LU82102A1 - Matieres biocompatibles et compatibles avec le sang,ainsi que leurs procedes de fabrication - Google Patents

Description

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---Λ A Λ Γϊ 9 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

du ....22.. — Monsieur le Ministre ÂjocÆj de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ---------------------- 33® kk _ . . , _ 1JU. , . . . _ 'Z...

î&ïÆj Service de la Propriété Industrielle -...

- _ LUXEMBOURG ’ : - . '

Demande de Brevet d’invention L Requête E. Aubrev W00DR00F. Fowtain Valley. Calif. 16646 Mount Cackum Civ..__________a)

Etats-Unis d'Amérique_____________________________________________________________________________________________________________________________ représenté par E Meyers & E. Frey Unser. Ing. cons. en propr.ind.*____46 rue____(2) du Cimetière. Luxembourgt agissant en qualité de mandataires______________________________________ dépose........ ce ¢) à ,2K.._________________heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: : - -;· ' "Matières bioaompatiblee et compatibles avec le eang, ainsi que leurs__^ .....procédée de fabrication"............................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ..M...âê#mm&........................ (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ....................................................................... le ............................................................

3. la description en langue ... .............................................. de l’invention en deux exemplaires ; 4. —........“........... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...Vinat-et-un janvier mil neuf cent quatre vingt................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).....................E™**.............................................déposées en (7) Etats-Unis d'Amérique_____________________________________________ le .y^t-deux janvier mil neuf cent soixante dix neuf___________________________________________________________________(8) ...........&om...l&...la........SZ18......________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ ; -, :.M ; au nom de .J_______t'inventeur_____________________________________ (9) élit domicile pour lui (die) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ...................................

~4$·.......^.m...Cme.t.iàr.e.*________Luxemb.ourg.____________________________________________________________________________________________________________________________do) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à___________ZT.____________________________mois.

Le'un des mandataires .......-- ^ ¥ 1 J Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 22 janvier 1980 jqq ........ Pr. le Ministre à......ê. Ci.__________heures de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / \ P· d. 3¼¾¾¾ ... / \ j -<"[ A 68007 *·.........··' >*'*** .1.

(i) Nom, prénom, firme, adresse — (2) s'il y a lieu «représenté par agissant en qualité de mandataire *— (3) date du p toutes lettres — (4) titre de l'invention — (δ) noms et adresses — (6) brevet, certificat d'addition, modèle d’utilité “ t ) pays _ (S) date — (9) déposant originaire — (10) adresse — (il) e, 12 ou 16 mois.

r « .-· : ···.-

I BL-2813/EM/BM

J Bevendication de la priorité d'une demande de v .

' Brevet déposée aux Etats-Unis d’Amérique t-, j 2-e 22 janvier 1979 sous le No 5319 ; ·.·

BREVET D'INVENTION

"Matières biocompatibles et compatibles avec le sang ainsi que leurs procédés de fabrication"

E. Aubrey WODROOF

La présente invention concerne des matières biocompatibles et compatibles avec le sang, ainsi que leur procédé de fabrication; plus particulièrement, l'invention concerne une matière souple et biocompatible perfectionnée du type décrit % ""V.

pouvant être appliquée par voie topique ou interne, ou encore entrer en contact avec des substances biologiques, le sang ou les tissus, par exemple, un pansement pour brûlures, un pansement chirurgical, une matière d'implantation ou de greffe cardiovasculaire et analogues, ainsi que le procédé de fabrication de cette matière.

Il existe, en médecine, de nombreux cas dans lesquels il est nécessaire de disposer d’une matière biocompatible et compatible avec le sang, pouvant être utilisée chez l'homme et ' ·.

chez l'animal, ainsi que dans des équipements entrant en contact avec des substances biologiques ou le sang, par exemple, les tubes, les récipients, les valvules, etc. Par exemple, dans la circulation extracorporelle du sang, c'est-à-dire dans un coeur-poumon artificiel, un rein artificiel, le sang a tendance à se coaguler au contact d'une "surface étrangère" (voir, par exemple, brevets des Etats-Unis d'Amérique 5.643.123 et 3.810.781.) . De même, des produits tels que les matières pour valvules cardiaques, que,l'on utilise dans les greffes coronaires et vasculaires, ainsi que les cathéters, les tubes et les raccords d 'oxvgénateurs, ont tendance à provoquer la formation de thrombus. ·"

En outre, les matières utilisées comme pansements pour brûlures et comme pansements chirurgicaux doivent être biocompati-bles et compatibles avec le sang. Dans le cas de ces pansements qui est un domaine dans lequel la présente invention trouve une utilité particulière, en raison même de leur utilisation, ces matières doivent répondre à des conditions supplémentaires. !

Comme on le sait dans la technique et comme décrit ';·: · I dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.800.792, le traitement des brûlures du deuxième et du troisième degré comprend un cer- 1 tain nombre de phases, notamment le nettoyage et la stabilisation de la zone atteinte jusqu'au développement d'un lit de granula- B ; ' · ; tion sur le foyer de la plaie. La phase finale du traitement B '

consiste habituellement en une phase d'autogreffe qui inter- I

vient parfois un certain temps après le développement du lit de I granulation. Le maintien du lit de granulation est une nécessi- I

té jusqu'au moment où une autogreffe est réalisable et a été B

effectuée avec succès. B

Plusieurs méthodes différentes ont été utilisées pour B protéger la plaie, c'est-à-dire le lit de granulation, par exem- B . pie, l'application de pansements humides qui doivent être changés B’ fréquemment et ont tendance à accroître l'inconfort du patient. B

On a également fait appel à des homogreffes, des hétérogreffes B

et des pansements synthétiques. B

En conséquence, une large variété de pansements se B

caractérisant par leur nature biologique et synthétique ont été B utilisés dans le traitement des plaies résultant de brûlures. B

Les pansements biologiques englobent n'importe quel pansement B

comportant un ou plusieurs composants biologiques, c'est-à-dire B des protéines, des carbohydrates, des lipides et analogues. B

Actuellement, l'homogreffe et la xénogreffe à l'aide de peau de B ' porc constituent des pansements couramment utilisés pour mainte- B .... nir le lit de granulation. B

Chez les patients souffrant de brûlures s'étendant B

sur de grandes surfaces de tissu, la quantité de peau dispo- B nible (autogreffe) est limitée et des pansements provisoires B

doivent être utilisés pendant de longues périodes pour maintenir B le lit de granulation. Les homogreffes (peau prélevée sur B

des cadavres) constituent un pansement habituel de choix lors- B qu’elles sont disponibles. Malheureusement, la peau d'une B''- ^^^homogreffe a une durée de conservation limitée et est relative- B···..· ment coûteuse, c'est-à-dire de l'ordre de 9 à 10 , j | monétaire des Etats-Unis d'Amérique) par dm2. (j», ^ ^ · fait appel à la membrane amniotique humaine, mai:. ^ , ik, ' ...

moins souhaitable que la peau prélevée sur un i j,, ’ manque de disponibilité et la courte durée de con·.-., ivation sont également des inconvénients.

On dispose également, dans le commerce, de peau de porc permettant une xénogreffe, mais celle-ci est de loin moins efficace que les homogreffes ou les autogreffes. Outre un problème d’antigénicité, la courte durée de conservation, la stérilité et l’application limitée sont des inconvénients connus de cette matière.

Outre les matières mentionnées ci-dessus, on a utilisé diverses formes de collagène dans le traitement des brûlures (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.491.760 dans lequel on décrit une "peau" élaborée à partir de deux couches différentes de gel de collagène tanné).

Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.471.958, on décrit un pansement chirurgical constitué d'un mat de collagène microcristallin lyophilisé tandis que, dans le brevet britannique 1.195.062, on décrit l'utilisation de dispersions colloïdales microcristallines et de gels de collagène pour former des pellicules qui sont ensuite appliquées à des fibres de diffé- . · v\ ; rentes matières telles que le polyuréthane. ' ; ’’

Un procédé de "biolisation" en vue d’améliorer la compatibilité avec le sang et la biocompatibilité des dispositifs prothétiques a été décrit par Kambic et al . , ainsi que d’autres auteurs (voir "Trans. 3rd Annual Meeting Society for Biomaterials" vol. 1, p. 42, 1977). Les procédés décrits dans cette littérature consistent à déposer de la gélatine dans un caoutchouc à texture rugueuse, pour procéder ensuite à une réticulation et une stabi-I lisation de la gélatine avec 0,45¾ de glutaraldéhvde.

A 7

On mentionnera egalement l'intérêt que présentent le B' brevet des Etats-Unis d'Amérique 2.202.566 dans lequel on décrit B'' l'utilisation de fibres de collagène dans des bandages, ainsi B:.

que le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.113.568 dans lequel B' :

on décrit l'emploi de mousse de polyuréthane dans un bandage. B

Il existe, dans la littérature, de nombreuses référen- B ces relatives à diverses autres matières utilisées dans le trai- B tement des brûlures. Par exemple, on a fabriqué des membranes B

de collagène à partir de suspensions de peau debovidés et l'on en B a évalué les propriétés chez le rat pris comme animal témoin. B

L'adhérence de cette matière est supérieure à celle des auto- B

greffes, des homogreffes et des xénogreffes sur des plaies à B-

croûte épaisse et des plaies crevassées, mais elle est inférieure B à celles des autogreffes et des homogreffes sur des plaies pré- B sentant une granulation (voir Tavis et al., "J. Biomed Mater. Res."B 9, 285 (1975) et Tavis et al., "Surg. Forum", 25, 39 (1974)). R

McKnight et al. ont mis au point un lamifié de mousse B

de collagène et d'une feuille mince de polyuréthane (voir brevet B des Etats-Unis d'Amérique 3.800.792). On a également utilisé B

une pellicule préparée à partir de collagène reconstitué (voir B lavis et al. ci-dessus), une qualité commerciale de B

cette matière étant vendue par la "Tec-Pak Inc" Gourlay et al. B

("Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs", _21 , 28 (1975)) ont relaté B

l'utilisation d’une composition de silicone/collagène, d'éponge B de collagène et de mats de fibres non tissées. B

Dans un article de Park ("Burn Round Coverings - B

A Review", "Biomat. Med. Dev. Art. Org." 6 (1), 1-35 (1978)), il B est fait mention d’une littérature abondante concernant divers B

pansements pour plaies dues à des brûlures, notamment des lami- B fiés de tissus veloutés tels que le nylon, le "Dacron" (polyesterJ,B · · la rayonne, le "Teflon" et le polypropylène. 11 est également fait mention B .

lamifiés de "Silastic" velouté, mais en faisant remarquer que B ' des velours de "Teflon” et de polypropy1ène peuvent aisément se décoller du lit de granulation. La rayonne semble adhérer par- -y-·' faitement, mais elle disparaît au bout de 10 à 14 jours en ne laissant subsister que le support de "Silastic". Le "Dacron" :· vy et le nylon semblent adhérer parfaitement.

Les velours de nylon renfermant des pellicules de polypeptides et des pellicules de polycaprolactone sont déconseillés en raison du fendillement des pellicules. L’emploi de membranes composites ultraminces de tissu de silicone a également été mentionné par Kornberg et al. dans "Trans. Amer. Soc. Artif.

Int. Organs", vol. 18, pages 39-44, 1972.

Dans la littérature concernant certaines des matières , '· ··· décrites ci-dessus, l'adhérence, la flexibilité et l'élasticité permanentes, ainsi que la transmission de vapeur d'eau apparaissent comme des paramètres de la plus haute importance dans les pansements pour brûlures. C'est ainsi que, en ce qui concerne les pansements pour brûlures, les caractéristiques suivantes sont des plus souhaitables : 1. La matière doit adhérer à la base de la plaie fd'une manière comparable aux autogreffes et aux homogreffes,; afin de minimiser l'infection et la septicémie.

2. Elle doit avoir une flexibilité adéquate pendant ·· . ; ; une -certaine période afin de s'adapter aux articulations et au- très zones de flexion du corps.

3. Elle doit assurer une vitesse de transmission appropriée de la vapeur humide afin de maintenir un taux d'humidité adéquat au f o y e r de la plaie.

4. Elle doit pouvoir être aisément conservée, stérili-sée et mise à disposition en vue d'une utilisation à bref délai dans des traitements d'urgence.

I 5 Elle ne doit pas être toxique, pvrogëne ou antigène.,.·

A

6. Elle doit ctrc aisément disponible à un prix rai- K

sonnable. .···· 7. Elle doit pouvoir être appliquée au foyer de la B;;:···.

plaie de façon à l'isoler complètement. β '·, .'

8. Elle doit avoir une résistance suffisante pour B

pouvoir être maintenue par des sutures, des agrafes et analogues. B

En outre, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique K

3.846.353, on décrit le traitement d'un caoutchouc silicone avec B

une amine primaire ou secondaire (voir également le brevet cana- B dien 774.529). B . '

Il existe également une littérature abondante relative B à l'utilisation de membranes de caoutchouc silicone ("Medical B:

Instrumentation", vol. 7, N° 4 , 268-275 , septembre-octobre 1 973), B ainsi que de membranes de silicones renforcées de tissu ("Medical B Instrumentation, vol. 9, N° 3, 124-128, mai-juin 1975). Le bre- B

vet des Etats-Unis d'Amérique 5.267.727 décrit également la for- B

mat ion de membranes polymères ultraminces. B

Il est également connu de traiter diverses matières B par l'héparine afin de conférer une nature non thrombopénique à B la surface d'une de ces matières (voir, par exemple, les brevets B des Etats-Unis d'Amérique 5.654.123, 3.810.781, 5.826.678 et B

3.846.555, ainsi que le brevet canadien précité 774.529. B

Le produit et le procédé de la présente invention B

diffèrent de la technique antérieure du fait que l'on prévoit B

une matière élastomère composite formée à partir d’une pellicule B

mince de la matière thermoplastique (par exemple, un caoutchouc B silicone ) et d'un tissu tissé ou tricoté (par exemple, du nvlon) . B Le composant thermoplastique peut être disposé en couches avec B

une grande précision (épaisseurs finales des échantillons durcis B avec une tolérance de +_ 0,00635 mm). Le composant de tissu est B appliqué (sans faux plis) sur le composant thermoplastique humide, B;';X ^^^prïs quoi la matière composite obtenue est durcie à une tempéra- B .

ture d'environ 149°C pendant 15-60 minutes. A cette matrice .· r: ' élastomère composite, on peut lier, en utilisant un certain nombre de réactifs disponibles dans le commerce permettant d’assurer des liaisons hydrophobes ou covalentes, une ou plusieurs : molécules biologiques telles que des protéines (collagène, gêla- ~ tine, fibrinogène, albumine d'oeuf, albumine d'origine humaine, ï gammaglobuline d'origine humaine ou autres protéines animales ou végétales), des carbohydrates (mucopolysaccharides acides, amidon, sucres simples, etc.), des lipides (lécithine, choline, acides gras libres saturés ou insaturés, autres lipides simples ou complexes), des aminoacides (acide aspartique, lysine, glycine, ."V:' ' sérine, etc.), des dipeptides (glycylglvcine et autres), ainsi que des peptides à plus grosses molécules et analogues. Le procédé peut être combiné pour obtenir un produit final de composition A, B, C. La lettre "A” représente la matrice élastomère composite de tissu/matière thermoplastique qui confère des propriétés physiques idéales (.par exemple, l'élasticité, l'adaptabilité et la transmission de vapeur d'eau). La lettre "B" représente un ; ou plusieurs composants utilisés pour lier le composant "C" iune ou plusieurs substances biologiques au composant "A" (matrice composite de tissu/matière thermoplastique). Le produit complet A-B-C est utilisé pour conférer une qualité spécifique ou une combinaison de caractéristiques à la matière (A-B-Cj afin de la ’ ' · rendre biocompatible et compatible avec le sang.

