LU84306A1 - Composition pharmaceutique contenant en association de la 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo(2,1-b)quinazoline-2(3h)-one et un agent anti-inflammatoire - Google Patents

Description

La présente invention concerne des compositions perfectionnées pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines.

Plusieurs agents anti-inflammatoires non 5 stéroldiques tels que l'acide acétylsalicylique (aspirine), le zomépirac, 1'ibuprofène, le naproxène, la sulfinpyrazone, la phénylbutazone et 1'indométhacine, se sont révélé être des inhibiteurs de l'agrégation des plaquettes sanguines.

Le mécanisme d'action présumé de ces agents est l'inhibi-10 tion de l'enzyme des plaquettes sanguines appelé cyclo-oxygénase, qui aboutit finalement à l'inhibition de l'agrégation des plaquettes induite par le collagène. L'aspirine et la sulfinpyrazone ont été évaluées cliniquement dans la lutte préventive contre l'apoplexie et la 15 crise cardiaque et l'aspirine a été adoptée pour prévenir des attaques ischémiques cérébrales transitoires et l'apoplexie.

L'anagrelide, répondant au nom chimique de 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/—2,1-b_7quinazoline-2(3H)-20 one et qui répond à la formule : ,jÇCD-°

Cl a été récemment rapporté comme un puissant inhibiteur de l'agrégation des plaquettes induite par divers agents.

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Cette puissante activité a été observée in vitro dans un plasma riche en plaquettes, ex vivo à la suite de l'ingestion orale chez des animaux et chez plusieurs modèles animaux in vivo à la suite d'une administration orale. Il 5 a été démontré également que l'anagrelide inhibait l'agré-' gation lorsqu'il était administré par voie orale à l'homme (Circulation 62 : III-277, 1980). L'anagrelide semble différer remarquablement des agents anti-inflammatoires non stéroîdiques en ce qu'il produit un effet à large 10 spectre, c'est-à-dire qu'il inhibe non seulement la libération et l'agrégation induites par le collagène et la seconde phase de l'agrégation induite par l'ADP (adénosine-diphosphate), mais aussi la première phase d'agrégation induite par l'ADP de même que l'agrégation induite par la 15 thrombine, l'acide arachidonique et un complexe antigène-anticorps (Thrombosis Research 15 : 373-388, 1979). Les études récentes indiquent que l'anagrelide agit en partie par inhibition sélective de la phosphodiestérase de l'AMP (adénosine-monophosphate) cyclique à faible valeur Km des 20 plaquettes sanguines (J^_ Lab. Clin. Med. £5(2) : 241-257, 1980) .

On a trouvé que certains agents anti-agrégation des plaquettes sanguines montraient une interaction sur-additive lorsqu'ils étaient associés. Des exemples repré-25 sentatifs de ces associations sur-additives sont donnés ci-après : 1. Platelets and Thrombosis, A. Scriabine et » S. Sherry (éditeurs), Baltimore, University Park Press, 1974, pages 247-262, mentionne page 256 qu'une association 30 entre l'acide acétylsalicylique et la prostaglandine E1 déploie une interaction sur-additive contre l'agrégation des plaquettes induite tant par le collagène que par l'ADP.

2. Fed. Proc. £8(3) : 419 (1979) rapporte 35 qu'une interaction sur-additive est manifestée entre des ; * 3 associations d'anagrelide et de prostaglandine et des associations d'anagrelide et de prostaglandine ü^-S (analogue 6,9-thia de la prostaglandine relativement à l'agrégation induite par 1'ADP ou par le collagène.

5 3. Br\ Exp. Path. 58 : 474-477 (1977) fait connaître un effet sur-additif in vivo entre l'acide acétylsalicylique et l'agent antithrombotique SH 1117, relativement à l'agrégation induite par l'ADP.

4. J. Lab. Clin. Med. 95(2) : 241-257 (1980) 10 révèle que l'anagrelide exalte l'effet inhibiteur de la prostaglandine sur la fonction des plaquettes et sur l'élévation induite par la prostaglandine du taux de base du 3',5'-adénosine-monophosphate cyclique (c-AMP).

5. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 15 N° 4 080 447 révèle l'interaction sur-additive entre l'acide acétylsalicylique et la ticlopidine relativement à une activité anti-agrégation des plaquettes sanguines.

6. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 206 214 révèle qu'une association de dipyridamole 20 et de sulfinpyrazone exerce un effet antithrombotique suradditif .

7. Le brevet français N° 2 390 959 (Farmdoc 14511B/08) fait connaître entre autres l'activité antiagrégation sur-additive de l'acide acétylsalicylique et 25 du dipyridamole.

8. Acta Univ. Carol. Med. Monogr. 72 : 199— 210 fait connaître une interaction sur-additive in vitro avec certaines associations de cinq médicaments, à savoir métergoline, dipyridamole, acide acétylsalicylique, nimer- 30 goline et 5-adénosylméthionine.

On vient de découvrir conformément à la présente invention que l'on observait une activité sur-additive contre l'agrégation des plaquettes sanguines en associant l'anagrelide avec les agents anti-inflammatoires 35 non stéroïdiques qui sont des inhibiteurs de cyclo-oxygénase 4 « plaquettaire.Les effets sur-additifs de ces associations, déployés dans des tests tant in vitro qu’in vivo, permettent de mettre au point de nouvelles compositions et de nouveaux procédés de traitement tant thérapeutique que 5 prophylactique de la thrombose et d'autres troubles liés : à l'agrégation des plaquettes sanguines.

Sur les dessins annexés : la figure 1 reproduit une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agré-10 gation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et d'acide acétylsalicylique ; la figure 2 est une analyse isobolographique reproduisant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide 15 et d'ibuprofène ; la figure 3 est une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de naproxène ; 20 la figure 4 est une analyse isobolographique montrant les activités sur-additives contre l'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de zomépirac ; la figure 5 est une analyse isobolographique 25 montrant les activités sur-additives contre 1'agrégation des plaquettes de plusieurs mélanges d'anagrelide et de sulfinpyrazone ; et „ la figure 6 montre l'interaction sur-additive de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique sur la 30 thrombose induite par un biolaser dans la microcirculation en chambre auriculaire de lapin.

Selon l'un de ses aspects, la présente invention a trait à l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines par administration orale à un mammifère néces-35 sitant un tel traitement, simultanément ou successivement, 5 d'anagrelide et d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdi-que capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines.

Selon un autre de ses aspects, l'invention 5 a trait à des compositions pharmaceutiques orales comprenant, comme ingrédient actif, de l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines, lesdites compositions exerçant une activité inhibitrice (sur-additive) 10 améliorée sur l'agrégation des plaquettes sanguines.

La Demanderesse a découvert le fait surprenant que lorsque de l'anagrelide et un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines sont administrés ensemble à un mammi-15 fère, notamment à un patient humain, une puissante activité inhibitrice sur-additive sur l'agrégation des plaquettes sanguines est produite, les effets de cette association contre l'agrégation étant supérieurs à la somme des effets produits par chaque composant agissant seul. Cette inter-20 action sur-additive inattendue rend possible une activité anti-agrégation extrêmement puissante pour le traitement prophylactique et thérapeutique de la thrombose et d'autres troubles associés à l'agrégation des plaquettes. A titre de variante, l'effet sur-additif permet de réduire sensi-25 blement la dose d'anagrelide qui serait normalement nécessaire. pour atteindre un niveau déterminé d'activité antiagrégation, en atténuant ainsi les effets secondaires qui pourraient être produits avec de fortes doses de ce médicament .

30 L'effet sur-additif de l'anagrelide et d'inhi biteurs de cyclo-oxygénase anti-inflammatoires non stéroï-diques a été démontré in vivo contre l'agrégation des plaquettes induite par le collagène dans un plasma de lapin riche en plaquettes par la méthode de la densité 35 optique de Born (J^ Physiol. 162 : 67 P, 1962) modifiée 6 par Mustard et collaborateurs (JL Lab. Clin, Med. 64 : 548, 1964). En outre, l'association d'un anagrelide et d'acide acétylsalicylique a été évaluée in vivo dans le modèle de thrombose intravasculaire impliquant un biolaser et une 5 chambre auriculaire de lapin (Platelets and Thrombosis, 1 A. Scriabine et S. Sherry (éditeurs), Baltimore, University

Park Press, 1974, page 247).

