CN115103839B - 化合物的制备方法以及化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明实现能够比现有的制备方法低价且以高收率制备唑衍生物的中间体的方法。通式(Ⅲ)的化合物的制备方法包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)的化合物的工序；以及用碱性水溶液对在生成所述通式(Ⅲ)的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅲ)的化合物进行清洗的清洗工序。

Description

化合物的制备方法以及化合物
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法以及新型化合物。
背景技术
作为显示出高防治效果的农业园艺用药剂，唑衍生物是有用的。而且，为了制备唑衍生物，研究了唑衍生物的中间体化合物的制备方法。例如，在专利文献1中公开了制备作为唑衍生物的中间体的甲基-2-(2-氯-4-(2,4-二氯苯氧基)苯基)-2-氧代乙酸酯的方法。
此外，在非专利文献1中公开了将α-卤代酮基转化为氰基环氧乙烷(cyanooxirane)基的反应，在非专利文献2中公开了将氰基转化为酯基的反应。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开公报第2019/093522号(2019年5月16日公开)非专利文献
非专利文献1：James H.et al.，Journal of Heterocyclic Chemistry，21(3)，903-4；1984
非专利文献2：Muller A.J.et al.，Journal of Organic Chemistry，47,2342-2352；1982
发明内容
发明要解决的问题
在专利文献1中记载的唑衍生物的中间体的制备方法中，使用碘、碘甲烷将酮基取代为酮酯基。但是，碘、碘甲烷价格高，因此具有唑衍生物的中间体的制备成本增加的问题。此外，在专利文献1、非专利文献1和2中记载的制备方法的收率低。因此，要求能以更高收率制备唑衍生物的中间体的方法。
本发明是鉴于所述问题点而完成的，本发明的一个方案的目的在于，实现能比现有的制备方法低价且以高收率制备唑衍生物的中间体的方法。
技术方案
为了解决所述问题，本发明的一个方案的制备方法为通式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法，其中，
[化学式1]
Figure BDA0003799644280000021
[式(Ⅲ)中，R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]
所述制备方法包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序；以及
用碱性水溶液对在生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅲ)所示的化合物进行清洗的清洗工序，
[化学式2]
Figure BDA0003799644280000022
[式(Ⅱ)中，X为卤素原子，
R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅲ)中的R3、R4、m以及n相同]。
为了解决所述问题，本发明的一个方案的制备方法为通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法，其中，
[化学式3]
Figure BDA0003799644280000031
[式(Ⅳ)中，R2为C1-C6-烷基；
R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]
所述制备方法包括：使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于通式(Ⅲ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序，
[化学式4]
Figure BDA0003799644280000032
[式(Ⅲ)中，R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅳ)中的R3、R4、m以及n相同]。
为了解决所述问题，本发明的一个方案的制备方法为通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法，其中，
[化学式5]
Figure BDA0003799644280000041
[式(Ⅴ)中，R2为C1-C6-烷基；
R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]
所述制备方法包括：使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于通式(Ⅲ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序；以及
使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅳ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序，
[化学式6]
Figure BDA0003799644280000042
[式(Ⅲ)中，R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅴ)中的R3、R4、m以及n相同]；
[化学式7]
Figure BDA0003799644280000043
[式(Ⅳ)中，R2、R3、R4、m以及n分别与式(Ⅴ)中的R2、R3、R4、m以及n相同]。
为了解决所述问题，本发明的一个方案的制备方法为通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法，其中，
[化学式8]
Figure BDA0003799644280000051
