collagène dans un plasma riche en plaquettes de lapin.
On a préparé un plasma riche en plaquettes à 30 partir de sang de lapin prélevé dans des seringues contenant 3,8 % de citrate de sodium (1 ml de citrate/9 ml de sang) et en effectuant ensuite une centrifugation d'une durée de 10 minutes à 920 tr/min (200 x g). Toute la verrerie utilisée pour la préparation du plasma riche en 35 plaquettes était traitée avec une silicone. Du collagène i.
12 (0,05 ml de tendon d’Achille de boeuf en solution de Tyrode (voir Evans et collaborateurs, J^_ Exp. Med. 128 : 877-894, 1968) a été utilisé pour induire l'agrégation dans des échantillons de plasma riche en plaquettes de 0,9 ml. Les 5 composés testés ou le véhicule (0,005 ml) ont été ajoutés - à l'aide d'une seringue en microlitres à l'échantillon de plasma riche en plaquettes 3 minutes avant l'addition du collagène. On a évalué l'inhibition de l'agrégation des plaquettes en comparant les variations maximales de densité optique 10 d'échantillons de plasma riche en plaquettes traités au moyen du médicament, avec des échantillons de plasma riche en plaquettes traités avec le véhicule, en utilisant un appareil de mesure d'agrégation de Payton (Payton Assoc., Inc., Buffalo, N.Y.). On a utilisé du diméthylsulfoxyde 15 comme véhicule pour les tests in vitro. L'effet contre l'agrégation des plaquettes a été mesuré par détermination de la dose EC^q (concentration de médicament qui inhibe de 50 % l'agrégation maximale induite des plaquettes). On a déterminé· les valeurs EC^q d'après des équations de 20 régression engendrées dans un ordinateur sur la base de l'analyse probit et de la méthode de Finnye (Probit Analysis, pages 50-80, 230-268, üniversity Press, Cambridge, Grande-Bretagne, 3ème édition, 1971). Une interaction contre l'agrégation des plaquettes peut être observée par la 25 méthode isobolographique de Loewe (Arzneim. Forsch. 9 : 429-456, 1956) modifiée par Gessner et Cabana (J. Pharmacol. Exp. Ther, 174 : 247-259, 1969).
Diverses concentrations déterminées d'anagrelide ont été combinées avec chacun des agents anti-inflammatoi-30 res qui ont ensuite été soumis à une évaluation d'activité contre l'agrégation induite des plaquettes, en fonction de la réponse à la dose. On a ensuite déterminé des valeurs EC^q pour l'association et on a calculé le rapport des composants pour chaque EC^q. Ainsi, en utilisant l'analyse 35 isobolographique de Loewe, on peut déterminer si les valeurs * 13 EC^q observées sont notablement différentes de celles que l'on attend sur la base des effets des médicaments individuels, et si cette interaction représente une action sur-additive, sous-additive ou additive.
5 Les analyses isobolographiques des effets in . vitro des diverses associations de médicaments en fonction de l'agrégation des plaquettes induite par le collagène sont illustrées sur les figures 1-5 des dessins annexés.
La valeur EC,-q de l'inhibiteur de cyclo-oxygénase anti-10 inflammatoire non stéroïdique seul est portée en ordonnées (ug/ml), tandis que la valeur EC5Q pour l'anagrelide seul est portée en abscisses. Ces points sont ensuite reliés par une droite qui est la droite isobolographique. Si deux composés agissent ensemble de façon additive, toutes asso-15 ciations des deux qui produisent un effet à 100 % doivent, théoriquement, se trouver sur la droite isobolographique.
Les deux droites en traits interrompus de part et d'autre de la droite isobolographique représentent ses limites de confiance à 95 %. Si les composés agissent ensemble de ma-20 nière sur-additive, les points doivent tomber sur la gauche de la droite isobolographique. En revanche, si les deux composés s'antagonisent réciproquement, les points doivent tomber sur la droite de la droite isobolographique. Dans le cas de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique, on obser-25 ve une interaction sur-additive prononcée avec les trois associations, tombant très sur la gauche de la droite isobolographique. Les autres associations de médicaments étudiées ont également présenté une interaction sur-additive, bien que le degré d'interaction n'ait pas été aussi prononcé que 30 celui qui a été observé avec l'association entre l'anagrelide et l'acide acétylsalicylique.
Une comparaison des valeurs de EC^q observées et attendues est donnée sur le tableau ci-dessous.