: Bien que, par commodité, le terme simple d'"anagrelide" ait été ordinairement utilisé dans le pré-10 sent mémoire, il est bien entendu que l'invention couvre l'utilisation de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables de 1'anagrelide et le terme "anagrelide" englobe par conséquent tous ces sels ainsi que le composé de base. Des sels convenables de 1'anagrelide 15 sont révélés dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 932 407 et comprennent le chlorhydrate, le bromhydrate, 1'iodhydrate, des (alkyle inférieur)sulfates, des (alkyle inférieur)- et arylsulfonates, le phosphate, le sulfate, le maléate, le fumarate, le succinate, le tartrate et le 20 citrate. Le chlorhydrate d'anagrelide est un sel d'addition d'acide particulièrement apprécié.

De même, bien que les termes simples tels que "acide acétylsalicylique", "zomépirac", "ibuprofène", "naproxène", "sulfinpyrazone", "phénylbutazone" et "indo-* 25 méthacine" soient utilisés dans le présent mémoire pour désigner certains inhibiteurs de cyclo-oxygénase antiinflammatoires non stéroïdiques appréciés, il est bien entendu que l'invention couvre l'utilisation de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ces agents.

30 Tous les agents mentionnés ci-dessus peuvent former des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables et ces sels sont couverts, sauf spécification contraire, par le nom générique du composé de base. Le terme sulfinpyrazone est le nom générique désignant la 1,2-diphényl-4-(2-phényl-35 sulfinyléthyl)pyrazolidone-3,5-dione qui est décrite ainsi 7 que ses sels dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 2 700 671. Le terme indométhacine est le nom générique désignant l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-1H-indole-3-acétique qui est décrit dans le brevet 5 des Etats-Unis d'Amérique N° 3 161 654. Le terme naproxène = est le nom générique de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique qui est décrit ainsi que ses sels (y compris le sel de sodium qui est préconisé) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 904 682. Le terme phénylbutazone 10 est le nom générique de la 4-butyl-1,2-diphényl-3,5-pyrazolidine-dione qui est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 2 562 830. Le terme ibuprofène est le nom générique de l'acide 2-(4-isobutylphényl)-propionique qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis 15 d'Amérique N° 3 385 886. Le terme zomépirac est le nom générique donné à l'acide 5-(p-chlorobenzoyl)-1,4-diméthyl-pyrrole-2-acétique qui est décrit de même que ses sels (y compris le sel de sodium qui est préconisé) dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 752 826.

20 Dans la mise en oeuvre de la présente inven tion, l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non stéroï-dique sont de préférence administrés oralement. Dans la préparation de formes posologiques orales solides, l'une quelconque des substances pharmaceutiques usuelles telles 25 que des agents de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des amidons, des sucres, etc. peut être utilisée pour préparer des formes posologiques telles que des comprimés, des capsules ou des poudres.

Pour des préparations orales liquides, on peut utiliser 30 l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, etc., ainsi que des agents colorants, des préservateurs, des parfums, etc., pour préparer des solutions, des élixirs, des sirops, des suspensions, etc.

Le rapport en poids de l'agent anti-inflamma-35 toire non stéroïdique à l'anagrelide qui a pour résultat 8 l'interaction sur-aââitive peut varier entre de larges limites.

Les rapports précis que l'on doit utiliser pour une association particulière peuvent être aisément 5 déterminés par la méthode classique de mesure de l'agrégation in vitro (densité optique) telle que décrite ci-dessous. Pour les associations préférées, les rapports de l'agent anti-inflammatoire à une partie en poids d'anagrelide sont les suivants : 10 (a) Ibuprofène 67-3524 parties en poids, de préférence 150-2400 parties en poids (b) Naproxène 261- 831 parties en poids, 15 de préférence 275 à 750 parties en poids (c) Acide acétylsalicylique 30-2468 parties en poids, de préférence 150-2400 parties en poids (d) Zomépirac 20 22-178 parties en poids, de préférence 25-175 parties en poids (e) Sulfinpyrazone 262- 3013 parties en poids, de préférence 400-3000 parties en poids.

