LT3370B - Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method - Google Patents

Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method Download PDF

Info

Publication number
LT3370B
LT3370B LTIP602A LTIP602A LT3370B LT 3370 B LT3370 B LT 3370B LT IP602 A LTIP602 A LT IP602A LT IP602 A LTIP602 A LT IP602A LT 3370 B LT3370 B LT 3370B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
propylpentyl
compounds
formula
mixture
propylheptyl
Prior art date
Application number
LTIP602A
Other languages
English (en)
Inventor
Bert Thelin
Elisabeth Seifert
Arne Nilsson
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab filed Critical Kabi Pharmacia Ab
Publication of LTIP602A publication Critical patent/LTIP602A/xx
Publication of LT3370B publication Critical patent/LT3370B/lt

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Delmopinolas yra junginys, kuris parodė daug žadančius rezultatus, kaip dėmių inhibitorius. Todėl jį galima panaudoti kaip komponentą burnos skalavimui, arba dantų pastose. Delmopinolas yra morfolino darinys, aprašytas JAV patente Nr. 4636382. Šiame patente taip pat aprašyti ir kai kurie pramoniniai metodai, kuriuos galima panaudoti tokio tipo morfolino junginių gamybai. Iki šiol dideli kiekiai delmopinolo su priimtinomis išeigomis buvo gaminami pagal procesą, susidedantį iš 16 stadijų. Savaime aišku, kad tokiam pramoniniam procesui reikia daug laiko ir pastangų. Todėl pribrendo būtinybė sukurti tokį pramoninį būdą, kuriam reikėtų mažiau laiko ir pastangų, ir kad juo būtų galima gauti didelius junginio kiekius su priimtinomis išeigomis.
Šiame išradime ir yra tokios problemos sprendimas.
Pagal šį išradimą, tarpiniai izoksazolidinai (IV) ir izoksazolinai (V), taip pat ir delmopinolas, 3-(4propilheptil)-4-morfolin-etanolis, gaunami procese, kuris susideda iš šių stadijų:
a) 4-propilheptilo mono- ir polinesočiųjų I ir II, turinčių galinę etileno arba acetileno jungtį
I: CH2=CH-R
II: CH=C-R, kur R - 2-propilpentilas, kuriame gali būti viena, dvi arba trys vidinės nesočios jungtys, arba 2-pakeistas-2propilpentilas, kuriame gali būti viena arba dvi nesočios jungtys ir kurio pakaitas 2-je padėtyje yra atskylanti grupė, gavimas;
b) 4-propilheptilo mono- ir polinesočiųjų junginių (I ir II) reakcija su morfolino nitronu (III)
kuriuose R yra toks pats, kaip ir junginiuose I ir II; 15
c) redukcinis IV ir V junginių žiedo atidarymas,
susidarant junginiams VI a, VI b ir VI c, kurių
formulės:
ę k;
1 H H 1 H
VI a
VI b
VI c
d) VI b ir VI c junginių pavertimas i, atitinkamus chloro analogus;
e) d stadijoje gautų junginių pavertimas į VI a junginį; ir
f) junginio VI a alkilinimas į 3-(4-propilpentil) morfolinetanolį (delmopinolą).
4-propilheptilo mono- ir polinesotieji junginiai gaunami pagal 1-5 pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
Atskylanti grupė a stadijoje gali būti bet kuri iš įprastų atskylančių grupių, ir paprastai pasirenkama kuri nors iš šių: hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiralinoksilo.
Morfolino nitronas III, naudojamas b stadijoje, gali būti gautas, oksidinant N-hidroksimorfoliną, pvz., geltonuoju gyvsidabrio oksidu, paladžiu arba kitais oksidatoriais, arba iš tos pačios pradinės medžiagos fotocheminio arba elektrocheminio oksidinimo būdu. Jis taip pat gali būti gautas ir iš morfolino, oksidinant jį 2-(fenilsulfonil)-3-feniloksiaziridinu, arba katalitinio oksidinimo būdu, naudojant vandenilio peroksidą ir katalizatorių, pvz., seleno dioksidą arba natrio volframatą.
Morfolino nitronas yra nepakankamai stabilus, todėl jis neišskiriamas, o naudojamas tiesiai reakcijai su nesočiais junginiais I ir II.