14
S
α) , ο P CO * -K CO ^4 S-ι Ό * co * * οο σ\ * ρ»
Ο-Η -Ky-VO CM (— * (Τι CM
ÛjO Ο 4— Η C0 00 Ο L0 ΐ— Ο LO
Qj Qj η CM CM CM CO CO CM CO UO 00 (Ö ·· " " »· ·* ae m aa ta aa
Pi T— T— T— T— T— T— V— τ— V- 01 Φ Ό) > S-ld) — 0) O <U — — O — w A fl -— -—» σι m co m Λ A *d t'·' ο » — ». Λ — » οο Ο H fl κντφ ν- CO UO LD T— ».
H φ O CO T— .—. CO θ'» CO ». T— CO
•P fl -P V-V-I CO I I I Ο I r-
ΦΟ-Ρ I I O rfLOlOLD | LT) I
o — A c— oo * I ·» » » LO co co Μ Φ *» “CM CQ CM CO H ». » » Φ Φ H Ρ Γ^· CTi 4— r- 00 *3* in IOI— <Tï fl Λ fl w _ w w ' w T3 Α Φ ß I» -rlrl CO CM CO O in r-COr- Φ Φ M td * » » » N » » » •P -P A > co i— co co h τ— oo i" en τ— -P H > r- r- CM H CO CO ΤΗ +) aha O dp (d
H + W
P LD O
(d O en &
θ' P S
xi) -P /<d o
P -H U
D Si > * * * — * * * cd Φ — —» — -·» * * CO — — —.
cil fl *d Φ ο — σι o\ t— .—.a .—. —, — cor- m cr> H H 'Φ r- 00 Ο Γ'· r- CO .—. O CO t— ‘•'d1 CM » H -P t—i t> *- » * » »» » o » » » co » ». o fl O g P O LO t- CO t'' » CO CO CM V- CM (Tl r- H Φ υο^φίν-ι i i co o co in co il ι i U öl W C· I r· CO t— I CM | I | Γ-τΡ o t— PQ o h ziXi o in r» in co uoi cm o co coco co t- LO ^ 0 ^ s ^ ^ *· K «r-* s ^ K, κι, ^ ^ rîî U W O CM O CM IC1 CO » r— CO Ο ΟΊ r- CO P» HP ίο r» cm co io »-« — ΐη ρρ— ---- — — Φ Φ Φ co en ρ» ρ» ιηο'ψν-
TdH HO00 00 T— t- COt— CO CM (Τι O CO 00 fd dJ s K ^ ^ ^ N S S I* h, K K K Kl
W> >0000 CO CO O CO CO LD -d* t— CM f» CO
P τ- P- v CM "»t1 CD t—
P
Φ
rH
fd > w Φ 'd φ φ φ φ -p fl fl fl + A + + A φ d* d1 + & o1 + + 0 ·γΙ + -ri -Ht— -H + + \— -fr- 4— W Φ H H T1“ H '—. r—I T— ^-» , .
•P h >)Γ- >( —. >1 li) ^ r-τ- — in t- —»LD
JÖ P Ü —» U en Ο cm o —. .—. in cm —in CM
P Φ ·Η CO vH v— H O H in CO T- o co ^— o fl 01 i—lOi—lOr-HOH O O O O o o o P» fl ni »nj *·ιΰ >·ιΰ d) “(i) »(D »0 »m » » S too Moaiocoom floflofloflofl ο ο o 0 'Φ "P ' ! ι 1 ' ι—I i—| 0 ' 0 '—' 0 '—' O '—' O '—' '—' —
-P-P
οι a φ -P φ -P φ -P φ -P <d Φ (d Φ td Φ (d φ id Φ φφ φφ φφ Φ -H ιφ Ό) Ό XD (fl X!) *d XI) Ρα3Ρα3Ρα3Ρα3Ρ 0¾¾1¾¾¾¾ -P ü ·Η 0 H ü H ü H ü >i H >i H >4 H > H >i ,<Q ·Η ,φ -H /φ Ή /φ 0H (dHldHnjHrd ûH&irlftHûPû CPrPm^H-ir-im ® * Φ Φ Φ Φ ΑΦΑΦΑΦΑΦΑ 0Φ0Φ0ΦΟ
+i “ \± V P J -P PH PH PH P-P p PP PP PP
Ara tn ό tmd övö bvd H tnH !tp tnH biH a, tn (¾ tn Λ tn a Φ (dH (dH (dH AH H AH AH AH AH d Ad Ad Ad ]?£5Ι!ϋ5υΐΐ3υ3ϋ a aa Ad Ad λαλαλαλ
(<φ(<<:<:ΑρίΑ(<Α (Λ<1αι<ΐω<!ιη<1οι H ^ H rtj H I< H
15 fi 0 -P m
P Ό * * Ο * * CM CM
Ο -H * τ 00 CO τ— v- CO τ— ft O (NOt-'-cN co en Γ'- in ft ft CM τ- r- τ- CM CO r- CO fi
0 *» *· ·· ·· ·· ·· ·· ·· Q
Pi T- — — — T- T- r- *- -H
-P
ra fi 0 -p > Ό) ü
> O
P 0 —» — ma) 0 0 a) —. m m co Λ mp mfi fi o co co — r·- cd m in . p -o ,q ρ -O *·*»-»* *·*».*.*- d 0-P fi co co co co cm ->r r- h 0
U-) 0) 1111 CM oo co CO 4J
+) d -P o co m oo I | i i (U-PG
0)0 -P -a* σι — co ocNt'-coOcöO
O 0 »***» *.*.·.».