25 Les doses individuelles d'agents anti-inflamma toires non stéroïdiques préconisées et d'anagrelide que l'on préfère pour des êtres humains sont les suivantes : Anagrelide : 0,025-1,0 mg, de préférence 0,1-0,5 mg, 30 notamment 0,25 mg

Acide acétylsalicylique : 150-600 mg

Ibuprofène : 150-600 mg

Sulfinpyrazone : 100-400 mg

Naproxène : 125-375 mg 35 Zomépirac : 50-200 mg « . 9

Des doses avantageuses d'autres composants anti-inflammatoires convenables peuvent être aisément déterminées d'après la littérature, c'est-à-dire les doses normales utilisées à des fins anti-inflammatoires. La dose 5 particulière d'anagrelide et de composant anti-inflammatoire s que l'on doit administrer varie naturellement en fonction de facteurs tels que l'hôte en traitement (c'est-à-dire l'espèce animale, l'âge, le poids, l'état de santé général), la gravité des symptômes, la maladie particulière en trai-10 tement, le type (éventuel) de traitement simultané avec d'autres médicaments, la fréquence du traitement, etc.

Ces doses sont de préférence administrées jusqu'à deux fois par jour et notamment une fois par jour.

Pour obtenir une association sur-additive, on 15 choisit des doses de l'agent anti-inflammatoire non stéroï-dique et d'anagrelide de manière que (1) le rapport en poids de l'association se situe dans la plage synergique de rapports en poids indiquée ci-dessus et que (2) les doses des composants se situent dans les plages acceptables 20 de doses efficaces pour l'hôte en traitement. Par exemple pour des patients humains, la dose préconisée d'anagrelide va d'environ 0,025 mg à 1 mg, de préférence de 0,1 à 0,5 mg et elle est notamment de 0,25 mg environ. La dose d'acide acétylsalicylique, par exemple, à associer avec l'anagrelide 25 est choisie de manière que (1) le rapport en poids de l'acide acétylsalicylique à l'anagrelide soit d'environ 30-2468 (de préférence d'environ 150-2400) parties en poids d'acide acétylsalicylique par partie en poids d'anagrelide et que (2) la dose d'acide acétylsalicylique se situe entre 30 des limites sûres et efficaces pour des patients humains, c'est-à-dire 150-600 mg. Ainsi, une association convenable pourrait comprendre 0,25 mg d'anagrelide et 150 mg d'acide acétylsalicylique. De même, des doses humaines convenables d'autres associations appréciées sont indiquées ci-35 après : 10

Ibuprofène : 0,25 mg d'anagrelide 150 mg d*ibuprofène

Naproxène : 0,25 mg d'anagrelide 125 mg de naproxène 5 Zomépirac : 0,5 mg d'anagrelide 50 mg de zomépirac

Sulfinpyrazone : 0,25 mg d'anagrelide 200 mg de sulfinpyrazone

Attendu que l'utilisation d'anagrelide et de l'agent anti-10 inflammatoire non stéroïdique en association produit un effet sur-additif anti-agrégation, on considère que les doses d'anagrelide et/ou d'agent anti-inflammatoire utilisées peuvent être celles qui n'ont elles-mêmes qu'un minimum d'efficacité dans l'inhibition de l'agrégation des pla-1 5 quettes.

Bien que la présente invention envisage que l'anagrelide et les composants anti-inflammatoires puissent être administrés séparément, il est particulièrement avantageux et pratique de formuler des compositions d'anagre-20 lide et de l'agent anti-inflammatoire sous une forme posologique unitaire, c'est-à-dire sous la forme d'unités physiquement distinctes qui contiennent chacune la quantité d'anagrelide et d'agent anti-inflammatoire calculée pour produire l'effet sur-additif désiré, conjointement avec 25 tout excipient pharmaceutique désiré. Ces formes unitaires peuvent être des capsules, des pilules, des comprimés, des sachets de poudre, des cachets, des cuillerées à café, des cuillerées à soupe, etc.