; Les matières de la présente invention assurent égale ment une vitesse de transmission de vapeur humide (poids d'eau perdue par évaporation à travers une membrane pelliculaire à 5"cC pendant une période de 24 heures) d’environ 10-15 g par heure et par m2 ou d'environ 1-1,5 mg par heure et par cm2, soit une valeu semblable à celle de la peau humaine; toutefois, la propriété de transmission de vapeur d'eau de ces matières peut être rcdi-/] fiée afin d'assurer une cicatrisation optimale de la plaie.

W - -bè - 9 -

Lorsqu'elle est utilisée comme pansement pour brûlures qui constitue la principale, mais non la seule application des ^B."

matières de la présente invention, la matière assure une vi-tesse de transmission de vapeur humide se situant dans l'inter- ^B valle indiqué ci-dessus et, en raison de l'incorporation de com- ^B posants biologiques, elle présente une bonne adhérence à la sur- ^B face brûlée. Dès lors, les matières de la présente invention ^B

utilisées comme pansements pour brûlures se présentent, de préfé- ^B rence, sous la forme d'un lamifié comprenant une pellicule mince ^B d'un polymère thermoplastique, par exemple, un caoutchouc de ^B.

"Silastic", l'urêthane ou une autre matière polymère ëlastomère, ^B cette pellicule de polymère ayant des dimensions et une composi- ^B tion étudiées de façon à lui conférer une vitesse de transmission ^B de vapeur d'eau se situant dans l'intervalle indiqué. A cette ^B

pellicule polymère mince, est ensuite lié physiquement un tissu ^B

poreux mince, de telle sorte que la matière composite soit élas- ^B tique dans toutes les directions, c'est-à-dire en longueur et en ^B largeur. Sur une ou les deux faces du lamifié ainsi obtenu, ^B

on applique ensuite, par liaison covalente, une ou plusieurs ^B

matières biologiques assurant l'adhérence à et la compatibilité ^B avec le foyer de la plaie. ^B

Quelle que soit la forme du substrat, de la feuille, du tube, du profil réalisé et analogues, le composé biologique - est lié en traitant le substrat avec une amine primaire ou secon- ^B daire, de telle sorte que les groupes amino soient disponibles peur une réaction ultérieure. Dans une forme de réalisation, cette liaison est effectuée en incorporant l'amine primaire ou seccndaire au substrat de telle sorte que les groupes amino fonction-^* ne-ls ressortent de la surface en formant des sièges de couplage. B| Dans une autre forme de réalisation, le substrat est enduit d'un ag-ut Je formation de silane à fonction amine primaire ou secondaire afin d'obt^B ncr des groupes amino fonctionnels terminaux disponibles à nou- Bk _| veau comme sièges de couplage.

” iy,

La première forme de réalisation décrite ci-dessus .· est partiellement semblable au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.634.123, tandis que les amines pri-maires et secondaires décrites dans ce brevet peuvent être uti- ·'

Usées dans cette forme de réalisation de la présente invention.

La seconde forme de réalisation décrite ci-dessus offre l'avantage de permettre la formation de sièges réactionnels de groupes amino disponibles avec une variété de substrats à la fois organiques et inorganiques, c'est-à-dire des substrats autres que le "Silastic" et l'uréthane, par exemple, d'autres matières plastiques auxquelles adhère la matière, ou des substrats inorganiques tels qu'un métal ou le verre.

Les procédés décrits ci-dessus se distinguent de celui décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.846.355 dans lequel on utilise un sel d ' alkyl-ammonium quaternaire dont le groupe alkyle est à longue chaîne pour lier de l'héparine par voie ionique à différents suhstrats polymères.

Suivant la présente invention, les groupes fonctionnels amino disponibles sont ensuite activés en vue de la liaison à un composé biologique. Ce procédé contraste avec celui décrit dans.-le brevet des Etats-Unis d'Amérique 5.654.125 dans lequel l'héparine est liée directement par voie ionique à l'amine char- 7 gée positivement, ou avec celui décrit dans le brevet des Etats- · Α·~·

Unis d'Amérique 3.810.781 dans lequel on traite ultérieurement la matière composite constituée du substrat, de chlorhydrate d'amine et d'un sel d'héparine avec un dialdéhyde tel que le glutaraldéhyde, afin de stabiliser l'héparine sur la surface du substrat.

Suit’ant la présente invention, l'activation des grou- j pes amino peut être effectuée de diverses manières. Dans une forme de réalisation du procédé de l'invention, on fait réagir I un dialdéhyde tel que le glutaraldéhvde, avec l'amine primaire Λ k ou secondaire obtenue par l'un ou l'autre des procédés déi ι 11 ». ci-dessus, laissant ainsi des groupes aldéhydes disponib] c·. (t.„ moyenne, un par molécule de glutaraldéhyde) pour une rëaci ion ultérieure avec les amines primaires ou secondaires de protéines, de mucopolysaccharides ou d'autres composés biologiques contenant des amines. Dans une autre forme de réalisation qui constitue le procédé préféré, on fait réagir du chlorure cyanurique avec les amines primaires et secondaires formées sur le substrat de la manière décrite précédemment. Les groupes chlorures disponibles du chlorure cyanurique peuvent alors être utilisés dans une réaction avec les amines primaires ou secondaires ou des groupes hydroxy de divers composés biologiques pour former des liaisons 7. covalentes.

Parmi d'autres réactifs difonctionnels pouvant être utilisés pour lier les amines du substrat avec des amines biologiques, il y a les thiophosgènes, les isocyanates, le chlorure cyanurique dérivé (un groupe Cl éliminé ou alhylé) , le 1,5-difluoro-2,4-dinitrobencène, la diazobenzidine, les toluène- 2,4-diisothiocvanates et autres.

Dès lors, on dispose d'une large variété de nouveaux procédés perfectionnés et relativement simples pour fixer diffé-.î rents composés biologiques sur un substrat qui, suivant la pré sente invention, peut être utilisé comme pansement pour brûlures y ayant les propriétés souhaitables décrites précédemment, i Ainsi qu'on le comprendra à la lecture de la descrip- ï tion détaillée, de même que des données et exemples spécifiques ?' ci-après, on obtient, par un procédé relativement simple et fia- I ble, une matière nettement améliorée biocompatible et compatible ; avec le sang. Les autres avantages et caractéristiques de 1'in- 1 vention seront mieux compris en se référant à la description .; .

î jT""“' - ! Λ v · V.

La presente invention concerne des matières biocompa- B-tibles et compatibles avec le sang pouvant avoir différents pro- B’ï fils et configurations, par exemple, des tubes rigides et flexi- B: ; blés, des feuilles ou des profilés façonnés en vue d'une utilisa- B ·

tion dans des équipements et/ou sur des patients. C'est ainsi B

que les pansements pour brûlures qui constituent une forme de B

réalisation de la présente invention, possèdent les caractêristi- B ques d'adhérence au foyer de la plaie et d'élasticité dans tou- B

tes les directions encore que, comme le comprendra l'homme de B

métier, la présente invention ne soit pas limitée à ces panse- B ·/·. ments, mais est également applicable à d'autres matières biocompa- B tibles et compatibles avec le sang. B .