[式(Ⅴ)中，R2为C1-C6-烷基；
R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]
所述制备方法包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成通式(Ⅲ)所示的化合物的工序；
使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序后的反应液，生成通式(Ⅳ)所示的化合物的工序；以及
使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序后的反应液，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序，
[化学式9]
Figure BDA0003799644280000052
[式(Ⅱ)中，X为卤素原子，
R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅴ)中的R3、R4、m以及n相同]
[化学式10]
Figure BDA0003799644280000061
[式(Ⅲ)中，R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅴ)中的R3、R4、m以及n相同]
[化学式11]
Figure BDA0003799644280000062
[式(Ⅳ)中，R2、R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅴ)中的R2、R3、R4、m以及n相同]。
为了解决所述问题，本发明的一个方案的化合物为下述通式(Ⅵ)所示的化合物，其中，
[化学式12]
Figure BDA0003799644280000063
[式(Ⅵ)中，R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同；
R5为-CN或-CNHOR2，
R2为C1-C6-烷基]。
有益效果
根据本发明的一个方案，能比现有的制备方法低价且以高收率制备唑衍生物的中间体。
具体实施方式
以下，对用于实施本发明的优选实施方式进行说明。需要说明的是，以下所述的实施方式仅表示本发明代表性实施方式的一例，并非由此缩小本发明的范围。
〔1.通式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法〕
对本发明的一个方案的通式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法(以下，称为“制备方法1”)进行说明：
[化学式13]
Figure BDA0003799644280000071
[式(Ⅲ)中，R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]。
所述通式(Ⅲ)所示的化合物为下述通式(Ⅰ)所示的唑衍生物的中间体之一。为了便于说明，将通式(Ⅰ)所示的唑衍生物称为“唑衍生物(Ⅰ)”，将通式(Ⅲ)所示的化合物称为“中间体(Ⅲ)”。
[化学式14]
Figure BDA0003799644280000081
[式(Ⅰ)中，A为N或CH；
R1、R2分别独立地为氢或C1-C6-烷基；
R3、R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]。
所述通式(Ⅲ)中的R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅰ)中的R3、R4、m以及n相同。
C1-C6-烷基是碳原子数为1～6个的直链或支链状烷基，例如可列举出：甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及4-甲基戊基。
C1-C6-卤代烷基在上述的C1-C6-烷基的可取代位置被一个或两个以上卤素原子取代，在所取代的卤素基团为两个以上的情况下，卤素基团可以相同或不同。作为卤素基团，可列举出氯基、溴基、碘基或氟基。例如，可列举出氯甲基、2-氯乙基、2,3-二氯丙基、溴甲基、氯二氟甲基、三氟甲基以及3,3,3-三氟丙基。
C1-C6-烷氧基是碳原子数1～6个的直链或支链状的烷氧基，例如可列举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、2-甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、戊氧基、1-甲基戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基以及4-甲基戊氧基。
C1-C6-卤代烷氧基在上述的C1-C6-烷氧基的可取代位置被一个或两个以上卤素原子取代，在所取代的卤素基团为两个以上的情况下，卤素基团可以相同或不同。作为卤素基团，可列举出在上述的C1-C6-卤代烷基的说明中例示出的卤素基团。
本发明的一个方案的制备方法1包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序(工序1-1)；以及用碱性水溶液对在生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅲ)所示的化合物进行清洗的清洗工序(工序1-2)。
[化学式15]
Figure BDA0003799644280000091
[式(Ⅱ)中，X为卤素原子，
R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅲ)中的R3、R4、m以及n相同]。
作为卤素原子，可列举出氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。
本发明的一个方案的制备方法1根据以下的方案1，由通式(Ⅱ)所示的酮衍生物(以下，称为“酮衍生物(Ⅱ)”)制备中间体(Ⅲ)。需要说明的是，下述方案中的R3、R4、m以及n分别与所述通式(Ⅲ)中的R3、R4、m以及n对应。
<方案1>
[化学式16]
Figure BDA0003799644280000092