m d) τ- v- CM CM r- LT) CD σΐ Q) p -p 0) 0) HU ^ v- τ— τ— τ— Ό) fi (d
fi 0) £! fi '^'-'^''->a)-H
Ό (tiomininio ρ η o fi ω P p o co oo — m r- in o a)nJ0 a) a) pp *· * * *· » *« *· -» m > m +) +> 0 > CM CM CM co co v- co co ,Q m +)·Ρ> — CM CM CM O 0 0
(0 g H
•P *P O rp -rr fi h fi ma; 0 0 op p U 'Ο ω +] -p + m W fi •P -P ID 0 <*> 0 fi p O o ft P Ό “ öi p S fi m —'vD+j/idO * * α)σια) Ρ ·Ρ Ο * * * ^ H '0 Döi> ^ co cd /(d m (d q) r-~ in cm cd r~» ^ co ο >-v Λ > .p f<l fiTdO^co σ> <- <- cd 'v-oo cuh
•P -H 'a)·-*“ *· ** *· -or- - - Ρ ο -P
Η +) Η ί> ^ Ο 1“ CM -Μ- CO r τ- r- σι η d -Ρ fiogpll I I I col I cm cm (dp pjrd m 0 m ο σι en σι i m cm i i i-p ü &)(l) ^ w 1- 'd* CO *Μ< LO O O CO m —s
PQ O H =5.,0 - - * - - - - V - - 0 d H
in —- ο ^ ° ι~ τ- cm en in σι m in +j o S
«< Ο ω ν_ — ^ V-— - τ- ν- do\ ΜΡΡ —' '-''-'rtitT' EH ppcocDv-r^in ο- r- -ΡΟρ.
0)0) a) cm co m r> τ— οο μ1 co η ΡΌ·— ΌΗ ι—ι *" — - - ** ** - > - -ο d p en ο r- τ- en r- r- cm r- v- ft m 0 m>> CM — CM S 0 Ό P -p -p -p fi -P rp 0) 0) g 0)
H > -P P
P -H H Ö1
> -PP
-p m d ω d o) m 0 >ô Ό - Ό P Ό -p + + i m fi 0 , + + p p 0 O + + <— + v- p O '0 m m + r- —- m ω d •P ht-—»τ-m —. τ- m m-p
P ,p —. m —.cm r- m^cMdoS
P 0 en 1— τ- O r— r- O OOP
P m Ο ο ο o mooo-P 0
ft fi O >. - ^ 4J d -P
ë mo 0000 *»oooo0 '0
Ο SI) -P V— rQ
u -P -P — p 0 mp0000 0000XÎ0 0-pü'ÖürÖO'ÖÜOO 0^)0^0130-00+)¾ m +j o p ·η p -h p -h p -p p d -p d -p d -p fi -p fi d 0 o
OPHPHPHPHP /0H/0H/0rP/0H/0H+) Q
mm -p 0-P 0 *P 0-P 0-P x 0X οχ 0χ ρχ +Jm Pc PO4 Pft Pft Pft 0 PO PO PO PO* d p '0 Ö1'0 01'0 &1'0 Ö1'0 pölptnpülpölp τα) S PS PS PS PS ft Pft Pft Pft Pft tndOfiOfiOfiOfio PfipfipdPfip ,<Q)lS]<jNrtÎNf=t!Ni<N g rtld rt!ß Cfl * 16 B. Test in vivo L'association entre 1'anagrelide (sous la forme du chlorhydrate) et l'acide acétylsalicylique (ASA) a été évaluée in vivo sur le modèle de thrombose intravasculaire 5 induite par un biolaser dans la microcirculation de la i chambre auriculaire de lapin (ü\_ Pharmacol. Exp. Ther. 194 : 435, 1975).