IV-anti ir IV-sin (racematas) junginiai gaunami pagal
6-12 pavyzdžiuose duotą aprašymą su patenkinamomis išeigomis, o nesureagavę pradiniai junginiai gali būti lengvai išskirti ir vėl paleisti i reakciją. Susidarę junginiai yra diastereomerai, kurių santykis yra 90-98%
IV-anti ir 2-10% IV-sin. Aduktų stereochemij a nustatyta pagal analogiją (žr. pvz. C. Hootele et ai., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57 ir šiame darbe duotas nuorodas) . Junginio IV stereochemij a, taip pat ir nesotumo laipsnis nėra sintezę lemiantys faktoriai. Perėję per kitas stadijas, visi IV junginiai duoda vieną ir tą patį galutinį produktą.
C stadiją galima realizuoti, veikiant IV ir V junginius geriausia rūgštimi, pvz., para-toluolsulforūgštimi, tirpikliu naudojant žemesnį alkoholį, pvz., (geriausia) izopropanolį, redukcinėse sąlygose.
Redukcijai naudojamas vandenilis (geriausia 3-7 atmosferų slėgis) ir katalizatorius, geriausia Pd-C.
D stadija realizuojama, veikiant c stadijos reakcijos mišinį chlorinančiu agentu; geriausia virinti su tionilo chloridu.
E stadijoje junginiai, gauti d stadijoje, dechlorinami hidrinant; katalizatoriumi geriausia naudoti Renėjaus nikelį.
F stadijoje IVa junginys alkilinamas, veikiant geriausia chloretanoliu ir kalio jodidu, ir kartas nuo karto pridedant kalio hidroksido; susidaro norimas 3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolis.
Kaip nurodyta paraiškoje, svarbiausias šio išradimo aspektas yra tarpinių produktų IV ir V gavimas, kadangi jie yra svarbiausi tarpiniai produktai delmopinolo gavimui.
Toliau išradimas iliustruojamas pavyzdžiais, kur 1-5 pavyzdžiuose aprašoma galutinių alkenų/alkinų gavimas. 6-12 pavyzdžiuose aprašoma izoksazolidinų (IV) ir izoksazolinų (V) gavimas, o 13-15 pavyzdžiuose duotas galutinio produkto - delmopinolo - gavimas.
Pavyzdžiai pavyzdys
4-propil-l-hepteno (Ia) gavimas
100 g 4-propilheptilbromido ištirpinama 400 ml benzolo ir laipsniškai pridedama 90 g tret-BuOK, ištirpinto 300 ml dimetilsulfoksido. Temperatūra palaikoma žemesnė už 50°C. Mišinys maišomas 2 vai., po to pridedama 600 ml vandens. Organinis sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas petrolio eteriu (vir. temp. 40-60°C) . Organinės fazės supilamos kartu ir plaunamos vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Na2SO4, nugarinamas tirpiklis ir distiliuojamas.
Išeiga 23,2 g (vir. temp. 56-59°C/75 torai). ’ή-ΒΜΒ. (CDC13) : δ, 1,09 (6H, CH3) , 1,2 (9H, CH2CH) , 2,0 (2H,
CH2C=C), 4,8-5,1 (2H, CH2=C) , 5,5-6,0 (1H, CH=C) .
pavyzdys
4-propil-l,3-heptadieno (Ib) ir cis/trans-4-propil-l,4heptadieno (Ic) gavimas
Į 80 g PBr3 tirpalą 250 ml sauso dietilo eterio lėtai lašinamas 4-hidroksi-4-propil-l-heptenas -30 - -20°C temperatūroje. Po to 2 valandas temperatūra palaikoma 25 - — 10°C intervale ir 15 valandų -5°C temperatūroje. Reakcijos mišinys išpilamas ant ledo (500 g) ir pridedama dietilo eterio (500 ml). Eterinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas NaHCO3 tirpalu (2x250 ml) , džiovinamas MgSO4 ir nugarinamas. Liekana (60,0 g) pridedama į 1,8-diaza-bicikio/5, 4,0/undek-7-eno (94 g) tirpalą benzene (250 ml) ir šildoma su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas. Atšaldoma, pridedama 1000 ml dietilo eterio ir eterinis sluoksnis plaunamas 5M HC1 (2x300 ml) ir vandeniu (3x250 ml) . Džiovinama MgSO4 ir tirpiklis nugarinamas. Liekana (38,2 g) distiliuojama ir gaunama 30,6 g frakcijos, verdančios 48-56°C/8 torai. Dujinės chromatografijos metodu nustatyta, kad šioje frakcijoje yra 47% cis/trans-4-propil-l,4heptadieno (neišskirta) ir 46% 4-propil-l,3-heptadieno,
