KR970703422A - 면역 억제 표적 단백질(immunosuppressant target proteins) - Google Patents

면역 억제 표적 단백질(immunosuppressant target proteins) Download PDF

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Abstract

본 발명은 FKBP／라파마이신 복합체의 중간 하류 표적인 포유 동물 오리진의 신규한 단백질의 발견에 관한 것이다.

Description

면역 억제 표적 단백질(IMMUNOSUPPRESSANT TARGET PROTEINS)
[도면의 간단한 설명]
제1도는 사람 RAPT1 클론을 클로닝시키는 데에 사용되는 pACT 벡터의 지도를 제시하는 것이다.
제2도는 라파마이신 농도의 기능으로서 FKBP12 및 hRAPT1(라파마이신-결합 도메인)의 상호작용을 제시하는 것이다.
제3도는 β-갈락토시다아제 발현에 의해 측정되는(실시에 8 참조), 라파마이신의 변화된 농도의 존재 하에 FK506-결합 단백질 및 라파마이신-결합 도메인(BD) 융합체 사이의 상호작용의 상대 강도를 제시하는 것이다.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (55)

  1. 서열 번호 제2번 또는 12번에 70% 이상 상동인 아미노산 서열을 가지는, RAPT1 폴리펩티드 또는 이들의 단편의 순수 제조물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리펩티드가 KFBT／라파마이신 복합체에 결합하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  3. 제1항에 있어서, 서열 번호 제2번 또는 제18번의 아미노산 서열에 95% 이상 상동인 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  4. 제1항에 있어서, 세포 증식의 라파마이신 조절의 작용제 또는 길항제로서 기능하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  5. 제1항에 있어서, ATCC 기탁 번호 제75787호의 pIC524 클론으로부터 생성되는 재조합 단백질인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  6. 제1항에 있어서, 포유 동물 기원인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  7. 제1항에 따른 폴리펩티드의 에피토프와 특이적으로 반응하는 항체 제조물.
  8. 서열 번호 제2번의 Val26-Tyr160 및 서열 번호 제12번의 Val2012-Tyr2144 중 하나 또는 이들 모두에 70% 이상 상동인 아미노산 서열을 가지는 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 분리 또는 재조합 폴리펩티드.
  9. FKBP／라파마이신 복합체에 특이적으로 라파마이신-의존적 결합을 하는 가용성 폴리펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 FKBP／라파마이신 복합체에 결합하는 RAPT1-류 폴리펩티드의 가용성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  11. 제9항에 있어서, 상기 RAPT-류 폴리펩티드 부분이, 서열 번호 제2번의 Val26-Tyr160, 서열 번호 제12번의 Val2012-Tyr2144, 서열 번호 제14번의 Val41-Tyr173, 서열 번호 제16번의 Val1-Tyr133 및 서열번호 제18번의 Val1-Arg133으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 의해 제시되는 라파마이신-결합 도메인과 상동성을 가지거나 동일한 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  12. 제1항에 있어서, 상기 FKBP／라파마이신 복합체로의 결합을 위한 제1폴리펩티드 부분 및 상기 제1폴리펩티드 부분에 관련되지 않은 아미노산 서열을 가지는 제2폴리펩티드 부분을 포함하는 융합 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  13. 제12항에 있어서, 상기 제2폴리펩티드 부분이, 상기 융합 단백질의 존재를 검출하기 위한 검출성 표지 물질을 제공하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  14. 제12항에 있어서, 상기 제2폴리펩티드 부분이, 상기 융합 단백질의 불용성 매트릭스 상으로의 고정화를 위한 매트릭스-결합 도메인을 제공하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  15. 제12항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드가 라파마이신-의존적 2-혼성체 검정에서 기능성인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  16. RAT1-류 폴리펩티드의 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 가용성 단백질로서, 라파마이신-의존적 방식으로 FKBP／라파마이신 복합체에 특이적으로 결합하는 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 상기 라파마이신-결합 도메인이, 서열 번호 제2번의 Val26-Ty160, 서열 번호 제12번의 Val2012-Tyr2144, 서열 번호 제14번의 Val41-Tyr173, 서열 번호 제16번의 Val1-Tyr133 및 서열번호 제18번의 Val1-Arg133으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 의해 제시되는 라파마이신-결합 도메인과 상동성을 가지거나 또는 동일한 아미노산 서열을 가지는 것을 특징으로 하는 단백질.