D'une manière générale, la présente invention concerne B une nouvelle matière perfectionnée biocompatible et compatible B avec le sang, dans laquelle des caractéristiques spécifiques B

sont conférées à un substrat par un nouveau procédé simple, effi- B cace et économique pour la liaison covalente, à ce dernier, de B

certaines matières ou combinaisons de matières biologiques. Par-mi les matières biologiques pouvant être couplées par liaison B

covalente au substrat, il y a, par exemple, celles comportant un B

groupe réactif d'amine primaire ou secondaire disponible pouvant B

réagir avec un groupe aldéhyde ou un groupe chlorure d'aryle B ·ν;···:

(c ' est-à-dire le chlorure cyanurique ou ses dérivés), de même que B r celles comportant un groupe hydroxy disponible pouvant réagir B

avec un groupe chlorure d'aryle. Des exemples de ces matières B

sont les protéines, le collagène, l'albumine, la gélatine, le B

fibrinogène, les protéines animales ou végétales, les carbohydra- B tes complexes (par exemple, les mucopolysaccharides acides), les B carbohydrates simples, les lipides (par exemple, la lécithine), les peptides et les aminoacides. Parmi les carbohydrates corn-plexes, il y a, pour n'en citer que quelques-uns, l'héparine, - l'acide hyaluronique, ainsi que le sulfate de chondroïtine A et C. B|

Fondamentalement, les nouveaux produits amél ioi r-i, qt. la présente invention, obtenus par le nouveau procédé perJrction- -, U'''·.·-né de cette dernière, comprennent un substrat approprié tmité pour y former des sièges réactionnels disponibles à fonction :=' amine primaire ou secondaire réactive. Ces sièges à fonction amine sont ensuite activés par réaction avec un dialdéhyde ou, de préférence, avec du chlorure cyanurique pour former des groupes actifs aldéhydes ou chlorure d'aryle, respectivement. Ensuite, une ou plusieurs matières biologiques du type décrit précédemment comportant une amine primaire ou secondaire à fonction hydroxy, est ou sont couplée (s) au groupe aldéhyde ou chlorure d'aryle "’ûCl"·'· libre disponible. De la sorte, des matières biologiques sélec- ·''.b/-1 . . tionnêes sont couplées par liaison covalente au substrat en une quantité et sous une forme suffisamment stables pour conférer, au substrat, des propriétés de biocompatibilité et de compatibilité avec le sang.

Comme substrats, on peut utiliser une large variété de matières dont la nature dépend du procédé utilisé et qui sont choisies pour former des sièges réactionnels disponibles à fonction amine primaire et secondaire. Par exemple, une silicone réactive contenant une amine primaire ou secondaire peut être utilisée comme couche de fond et appliquée sur le substrat pour former le groupe amino réactif. Un procédé de ce type est décrit dans le brevet canadien 774.529; toutefois, l'amine est ensuite alkylëe pour former un sel d'ammonium quaternaire chargé positivement que l’on utilise alors pour la liaison ionique d'héparine à la surface du substrat.

Dès lors, des substrats spécifiques sont le verre, ainsi que les élastomères, les caoutchoucs silicones et les matières thermoplastiques que l'on utilise dans des applications médicales. Parmi ces matières, il y a, par exemple, les caout- *£&&& [J choucs silicones et les polysiloxanes élastomères, le caoutchouc A 7 kv- héTv

naturel, le polybutadiène, le caoutchouc de styrènc-butadiène, B

le caoutchouc butyle; ainsi que les matières thermoplastiques B: · telles que le polyéthylène, le polypropylène, le polystyrène, Β

ίε chlorure de polyvinvle, l'acétate de polyvinyle, les polymères B-'.:: et les copolymëres d'éthacrylate et de méthacrylate, et analogues. B Pour les pansements destinés à soigner les brûlures, B il est préférable d'utiliser des caoutchoucs silicones sous forme B de membranes épaisses ainsi qu'on le décrira ci-après. B

Une couche de fond pouvant être utilisée est un agent B de couplage à base d'un silane à groupes amino fonctionnels tel B que le y-(β-aminoéthyl)-aminopropyltrimêthoxy-silane "1-6020" de B la "Dow Corning". Cette couche de fond se lie également parfaite- B ment à des matières telles que le nylon, le "Dacron" et analogues qui peuvent éventuellement être des composants du substrat, ainsi B qu'il apparaîtra dans la description ci-après de pansements pour B brûlures. B

On décrira, ci-après une couche de fond spécifique de B formation de silane à groupes amino fonctionnels et son applica- B tion: B

On ajoute 4 ml de l'agent de formation de silane à B; groupes amino fonctionnels à 4 ml d'alcool méthylique absolu, conjointement avec 0,32 ml d'eau distillée et on laisse reposer la matière obtenue pendant une nuit à la température ambiante.

A la solution obtenue servant de couche de fond, on ajoute 69 ml d'alcool méthylique absolu pour préparer une solution d'immersion B dans laquelle on plonge des membranes de caoutchouc silicone pen- B

dant 5-5 secondes. Ensuite, on sèche ces membranes dans un four ^R

à 100-110°C pendant 40 à 60 minutes. On obtient ainsi un substrat ^R comportant des groupes amino fonctionnels primaires pour une réac- B tion ultérieure ainsi qu'on le décrira ci-après. B

On peut également fixer des groupes amino fonctionnels : ^^^jn'imair es ou secondaires à un substrat en enfermant physiquement, ^R.

• ·Λ%· ·.··“.·. *· .... 4 - · ··...' · dans ce dernier, une alhylamine (c'est-à-dire de la dodécylamjne . ou d'autres amines organiques primaires ou secondaires). Par :::‘ exemple, en utilisant un caoutchouc silicone avec un solvant r · Φ dans lequel l'amine se dissout et provoque le gonflement du caout-chouc, on peut former un substrat sur et dans lequel sont enfermés des groupes amino fonctionnels. Dans un exemple spécifique, on dissout 4¾ en volume de dodécylamine dans un mélange solvant 60:40 de toluène et d'alcool isopropvlique. On plonge le substrat dans la solution d'amine à la température ambiante pendant 5-8 secondes, puis on le laisse sécher à la température ambiante pendant 10 â 20 minutes supplémentaires. On obtient ainsi un ·····.

substrat dans lequel sont fixés des groupes amino fonctionnels primaires ou secondaires disponibles pour une réaction ultérieure.

Dans le cas de pansements pour brûlures qui constituent une forme de réalisation préférée de la présente invention, le substrat est, de préférence, sous forme d'un élément composite constitué d'une mince membrane de caoutchouc et d'un tissu qui est extensible dans toutes les directions et oui a une vitesse de transmission de vapeur d'eau de 6 à 12 g/heure/m2. De plus, le substrat utilisé comme pansement pour brûlures doit avoir une résistance suffisante pour ne pas se déchirer lors d'une manipulation et d'une utilisation normales.