(工序1-1：生成中间体(Ⅲ)的工序)
在本发明的一个方案的制备方法1中，在工序1-1中，在有机溶剂中使氰化合物作用于酮衍生物(Ⅱ)，生成中间体(Ⅲ)。作为所述有机溶剂，选择工序1-1的反应进展的溶剂，作为这样的有机溶剂，例如可列举出：甲醇、乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、甲苯、甲苯和甲醇的混合溶剂等。从收率的观点考虑，优选选择甲醇作为有机溶剂。工序1-1可以将反应温度设为冰冷或室温(20℃)来实施。从收率的观点考虑，工序1-1优选利用冰冷条件实施，更优选在甲醇中利用冰冷条件实施。
所述氰化合物可列举出：氰化钾、氰化钠、丙酮氰醇等。从收率的观点考虑，优选氰化钾。
在工序1-1中，从不会过度或不足地进行反应的观点考虑，作用于酮衍生物(Ⅱ)的氰化合物的量相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)优选为1当量以上。此外，从收率的观点考虑，作用于酮衍生物(Ⅱ)的氰化合物的量相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)优选为3当量以下。此外，从收率的观点考虑，更优选的是，作用于酮衍生物(Ⅱ)的氰化合物的量相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)设为1.2当量以上且2当量以下。
在本发明的一个方案中，在工序1-1中，在选择氰化钾作为氰化合物的情况下，最优选的是，就作用于酮衍生物(Ⅱ)的氰化钾的量而言，相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)，氰化钾设为1.3当量(eq.)。此外，在本发明的一个方案中，在工序1-1中，在选择丙酮氰醇作为氰化合物的情况下，最优选的是，就作用于酮衍生物(Ⅱ)的丙酮氰醇的量而言，相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)，丙酮氰醇设为2当量(eq.)。
在选择丙酮氰醇作为所述氰化合物的情况下，从使反应进展的观点考虑，需要在碱性化合物共存下进行工序1-1。所述碱性化合物可列举出：碳酸钾、N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。从收率的观点考虑，优选碳酸钾或N-二异丙基乙胺(DIPEA)。需要说明的是，在所述氰化合物为氰化钾或氰化钠的情况下，这些化合物在广义上相当于碱而碱与氰共存，因此即使不使其他碱性化合物共存，反应也进展。
从收率的观点考虑，存在于反应液中的碱性化合物的量相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)优选为1当量以上，更优选为1.5当量以上。此外，从收率的观点考虑，碱性化合物的量相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)优选为3当量以下，更优选为2.2当量以下。
在本发明的一个方案中，在工序1-1中，在选择丙酮氰醇作为氰化合物并作为碱性化合物在DIPEA共存下进行反应的情况下，最优选的是，就作用于酮衍生物(Ⅱ)的DIPEA的量而言，相对于酮衍生物(Ⅱ)1当量(eq.)，DIPEA设为2当量(eq.)。
(工序1-2：清洗工序)
在工序1-2中，用碱性水溶液清洗在工序1-1中生成的中间体(Ⅲ)。具体而言，在工序1-1后的反应液中加入甲苯和碱性水溶液并分液，在所得到的有机层中加入碱性水溶液进行清洗。
所述碱性水溶液可列举出氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液等。从分液性的观点考虑，优选为氢氧化钾水溶液。
在清洗中使用的碱性水溶液的量只要添加能从有机层中除去主要副产物的足够量即可，所述有机层由在工序1-1后的反应液中加入甲苯和碱性水溶液并分液而得到。
在本发明的一个方案的制备方法1中，通过进行所述工序1-1，与现有的制备方法相比收率提高。例如，在非专利文献1(James H.et al.，Journal of HeterocyclicChemistry，21(3)，903-4；1984)中记载的方法中，虽然记载有使用了KCN的同样的反应例，但为收率54％。与此相对，如后述实施例所示，在本发明的一个方案的制备方法1中，与在非专利文献1中记载的方法相比，收率提高10％以上(参照后述实施例所示的(合成例1-1)～(合成例1-5))。
此外，在本发明的一个方案的制备方法1中，如后述实施例所示，与不进行所述工序1-2的情况相比，通过进行所述工序1-2，得到的粗品纯度提高10质量％左右(根据后述实施例所示的(合成例1-1)与(合成例1-2)的比较、或(合成例1-4)与(合成例1-5)的比较)。
〔2.通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法-1〕
对本发明的一个方案的通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法(以下，称为“制备方法2”)进行说明：
[化学式17]
Figure BDA0003799644280000121
[式(Ⅳ)中，R2为C1-C6-烷基；
R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]。
所述通式(Ⅳ)所示的化合物为上述唑衍生物(Ⅰ)的中间体之一。所述通式(Ⅳ)中的R3、R4、m以及n分别与所述式(I)中的R3、R4、m以及n相同。为了便于说明，将通式(Ⅳ)所示的化合物称为“中间体(Ⅳ)”。
本发明的一个方案的制备方法2包括使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于通式(Ⅲ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序(工序2-1)。
本发明的一个方案的制备方法2根据以下的方案2，由中间体(Ⅲ)制备中间体(Ⅳ)。需要说明的是，下述方案中的R2、R3、R4、m以及n分别与所述通式(Ⅳ)中的R2、R3、R4、m以及n对应。
