KR950701342A - 히루딘의 카르복시 말단 서열에 상응하는 펩티드 유도체(Peptide Derivatives Corresponding to the Carboxy Terminal Sequence of Hirudin) - Google Patents

히루딘의 카르복시 말단 서열에 상응하는 펩티드 유도체(Peptide Derivatives Corresponding to the Carboxy Terminal Sequence of Hirudin)

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KR950701342A KR1019940703797A KR19940703797A KR950701342A KR 950701342 A KR950701342 A KR 950701342A KR 1019940703797 A KR1019940703797 A KR 1019940703797A KR 19940703797 A KR19940703797 A KR 19940703797A KR 950701342 A KR950701342 A KR 950701342A
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Abstract

신규한 하기 식(I)의 화합물 및 그의 염이 제공된다 :
상기식에서, R1및 R2는 수소, C1-C4알킬 또는 연결되어 C3-C7시클로알킬을 형성하고, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C4알킬, 히드록시, OR6, SR6, 할로겐, NR7R8, NO2, CN, CONR7R8또는 CO2R9(여기서, R6는 C1-C4알킬 또는 C7-C10아랄킬이고, R7및 R8및 R9은 동일하거나 상이하며, 수소 C1-C4알킬 또는 C7-C10아랄킬이거나 또는 R7및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원소아자시클로알킬 또는 옥스아자시클로알킬)이고; Arg는 아르기닌[NH-CH(CH2CH2CH2NH-C(C=NH)-NH2)-CO]이고; X는 메틴 CH 또는 질소이고; n은 0 내지 7의 정수이고; L은 펩티드 링커이고, H는 히루딘의 카르복시말단이다.

Description

히루딘의 카르복시 말단 서열에 상응하는 펩티드 유도체(Peptide Derivatives Corresponding to the Carboxy Terminal Sequence of Hirudin)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
제1도는 pPL. Mu. 에글린 구성의 개략적 예시도이다.

Claims (18)