On peut préparer une matière de substrat spécifique utilisée comme pansement pour brûlures de la manière suivante: A l'aide d'un outil de précision, on applique, sur un organe support de "Mylar" (téréphtalate de polyéthvlènej, une couche d'une dispersion à 13«. d'élastomère de dimét hyl si loxane en une épaisseur uniforme de 0,152, 0,203, 0,254, 0,304, 0,355, 0,406, 0,45" ou 0,508 mm + 0,0076 mm. Un caoutchouc silicone spécifique pouvant être utilisé est celui vendu sous la déno-.· = mïnation "Q7-2213" par la "Dow Corning". Après dépôt de la dis- .··.' --------—,—-------------- tricote à mailles serrées ("Dacron" ou nylon) de 25 deniers ou moins. De préférence, ce tissu est extensible dans toutes les · directions à un allongement de 100¾ ou plus. On laisse reposer H.

la matière composite non couverte à la température ambiante pen- B

dant 15 minutes, puis on la transfère dans un four où on la sou-met à un durcissement à 150°C pendant environ une heure. On ^B

conserve ensuite la matière composite durcie, toujours sur le support, jusqu'à ce qu'elle soit soumise à un traitement destiné

à y lier des matières biologiques. JB

Après durcissement, l'épaisseur du caoutchouc silicone est de 0,0152, 0,0205, 0,0254, 0,0304, 0,0555, 0,0406, 0,0457 ou Wm'

0,0508 mm +_ 0,0076 mm. Des épaisseurs de 0,0203, 0,0254 et ^B

0,0304 mm sont préférées pour les membranes utilisées comme pan- |B sements pour brûlures. Avant la modification chimique, la matière |B composite durcie peut être détachée du support de "Mylar" sans ^B

faire appel à des agents de séparation en plongeant le support ^B et la matière composite dans une solution 60:40 de toluène et ^B

d'alcool isopropylique pendant 10 minutes à la température am- ^B

biante. On détache doucement la matière composite du support ^B

et on la laisse sécher à l'air avant le traitement de modification. ^B La matière décrite ci-dessus est un substrat extensi- ^B ble dans toutes les directions et ayant une vitesse de transmis- ^B. sion de vapeur d'eau se situant dans l'intervalle indiqué précé- ^B demment, tandis qu'elle se prête à une modification. Le tissu ^B'

est situé sur la face d'un côté de la membrane, c'est-à-dire ^B

qu'il est partiellement enrobé dans cette dernière , mais en ^B

étant partiellement exposé. Lors de l'utilisation, on applique ^B le côté tissu sur la plaie de telle sorte que le tissu soit tourné ^B vers celle-ci. ^B

La fixation de matières biologiques au pansement pour ^B brûlures implique tout d’abord la fixation de groupes amino pri- ^B maires ou secondaires à une ou aux deux faces de la matière com- posite. On peut adopter à cet effet l'un ou l'autre des procédés - déjà décrits. Quel que soit le procédé utilisé, il est à noter .:".··! que des groupes amino sont présents à la fois sur la surface ex- ÿsifeëj posée du tissu et sur la surface exposée de la membrane. :;V;-·

Quelle que soit la nature du substrat, l'étape suivante du procédé de la présente invention consiste à activer les groupes amino fonctionnels. Suivant l'invention, le procédé préféré utilisé à cet effet est le suivant:

On prépare une solution saturée de chlorure cyanurique dans de l’acétone et on refroidit cette solution à 0°C. On plonge ensuite le substrat (matière composite de caoutchouc silicone et de tissu à laquelle sont fixés des groupes amino fonctionnels) dans la solution froide pendant 10 secondes. Il se forme ainsi une liaison entre l'amine et le chlorure cyanurique à l'emplacement d'un des chlorures, liaison grâce à laquelle deux groupes chlorures sont à présent disponibles pour une réaction ultérieure sur le chlorure cyanurique

Bien que l'utilisation de chlorure cyanurique soit préférée du fait que ce dernier est plus réactif, on peut également activer les groupes amino fonctionnels par réaction avec un dialdéhyde tel que le dialdéhyde glutarique. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 5.810.781, on décrit l'utilisation de cette matière pour stabiliser l'héparine liée par voie ionique à un substrat contenant une amine chargée positivement, c'est-à-dire que la surface héparinisée est ensuite traitée avec le dialdéhyde.

En revanche, dans le procédé suivant l'invention, on fait réagir l'amine avec le dialdéhyde pour former un groupe aldéhyde réactif lié par covalence à la surface aminée du substrat.

Dès lors, un procédé spécifique consiste à incuber un substrat avec l'amine primaire ou secondaire qui y est formée par l’un ou l'autre des procédés décrits précédemment, dans une ·’ | solution à 0,5po de glutaraldéhyde et d'hydrophosphate disodique À f - - · s / ' · 1/15 M (pH: 8,2-8,5) pendant 2-3 heures à la température ambiante.

On obtient ainsi un substrat dans lequel l’amine primaire ou v ; secondaire a réagi avec un des groupes aldéhydes du glutaraldéhyde yly-y..: pour former une liaison covalente (base de Schiff) en laissant ': subsister les autres composés contenant des amines primaires ou secondaires.

La liaison de la matière biologique peut être effectuée de plusieurs manières suivant la nature de cette matière et le type d'activation de l'amine. Par exemple, dans le cas des protéines, on prépare une solution à 0,5-2,0¾ de la protéine dans une solution d'hydrophosphate disodique 1/15 M (pH: 8,2-8,3), ο n retire directement le substrat activé de la solution d'activation de glutaraldéhyde, puis on le plonge et l'incube dans la solution protéique pendant 2-8 heures à une température de 25 à 55°C. La matière composite d'amine/silicone/tissu peut également être activée par du chlorure cyanurique, tandis que les matières biologiques sont liées par prélèvement hors de la solution saturée de chlorure cyanurique, après quoi on incube dans une solution protéique de la manière décrite ci-dessus. On utilise essentiellement le même procédé pour la fixation de mucopolysaccharides à la surface du substrat (par ' .

exemple, en employant une solution tamponnée à 0,5¾ de mucopolysaccharides et en procédant à une incubation de la manière décrite ci-dessus).

Suivant le procédé utilisé, la matière biologique est liée par covalence a l'amine du substrat par l'intermédiaire de ses groupes amino primaires ou secondaireset de l'aldéhyde, bans le cas d'une activation au chlorure cyanurique, les groupes hy-droxy ou amino primaires ou secondaires de la matière biologique sont liés par covalence à l'amine du substrat par l'intermédiaire >du chlorure cyanurique. "y . y

Afin d'illustrer les caractéristiques des produits • , , ·’’ ‘ ' de la présente invention et la nature exceptionnelle des matières .·/ à activation biologique qui sont biocompatibles et compatibles avec le sang, on prépare différents produits et on en évalue les · propriétés comme pansements pour brûlures en ce qui concerne leur adhérence à l'épiderme des animaux. L'essai effectué consiste à exciser la peau de l'animal témoin (rats) et à contrôler l'adhérence des différents produits au tissu facial sous-cutané. On prépare des éprouvettes circulaires de 6 mm de diamètre à partir de chaque type de matière et on applique ces disques à dix endroits différents sur la peau de chacun des animaux témoins. ' ;·· Après 5 heures, on mesure, au moyen d'un tensiomètre, la force (en grammes) nécessaire pour enlever chacun des disques et 1'on enregistre la force d'adhérence en gTammes/cm2. On répète cet essai pour une période d'adhérence de 72 heures et l'on collecte à nouveau les données obtenues. (Des détails concernant cette méthode d'essai sont donnés par Tavis et al. dans "Annuals of Surgery", vol. 184, N° 5, pages 594-600, 1976).

A titre de comparaison, on compare les produits de la présente invention avec une homogreffe, de la peau de porc et une membrane de collagène bovin modifié, une valeur de 100 étant attribuée à la matière possédant la plus forte adhérence, tandis que . les autres matières sont normalisées sur la base de leur ·' valeur d'adhérence. Tous les échantillons sont classés en fonc- -7/ tion de leur adhérence générale après 5 heures et 72 heures respectivement. On utilise les codes ci-après pour décrire chacun des produits de la présente invention et l'on évalue la force d'adhérence des matières.