Les compositions et les procédés de la présente 30 invention peuvent être utilisés de la même manière que les agents connus s'opposant à l'agrégation des plaquettes sanguines. Ainsi, l'anagrelide et l'agent anti-inflammatoire non stéroïdique peuvent être ajoutés à du sang entier pour des applications in vitro telles que la conservation de 35 sang entier dans des banques de sang et à du sang entier 11 destiné à être utilisé dans des machines coeur-poumon.

Des applications in vivo comprennent l'administration à des êtres humains et à d'autres animaux tels que des souris, des rats, des chiens, des chats, des chevaux, 5 etc. pour empêcher la formation d'un caillot, par exemple à la suite d'une intervention chirurgicale (pour prévenir la thrombose post-opératoire), chez des patients traités en gériatrie pour prévenir des attaques ischémiques transitoires et dans la prophylaxie à long terme à la 10 suite d'infarctus du myocarde et de crises d'apoplexie. Tests de détermination de l'activité anti-agrégation des plaquettes sanguines A. Test in vitro

Les médicaments utilisés dans cette étude 15 ont été le chlorhydrate d'anagrelide, le sel de sodium de zomépirac, le naproxène, l'acide acétylsalicylique, 1'ibuprofène et la suifinpyrazone.

L'étude des activités inhibitrices d'agrégation des plaquettes des associations anagrelide/zomépirac, 20 anagrelide/naproxène, anagrelide/acide acétylsalicylique, anagrelide/ibuprofène et anagrelide/suifinpyrazone, ainsi que des médicaments individuels, a été conduite selon la méthode classique de mesure de l'agrégation par la densité optique selon Born (J^ Physiol. 162 : 67P-68P, 1962) modi-25 fiée par Mustard et collaborateurs (ü\_ Lab. Clin. Med. 64 : 548-559, 1964), avec agrégation des plaquettes induite par le collagène dans un plasma riche en plaquettes de lapin.

On a préparé un plasma riche en plaquettes à 30 partir de sang de lapin prélevé dans des seringues contenant 3,8 % de citrate de sodium (1 ml de citrate/9 ml de sang) et en effectuant ensuite une centrifugation d'une durée de 10 minutes à 920 tr/min (200 x g). Toute la verrerie utilisée pour la préparation du plasma riche en 35 plaquettes était traitée avec une silicone. Du collagène i.

12 (0,05 ml de tendon d’Achille de boeuf en solution de Tyrode (voir Evans et collaborateurs, J^_ Exp. Med. 128 : 877-894, 1968) a été utilisé pour induire l'agrégation dans des échantillons de plasma riche en plaquettes de 0,9 ml. Les 5 composés testés ou le véhicule (0,005 ml) ont été ajoutés - à l'aide d'une seringue en microlitres à l'échantillon de plasma riche en plaquettes 3 minutes avant l'addition du collagène. On a évalué l'inhibition de l'agrégation des plaquettes en comparant les variations maximales de densité optique 10 d'échantillons de plasma riche en plaquettes traités au moyen du médicament, avec des échantillons de plasma riche en plaquettes traités avec le véhicule, en utilisant un appareil de mesure d'agrégation de Payton (Payton Assoc., Inc., Buffalo, N.Y.). On a utilisé du diméthylsulfoxyde 15 comme véhicule pour les tests in vitro. L'effet contre l'agrégation des plaquettes a été mesuré par détermination de la dose EC^q (concentration de médicament qui inhibe de 50 % l'agrégation maximale induite des plaquettes). On a déterminé· les valeurs EC^q d'après des équations de 20 régression engendrées dans un ordinateur sur la base de l'analyse probit et de la méthode de Finnye (Probit Analysis, pages 50-80, 230-268, üniversity Press, Cambridge, Grande-Bretagne, 3ème édition, 1971). Une interaction contre l'agrégation des plaquettes peut être observée par la 25 méthode isobolographique de Loewe (Arzneim. Forsch. 9 : 429-456, 1956) modifiée par Gessner et Cabana (J. Pharmacol. Exp. Ther, 174 : 247-259, 1969).