  18. 일반식 Z1-Z2-Z3으로 표시되는 RAPT1 단백질의 가용성 폴리펩티드 부분으로서, 상기 식에서 Z1은 서열 번호 제12번의 잔기 1272 내지 1444내의 라파마이신-결합 도메인을 나타내고, Z2는 존재하지 않거나, 상기 라파마이신-결합 도메인의 바로 N-말단에 존재하는, 서열 번호 제12번의 1 내지 500아미노산 잔기로 이루어진 폴리펩티드를 나타내며, Z3은 상기 라파마이신-결합 도메인의 바로 C-말단에 존재하는, 서열 번호 제2번의 1 내지 365 아미노산 잔기를 나타내며, 상기 폴리펩티드가 라파마이신-의존적 방식으로 FKBP／라파마이신 복합체에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드 부분.
  19. 일반식 A-B-C로 표시되는 키메라 폴리펩티드 : 상기 식에서, B는, 서열 번호 제12번의 아미노산 잔기 2012 내지 2144로 이루어진 라파마이신-결합 도메인 또는 이에 상동인 RAPT1-류 단백질의 상응하는 라파마이신-결합 도메인을 나타내고; X 및 Z는 각각 존재하지 않거나, 또는 RAPT1-류 단백질에 관련되지 않은 아미노산 서열을 가지는 폴리펩티드를 나타내는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  20. 서열 번호 제2번 또는 12번 중 하나 또는 이들 모두에 70% 이상 상동인 아미노산 서열을 가지는, RAPT1 단백질 또는 이들의 단편을 코오드화하는 누클레오티드 서열을 가지는 순수 핵산.
  21. 제20항에 있어서, 상기 RAPT1 단밸질이 FKBP／라파마이신 복합체에 결합하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  22. 제20항에 있어서, 상기 RAPT1 단백질이, 세포 증식의 라파마이신 조절의 작용제 또는 길항제로서 기능 하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  23. 제20항에 있어서, 상기 RAPT1 단밸지이 포파티딜이노시톨 키나아제 활성을 가지는 것을 특징으로 하는 핵산.
  24. 제20항에 있어서, ATCC 기탁 번호 제75787호의 pIC524 클론으로부터의 RAPT1 코딩 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  25. 제20항에 있어서, 엄격 조건 하에, 서열 번호 제1번 또는 11번의 12개 이상의 연속 누클레오티드에 상응하는 핵산 프로브에 혼성화하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  26. 제20항에 있어서, 상기 누클레이티드 서열을 발현 벡터로서 사용하기에 적합하도록 하기 위해, 상기 누클레오티드 서열에 실시가능하게 결합되는 전자 조절 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  27. 제26항에 따른 핵산을 포함하는, 원핵 및 진행 세포 중 하나에서 복제 가능한 발현 벡터.
  28. 제27항에 따른 발현 벡터로 트랜스펙션되고, 상기 폴리펩티드를 발현시키는 숙주 세포.
  29. 세포 배양 배지에서 제28항에 따른 세포를 배양시켜서 상기 RAPT1 단백질을 발현시키는 단계 및 상기 세포 배양액으로부터 상기 RAPT1 단백질을 분리시키는 단계를 포함하는, 재조합 RAPT1 단백질의 제조 방법.
  30. 라파마이신-의존적으로 FKBP／라파마이신 복합체에 특이적으로 결합하는 가용성 폴리펩티드를 코오드화하는 핵산.
  31. 제30항에 있어서, 상기 가용성 폴리펩티드가, 서열 번호 제2번의 Val26-Ty160, 서열 번호 제12번의 Val2012-Tyr2144, 서열 번호 제14번의 Val41-Tyr173, 서열 번호 제16번의 Val1-Tyr133 및 서열번호 제18번의 Val1-Arg133으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 의해 제시되는 라파마이신-결합 도메인과 상동성을 가지거나 또는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  32. 제30항에 있어서, 상기 FKBP／라파마이신 복합체와의 결합을 위한 제1폴리펩티드 부분 및 상기 제1폴리펩티드 부분에 관련되지 않은 아미노산 서열을 가지는 제2폴리펩티드 부분을 포함하는 융합 폴리펩티드를 코오드화하는 핵산.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제2폴리펩티드 부분이 상기 융합 단밸질의 존재를 검출하기 위한 검출성 표지를 제공하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  34. 제32항에 있어서, 상기 제2폴리펩티드 부분이, 상기 융합 단백질의 불용성 매트릭스 상으로의 고정화를 위한 매트릭스-결합 도메인을 제공하는 것을 특징으로 하는 핵산.
  35. 제32항에 있어서, 상기 융합 폴리펩티드가 라파마이신-의존적 2-혼성체 검정에서 기능성인 것을 특징으로 하는 핵산.