<方案2>
[化学式18]
Figure BDA0003799644280000122
(工序2-1：生成中间体(Ⅳ)的工序)
在本发明的一个方案的制备方法2中，在工序2-1中，在任意的有机溶剂(例如，甲醇、甲苯等)中，使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于中间体(Ⅲ)，生成中间体(Ⅳ)。工序2-1的反应条件没有特别限定，可以适当设定。
通过本发明的一个方案的制备方法1制备的中间体(Ⅲ)的纯度高，因此优选的是，在工序2-1中使用的中间体(Ⅲ)为通过上述本发明的一个方案的制备方法1制备的物质。
所述碳原子数1～6的醇盐化合物优选为碳原子数1～6的金属醇盐化合物。构成金属醇盐化合物的金属元素没有特别限定。作为所述碳原子数1～6的醇盐化合物，可列举出：甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠等，从收率的观点考虑，优选使用甲醇钠的甲醇溶液。
在工序2-1中，从不会过度或不足地进行反应的观点考虑，作用于中间体(Ⅲ)的碳原子数1～6的醇盐化合物的量相对于中间体(Ⅲ)1当量(eq.)优选为1.6当量以上，更优选为2.2当量以上。此外，从收率的观点考虑，作用于中间体(Ⅲ)的碳原子数1～6的醇盐化合物的量相对于中间体(Ⅲ)1当量(eq.)优选为3当量以下，更优选为2.4当量以下。〔3.通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法-1〕
对本发明的一个方案的通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法(以下，称为“制备方法3”)进行说明：
[化学式19]
Figure BDA0003799644280000131
[式(Ⅴ)中，R2为C1-C6-烷基；
R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同]。
所述通式(Ⅴ)所示的化合物为所述唑衍生物(Ⅰ)的中间体之一。为了便于说明，将通式(Ⅴ)所示的化合物称为“中间体(Ⅴ)”。
所述通式(Ⅴ)中的R2、R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅰ)中的R3、R4、m以及n相同。
本发明的一个方案的制备方法3包括：使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于所述通式(Ⅲ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序(工序3-1)；以及使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅳ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序(工序3-2)。
本发明的一个方案的制备方法3根据以下的方案3，由中间体(Ⅲ)制备中间体(Ⅴ)。需要说明的是，下述方案中的R2、R3、R4、m以及n分别与所述通式(Ⅴ)中的R2、R3、R4、m以及n对应。
<方案3>
[化学式20]
Figure BDA0003799644280000141
(工序3-1：生成中间体(Ⅳ)的工序)
在本发明的一个方案的制备方法3中，在工序3-1中，在任意的有机溶剂(例如，甲醇、甲苯等)中，使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于中间体(Ⅲ)，生成中间体(Ⅳ)。工序3-1的反应条件没有特别限定，可以适当设定。关于在工序3-1中使用的中间体(Ⅲ)、碳原子数1～6的醇盐化合物的种类、量等，如所述工序2-1中说明的那样。
(工序3-2：生成中间体(Ⅴ)的工序)
在工序3-2中，在任意的有机溶剂(例如，甲苯)中，使酸性化合物作用于所述工序3-1中生成的中间体(Ⅳ)，生成中间体(Ⅴ)。工序3-2的反应条件没有特别限定，可以适当设定。
在工序3-2中使用的中间体(Ⅳ)可以存在于在所述工序3-1中得到的反应液中，也可以为从在所述工序3-1中得到的反应液中分离、纯化出的物质。通过以一锅法进行反应能将制备工序简化，因此优选的是，在工序3-2中使用的中间体(Ⅳ)直接使用在所述工序3-1中得到的反应液。
作为所述酸性化合物，可列举出盐酸水溶液、硫酸水溶液等，从反应液的均匀性的观点考虑，优选硫酸水溶液。
在工序3-2中，从不会过度或不足地进行反应的观点考虑，作用于中间体(Ⅳ)的酸性化合物的量相对于中间体(Ⅳ)1当量(eq.)优选为4当量以上，更优选为4.4当量以上。此外，从收率的观点考虑，作用于中间体(Ⅳ)的酸性化合物的量相对于中间体(Ⅳ)1当量(eq.)优选为5.0当量以下，更优选为4.5当量以下。
在本发明的一个方案的制备方法3中，能比现有的制备方法低价地制备中间体(Ⅴ)。例如，在专利文献1(国际公开公报第2019/093522号)中记载的方法(合成例3)中，为了制备中间体(Ⅴ)，使用碘、碘甲烷等价格高的化合物，制备成本增加。另一方面，在本发明的一个方案的制备方法3中，通过使用更低价的原料，能够抑制中间体(Ⅴ)的制备成本。
此外，在本发明的一个方案的制备方法3中，与现有的制备方法相比，收率提高。例如，在专利文献1(国际公开公报第2019/093522号)中记载的方法(合成例3)中，直到中间体(Ⅴ)为止的收率为60％左右。此外，虽然在非专利文献2(Muller A.J.et al.，Journal ofOrganic Chemistry，47,2342-2352；1982)中存在将氰基转化为酯基的同样的反应的记载，但收率为85％。与此相对，如后述实施例所示，在本发明的一个方案的制备方法3中，收率为92.0％，与在专利文献1、非专利文献2中记载的方法相比，收率大幅提高(参照后述实施例所示的(合成例3-1))。
〔4.通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法-2〕