Le code définissant les matières consiste en une série de trois lettres, la première désignant le substrat, la . deuxième, le ou les agent (s) d'activâtion/liaison et la troi-I sième, le composant biologique lié à la surface.

A : --

Le code désignant le* ou les agent (s) d'activation/ : liaison est le suivant: A. Dodécylamine, traitement de l’amine au glutaraldé- hyde. · B. Formation de silane par enduction, traitement de l’amine au glutaraldéhyde.

C. Dodécylamine, activation au chlorure cyanurique.

D. Formation de silane par enduction, activation au chlorure cyanurique.

E. Dodécylamine.

F. Formation de silane par enduction.

G. Aucun agent d'activation.

Le code désignant le substrat (matière composite de tissu et.de caoutchouc silicone) est le suivant: A. Membrane d'Edwards- gaze de coton/caoutchouc silicone (voir ci-après) .

B. Tissu de nylon 18/5; allongement de 300" x 50o.

C. Tissu de nylon 18/5; allongement de 150" x 240".

D. Caouchouc silicone sans tissu.

Le code désignant le composant biologique lié à la surface activée est le suivant: A. ‘Héparine I. Alanine B. Sulfate de chondroïtine C J. Acide glutamique C. Albumine d'oeuf K. Glycine D. Collagène (tropocollagène- L. Glycylglycine peau de rat) M. Albumine humaine E. Lysine K. Gélatine (peau de porc) F. Fibrinogène O. Néant G. Hémoglobine P. Lécithine H. Acide aspartique D'une manière générale, l'essai implique l'évaluation J d'une multitude de matières, notamment celles utilisées actuelle- Â- ment, dans le but de définir la force d'adhérence des produits de la présente invention lors d'une utilisation comme pansements - .-.:.1 pour brûlures. Des matières telles que la membrane d'Edwards ·.··;; fabriquée antérieurement par "Edwards Laboratories", division de ;·;· ;-K; "Amer. Hosp. Supply Corp.", ainsi que la peau de porc, l'homogreffe et la membrane de collagène fabriquée antérieurement par "Edvards Laboratories", offrent une base de comparaison de l'adhérence des produits de la présente invention avec celle des J produits dont l'utilisation est admise comme pansements pour brû lures. La membrane d'Edwards est une matière composite constitué-~ d'un support d'un polymère et de caoutchouc silicone avec un .

\ revêtement de gaze de coton non élastique, cette matière prësen- ,·: tant une importante variation d’épaisseur (0,0127 - 0,0508 mm) comparativement aux substrats à membrane mince suivant la présente invention. De plus, la membrane d’Edwards n’est pas aussi extensible que les substrats de la présente invention, ces derniers ayant, de préférence, un allongement de plus de 100a dans toutes les directions. De plus, la membrane d'Edwards n'est pas biologiquement activée encore que, à titre de comparaison, elle soit utilisée comme substrat et activée conformément à la présente invention. La membrane de collagène renferme, dans sa composition, de la gaze de coton identique à celle de la matière d-' Edwards.

' Lors de l'essai, si l'on excepte l'homogreffe et la ' ' "" peau de porc qui sont dépourvues de tissu, tous les substrats sont appliqués de telle sorte que le tissu entre en contact avec la surface dorso-faciale de la peau de l’animal témoin. Les éprouvettes circulaires sont appliquées principalement aux dos des animaux (rats) témoins afin que ces derniers ne puissent les atteindre et éventuellement les ingurgiter. Dans certains cas, il arrive que les emplâtres se détachent lorsque les animaux en-{ trent en contact avec les parois de la cace tandis qu’ils se meu- ' vent'· norm.'! 1 einent dans celle-ci. Dans ce cas, on utilise une I- . · valeur de zéro, on procède à la totalisation et l'on établit ' une moyenne des résultats. ï TABLEAU A I·': Λ'·”

Pouvoir d'adhérence après 5 heures I ·

K° Echantillon Matière Adhérence Adhérence Evaluation I

N° (kN/m2) maximum (sur 10) | _ _ ___(%) _____ï

1 25 Homogreffe 16,33 100 8 I

2 23 Collagène M 13,04 80 7 I

5 24 Peau de porc 11,57 69 9 I

4 2 ACC 9,71 5 9 9

5 19 BUC 9,52 57 6 I

6 14 ADK 8,43 51 8 I

7 1 ADC 8,04 49 8 I

8 13 ADE 6,67 41 9 I

9 11 ADD 6,18 58 9 I

10 8 ACK 5,78 35 9 I

11 18 BCC 5,30 32 6 I

12 9 ACG 5,10 31 9 I

13. 12 ADB 5,00 51 8 I

14 17 ABC 4,80 29 7 I

15 10 ADR 4,80 29 8 I

16-20 BCD 4,61 28 7 l 17 15 ADG 4,31 26 9 i

18 22 BDC9 4,51 26 P I

19 H DBB 4,12 25 8 I

20 16 AAC 3,04 19 6 I

21 5 ACD 2,94 18 9 I

22 4 ACF 2,94 18 10 I

23 3 ADC 2,75 17 9 K

24 7 ACE 2,55 16 8 1' 25 6 ACB 2,16 13 9 £~"~~.................... \ - 23 -

TABLEAU B V

Pouvoir d'adhérence après 72 heures ‘--y N° Echantillon Matière Adhérence Adhérence Evaluation " ' · K° (kK/m2) maximum (suri6) " _ _ _ _ l * J _ 1 13 ADE 53,28 100 10 2 25 Homogreffe 52,06 98 6 3 14 ADK 50,74 95 10 4 6 ACB 50,63 95 11 ' 5 17 ABC 49,11 92 11 .

; 6 23 Collagène M 47,99 90 6

\ 7 12 AD B 46,41 87 10 /TT

8 15 AD G 4 6,26 8 7 8 9 18 BCC 46,26 87 14 10 20 BCD 50,74 86 13 11 16 AAC 44,23 83 10 12 24 Peau de porc 45,11 81 5 13 5 ADC 42,70 80 9 ·’ 14 5 ACD 42,60 80 10 l 15 2 ACC 40,57 76 12 : 16 21 BDD 40,16 75 6 r 17 11 ADD 39,86 75 13 . . . · 18 9 ACG 58,54 72 10 ' 19 10 ADF 57,82 71 11 ·· 20 8 AC K 34,47 65 10 21 19 BDC 54,56 64 12 22 1 ADC Ί 54,35 61 10 / 23 22 BDC., 27,66 52 9 L.

24 7 ACE 25,01 47 S

25 4 ACF 24,81 47 6 .

;· | Moyenne + écart type. 41,48 + 8,03 78 + 15 9,6 + 2,4 - 24 - · · TABLEAU C ‘ '

Pouvoir d'adhérence après 5 heures N° Echantillon Matière Adhérence Adhérence Evaluation N° rkN/mZ) maximum (sur l0) _ ___ _ ._ ( '0 J _____ 1 22 BDH 59,55 100 9 2 24 Collagène M 38,43 97 10 3 16 BDK 30,20 76 10 4 6 BDO 29,18 74 8 5 10 BDF 28,75 73 8 6 25 Homogreffe 29,35 69 10 7 .13 BCM 26,54 67 10 8 21 BCH 24,87 63 10 9 4 BFO 24,39 59 9 10 18 BDL 24,39 59 10 11 17 BCL 21,96 56 9 12 2 AOO 19,42 49 9 15· 12 BDC 18,50 4 6 10 14 3 BEO 18,00 46 2 15 1 19 BCE 18,00 46 10 16 1 BOO 1 7,59 44 9 ; 17 14 BDM 16,57 4 2 10 18 5 BCO 16,06 41 10 19 9 BCF 15,15 38 20 15 BCK 14,74 37 10 21 - 20 BDE 14,74 37 10 22 11 BCC 13,62 34 10 25 7 BCD 12,20 51 9 24 8 BDD 11,49 29 10 25 25 Peau de pc:· 8,64 22 8 I Moyenne +_ écart type. 21 ,15 + 7,95 55 + 20 9 + 2 -..·-·.