Diverses concentrations déterminées d'anagrelide ont été combinées avec chacun des agents anti-inflammatoi-30 res qui ont ensuite été soumis à une évaluation d'activité contre l'agrégation induite des plaquettes, en fonction de la réponse à la dose. On a ensuite déterminé des valeurs EC^q pour l'association et on a calculé le rapport des composants pour chaque EC^q. Ainsi, en utilisant l'analyse 35 isobolographique de Loewe, on peut déterminer si les valeurs * 13 EC^q observées sont notablement différentes de celles que l'on attend sur la base des effets des médicaments individuels, et si cette interaction représente une action sur-additive, sous-additive ou additive.

5 Les analyses isobolographiques des effets in . vitro des diverses associations de médicaments en fonction de l'agrégation des plaquettes induite par le collagène sont illustrées sur les figures 1-5 des dessins annexés.

La valeur EC,-q de l'inhibiteur de cyclo-oxygénase anti-10 inflammatoire non stéroïdique seul est portée en ordonnées (ug/ml), tandis que la valeur EC5Q pour l'anagrelide seul est portée en abscisses. Ces points sont ensuite reliés par une droite qui est la droite isobolographique. Si deux composés agissent ensemble de façon additive, toutes asso-15 ciations des deux qui produisent un effet à 100 % doivent, théoriquement, se trouver sur la droite isobolographique.

Les deux droites en traits interrompus de part et d'autre de la droite isobolographique représentent ses limites de confiance à 95 %. Si les composés agissent ensemble de ma-20 nière sur-additive, les points doivent tomber sur la gauche de la droite isobolographique. En revanche, si les deux composés s'antagonisent réciproquement, les points doivent tomber sur la droite de la droite isobolographique. Dans le cas de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique, on obser-25 ve une interaction sur-additive prononcée avec les trois associations, tombant très sur la gauche de la droite isobolographique. Les autres associations de médicaments étudiées ont également présenté une interaction sur-additive, bien que le degré d'interaction n'ait pas été aussi prononcé que 30 celui qui a été observé avec l'association entre l'anagrelide et l'acide acétylsalicylique.

Une comparaison des valeurs de EC^q observées et attendues est donnée sur le tableau ci-dessous.

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Une observation microscopique directe des effets du médicament sur lâ formation et l'issue de thrombi plaquet-10 taires intravasculaires provoqués a été effectuée chez des lapins à oreilles demi-pendantes non anesthésiés, au moyen de chambres auriculaires transparentes à implantation chronique, du type décrit par Sanders et collaborateurs dans Brit. J. Exp. Path. 35 : 331, 1954. La chambre a été 15 modifiée de manière qu'elle ne comporte pas la cheville amovible. Les lapins ont été conditionnés de manière qu'ils restent couchés tranquillement en position de supination. Un microscope ("Ortholux" Leitz, Ernst Leitz GmbH, Wetzlar, Allemagne) a été utilisé pour focaliser un fais-20 ceau laser à rubis, à une seule impulsion (biolaser "TRG" modèle 512, Hadron Inc., Westbury, N.Y.) dans la lumière d'un vaisseau de 10 à 30 ^m de diamètre. La brûlure microscopique résultante a entraîné la formation d'un léger thrombus qui consistait en plaquettes accumulées autour 25 d'un noyau formé d'un ou deux globules rouges endommagés.

Les aires des thrombi ont été déterminées comme représentant le produit de deux mesures perpendiculaires (longueur et diamètre) au moyen d'un oculaire micrométrique. L'aire moyenne des thrombi (μπι2) obtenus dans dix essais a été 30 utilisée comme valeur témoin. Ensuite, les composés d'essai ont été administrés oralement aux doses désirées et, 2 heures plus tard, une seconde série de thrombi induits par le laser a été formée. Les résultats exprimés par des aires de thrombi ont été comparés à des témoins au moyen du test "t" pour 35 des données appariées.