Une observation microscopique directe des effets du médicament sur lâ formation et l'issue de thrombi plaquet-10 taires intravasculaires provoqués a été effectuée chez des lapins à oreilles demi-pendantes non anesthésiés, au moyen de chambres auriculaires transparentes à implantation chronique, du type décrit par Sanders et collaborateurs dans Brit. J. Exp. Path. 35 : 331, 1954. La chambre a été 15 modifiée de manière qu'elle ne comporte pas la cheville amovible. Les lapins ont été conditionnés de manière qu'ils restent couchés tranquillement en position de supination. Un microscope ("Ortholux" Leitz, Ernst Leitz GmbH, Wetzlar, Allemagne) a été utilisé pour focaliser un fais-20 ceau laser à rubis, à une seule impulsion (biolaser "TRG" modèle 512, Hadron Inc., Westbury, N.Y.) dans la lumière d'un vaisseau de 10 à 30 ^m de diamètre. La brûlure microscopique résultante a entraîné la formation d'un léger thrombus qui consistait en plaquettes accumulées autour 25 d'un noyau formé d'un ou deux globules rouges endommagés.
Les aires des thrombi ont été déterminées comme représentant le produit de deux mesures perpendiculaires (longueur et diamètre) au moyen d'un oculaire micrométrique. L'aire moyenne des thrombi (μπι2) obtenus dans dix essais a été 30 utilisée comme valeur témoin. Ensuite, les composés d'essai ont été administrés oralement aux doses désirées et, 2 heures plus tard, une seconde série de thrombi induits par le laser a été formée. Les résultats exprimés par des aires de thrombi ont été comparés à des témoins au moyen du test "t" pour 35 des données appariées.
' 17 *
Il est connu que l'acide acétylsalicylique » produit une inhibition, en relation avec la dose, de la thrombose intravasculaire induite par un biolaser (Throm-bosis Research 15 : 373, 1979). Toutefois, l'acide acétyl-5 salicylique est inactif dans ce modèle de test dans une . large plage de doses orales (30-150 mg/kg). Si des doses d'anagrelide au-dessous du seuil (par exemple 0,5 mg/kg par voie orale) sont associées avec diverses doses d'acide acétylsalicylique, on observe une inhibition importante 10 de la thrombose expérimentale. Les résultats reproduits sur la figure 6 indiquent que lorsque l'acide acétylsalicylique et l'anagrelide sont associés dans le rapport de 300:1, on observe une inhibition importante de la thrombose pour deux associations différentes, à savoir 15 100 mg/kg d'acide acétylsalicylique par voie orale + 0,33 mg/ kg d'anagrelide par voie orale et 150 mg/kg d'acide acétylsalicylique par voie orale + 0,5 mg/kg d'anagrelide par voie orale.
Sur cette figure, toutes les doses d'acide 20 acétylsalicylique (ASA) sont exprimées en mg/kg par voie orale. L'axe des ordonnées indique l'aire moyenne des thrombi en μιη2 + l'écart type.
Claims (9)
1. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle comprend comme 5 ingrédients actifs une quantité d'anagrelide efficace . pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines en = association avec une quantité exaltant son activité d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire non stéroïdique est choisi dans le groupe comprenant l'acide acétylsalicylique, le zomépirac, 1'ibuprofène, le naproxène, la sulfinpyrazone, la phénylbutazone et 1'indométhacine.
3. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique, le rapport en poids de l'acide acétylsalicylique à l'ana-20 grelide ayant une valeur d'environ 30:1 à environ 2468:1, la quantité d'anagrelide étant de préférence d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité d'acide acétylsalicylique étant de préférence d'environ 150 à 600 mg dans une forme posologique unitaire.