对本发明的另一方案的通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法(以下，称为“制备方法4”)进行说明。本发明的一个方案的制备方法4包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序(工序4-1)；使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序后的反应液，生成通式(Ⅳ)所示的化合物的工序(工序4-2)；以及使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序后的反应液，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序(工序4-3)。
本发明的一个方案的制备方法4根据以下的方案4，由酮衍生物(Ⅱ)制备中间体(Ⅴ)。需要说明的是，下述方案中的R2、R3、R4、m以及n分别与所述通式(Ⅴ)中的R2、R3、R4、m以及n对应。
<方案4>
[化学式21]
Figure BDA0003799644280000161
(工序4-1：生成中间体(Ⅲ)的工序)
在本发明的一个方案的制备方法4中，在工序4-1中，在适合用于反应进展的有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、甲苯、甲苯和甲醇的混合溶剂等，优选甲醇)中，使氰化合物作用于酮衍生物(Ⅱ)，生成中间体(Ⅲ)。关于工序4-1的反应条件、在反应中使用的酮衍生物(Ⅱ)、氰化合物的种类、量等，如所述工序1-1中说明的那样。
(工序4-2：生成中间体(Ⅳ)的工序)
在工序4-2中，使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于所述工序4-1后的反应液，生成中间体(Ⅳ)。工序4-2的反应条件没有特别限定，可以适当设定。关于在反应中使用的碳原子数1～6的醇盐化合物的种类、量等，如所述工序2-1中说明的那样。
(工序4-3：生成中间体(Ⅴ)的工序)
在工序4-3中，使酸性化合物作用于所述工序4-2后的反应液，生成中间体(Ⅴ)。关于在反应中使用的酸性化合物的种类、量等，如所述工序3-2中说明的那样。
在本发明的一个方案的制备方法4中，能在不从中间体(Ⅱ)通过中途工序进行后处理的情况下，对从工序4-1至工序4-3为止这三个工序利用一锅法来制备中间体(Ⅴ)。因此，在本发明的一个方案的制备方法4中，能将工序简化。
〔5.通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法-2〕
对本发明的另一方案的通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法(以下，称为“制备方法5”)进行说明。本发明的一个方案的制备方法5包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序(工序5-1)；以及使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序后的反应液，生成通式(Ⅳ)所示的化合物的工序(工序5-2)。
本发明的一个方案的制备方法5根据以下的方案5，由酮衍生物(Ⅱ)制备中间体(Ⅳ)。需要说明的是，下述方案中的R2、R3、R4、m以及n分别与所述通式(Ⅳ)中的R2、R3、R4、m以及n对应。
<方案5>
[化学式22]
Figure BDA0003799644280000171
(工序5-1：生成中间体(Ⅲ)的工序)
在本发明的一个方案的制备方法5中，在工序5-1中，在适合用于反应进展的有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙酮、二甲基乙酰胺、甲苯、甲苯和甲醇的混合溶剂等，优选甲醇)中，使氰化合物作用于酮衍生物(Ⅱ)，生成中间体(Ⅲ)。关于工序5-1的反应条件、在反应中使用的酮衍生物(Ⅱ)、氰化合物的种类、量等，如所述工序1-1中说明的那样。
(工序5-2：生成中间体(Ⅳ)的工序)
在工序5-2中，使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于所述工序5-1后的反应液，生成中间体(Ⅳ)。工序5-2的反应条件没有特别限定，可以适当设定。关于在反应中使用的碳原子数1～6的醇盐化合物的种类、量等，如所述工序2-1中说明的那样。
在本发明的一个方案的制备方法5中，能在不从中间体(Ⅱ)通过中途工序进行后处理的情况下，对从工序5-1至工序5-2为止这两个工序利用一锅法来制备中间体(Ⅳ)。因此，在本发明的一个方案的制备方法5中，能将工序简化。
〔6.通式(Ⅵ)所示的化合物〕
以下，对本发明的一个方案的通式(Ⅵ)所示的化合物进行说明：
[化学式23]
Figure BDA0003799644280000181
[式(Ⅵ)中，R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同；
R5为-CN或-CNHOR2，
R2为C1-C6-烷基]。
所述通式(Ⅵ)中的R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅰ)中的R3、R4、m以及n相同。
本发明的一个方案的通式(Ⅵ)所示的化合物在所述通式(Ⅵ)中，例如，m和n为1，R5为-CN，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为4位，R3为3-Cl，R4为4-Cl。换言之，本发明的一个方案的通式(Ⅵ)所示的化合物在所述通式(Ⅵ)中，m和n为1，R5为-CN，R3和R4分别为-Cl，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为苯氧基苯基的4位，R3的取代位置为苯氧基苯基的3位，R4的取代位置为苯氧基苯基的4位。该化合物为唑衍生物(Ⅰ)的中间体，是中间体(Ⅲ)的一个方案。
[化学式24]
Figure BDA0003799644280000191