1,4- ir 1,3-izomerai atskirti preparatyvine dujųskysčio chromatografija (Perkin Elmer F 21), naudojant 12 m x 8 mm kolonėlę su 20% karbovaksu 20M, 180°C ir esant azoto slėgiui 1,9 atm.
XH-BMR (CDC13) :
lb: δ, 0,9 (6H, ch3 ), 1,3-1,5 (4H, CH2OC=C) ,
1,9-2,2 (4H, CH2C=C)
4,9-5,1 (2H, CH2=C), 5,8-5, 9 (1H, C=CHO-C),
6, 5-6, 7 (1H, C=CCH=C)
Ic: δ, 0,8-0,9 (6H, CH3), 1,3-1,5 (2H, CH2CC=C)
1,9-2,1 (4H, CH2C=C), 2,6-2,8 (2H, C=CCH2C=C),
4,9-5,1 (2H, CH2=C), 5,1-5,3 (1H, CH=C),
5,6-5,9 (1H, CH=C).
pavyzdys
4-hidroksi-4-propil-l-hepteno (I d) gavimas
113 g 4-heptanolio tirpalas 1000 ml sauso dietilo eterio lėtai sulašinamas i alilmagnio bromido tirpalą, pagamintą iš 38,5 g Mg ir 178 g alilbromido 500-se ml sauso dietilo eterio. Po to, mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 10 valandų. Reakcijos mišinys išpilamas į 150 g ledo, 450 ml 20% NH4C1 ir 350 ml 5 M HCl mišinį. Eterio sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dietilo eteriu (3 x 300 ml) . Organinės fazės supilamos kartu, plaunamos Na2CO3 tirpalu ir vandeniu, džiovinama Na2SO4 ir nugarinamas eteris. Liekana perdistiliuojama. Išeiga: 142 g (vir.temp. 38-40°C/0,l toro).
1H-BMR (CDC13) : δ, 0,9 (6H, CH3) , 1,3-1,6 (9H, CH2OH) ,
2,1-2,3 (CH2C=C), 5,0-5,2 (CH2=C),
5,6-6,1 (CH=C) .
pavyzdys
2-propilpentiltozilato gavimas
Į 52 g 2-propilpentanolio ir 86 g paratoluolsulforūgšties mišinį 175 ml chloroformo 0-3°C temperatūroje ir azoto atmosferoje pridedama 48 g piridino. Mišinys laikomas 30 min. 0°C temperatūroje, o po to 19 valandų - kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas ir pridedama 3 M HC1 (300 ml) . Organinis sluoksnis atskiriamas ir plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Na2SO4, nugarinama ir gaunama 110 g 2-propilpentiltozilato.
1H-BMR (CDC13) : δ, 0,8 (6H, CH3) , 1,1-1,8 (9H, CH2, CH) , 2,4 (3H, ArCH3) , 3,9 (2H, OCH2) ,
7,2-7,9 (4H, ArH).
pavyzdys
4-propil-l-heptino (Ha) gavimas
18,4 g ličio acetilenido kompleksas su etilendiaminu įdedamas į kolbą, užpildytą argonu. Po to pripilama dimetilsulfoksido (100 ml) ir mišinys atšaldomas iki 15°C. Lėtai pridedama 50 g 2-propilpentil-para-toluolsulfonato. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai., po to, atsargiai ir energingai maišant, pripilama 50 ml vandens (temperatūra laikoma žemesnė už 35°C) . Mišinys išpilamas į 600 ml vandens ir ekstrahuojamas heksanu (3x100 ml) . Kartu supilti heksano ekstraktai plaunami druskos tirpalu ir džiovinami Na2SO4. Heksanas nugarinamas, o liekana distiliuojama vakuume. Išeiga: 13,1 g (vir.temp. 75-80°C/85 torai).
1H-BMR (CDC13) : δ, 0,9 (6H, CH3) , 1,3 (9H, CH2, CH) , 1,9 (1H, CH=C), 2,2 (2H, CH2C=C).
pavyzdys
Izoksazolidinų (IV) ir izoksazolino (V) gavimo bendra metodika (Ά metodas)
Į alkenų/alkinų su galinėmis nesočiomis grupėmis (10 g), morfolino (19 g) ir Na2WO4, H2O (2,7 g) mišinį metanolyje (50 g) pridedama 35% H2O2 (43 g) tokiu greičiu, kad virimo temperatūra būtų 50-60°C. Į mišinį, virintą 18 valandų 50-60°C temperatūroje, pridedama etanolio (100 ml) . Didžioji metanolio/etanolio dalis nugarinama vakuume, pridedama vandens (300 ml) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (4x50 ml) . Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir druskos tirpalu. Džiovinama Na2SO4, nugarinama ir gaunama izoksazolidinai (IV)/izoksazolinas (V). (Galima naudoti ir kitas tirpiklių kombinacijas, pvz., CHC13, toluenas ir CH3CC13) .
pavyzdys