4. Composition pharmaceutique orale douée d’activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de zomépirac, le rapport en poids du zomépirac à l'anagrelide étant d'environ 22:1 à envi-30 ron 178:1, la quantité d'anagrelide étant de préférence d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité de zomépirac étant de préférence d'environ 50 à 200 mg dans une forme posologique unitaire. 19 ί fc • *·
5. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de naproxène, le rapport en poids 5 du naproxène à l'anagrelide étant d'environ 261:1 à envi-, ron 831:1, l'anagrelide étant de préférence présent en j quantité de 0,025 à 1 mg et le naproxène étant de préfé rence présent en quantité d'environ 125 à 375 mg dans une forme posologique unitaire.
6. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'un anagrelide et d'ibuprofène dans un rapport en poids de 1'ibuprofène à l'anagrelide d'environ 67:1 15 à environ 3524:1, la quantité d'anagrelide étant d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité d'ibuprofène étant d'environ 150 à 600 mg dans une forme posologique unitaire.
7. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes 20 sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de sulfinpyrazone dans un rapport en poids de la sulfinpyrazone à l'anagrelide d'environ 262:1 à environ 3013:1, l'anagrelide étant présent en une quantité d'environ 0,025 à 1 mg et la sulfinpyrazone 25 étant présente en une quantité d'environ 100 à 400 mg dans une forme posologique unitaire.
8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique orale sous une forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif une association de 0,25 mg d'anagrelide et, respectivement, de 150 mg d'acide acétylsalicylique ou 150 mg d'ibuprofène ou 200 mg de sulfin-35 pyrazone ou 50 mg de zomépirac ou 125 mg de naproxène.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/288,639 US4357330A (en) | 1981-07-30 | 1981-07-30 | Pharmaceutical compositions |
| US28863981 | 1981-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU84306A1 true LU84306A1 (fr) | 1983-04-13 |
Family
ID=23107996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU84306A LU84306A1 (fr) | 1981-07-30 | 1982-07-29 | Composition pharmaceutique contenant en association de la 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazoline-2(3h)-one et un agent anti-inflammatoire |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357330A (fr) |
| JP (1) | JPS5826817A (fr) |
| AU (1) | AU559161B2 (fr) |
| BE (1) | BE893974A (fr) |
| CA (1) | CA1181010A (fr) |
| DE (1) | DE3228402A1 (fr) |
| FR (1) | FR2510406B1 (fr) |
| GB (1) | GB2103090B (fr) |
| IE (1) | IE54277B1 (fr) |
| LU (1) | LU84306A1 (fr) |
| MY (1) | MY8800110A (fr) |
| ZA (1) | ZA825397B (fr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3524051A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-15 | Hoechst Ag | Kombinationspraeparate aus hemmstoffen der thrombozytenaggregation und deren verwendung |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| EP0270316A3 (fr) * | 1986-12-04 | 1989-12-06 | Pfizer Inc. | Compositions topiques contenant des imidazoles 1-substitués et des agents non-steroides anti-inflammatoires pour le traitement de l'acné |
| AT393962B (de) * | 1987-10-22 | 1992-01-10 | Thomae Gmbh Dr K | Synergistische arzneimittelkombination mit einem gehalt an einem phosphodiesterase-hemmer und derenverwendung |
| CA2171073A1 (fr) * | 1995-12-04 | 1997-06-05 | Philip C. Lang | Methode de preparation d'ethyl-n-(2,3-dichloro-6-nitrobenzyl)glycine |
| AU7604400A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| US6194420B1 (en) | 1999-11-30 | 2001-02-27 | Roberts Laboratories Inc. | 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline, its method of making and using and pharmaceutical compositions thereof |
| US6388073B1 (en) | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| AU2004206783B2 (en) * | 2003-01-23 | 2009-03-26 | Shire Holdings Ag | Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia |
| US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
| US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8304420B2 (en) * | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) * | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| CN101463035A (zh) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | 华生制药私人有限公司 | 生产盐酸阿那格雷一水合物的改进方法 |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| GB201017783D0 (en) | 2010-10-21 | 2010-12-01 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2307538A1 (fr) * | 1975-04-18 | 1976-11-12 | Centre Etd Ind Pharma | Nouveau medicament anti-agregant plaquettaire |