此外，本发明的一个方案的通式(Ⅵ)所示的化合物在所述通式(Ⅵ)中，m和n为1，R5为-CNHOR2，R2为甲基，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为4位，R3为3-Cl，R4为4-Cl。换言之，本发明的一个方案的通式(Ⅵ)所示的化合物在所述通式(Ⅵ)中，m和n为1，R5为-CNHOR2，R2为甲基，R3和R4分别为-Cl，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为苯氧基苯基的4位，R3的取代位置为苯氧基苯基的3位，R4的取代位置为苯氧基苯基的4位。该化合物为唑衍生物(Ⅰ)的中间体，是中间体(Ⅳ)的一个方案。
[化学式25]
Figure BDA0003799644280000192
中间体(Ⅲ)和中间体(Ⅳ)可以分别利用上述制备方法1和制备方法2来制备。
(附记事项)
本发明并不限定于上述的各实施方式，在权利要求所示的范围内可以进行各种变更，将在不同的实施方式中分别公开的技术方案进行适当组合而得到的实施方式也包含在本发明的技术范围内。
〔总结〕
本发明的方案1的制备方法为通式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法，其为包括如下工序的构成：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序；以及用碱性水溶液对在生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅲ)所示的化合物进行清洗的清洗工序。
本发明的方案2的制备方法为通式(Ⅳ)所示的化合物的制备方法，其为包括如下工序的构成：使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于通式(Ⅲ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序。
本发明的方案3的制备方法为通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法，其为包括如下工序的构成：使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于通式(Ⅲ)所示的化合物，生成通式(Ⅳ)所示的化合物的工序；以及使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅳ)所示的化合物，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序。
就本发明的方案4的制备方法而言，在所述方案2中，也可以是，所述通式(Ⅲ)所示的化合物为通过所述方案1中记载的制备方法制备出的物质。
就本发明的方案5的制备方法而言，在所述方案3中，也可以是，所述通式(Ⅲ)所示的化合物为通过所述方案1中记载的制备方法制备出的物质。
本发明的方案6的制备方法为通式(Ⅴ)所示的化合物的制备方法，其为包括如下工序的构成：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成通式(Ⅲ)所示的化合物的工序；使碳原子数1～6的醇盐化合物作用于生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序后的反应液，生成通式(Ⅳ)所示的化合物的工序；以及使酸性化合物作用于生成所述通式(Ⅳ)所示的化合物的工序后的反应液，生成所述通式(Ⅴ)所示的化合物的工序。
就本发明的方案7的制备方法而言，在所述方案1中，也可以是，所述氰化合物为氰化钾、氰化钠或丙酮氰醇，在选择丙酮氰醇作为所述氰化合物的情况下，在碱性化合物共存下进行生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序。
就本发明的方案8的制备方法而言，在所述方案6中，也可以是，所述氰化合物为氰化钾、氰化钠或丙酮氰醇，在选择丙酮氰醇作为所述氰化合物的情况下，在碱性化合物共存下进行生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序。
本发明的方案9的化合物为下述通式(Ⅵ)所示的化合物。
就本发明的方案10的化合物而言，在所述方案9中，也可以是，在所述通式(Ⅵ)中，m和n为1，R5为-CN，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为4位，R3为3-Cl，R4为4-Cl。
就本发明的方案11的化合物而言，在所述方案9中，也可以是，在所述通式(Ⅵ)中，m和n为1，R5为-CNHOR2，R2为甲基，式(Ⅶ)所示的官能团的取代位置(*)为4位，R3为3-Cl，R4为4-Cl。
实施例
以下，对本发明的一个实施例进行说明。
以下，示出实施例，对本发明进行具体说明。需要说明的是，本发明只要不超出其主旨，则并不限于以下的实施例。
〔实施例1〕
(合成例1-1)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(中间体(Ⅲ))的合成
<KCN、Br体原料、有碱清洗>
根据以下的方案A，制备了标题化合物。
<方案A>
[化学式26]
Figure BDA0003799644280000221
在2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案A中的式(1)所示的化合物)粗品(3.89g，纯度82.92wt％，纯成分3.23g)中，加入甲醇(17.9mL)和氰化钾(0.758g，1.3eq.)，搅拌2.5小时。
向反应液中加入甲苯(30mL)和2mol/L氢氧化钾水溶液(20mL)进行了分液。用甲苯(30mL)从水层进行了两次再萃取。将所得到的有机层合并，用2mol/L氢氧化钾水溶液(20mL)、饱和氯化铵水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)依次清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以黄色油状物的形式得到了残渣(2.91g)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案A中的式(2)所示的化合物)的收率为76.5％，纯度为72.0wt％。