  36. 라파마이신-의존적 방식으로 FKBP／라파마이신 복합체에 특이적으로 결합하고, 일반식 Z1-Z2-Z3으로 표시되는, RAPT1 폴리펩티드의 폴리펩티드 부분을 코오드화하는 핵산; 상기 식에서 Z1은 서열 번호 제12번의 잔기 1272 내지 1444내의 라파마이신-결합 도메인을 나타내고; Z2는 존재하지 않거나, 상기 라파마이신-결합 도메인의 바로 N-말단부에 있는 서열 번호 제12번의 1 내지 500아미노산 잔기로 이루어진 폴리펩티드를 나타내며, Z3는 상기 라파마이신-결합 도메인의 바로 C-말단부에 있는 서열 번호 제1 내지 365개의 아미노산 잔기를 나타낸다.
  37. 일반식 A-B-C로 표시되는 카메라 폴리펩티드 : 상기 식에서, Y는 서열 번호 제14번의 아미노산 잔기 Val41-Tyr173, 서열 번호 제16번의 Val1-Tyr133 또는 서열 번호 제18번의 Val1-Arg133으로 이루어진 라파마이신-결합 도메인 또는 이에 상동인 효모 또는 균류 RAPT1-류 단백질의 상응하는 라파마이신-결합 도메인을 나타내고, X 및 Z는 각각 존재하지 않거나 또는 RAPT1-류 단백질에 관련되지 않는 아미노산 서열을 가지는 폴리펩티드를 나타낸다.
  38. 서열 번호 제2번 또는 12번에 70% 이상 상동인 아미노산 서열을 가지는 재조합 RAPT1 폴리펩티드 또는 이들의 단편.
  39. 제28항에 있어서, FKBP／라파마이신 복합체에 결합하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  40. RAP-결합 단백질과 FK506-결합 단백질의 결합을 유도하는 제제에 대하여 시험 화합물을 스크리닝하기 위한 검정 방법으로서, i. 상기 RAP-BP 및 FKBP 폴리펩티드가 상호작용할 수 있는 조건 하에, 아미노산 서열 번호 제2번 또는 12번에 의해 제시되는 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 RAP-BP 폴리펩티드, 및 FK506-결합 단백질의 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 FKBP 폴리펩티드를 조합시키는 단계; ii. 상기 조합물을 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 iii. 상기 RAP-BP 및 FKBP 폴리펩티드를 포함하는 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하고, 상기 시험 화합물의 부재시 상기 복합체 형성과 비교하여, 상기 시험 화합물의 존재시 상기 복합체 형성의 통계적으로 현저한 증가가, RAP-결합 단백질 및 FK506-결합 단백질 사이의 상호작용의 유발 물질이 존재하는 것을 나타내는 검정 방법.
  41. RAP-결합 단백질과 FK506-결합 단백질의 결합을 유도하는 제제에 대하여 시험 화합물을 스크리닝하기 위한 검정 방법으로서, i. 상기 RAP-BP 및 FKBP 폴리펩티드가 상호작용할 수 있는 조건 하에, RAPT1 또는 RAPT1-류 단백질의 라파마이신-결합 도메인으로 이루어진 RAP-BP 폴리펩티드, 및 FK506-결합 단백질의 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 FKBP 폴리펩티드를 조합시키는 단계; ii. 상기 조합물을 시험 화합물과 접촉시키는 단계; 및 iii. 상기 RAP-BP 및 FKBP 폴리펩티드를 포함하는 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하고, 상기 시험 화합물의 부재시 상기 복합체 형성과 비교하여, 상기 시험 화합물의 존재시 상기 복합체 형성의 통계적으로 현저한 증가가 RAP-결합 단백질과 FK506-결합 단백질 사이의 상호작용의 유발 물질이 존재하는 것을 나타내는 검정 방법.