Izoksazolidino (IVd) gavimas (A metodas) g 35% H2O2 pridedama į 31 g morfolino, 120 ml metanolio, 125 ml etanolio, 19 g 4-hidroksi-4-propil-lhepteno ir 4,8 g Na2WO4. 2 H2O mišinį tokiu greičiu, kad būtų palaikoma virimo temperatūra 50-60°C. Dar pridedama 200 ml etanolio ir mišinys laikomas 18 valandų 50-60°C temperatūroje. Didžioji metanolio/ etanolio dalis nugarinama gerame vakuume, po to pridedama 600 ml vandens, ir mišinys ekstrahuojamas eteriu (4x200 ml). Eterinis sluoksnis plaunamas 5 M HC1 (4x100 ml) ir gaunama 13,5 g pradinės medžiagos. Rūgšties sluoksnis pašarminamas ir ekstrahuojamas eteriu. Džiovinama Na2SO4 ir nugarinamas eteris. Gaunama 5,9 g IVd (90% anti - 10% sin) .
pavyzdys
Izoksazolidino IVd gavimas (B metodas)
Į šaldomą 330 g morfolino ir 52 g Na2WO4.2 H2O mišinį 400 ml vandens lėtai pridedama 735 g 30% H2O2. Reakcijos mišinio temperatūra palaikoma žemiau 20°C. Po to i 100 g 4-hidroksi-4-propil-l-hepteno tirpalą 900 ml metanolio, virinamą su grįžtamu šaldytuvu, pridedama pusė gauto nitrono mišinio. Virinama dar 2,5 vai., i ši verdanti mišinį pridedama kita pusė nitrono mišinio ir dar virinama 2,5 vai. su grįžtamu šaldytuvu. Mišinys atšaldomas ir ekstrahuojamas tolunene (750 ml). Tolueno sluoksnis ekstrahuojamas 5 M HC1 (650 ml). Iš organinės fazės išskirta 57 g pradinės medžiagos - 4-hidroksi-4propil-l-hepteno. Vandeninė fazė pašarminama 5 M NaOH iki pH 8,8 ir ekstrahuojama toluene (500 ml) . Džiovinama Na2SO4, nugarinamas tirpiklis ir gaunama 37 g IVd (sin-anti stereomerų mišinys).
9-12 pavyzdžiai
9-12 pavyzdžiai panaudoti 6 pavyzdyje aprašytų procesų patvirtinimui. Jie pateikti 1 lentelėje.
pavyzdyje Va produktas nebuvo išskirtas. Jo išeiga nustatyta 1H-BMR (CDC13) metodu: δ, 0,9 (6H, CH3) , 1,3 (9H, CH2CH), 4,5 (1H, CH=C) . Šis produktas buvo panaudotas kaip tarpinis produktas tolimesniam darbe;
kokių nors pašalinių produktų susidarymo nebuvo pastebėta.
lentelė
Produktas
Pvz. Nesotus junginys
Išeiga11 Sin/anti (%) santykis2’
3:97
10:90
Išeigos neoptimizuotos.
Adukto stereochemija nustatyta iš analogijos (žr. pvz. C. Hootelė et ai., Bull.Soc.Chim.Belg., 1987, 96, 57 ir šiame darbe duotos nuorodos).
Junginys IVc yra eis- ir trans-izomerų mišinys (50:50); kiekvieno izomero sin-anti santykis yra apie 3:97.
pavyzdys
Izoksazolidino IVd redukcinis žiedo atidarymas
Mišinys iš 10 g toluolsulforūgšties izopropanolio buvo temperatūroje 15 vandenilio slėgiui izoksazolidino IVd, 27 g parair 1,5 g 10% Pd-C 100-te ml purtomas Paro stiklinėje 70-80°C valandų, esant 3-7 atmosferų . Po to, reakcijos mišinys atšaldomas, filtruojamas ir gerame vakuume nugarinamas izopropanolis. Pridedama perteklius 5 M NaOH ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, gauta 8,8 g junginių VIa, VIb ir VIc mišinio (R=2-propilpentilas).
pavyzdys
Hidroksialkilmorfolinų VIb ir VIc (R=2-propilpentilas) chlorinimas ir gautų junginių dechlorinimas ml tionilo chlorido pridedama į 5 g junginių VIa, VIb ir VIc (R=2-propilpentilas) mišinio, ištirpinto 7 ml chloroformo. Mišinys maišomas 3 vai. 20°C temperatūroje ir šildomas 1 vai. su grįžtamu šaldytuvu. Nugarinus tirpiklį, pridedama 5 M NaOH (25 ml) ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (3x15 ml) . Eteriniai ekstraktai supilami kartu ir plaunami vandeniu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, gauta 4,8 g chlorinių analogų ir VIa.
Šis mišinys, pridėjus 5 g Renėjaus nikelio katalizatoriaus, 5 g trietilamino ir 250 ml dioksano, hidrinamas 24 vai. 100°C temperatūroje, esant 120 atmosferų vandenilio slėgiui. Reakcijos mišinys filtruojamas per ceolitą ir nugarinamas. Pridedama 30 ml 5 M NaOH, ir mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (3x15 ml) . Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, išskirta 4,3 g gryno 3-(4-propilheptil)morfolino.
pavyzdys
3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolio gavimas