〔实施例2〕
(合成例1-2)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(中间体(Ⅲ))的合成
<KCN、Br体原料、无碱清洗>
根据以下的方案B，制备了标题化合物。
<方案B>
[化学式27]
Figure BDA0003799644280000222
使2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案B中的式(1)所示的化合物)粗品(3.94g，纯度82.92wt％，纯成分3.27g)溶解于甲醇(18.1mL，2L/mol)中，在室温下加入氰化钾(0.768g，1.3eq.)并搅拌3小时。
从反应液中减压蒸馏除去甲醇，向残渣中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)进行了两次萃取。将所得到的有机层合并，用饱和食盐水(20mL)清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以褐色油状物的形式得到了残渣(3.58g)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案B中的式(2)所示的化合物)的收率为77.9％，纯度为60.5wt％。
〔实施例3〕
(合成例1-3)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(中间体(Ⅲ))的合成
<KCN、Cl体原料、分离>
根据以下的方案C，制备了标题化合物。
<方案C>
[化学式28]
Figure BDA0003799644280000231
使2-氯-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案C中的式(3)所示的化合物)纯化品(285.5mg)溶解于甲醇(1.8mL，2L/mol)，在室温下加入氰化钾(59mg，1eq.)并搅拌8小时，然后静置2天。
从反应液中减压蒸馏除去甲醇，向残渣中加入水(10mL)，用甲苯(10mL)进行了三次萃取。将所得到的有机层合并，用饱和食盐水(10mL)清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。使用Waters公司制Sep-Pak Vac 35cc(10g)Silica Cartridge，利用展开液(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)、展开液(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)对残渣(271.7mg)依次纯化，以无色透明油状物的形式得到了标题化合物(所述方案C中的式(2)所示的化合物)(177.8mg)(分离收率64.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，3.60(d，J＝5.8Hz，1H)，3.05(d，J＝5.8Hz，1H).。
〔实施例4〕
(合成例1-4)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(中间体(Ⅲ))的合成
<ACH/K2CO3、Br体原料、无碱清洗>
根据以下的方案D，制备了标题化合物。
<方案D>
[化学式29]
Figure BDA0003799644280000241
在2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案D中的式(1)所示的化合物)纯化品(180.0mg)中加入甲醇(0.5mL，1L/mol)进行冰冷。
接着，加入丙酮氰醇(50.6μL＝0.553mmol，1.1eq.)和碳酸钾(76.5mg，1.1eq.)搅拌2.5小时。
用乙酸乙酯(5mL)从反应液进行了三次萃取。将所得到的有机层合并，用饱和食盐水(10mL)清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以淡黄色油状物的形式得到了残渣(157.3mg)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案D中的式(2)所示的化合物)的收率为65.4％，纯度为73.3wt％。
〔实施例5〕
(合成例1-5)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(中间体(Ⅲ))的合成
<ACH/DIPEA、Br体原料、有碱清洗>
根据以下的方案E，制备了标题化合物。
<方案E>
[化学式30]
Figure BDA0003799644280000251
在2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案E中的式(1)所示的化合物)粗品(4.36g，纯度82.92wt％，纯成分3.62g)中加入甲醇10mL，在冰水冷却下进行搅拌。
接着，依次添加将丙酮氰醇1.70g(纯度96％，19.18mmol，1.92eq.)、N-二异丙基乙胺(DIPEA)2.84g(纯度97％，21.31mmol，2.13eq.)，在冰水冷却下搅拌5小时。
向反应液中加入甲苯20mL和6.6wt％氢氧化钾水溶液10mL进行分配。将下层进一步用10mL甲苯分配。将所得到的有机层合并，用6.6wt％氢氧化钾水溶液(5mL)、饱和食盐水(10mL)依次清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以红褐色稠状物的形式得到了残渣(2.80g)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案E中的式(2)所示的化合物)的收率为74.4％，纯度为81.8wt％。
〔实施例6〕
(合成例2-1)
甲基2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-羰亚胺(中间体(Ⅳ))的合成
<分离>
根据以下的方案F，制备了标题化合物。
<方案F>
[化学式31]