  1. 하기 식(I)의 화합물 및 그의 염.
    상기식에서, R1및 R2는 수소, C1-C4알킬 또는 연결되어 C3-C7시클로알킬을 형성하고, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C4알킬, 히드록시, OR6, SR6, 할로겐, NR7R8, NO2, CN, CONR7R8또는 CO2R9(여기서, R6는 C1-C4알킬 또는 C7-C10아랄킬이고, R7및 R8및 R9은 동일하거나 상이하며, 수소 C1-C4알킬 또는 C7-C10아랄킬이거나 또는 R7및 R8은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 아자시클로알킬 또는 옥스아자시클로알킬)이고; Arg는 아르기닌[NH-CH(CH2CH2CH2NH-C(C=NH)-NH2)-CO]이고; X는 메틴 CH 또는 질소이고; n은 0 내지 7의 정수이고; L은 펩티드 링커이고, H는 히루딘의 카르복시말단이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2는 각각, C1-C4알킬이고, R3, R4및 R5는 각각 수소이고; Arg는 아르기닌이고; X는 메틴 CH또는 질소이고; n은 0내지 7의 정수이고; L은 C2-C12-ω-아미노 카르복실산, 알라닌, 세린, 트레오닌, 글루타민, 아스파라긴, 페닐글리신 또는 페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 3내지 6개의 아미노산을 함유하는 펩티드 링커이고; H는 트롬빈에 대한 결합 친화력을 보유함 아미노산 55로 시작되고 히루딘의 최종 아미노산 또는 말단에서 두 번째의 아미노산으로 종료되는 히루딘, 티로신 술페이트 잔기를 함유하는 그러한 히루딘의 데술페이트 변이체, 티로신 술페이트 잔기가 티로신 포스페이트 잔기로 치환된 그러한 히루딘의 변이체, 또는 1내지 3개의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 히루딘 유도체의 카르복시 말단이며 하기식(Ⅱ)로 정의되는 골격쇄가 약18내지 약28, 특히 약22 내지 약26개의 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2는 각각 메틸이고, R3, R4및 R5는 각각 수소이고; Arg는 아르기닌이고; X는 메틴 CH이고; n은 2이고; L은 C2-C12-ω-아미노 카르복실산 및 아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 3내지 6개의 아미노산을 함유하는 펩티드 링커이고; H는 아미노산 55로 시작되로 히루딘 HV1의 최종 또는 말단에서 2번째의 아미노산으로 종료되는 히루딘 변이체 HV1, 또는 그의 데술페이트 변이체의 카르복시말단이며, 하기식(Ⅱ)의 정의된 골격쇄가 약 22 내지 26개의 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능 한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2는 각각 메틸이고, R3, R4및 R5는 각각 수소이고; Arg는 아르기닌이고; X는 메틴 CH이고; n은 2이고; L은 6-아미노-카프르산, 4-아미노-부티르산, 글리신 및 아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 3내지 6개의 아미노산을 함유하는 펩티드 링커이고; H는 아미노산 55로 시작되로 히루딘 HV1의 최종 또는 말단에서 2번째의 아미노산에서 종료되는 데슬페이트 히루딘 변이체 HV1의 카르복시 말단이며, 하기식(Ⅱ)의 정의된 골격쇄가 약 22 내지 26개의 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능 한 염.
  5. 제1항에 있어서, H는 서열 Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Z Leu Gln(Ⅲ, 서열 동정 번호 : 1), Asp Phe Glu Ile Pro Glu Asp Ala Z Asp Gln(Ⅳ, 서열 동정 번호 :2), Asp Phe Asp Pro Glu Glu Z Leu Ser(Ⅲ, 서열 동정 번호 :4), Asp Glu Glu Phe Ser Leu Asp Asp Ile Glu Gln(Ⅵ, 서열 동정 번호 : 3),로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 Z는 Tyr, Tyr(SO3H) 또는 Tyr(PO3H2)이고, 후자의 두 경우에 있어서 티로신의 히드록시기는 황산 및 인산으로 각각 에스테르화되고, 최종 아미노산은 결여될 수 있는 것을 특징으로 하는 식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, H는 서열 Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu (서열 동기 번호 : 11)인 식(I)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 라디칼 L-H가 Gly Gly Gly Gly Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu(Ⅲa, 서열 동정 번호 :5)인 식(1)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 라디칼 L-H가 Gab Ava Asn Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu(Ⅳa, 서열 동정 번호 : 6)이며 여기서 Gab는 4-아미노부티르산을 나타내고, Aca는 6-아미노카프로산을 나타내는 식(I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 3-(1-Nα-(3-(α,α-디메틸벤질)벤젤술포닐)-(S)-아르기닐)피페리드-4-일)-프로피오닐-Gab-Aca-Asn-히루딘(54-64)인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 3-(1-Nα-(3-(α,α-디메틸벤질)벤젤술포닐)-(S)-아르기닐)피페리드-4-일)-프로피오닐-(Gay)4-Asn-히루딘 HV1(54-64)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 3-(1-Nα-(3-(α,α-디메틸벤질)벤젤술포닐)-(S)-아르기닐)피페리드-4-일)-프로피오닐-(Gay)3-Asn-히루딘 HV1(54-64)인 화합물.
  12. 제1항에 따른 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 인체 또는 동물체의 예방 또는 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 제1항의 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항의 식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에 투여함을 특징으로 하는, 포유동물에 있어 트롬빈-매개 및 트롬빈-관련 기능에 기인하는 질환들을 치료 및 예방하는 방법.
  15. 유효량의 제1항의 식(I)의 화합합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 혈액에 가함을 특징으로 하는 혈액에서 트롬빈을 저해하는 방법.
  16. 아미드 결합을 형성하는 식(I)의 화합물의 제1단편과 아미드 결합을 형성하는 식(I)의 화합물의 제2단편사이에서 아미드 결합이 형성되어 식(I)의 화합물이 제조될 수 있도록 상기 제1단편과 상기 제2단편이 서로 상보적이고, 상기 제1 및 제2단편 중 하나는 반응성 유리 카르복시기 및 술폭시기를 각각 함유하거나, 또는 그의 반응성 카르복실산 또는 술폰산 유도체를 함유하고, 상기 제1 및 제2단편 중 다른 하나는 유리 아미노기 또는 그의 반응성 유도체를 함유하며, 언급된 단편들 내의 유리 작용기들은 반응에 참여하는 2개의 기를 제외하고는 필요하다면 보호된 형태로 존재하는 식(I)의 화합물의 제1단편을 식(I)의 화합물 제2단편과 반응시키고, 존재할 수 있는 보호기를 제거시키고, 그리고 필요하다면 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물로의 전환 및(또는)이 방법에 따라 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제1항의 식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  17. a)히루딘의 카르복시 말단 및 임의로 펩티드 링커를 함유하는 융합 단백질의 발현 카세트를 제조하고, b)융합 단백질을 적절한 숙주에서 발현시키고, c)융합 단백질로부터 펩티드 링커(L)을 임의로 포함하는 히루딘(H)의 카르복시 말단 부분을 분리하고, d)펩티드 링커(L)을 임의로 포함하는 히루딘(H)의 카르복시 말단부분의 N-말단을 하기 식(ⅩⅢ)의 라디칼과 연결시키거나,
    (상기 식에서, 잔기 R1-R5및 n는 제1항에서 정의된 것과 동일하다) 또는 히루딘 단편(H)의 N-말단을 펩티드 링커(L)과 연결시킨 후, 식(ⅩⅢ)의 라디칼과 연결시키거나; 또는 펩티드 링커(L)의 식(ⅩⅢ)의 라디칼과 연결시킨 후 히루딘 단편(H)의 N-말단과 연결시킴을 특징으로 하는 제1항의 식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  18. 제16 또는 제17항에 따른 방법에 의해서 얻어질 수 있는 화합물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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