  42. (i) 전사 활성화 도메인이 검출성 유전자에 충분히 근접할 경우, 검출성 유전자가, 전사 활성화 도메인을 포함하는 아미노산 서열에 의해 활성화될 경우, 검출성 단백질을 발현시키는 검출성 유전자를 함유하는 숙주 세포를 제공하는 단계; (ii) (a) 숙주 세포에서 검출성 유전자 상의 결합 부위를 인식하는 DNA-결합 도메인; 및 (b) FK506-결합 단백질의 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 제1혼성화 단백질을 코오드화하는 DNA 서열을 포함하는, 숙주 세포에서 발현될 수 있는 제1카메라 유전자로 숙주 세포를 형질전환시키는 단계; (iii) (a) 전사 활성화 도메인; 및 (b) RPAT1-류 단백질의 라파마이신-결합 도메인을 포함하는 제2혼성화 단백질을 코오드화하는 DNA 서열을 포함하는, 숙주 세포에서 발현될 수 있는 제2키메라 유전자로 숙주 세포를 형질 전환시키는 단계; (iv) 제1혼성화 단백질 및 제2혼성화 단백질이, 활성화되는 검출성 유전자를 위해 충분한 양으로 발현되는 조건 하에 상기 숙주 세포를 배치시키는 단계; (v) 숙주 세포를 시험 제제와 접촉시키는 단계; 및 (vi) 상기 검출성 유전자가, 제1시험 단백질 및 제2시험 단백질 사이의 상호작용 부재 하의 발현 보다 통계적으로 현저하게 큰 정도로 발현되는 지를 측정하는 단계를 포함하는, RAP-결합 단백질과 FK506-결합 단백질의 결합을 유도하는 제제를 위한 시험 화합물을 스크리닝하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, DNA-결합 도메인 및 전사 활성화 도메인이, 분리성 DNA-결합 및 전사 활성화 도메인을 가지는 전사 활성제로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 DNA 결합 도메인 및 전사 활성화 도메인이, 전사 활성제 GAL4, GCN4, LexA, VP16 및 ADR1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제42항에 있어서, FK506-결합 단백질의 라파마이신-결합 도메인은 제1혼성체 단백질 보다는 제2혼성체 단백질의 일부이고, RAP1-류 단백질의 라파마이신-결합 도메인은 제2혼성체 단백질 보다는 제1혼성체 단백질의 일부인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 엄격한 조건 하에, 서열 번호 제1번 또는 11번 또는 이들의 자연 발생 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산의 센스 또는 안티센스 서열의 20개 이상의 연속 누클레오티드에 혼성화되는 누클레오티드 서열의 영역을 포함하는 정제된 올리고누클레오티드를 포함하는 프로브／프라이머.
  47. 제46항에 있어서, 이에 결합되어 있는 표지군을 더 포함하고, 검출될 수 있는 것을 특징으로 하는 프로브／프라이머.
  48. 제47항에 있어서, 상기 표지군이 방사성 동위 원소, 형광 화합물, 효소 및 효소 보조-인자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로브／프라이머.
  49. 피검자가, 원치않은 세포 중식성 질환의 위험성을 가지는지를 검사하기 위한 방법으로서, 피검자의 조직에서, 서열 번호 제2번 또는 12번으로 표시되는 단백질을 코오드화하는 유전자 또는 이것의 포유 동물 동족체의 돌연변이; 및 상기 유전자의 오-발현 중 한가지 이상을 특징으로 하는 유전적 손상의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 유전적 손상을 검출하는 단계가, i. 상기 오전자로부터의 하나 이상의 누클레오티드의 결실, ii. 상기 유전자로의 하나 이상의 누클레오티드의 첨가, iii. 상기 유전자의 하나 이상의 누클레오티드의 치환, iv. 상기 유전자의 전체 염색체 배재열, v. 상기 유전자의 메신저 RNA 전사체 농도의 현저한 변화, vi. 상기 유전자의 메신저 RAN 전사체의 비-야생형 스플라이싱 패턴의 존재, 및 vii. 상기 단백질의 비-야생형 농도, 중 하나 이상의 존재를 확인하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 유전적 손상을 검출하는 단계가, i. 서열 번호 제1번 및 11번 또는 이들의 자연 발생 돌연변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 또는 상기 유전자와 자연적으로 결합되는 5' 또는 3' 측면 서열의 센스 또는 안티센스 서열에 혼성화되는 누클레오티드 서열의 영역을 함유하는 올리고누클레오티드를 포함하는 프로브／프라이머를 제공하는 단계; ii. 상기 프로브／프라이머를 상기 조직의 핵산에 노출시키는 단계; 및 iii. 상기 프로브／프라이머의 상기 핵산으로의 혼성화에 의해, 상기 유전적 손상의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 손상을 검출하는 단계가, 상기 유전자 및 상기 측면 핵산 서열의 누클레오티드 서열을 측정하기 위해 상기 프로브／프라이머를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 손상을 검출하는 단계가, 중합 효소 사슬 반응(PCR)에서 상기 프로브／프라이머를 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 손상을 검출하는 단계가, 연결 사슬 반응(LCR)에서 상기 프로브／프라이머를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제51항에 있어서, 상기 단백질의 농도가 면역화적 검정에서 검출되는 것을 특징으로 하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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