Figure BDA0003799644280000261
使2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(所述方案F中的式(2)所示的化合物)纯化品(721mg)溶解于甲醇(4.7mL)，在室温下加入甲醇钠(153mg，1.2eq.)搅拌1小时。
从反应液中减压蒸馏除去甲醇，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，对有机层进行分液。用乙酸乙酯(20mL)从水层进行了两次萃取。将所得到的有机层合并，用饱和食盐水清洗(20mL)，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。用硅胶柱色谱(关东化学60N(球状，中性)，50g，己烷：乙酸乙酯＝4：1)对残渣(858mg)进行纯化，以无色透明油状物的形式得到了标题化合物(所述方案F中的式(4)所示的化合物)(666mg)。标题化合物的分离收率为83.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.63(br.s，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.28(d，J＝5.7Hz，1H)，3.14(d，J＝5.7Hz，1H).。
〔实施例7〕
(合成例3-1)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(中间体(Ⅴ))的合成
根据以下的方案G，制备了标题化合物。
<方案G>
[化学式32]
Figure BDA0003799644280000262
向2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-腈(所述方案G中的式(2)所示的化合物)粗品(34.40g，纯度63.78wt％，纯成分21.94g)中，加入甲醇(143mL)和甲苯(72mL)进行冰冷。
接着，用20分钟滴加28wt％甲醇钠/甲醇溶液(30.4g，2.2eq.)，然后搅拌2小时。
接着，加入甲苯(71mL)，加入1mol/L盐酸水(315mL＝315mmol，4.4eq.)，移除冰水浴，搅拌2小时。
对反应液进行分液，用甲苯(143mL)从水层进行再萃取。将所得到的有机层合并，用饱和碳酸氢钠水(143mL)、饱和食盐水(143mL)依次清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以黄色油状物的形式得到了残渣(39.20g)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案G中的式(5)所示的化合物)的收率为92.0％，纯度为57.0wt％。
〔实施例8〕
(合成例4-1)
2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(中间体(Ⅴ))的合成
根据以下的方案H，制备了标题化合物。
<方案H>
[化学式33]
Figure BDA0003799644280000271
使2-溴-1-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)乙烷-1-酮(所述方案H中的式(1)所示的化合物)粗品(3.87g，82.92wt％，纯成分3.21g)溶解于甲醇(17.8mL)中，在室温下加入氰化钾(0.755g，1.3eq.)搅拌5小时。
接着，加入28wt％甲醇钠/甲醇溶液(2.92g，1.7eq.)搅拌3小时，进一步追加28wt％甲醇钠/甲醇溶液(1.72g，1.0eq.)搅拌1小时。
接着，加入甲苯(17.8mL，2L/mol)和1mol/L盐酸水(38.3mL＝38.3mmol，4.3eq.)搅拌1小时。
用甲苯(30mL)从反应液进行了三次萃取。将所得到的有机层合并，用饱和碳酸氢钠水(30mL)、饱和食盐水(30mL)依次清洗，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，以褐色油状物的形式得到了残渣(3.58g)。
进行了该残渣的HPLC定量。其结果是，标题化合物(所述方案H中的式(5)所示的化合物)的收率为53.9％，纯度为45.7wt％。
工业上的可利用性
本发明可以用作用于合成作为农药有用的唑衍生物的中间体。

Claims (1)

1.一种制备方法，所述制备方法为通式(Ⅲ)所示的化合物的制备方法，其中，
[化学式1]
Figure FDA0004036909200000011
式(Ⅲ)中，R3和R4分别独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m为0～5的整数，m为2以上的情况下，多个R4任选地互不相同；
n为0～4的整数，n为2以上的情况下，多个R3任选地互不相同，
所述制备方法的特征在于，包括：使氰化合物作用于通式(Ⅱ)所示的酮衍生物，生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序；以及
用碱性水溶液对在生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序中生成的所述通式(Ⅲ)所示的化合物进行清洗的清洗工序，
所述氰化合物为氰化钾、氰化钠或丙酮氰醇，
在选择丙酮氰醇作为所述氰化合物的情况下，在碱性化合物共存下进行生成所述通式(Ⅲ)所示的化合物的工序，
[化学式2]
Figure FDA0004036909200000012
式(Ⅱ)中，X为卤素原子，
R3、R4、m以及n分别与所述式(Ⅲ)中的R3、R4、m以及n相同。
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WO2019093522A1 (ja) * 2017-11-13 2019-05-16 株式会社クレハ アゾール誘導体、中間体化合物、及びアゾール誘導体の製造方法、ならびに農園芸用薬剤及び工業用材料保護剤

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