LU81816A1 - Nouveau sel de l'acide acetylsalicylique,son procede de preparation et ses applications therapeutiques - Google Patents
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Description
v La présente invention est relative à un nouveau sel de l'acide acétylsalicylique présentant l'avantage d'être hydrosoluble, en donnant des solutions non acides.
On sait que l'acide acétylsalicylique dont les proprié -5 tés pharmacologiques sont bien connues et mises à profit en thérapeutique humaine, présente l'inconvénient d'être peu soluble dans l'eau et acide.
r
Ceci rend son administration par voie intra-veineuse difficile, sinon impossible.
Pour pallier cet inconvénient il a été proposé divers 10 composés solubles dérivant de l'acide acétylsalicylique, la plupart étant des sels d'amino-acides basiques. L'invention se propose d'enrichir l'arsenal thérapeutique formé par ces composés solubles à l'aide d'un sel d'acide acétylsalicylique' d ' un J type différent.
Elle a ainsi pour objet l'acétylsalicylate de 15 2-(terbutylamino) éthanol.
Ce sel répond à la formule.
acooH. (ch3)3-c-nh-ch2-ch2oh
O.-CO-CH
v
Il résulte ainsi de la combinaison d'une mole d'acide 20 acétylsalicylique et d'une mole de 2-(terbutylamino) éthanol et présente les caractéristiques physicochimiques suivantes.
- poids moléculaire : 297, 357 ; - point de fusion (tube) : 123-125°C ; - point de fusion(instantanée) : 140-142°C.
25 Il est soluble dans l'eau. Le pH de la solution aqueuse à 5 p. 100 est d'environ 5, 9, c'est-à-dire voisin de la neutralité.
Ce nouveau sel est doué d'une activité analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire.
On peut lé préparer en faisant réagir l'acide acétylsa-30 licylique sur le 2-(terbutylamino) éthanol. Avantageusement les réactifs Μ 2 ' sont mis en oeuvre en des proportions sensiblement stoechiométriques, chacun d'eux étant de préférence dissous dans un solvant organique approprié, tel l'éther éthylique. La réaction se déroule de manière satisfaisante à la température ambiante, en sorte qu'il n'y a aucun 5 intérêt à s'en écarter dans la pratique.
L'exemple suivant illustre la préparation de l'acétylsalicylate de 2-(terbutyiamino) éthanol.
Exemple :
Dans 150 ml d'éther éthylique on dissout 5, 4 g 10 d'acide acétylsalicylique (0, 03 mole). A cette solution, on ajoute une solution de 3, 5 g de 2-(ter butyl amino) éthanol (0, 03 mole) dans 40 ml d'éther éthylique.
Il apparaît immédiatement un précipité. On maintient sous agitation 15 minutes, puis on essore, lave à l'éther 15 éthylique et sèche jusqu'à poids constant sous vide en présence d'anhydride phosphorique.
On obtient 8, 5 g d'acétylsalicylate de 2-(terbutylamino) éthanol présentant les caractéristiques physicochimiques énoncées plus haut.
20 Microanalyse - · % théorique % trouvé C 60,59 60,53 H 7,80 7,78 N 4,71 4,61 25 O 26, 90
On donnera ci-après les résultats des études toxicologiques et pharmacologiques mettant en évidence les activités antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire du composé qui le rendent précieux en thérapeutique.
30 Ces résultats sont résumés dans le tableau qui suit et comparés dans ce dernier avec ceux obtenus avec l'acide acétylsalicylique. Les deux composés sont d'activités voisines, mais l'acétylsalicylate de 2-(terbutylaminoéthanol) selon l'invention présente l'avantage d'être pratiquement neutre et hydrosoluble. De ce fait , son administration par 35 voie intraveineuse n'offre aucun problème. Les tests mentionnés dans le > .
3 ’ tableau ont été effectués comme suit : -La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie orale et par voie intraveineuse.
-L'activité antipyrétique a été déterminée sur des rats rendus 5 . hyperthermiques par injection sous cutanée de levure de bière à la dose de 4 g/kg, selon la technique d'Adams, Hepburns et Nicholson (J. Pharm, Pharmacol. 20, 305, 312, 1968),
Les traitements sont administrés par voie intragas-trique 17 heures après l’injection de levure.
10 On compare l’évolution de la température rectale des rats en fonction du temps des témoins absolus, des témoins "levure de bière" et des animaux traités.
-L’activité analgésique a été déterminée par une des techniques classiques d'étude de cette activité, le "writhing test", selon Linee et Gouret 15 (J. Pharmaco. 4 , 3, p. 512 (1972).
Des souris à jeun depuis 16 heures, reçoivent par voie intrapéritonéale 0, 25 ml/20 g d'une solution hydro-alcoolique à 4 % de phénylbenzoquinone à 0, 2 °/°°, On compte les étirement s-torsions de chaque souris de la 5e à la 10e minute, les animaux étant groupés par 4 20 et les produits à essayer étant administrés 30 minutes avant l'injection de phénylbenzoquinone.
- L‘activité anti-inflammatoire a été déterminée par voie orale en observant le pourcentage d’inhibition de l’oedème à la carrageenine du . rat au bout de 3 heures.
25 L’oedème de la patte arrière du rat est provoqué par injection sous-apcnévrotique de 0, 05 ml d’une solution de carragee-nine à 2 % dans le sérum physiologique.
Dans le tableau ci-dessous les résultats en ce qui concerne le sel selon l’invention sont exprimés en équivalent moléculaire 30 d’acide acétylsalicylique (acide) et en sel (sel).
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Il résulte de ce qui précède que l'acétylsalicylate de ’ 2-(terbutylamino) éthanol est utilisable avantageusement en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des migraines et des douleurs, des états fiévreux et des états inflammatoires.
5 Dans ces indications, le médicament comportant ce sel, à titre de principe actif, peut être formulé en doses unitaires avec les véhicules et excipients usuels. C'est ainsi que ce médicament peut prendre la forme de comprimés à 500 mg exprimés en acide acétylsalicy- ’ lique ou de poudre à solubiliser pour former avec un solvant approprié, tel-10 le de l'eau distillée apyrogène, une solution pour injection intraveineuse.
* contenant de 0, 5 à 2 g de principe actif exprimé en acide acétylsalicylique par litre, la posologie journalière étant de 2 à 4 grammes.
> »
Claims (2)
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les deux réactifs sont utilisés en des proportions sensiblement stoechiométriques, chacun d'eux étant dissous dans un solvant organique, tel l'éther éthylique. 0 4. - Médicament, notamment analgésique antipyré- ♦ % tique et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'acétylsalicylate de 2-(terbutylamino) éthanol.
- 5. Médicament selon la revendication δ, caractérisé en ce qu'il est sous la forme de comprimés ou de poudre 15 à solubiliser dans un solvant pour former une solution injectable par voie intraveineuse1 «WS * i, *
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