2,5 g 3-(4-propilheptil)morfolino, 3,5 g chloretanolio, 1,1 g kalio jodido ir 7 ml etanolio mišinys šildomas su grįžtamu šaldytuvu 5 valandas. Po to pridedama 0,3 g KOH tirpalas 1,5 ml etanolio ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 2 valandas ir vėl pridedama 0,2 g KOH tirpalas 1,0 ml etanolio. Pavirinus dar 7 valandas su grįžtamu šaldytuvu, pridedama trečioji porcija - 0,1 g KOH tirpalas 0,5 ml etanolio. Pavirinus dar 2 valandas, tirpiklis nugarinamas ir pridedama 10 ml vandens. Mišinys ekstrahuojamas dietilo eteriu (3x10 ml) , organinės fazės supilamos kartu ir plaunamos vandeniu ir druskos tirpalu. Išdžiovinus ir nugarinus tirpiklį, išskirta 2,5 g 3-(4-propilheptil)-4-morfolin-etanolio.
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (8)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. 3-(4-propilheptil)-morfolin-etanolio (delmopinolo) gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
    5 atlieka šias reakcijas:
    a) 4-propilheptilo mono- ir poli-nesočiųjų junginių, kurių formulės I arba II:
    CH2=CH-R (I)
    CH = C-R (II) kuriose R - 2-propilpentilas, kuriame gali būti viena, dvi arba trys vidinės nesočios jungtys, arba 2pakeistas-2-propilpentilas, kuriame gali būti viena arba dvi vidinės nesočios jungtys, o pakaitas 2-je
    15 padėtyje yra atskylanti grupė, gavimas;
    b) 4-propilheptilo mono- ir poli-nesočiųjų junginių (I ir II) reakcija su morfolino nitronu (III)
    I
    0'
    III kurioje gaunami junginiai IV arba V
    0, ,0
    IV-anti
    IV-sin kuriuose R yra toks, kaip minėta aukščiau;
    c) redukcinis junginių IV ir V žiedo atidarymas, susidarant junginiams VIa, VIb, ir VIc, kurių formulės:
    VIa VIb VIc,
    d) VIb ir VIc pavertimas į atitinkamus chlorintus darinius;
    e) d stadijoje gautų junginių pavertimas i jungini VIa; ir
    f) junginio VIa alkilinimas, susidarant delmopinolui (3-(4-propilheptil)morfolin-etanoliui).
  2. 2. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad atskylančias grupes pasirenka iš hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiraniloksilo grupių.
  3. 3. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nesotus junginys turi I formulę, kurioje R yra 2-propilpentilas, 2-propil-l-pentenilas, 2-propil-2pentenilas arba 2-hidroksi-2-propilpentilas.
  4. 4. Būdas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad nesotus junginys turi formulę II, kurioje R yra 2-propilenpentilas.
  5. 5. Tarpiniai junginiai, kurių formulės:
    a
    IV-anti
    IV-sin kuriose R = 2-propilpentilas, kuriame gali būti viena, dvi arba trys vidinės nesočios jungtys, arba 2pakeistas-2-propilpentilas, kuriame gali būti viena
    5 arba dvi vidinės nesočios jungtys ir kuriame pakaitas 2-je padėtyje yra atskylanti grupė.
  6. 6. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, besiskiriantys tuo, kad atskylančią grupę pasirenka iš
    10 hidroksilo, alkoksilo, acetoksilo arba tetrahidropiraniloksilo grupių.
  7. 7. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, kurių formulė yra IV, besiskiriantys tuo, kad R yra
    15 2-propilpentilas, 2-propil-l-pentenilas, 2-propil-2pentenilas arba 2-hidroksi-2-propilpentilas.
  8. 8. Tarpiniai junginiai pagal 5 punktą, kurių formulė yra V, besiskiriantys tuo, kad R yra 220 propilpentilas.
LTIP602A 1989-05-24 1993-06-02 Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method LT3370B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901837A SE8901837D0 (sv) 1989-05-24 1989-05-24 Substituted isoxazolidines and isoxazolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP602A LTIP602A (en) 1994-12-27
LT3370B true LT3370B (en) 1995-08-25