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Il est connu que l'acide acétylsalicylique » produit une inhibition, en relation avec la dose, de la thrombose intravasculaire induite par un biolaser (Throm-bosis Research 15 : 373, 1979). Toutefois, l'acide acétyl-5 salicylique est inactif dans ce modèle de test dans une . large plage de doses orales (30-150 mg/kg). Si des doses d'anagrelide au-dessous du seuil (par exemple 0,5 mg/kg par voie orale) sont associées avec diverses doses d'acide acétylsalicylique, on observe une inhibition importante 10 de la thrombose expérimentale. Les résultats reproduits sur la figure 6 indiquent que lorsque l'acide acétylsalicylique et l'anagrelide sont associés dans le rapport de 300:1, on observe une inhibition importante de la thrombose pour deux associations différentes, à savoir 15 100 mg/kg d'acide acétylsalicylique par voie orale + 0,33 mg/ kg d'anagrelide par voie orale et 150 mg/kg d'acide acétylsalicylique par voie orale + 0,5 mg/kg d'anagrelide par voie orale.

Sur cette figure, toutes les doses d'acide 20 acétylsalicylique (ASA) sont exprimées en mg/kg par voie orale. L'axe des ordonnées indique l'aire moyenne des thrombi en μιη2 + l'écart type.

Claims (9)

1. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle comprend comme 5 ingrédients actifs une quantité d'anagrelide efficace . pour inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines en = association avec une quantité exaltant son activité d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdique capable d'inhiber la cyclo-oxygénase des plaquettes sanguines.

2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-inflammatoire non stéroïdique est choisi dans le groupe comprenant l'acide acétylsalicylique, le zomépirac, 1'ibuprofène, le naproxène, la sulfinpyrazone, la phénylbutazone et 1'indométhacine.

3. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle comprend essentiellement de l'anagrelide et de l'acide acétylsalicylique, le rapport en poids de l'acide acétylsalicylique à l'ana-20 grelide ayant une valeur d'environ 30:1 à environ 2468:1, la quantité d'anagrelide étant de préférence d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité d'acide acétylsalicylique étant de préférence d'environ 150 à 600 mg dans une forme posologique unitaire.

4. Composition pharmaceutique orale douée d’activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de zomépirac, le rapport en poids du zomépirac à l'anagrelide étant d'environ 22:1 à envi-30 ron 178:1, la quantité d'anagrelide étant de préférence d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité de zomépirac étant de préférence d'environ 50 à 200 mg dans une forme posologique unitaire. 19 ί fc • *·

5. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de naproxène, le rapport en poids 5 du naproxène à l'anagrelide étant d'environ 261:1 à envi-, ron 831:1, l'anagrelide étant de préférence présent en j quantité de 0,025 à 1 mg et le naproxène étant de préfé rence présent en quantité d'environ 125 à 375 mg dans une forme posologique unitaire.

6. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'un anagrelide et d'ibuprofène dans un rapport en poids de 1'ibuprofène à l'anagrelide d'environ 67:1 15 à environ 3524:1, la quantité d'anagrelide étant d'environ 0,025 à 1 mg et la quantité d'ibuprofène étant d'environ 150 à 600 mg dans une forme posologique unitaire.

7. Composition pharmaceutique orale douée d'activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes 20 sanguines, caractérisée en ce qu'elle est essentiellement formée d'anagrelide et de sulfinpyrazone dans un rapport en poids de la sulfinpyrazone à l'anagrelide d'environ 262:1 à environ 3013:1, l'anagrelide étant présent en une quantité d'environ 0,025 à 1 mg et la sulfinpyrazone 25 étant présente en une quantité d'environ 100 à 400 mg dans une forme posologique unitaire.

8. Composition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.

9. Composition pharmaceutique orale sous une forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif une association de 0,25 mg d'anagrelide et, respectivement, de 150 mg d'acide acétylsalicylique ou 150 mg d'ibuprofène ou 200 mg de sulfin-35 pyrazone ou 50 mg de zomépirac ou 125 mg de naproxène.