KR970004046B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Abstract

없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물은 그람 양성 및 그람 음성의 호기성균 및 혐기성균에 대하여 광범위한 항균작용을 나타내며, 각종 세균이 산생하는 β-락타마제에 대하여 안정하다.
상기 구조식(I)의 화합물에 대한 제조방법은 대한민국 특허공보 제88-1541호에 기재되어 있으며, 그 특허청구의 범위에 기재된 제조방법은 제 1 항의 경우 다음과 같다.
상기 반응도식에서 보는 바와 같이 구조식(A)의 화합물, 즉 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산을 증류수 용매 중에서 중탄산나트륨과 요오드화칼륨 존재하에 2,3-사이클로펜테노피리딘을 반응시켜서 구조식(I)의 목적화합물을 제조하는 방법인데, 이 방법은 수율이 48%로 저조한 단점이 있다.
또 다른 제조방법으로 제16항의 경우 다음과 같다.
상기 식에서 구조식(B)의 2-2-아미노티아졸-4-일-2-(Z)-메톡시이미노아세트산 또는 이의 활성화 유도체와 구조식(C)의 7-아미노세펨 화합물을 반응시켜서 일반식(I)의 세펨 화합물을 얻는 방법이다. 실시예에서 설명된 구조식(B) 화합물의 활성화 유도체를 고찰해 보면, 실시예 57에서는 구조식(B)의 화합물에 포스겐을 반응시켜서 산염화물(D)를 제조한 다음, 구조식(C)의 7-아미노세펨 화합물을 반응시켜서 목적화합물
또한 실시예 108에서는 구조식(B)의 화합물에 구조식(E)의 1-하이드록시벤조트리아졸을 디사이클로헥실카보디이미드로 축합시켜서 구조식(F)의 화합물을 합성하고 이것을 구조식(C)의 7-아미노세펨 화합물과 반응시켜서 목적화합물(I)을 제조하고 있다. 이를 도시하면 다음과 같다.
그러나, 상기의 두가지 방법, 즉 포스겐을 사용하여 산염화물을 제조하여 목적화합물(I)을 제조하는 방법은, 산염화물을 제조하기 위하여 유독한 독가스인 포스겐을 사용하므로 심각한 대기오염을 유발하고 그 생산시설 또는 매우 특수한 설비가 요구되고 있다. 또한 불의의 사고시 인명 손상까지도 초래할 위험을 안고 있다.
한편, 1-하이드록시벤조트리아졸을 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 구조식(B)의 화합물과 축합시켜 구조식(F)의 화합물을 제조하고 이것을 구조식(C)의 아미노세펨 화합물과 반응시켜서 목적화합물(I)을 얻는 방법은 1-하이드록시벤조트리아졸이나 디사이클로헥실카보디이미드가 고가이어서 제조원가의 상승을 초래하므로 비경제적인 제조방법이다.
본 발명자들은 상기와 같은 기존 제법의 단점을 극복한 혁신적이며 경제적이고 간편한 신규의 제조방법을 발명하였으며, 그에 따른 본 발명의 내용은 다음과 같다.
상기 반응도식에서 보는 바와 같이 구조식(II)의 화합물, 즉 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산을 출발물질로 하여 유기용매로서는 클로로벤젠, 니트로벤젠, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 용매를 단독 또는 혼합하여 사용하며, 촉매로서는 BF3, 디에틸에테르 콤플렉스나 BF3, 메탄올 콤플렉스, Znl2, ZnCl2, AlCL3등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기의 용매 및 촉매 조건 하에서 2,3-사이클로펜테노피리딘과 반응시키는데, 이때의 온도 조건은 -20-+40℃의 범위, 바람직하게는 10-25℃ 정도이며, 반응시간은 30분 내지 3시간 정도가 적당하다.
본 발명은 상기의 조건에서 목적화합물(I)을 고수율로 간편하게 제조할 수 있는 새로운 혁식적인 방법이며, 또한 제조원가가 저렴한 경제적인 방법이다.
다음 실시예들로써 본 발명을 구체화한다.
실시예 1
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니움)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 합성.
니트로메탄 20ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산 5.0g을 가하고 BF3, 디에틸에테르 콤플렉스 4.7ml를 가하여 10분간 0℃에서 교반하고, Znl22.0g과 2,3-사이클로펜테노피리딘 1.44g을 가한 다음, 20℃에서 2시간 30분 반응시켜 반응을 완결하였다.
생성물을 감압농축하여 용매를 제거하고, 잔유물에 증류수 50ml를 가하고, 0℃에서 포화 NaHCO3수용액을 가하여 용액의 pH를 6.5로 조정한 후, 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 실리카겔컬럼크로마토그래피(아세토니트릴 : 물=6 : 1)하여 순수분리하고, 동결건조하여 목적화합물 3.89g(69.0%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) : 3.50(2H,AB,2-CH2), 3.88(3H,s,-OCH3), 5.22(1H,d,6-H), 5.62(2H,AB,3'-CH2), 5.87(1H,dd,7-H), 6.86(1H,s,티아졸-H), 7.92(1H,dd,피리딘), 8.43(1H,d,피리딘), 8.87(1H,d,피리딘), 9.84(1H,d,-CONH-), 2.12-2.30(2H,m,사이클로펜텐), 3.06-3.17(2H,m,사이클로펜텐), 3.20-3.31(2H,m,사이클로펜텐).
실시예 2
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니움)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 합성.
니트로메탄 15ml와 아세토니트릴 5ml를 혼합하고, 여기에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산 5.0g을 가하고 ZnCl23.0g과 BF3, 디에틸에테르 콤플렉스 8.6ml를 -10℃에서 가하여 용해시켰다. 용해된 용액에 2,3-사이클로펜테노피리딘 1.55g을 가하고 30-35℃에서 2시간 반응시키고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 목적화합물 4.05g(71.7%)을 얻었다.
분석치는 실시예 1과 동일하였다.
실시예 3
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2,3-사이클로펜테노-1-피리디니움)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트의 합성.
니트로메탄 10ml와 아세토니트릴 10ml를 혼합하고, 여기에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린산 5.0g을 가하고, AlCl31.0g과 BF3, 메탄올 콤플렉스 9.8ml를 -20℃에서 가하여 용해시키고. 2,3-사이클로펜테노피리딘 1.72g을 가하고 10-15℃에서 3시간 반응시킨 다음 실시예 1과 같이 처리하여 목적화합물 4.0g(70.8%)을 얻었다.
분석치는 실시예 1과 동일하였다.

Claims (3)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 2,3-사이클로펜테노피리딘과 반응시켜 다음 구조식(I)의 세팔로스포린산화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물의 3' 위치의 아세톡시기의 친핵성 치환반응을 루이스산 촉매인 BF3, 디에틸에테르 콤플렉스 또는 BF3, 메탄올 콤플렉스와 AlCl3, ZnI2또는 ZnCl2의 존재하에 진행시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 구조식(II)의 화합물의 3' 위치의 아세톡시기의 친핵성 치환반응을 제 2 항에 의하여 루이스산 촉매 존재 하에 수행함에 있어서, 용매로서 니트로메탄과 아세토니트릴의 혼합용매를 사용하는 방법.
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