Family

ID=20376028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP602A LT3370B (en) 1989-05-24 1993-06-02 Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method

Country Status (3)

Country Link
LT (1) LT3370B (lt)
SE (1) SE8901837D0 (lt)
ZA (1) ZA903942B (lt)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOOTELE ET AL.: "The cycloaddition reaction between sty- rene and 2,3,4,5-tetrahydropyridine 1 -oxide", BULL. SOC.CHIM.BELG., 1987, pages 357 - 367

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP602A (en) 1994-12-27
ZA903942B (en) 1991-03-27
SE8901837D0 (sv) 1989-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5155220A (en) Substituted isoxazolidines and isoxazolines as intermediates for delimopinal
DK164857B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid
CA2410404A1 (en) Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
US6469164B2 (en) Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis (trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazine-3-one
LT3370B (en) Method for the preparation of delmopinol and intermediates for the said method
JP5202326B2 (ja) デルモピノールとその誘導体の製造方法
US20020042510A1 (en) 4-Benzyl-2-hydroxy-1, 4-oxazine-3-one and polymorphic forms thereof
US5212305A (en) Process for preparing delmopinol via the intermediates isoxazolidines and isoxazolines
US3383420A (en) 5-(gamma-hydroxypropyl)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes
US3124577A (en) Hydroxyalkyl cyclic amlno
JPS6094979A (ja) １，２，３−トリチアン誘導体の新規製造法
JPH04169583A (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
Idson et al. 1, 4-Thiazans. I. C-Alkyl Thiomorpholines
CN115103839B (zh) 化合物的制备方法以及化合物
US3484457A (en) Certain spiro butyrolactones
DK149120B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler
CA1086732A (en) Process for the preparation of acid addition salt of 2-(7-indenyloxymethyl) morpholine derivative
US3079440A (en) Hindered acetylenic amines
US2757175A (en) Piperidine derivatives
GB1576216A (en) 2-(7-indenyloxymethyl)-morpholine derivatives and process of producing them
JPH05194459A (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体およびその製造方法
JPS6187678A (ja) ３，４‐ジヒドロ‐２，２‐ジオキソ‐３‐メチル‐１，２‐ベンゾキサチイン‐８‐イルスルホンアミドの製造方法
JPH051027A (ja) 新規２−又は３−クロロピロール類及びその製造方法
Ellern there is no need to do any, since whatever is of importance can be predicted a priori. It is, of course, typical of physical theory to
García-Martínez et al. Synthesis of o, f-Epoxysulfoxides: Thermodynamic Control in Base-induced Cyclization of Chlorohydrins Derived from o-Chlorobenzyl Phenyl

Legal Events

Date Code Title Description
PC9A Transfer of patents

Free format text: BIOSURFACE PHARMA AB,DATAVAGEN 29, S-436632 ASKIM, SE,001017

PD9A Change of patent owner

Free format text: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG,11287 STOCKHOLM,SE,20001017,

MM9A Lapsed patents

Effective date: 20120602