A

TABLEAU D ......

Pouvoir d'adhérence après 72 heures N° Echantillon Matière Adhérence Adhérence Evaluation N° (kN/m2) maximum (sur 16) _ _ ____ m _ 1 4 BGO 61,11 100 8 .29 BCF 59,38 97 2 J 3 6 BDO 55,72 91 7 4 18 BDL 53,58 88 3 ;; 5 19 BCE 52,87 87 11 \ 6 15 BCK 51,75 85 6 7-.

V- 7 13 BCM 51,04 84 10 ..

8 21 BCH 50,34 82 11 9 5 BCO 47,48 78 7 10 8 BDD 47,08 77 7 11 7 BCD 46,77 77 7 12 2 A00 43,82 72 5 15 11 BCC 43,82 72 10 14 24 Collagène M 42,40 69 11 15 14 BDM 41,69 68 9 16 12 BDC 39,55 65 12 17. 10 BDF 58,84 64 4 - - 18 20 BDE 58,43 63 11 ' "V w 19 25 Peau de porc 38,15 62 12 20 17 BCL 36,50 59 5 21 16 BDK 37,28 58 8 22 25 Homogreffe 54,16 56 8 23 1 B00 33,76 55 2 • 24 22 BDH 31,32 51 8 25 3 BED 50,91 51 5 ! Movenne + écart type. 44,23+8,64 72+14 ^,6+3 > " " f TABLEAU Ë I . '

Ma- Nombre Masse Mortalité Accrois- Corré- Qualité relative maximum (pou- B

tiè- d'ani- de dé- après 5 sement lation voir d'adhérence et pouvoir B

re maux part semaines moyen avec d'adaptation) B

(rats) moyen- de masse le B

ne tenps Après 1 Après 2 Après 3 B

_ _ (g) (¾) (g/animal) _ semaine semaines semaines B

BDK 6 298 55 0,88 0,65 52 29 23 I

BFO 5 298 20 0,38 0,44 55 20 20 K

BDE 8 290 37,5 1,0 0,95 60 55 28 '

BDH 5 298 69 1,1 0,86 54 20 0 B

BDC 6 276 16,7 1,35 0,96 61 35 25 B -

BDL 6 269 16,7 1,39 0,97 60 32 28 B

BCC 7 ' 278 57 1,41 0,82 81 53 50 B

BCH 5 529 0 1,85 0,99 76 45 - B

(2 semaines) B

Moy- 6 292 30 1,1 0,72 62 55 25 B

enne B

Ecart 1,1 18,8 21 0,66 0,48 11 10 15 B

Les données du tableau E représentent les résultats d’un essai dans lequel les meilleures matières (en se basant sur les données relatives à l’adhérence) ont été appliquées sur des blessures dorsales d'une profondeur représentant 20¾ de l'épais- ·’·:'·:··· seur totale de la peau des rats. Les évaluations ont été effectuées chaque semaine en attribuant, aux propriétés d'adhérence et de conformité, les valeurs suivantes:

Adhérence de la Conformité de la membrane membrane_ _ 1. .Néant 1. Aucune observation - pas d'ad- dérence . : 2. Minimale 2. Adhérence minimale avec plis

et rides : f · V

3. Modérée 3. Adhérence modérée avec plis et rides 4. Bonne 4. Bonne avec plis et ri des 5. Très bonne 5. Très bonne

Sur la base des données ci-dessus et d'essais complémentaires, on a constaté que, lorsqu'elles étaient structurées pour une utilisation comme pansements pour brûlures, les matières biocompatibles et compatibles avec le sang suivant la présente invention comprenaient un substrat fortement extensible, souple e.t s'adaptant parfaitement. En conséquence, une matière préfé- _ rée est la matière C (tissu de nylon 18/5 d'un allongement de 150¾ x 240¾) principalement en raison de l’aptitude du substrat à s’étirer et à s'adapter à la cône d'application.

Conjointement, il est préférable d'utiliser un agent liant tel que la dodécylamïne activée au chlorure cyanurique (C) avec de la gélatine (peau de porc) couplée à ce dernier. On peut également utiliser une matière de formation de silane appliquée par enduction (D) . , . : . .

A titre d’exemple, une comparaison entre le pansement p>référë pour brûlures et la matière habituellement admise à cet usage démontre le rendement de la matière préférée comme l’indi- -y· I --- —JL quent les données ci-après:

Mat ière Rendement Nombre d'animaux K

Peau de porc 87,2 + 11,4 14 B .

CCM 97,6+4,6 12 B

CDN 91,2+ 9,6 16 B

Les données ci-dessus établissent de manière signi- Bj

ficative la supériorité des matières fabriquées suivant 1'inven- H

tion vis-à-vis d’autres matières habituellement disponibles lors- B qu'il s'agit de les utiliser comme pansements pour brûlures. H

Toutefois, il est entendu que d'autres combinaisons de composants B peuvent être préférées en fonction d'autres utilisations finales B * des matières de la présente invention. B

Bien que l'on ait décrit le couplage de la matière B

biologique dans des conditions appropriées, on peut également B

adopter d'autres techniques connues telles que celles décrites, B par exemple, dans "Immobilized Enzymes For Industrial Reactors", ^B Messing, Academie Press, Nev York, 1975, pages 99-123. Toutefois, ^B le système préféré est celui décrit ci-dessus. B

Les matières décrites ci-dessus, en particulier, ^B

celles mentionnées au tableau E, de même que celles désignées ^B

par "CCN" et "CDN" représentent les meilleures parmi le groupe B

de matières préparées pour une utilisation comme pansements pour B brûlupes, les données des essais effectués sur des rats démontrant H que ces matières gardent une bonne adhérence et se développent ^B, * presque complètement dans les tissus conjonctifs et ce, sans séparation ^B pendant des périodes allant jusqu'à un mois. ^B

Ces matières sont aisément emballées et stérilisées ^B

ou soumises à d'autres traitements appropriés, tandis qu'elles ^B

ont une durée de conservation relativement longue. ^B

D'après la description ci-dessus, on comprendra égale- ^B ment que les produits de l'invention sont d'une fabrication rela- ^B :...,. tivement aisée, étant donné que les réactifs chimiques efficaces SOnt ais^ment fixés à divers substrats par des liaisons chimiques appropriées. Etant donné que ]es réactions sont relativement

rapides et contrôlables, des parties choisies de la surfait» on 'TV

la totalité de celle-ci peuvent être traitées pour former um· v..; ou plusieurs zones renfermant les différentes substances hiolo-giques désirées.

De plus, les données préliminaires concernant plusieurs des substances biologiques spécifiques indiquent que les matières sont non extractibles, exemptes d’impuretés extractibles par les substances biologiques et le sang, ainsi que non antigéniques.

Dans le cas de pansements pour brûlures qui consti-ri tuent une application pratique importante de la présente inven tion, le nouveau substrat sous forme d’une membrane est extensi- :·.·'· V ble et souple, si bien qu’il s'adapte aisément aux différents ; contours du corps et offre ainsi un avantage exceptionnel vis-à- vis des matières de la technique antérieure. De même, la fixation efficace de substances biologiques effectives assure une adhérence au foyer de la plaie pendant des périodes prolongées, ’ ainsi qu'une transmission adéquate de la vapeur d'eau à travers j; la membrane, ces caractéristiques étant importantes pour des j pansements de ce type dans la thérapie des brûlures.

t En conséquence, l’homme de métier comprendra que -! diverses modifications peuvent être apportées aux produits et | procédés décrits ci-dessus sans se départir du cadre de la pré- | sente invention tel qu'il est défini dans les revendications ί· ci-après.