| US4124715A (en) | 1977-05-16 | 1978-11-07 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating drug addiction with fusaric acid |
-
1981
- 1981-07-30 US US06/288,639 patent/US4357330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-06-04 CA CA000404552A patent/CA1181010A/fr not_active Expired
- 1982-07-27 ZA ZA825397A patent/ZA825397B/xx unknown
- 1982-07-28 AU AU86527/82A patent/AU559161B2/en not_active Expired
- 1982-07-29 BE BE0/208704A patent/BE893974A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 FR FR8213262A patent/FR2510406B1/fr not_active Expired
- 1982-07-29 IE IE1828/82A patent/IE54277B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-29 DE DE19823228402 patent/DE3228402A1/de active Granted
- 1982-07-29 LU LU84306A patent/LU84306A1/fr unknown
- 1982-07-29 GB GB08221932A patent/GB2103090B/en not_active Expired
- 1982-07-30 JP JP57132286A patent/JPS5826817A/ja active Granted
-
1988
- 1988-12-30 MY MY110/88A patent/MY8800110A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2510406B1 (fr) | 1986-05-09 |
| CA1181010A (fr) | 1985-01-15 |
| FR2510406A1 (fr) | 1983-02-04 |
| IE821828L (en) | 1983-01-30 |
| DE3228402C2 (fr) | 1992-01-23 |
| AU559161B2 (en) | 1987-02-26 |
| US4357330A (en) | 1982-11-02 |
| MY8800110A (en) | 1988-12-31 |
| AU8652782A (en) | 1983-02-03 |
| IE54277B1 (en) | 1989-08-16 |
| BE893974A (fr) | 1983-01-31 |
| JPS5826817A (ja) | 1983-02-17 |
| ZA825397B (en) | 1983-06-29 |
| DE3228402A1 (de) | 1983-02-24 |
| GB2103090B (en) | 1985-07-17 |
| JPH0237328B2 (fr) | 1990-08-23 |
| GB2103090A (en) | 1983-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LU84306A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant en association de la 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazoline-2(3h)-one et un agent anti-inflammatoire | |
| EP0336851B1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale à base d'un dérivé d'acide diphosphonique | |
| DE60313330T2 (de) | Synergistische Zusammensetzungen enthaltend einen alpha-2-delta-Liganden, kombiniert mit einem PDEV-Inhibitor zur Behandlung von Schmerz | |
| CA2261099C (fr) | Composition pharmaceutique antithrombotique et antiatherogene comprenant un derive de thienopyridine et un inhibiteur de la hmg-coa-reductase | |
| KR20080089512A (ko) | 근골격계 질환 및 이와 관련된 증상을 치료하기 위한 방법,조성물 및 키트 | |
| WO2005105113A2 (fr) | Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine | |
| HU226165B1 (en) | Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and non-steroid anti-inflammatory dr4gs | |
| WO1998056365A1 (fr) | INHIBITEUR DU FACTEUR Xa SEUL OU EN COMBINAISON AVEC UN ANTIAGREGANT PLAQUETTAIRE, CONTRE LA THROMBOSE ARTERIELLE | |
| US20090239926A1 (en) | Methods for the treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-carboxamide | |
| WO1993017680A1 (fr) | Procedes et compositions antipyretiques et analgesiques contenant de l'acide etodolique r optiquement pur | |
| FR2590170A1 (fr) | Agents therapeutiques a base de sel d'acyloxyalcanoylcholine, apportant une amelioration dans le traitement de la demence | |
| US4444777A (en) | Pharmaceutical compositions of anagrelide and sulfinpyrazone | |
| JPH03151329A (ja) | 冠状血管内皮の血管弛緩作用回復および冠状血管痙攣防止用剤 | |
| PT1673091E (pt) | Combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina para o tratamento de aterosclerose | |
| McCarthy et al. | Indomethacin protects permeability barrier from focal segmental glomerulosclerosis serum | |
| FR2690847A1 (fr) | Compositions à activité agoniste des récepteurs analogues à 5HT1 sélective. | |
| US4534975A (en) | Pharmaceutical composition containing 24,25-dihydroxycholecalciferol in methods of treatment | |
| FR2548900A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques synergiques | |
| US4432980A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2008534526A (ja) | 湿疹の治療のためのオキサプロジンまたは密接に関連する化合物 | |
| PT97807A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um inibidor da enzima de conversao da angiotensina utilizadas para prevenir a manisfestacao de reetenose apos angioplastia | |
| FR2511869A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour le traitement de l'atherosclerose | |
| LU87033A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse | |
| JP2006515348A (ja) | 腎不全処置方法 | |
| FR2521997A1 (fr) | Nouvelle association medicamenteuse a base de morniflumate |