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Claims (30)

1. Matière biocompatible et compatible avec le sang pour une utilisation chez l’homme et l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend un substrat comportant des groupes fonction- ; nels ressortant d'au moins une partie de sa surface et choisis parmi les groupes amino primaires et secondaires, groupes amino auxquels est fixé un groupe réactif choisi parmi les groupes aldéhydes et halogénures d'aryle, ainsi qu'une substance biologique couplée à ce substrat par réaction entre le groupe hydroxy ou amino primaire ou secondaire de cette substance biologique et les groupes aldéhydes ou halogénures d'aryle fixés aux groupes -yWf' amino primaires et secondaires ressortant de la surface précitée, • cette substance biologique ayant pour fonction de conférer des propriétés de biocompatibilité et de compatibilité avec le sang à la partie précitée de la surface.

2. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat est rigide. j

3. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat est flexible.

4. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance biologique est choisie parmi le groupe comprenant les protéines, les carbohydrates, les lipides, les aminoacides et les peptides.

5. Matière suivant la revendication 4, caractérisée -y·· w-.-.-¾ en ce que la substance biologique est choisie parmi le groupe comprenant l'héparine, le sulfate de chondroïtine C, l'albumine d'oeuf, le collagène, la lysine, le fibrinogène, l'hémoglobine, l’acide aspartique, l’alanine, l’acide glutamique, la glycine, la glycylglycine, l'albumine humaine, la gélatine et la lécithine.

6. Matière suivant la revendication 1, caractérisée ! . en ce qu'un groupe halogénure d'aryle est fixé au groupe amino. y. - À %

7. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la substance biologique est la gélatine.

8. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat est un organe tubulaire. .·! -t.’:,:

9. Matière suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le substrat est un élément composite constitué d'une toile de nylon souple et extensible dans toutes les directions, cette toile étant revêtue d'un caoutchouc silicone, tandis que la substance biologique est couplée à la surface du revêtement de caoutchouc silicone qui entre en contact avec cette toile.

10. Matière destinée à être utilisée comme pan- ’ sement pour brûlures, caractérisée en ce qu'elle comprend 'Y': -' un substrat élastomère composite comprenant un support de tissu et un revêtement mince d'une matière thermoplastique, ce substrat élastomère composite étant souple et extensible dans toutes les directions, tandis que la matière thermoplastique comporte des groupes fonctionnels choisis parmi les groupes amino primaires et secondaires, ces groupes ressortant d'une partie au moins de la surface de cette matière, tandis qu'un groupe réactif choisi .parmi les groupes aldéhydes et chlorure d’aryle, est fixé à ces groupes amino, ainsi qu’une substance biologique couplée à cette matière thermoplastique par réaction entre le groupe hydroxy ou ' . . amino primaire ou secondaire de cette substance et les groupes Y.!’.:"; aldéhydes et chlorure d'aryle fixésaux groupes amino primaires et secondaires qui ressortent d'une partie au moins de la surface précitée, cette substance biologique conférant, à la partie précitée de la surface, des caractéristiques de biocompatibilité et de compatibilité avec le sang.

11. Matière suivant la revendication 10, caractérisée en ce que le substrat élastomère composite a une vitesse de transmission de vapeur d'eau (mesurée à 37°C pendant 24 heures) de

12. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B er» ce que la matière thermoplastique a une épaisseur de 0,0152 à *Bh·' 0,508 mm. ^B '

13. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce que la matière thermoplastique a une épaisseur de 0,0205 à ^B 0,'0304 mm. ^B

14. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce que la matière thermoplastique est choisie parmi le groupe ^B comprenant le caoutchouc silicone, les polysiloxanes élastomères, ^B le caoutchouc naturel, le polybutadiène, le caoutchouc de styrène/ ^B. butadiène, le caoutchouc butyle, le polyéthylène, le polvpropylène, ^B le polystyrène, le chlorure de polyvinyle, l'acétate de poly- ^B- · vinyle, ainsi que les polymères et les copolvmères d'éthacrylate BE et de méthacrylate. ^B

15. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce que la substance biologique est choisie parmi le groupe ^B comprenant l'héparine, le sulfate de chondroïtine C, l'albumine ^B d'oeuf, le collagène, la lysine, l’alanine, l'acide glutamique, ^B la glycine, la glycvlglycine, l’albumine humaine, la gélatine et ^B la lécithine. ^B

16. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce que le substrat êlastomère composite a un allongement d'au ^B ... moins 50¾ dans chaque direction. IB

17. Matière suivant la revendication 16, caractérisée ^B en ce que le tissu est une toile de nylon 18/3. ^B

18. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce qu'elle est stérile. ^B

19. Matière suivant la revendication 10, caractérisée ^B en ce que la substance biologique est la gélatine. ^B

20. Matière suivant la revendication 10, caractérisée BB

611 C° ^Ue SU^StanCe biologique est l’albumine humaine. ^B·,;.·

21. Matière destinée à être utilisée comme pansement pour brûlures, caractérisée en ce qu'elle comprend un substrat ' ;.> · . stérilisé sous forme d'une matrice composite, ce substrat compre-nant un support de tissu à mailles ayant un allongement d'au moins 50» dans chaque direction, une membrane de caoutchouc silicone fixée à ce tissu et ayant une épaisseur allant de 0,0203 à 0,0304 mm, ainsi qu'une substance biologique couplée chimiquement à une partie au moins de la surface de ce substrat et dont la quantité est suffisante pour conférer, à ce dernier, des caractéristiques de biocompatibilité et de compatibilité avec le sang.

22. Matière suivant la revendication 21,caractérisée en ce que la substance biologique est l'albumine humaine.

23. Matière suivant la revendication 21, caractérisée en ce que la substance biologique est la gélatine.

24. Matière suivant la revendication 21, caractérisée en ce que le substrat formant matrice a une vitesse de transmission de vapeur d'éau (mesurée à 37°C pendant 24 heures) de 10 à 15 g/heure/m2.

25. Procédé en vue de conférer des caractéristiques de biocompatibïlitê et de compatibilité avec le sang à un substrat, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à traiter au moins une partie de la surface de ce substrat pour former des sièges réactionnels à fonction amine primaire ou secondaire réactive; activer ces sièges réactionnels à fonction amine primaire ou secondaire par traitement avec un dialdéhyde ou un halogênure d'aryle pour former des groupes aldéhydes ou halogênures d'aryle réactifs; et coupler, à ce substrat, une substance biologique comportant un groupe hydroxy ou amino primaire ou secondaire, par réaction de ce groupe avec des groupes aldéhydes ou chlorure d'aryle réactifs. 2b· Procédé suivant la revendication 25, caractérisé . . ·· en ce que le substrat est une matrice d'une matière élastomère ' À. - 54 - .......... et d’un tissu, la substance biologique étant couplée à la sur- · · ' · : face de cette matière élastomère qui entre en contact avec le tissu.

27. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que la substance biologique est la gélatine.

28. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que la substance biologique est l'albumine humaine.

29. Procédé suivant la revendication 26, caractérisé ' en ce que le substrat est un tissu de nylon à mailles ayant un .- - -1: allongement d’au moins 50¾ dans chaque direction, tandis que la matière élastomère est une membrane de caoutchouc silicone d’une épaisseur de 0,0152 à 0,508 mm.

30. Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce qu’il comprend également l’étape qui consiste à stériliser le produit obtenu. / /