KR940011133B1 - N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 진통 및 소염 작용이 우수한 N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 그들의 제조방법에 관한 것이다.
캡사이신(capsaicin) (N-바닐릴-트란스-8-메틸-6-노넨아미드)이 진통효과가 있다는 사실은 잘 알려져 있다. 캡사이신은 고추속(capsicum) 식물의 과즙에 함유되어 있는 매운 성분으로 라한(LaHann)의 미합중국 특허 제4,313,958호에는 상기 천연 캡사이신과 합성 캡사이신(N-바닐릴-노난아미드)을 진통작용이 있는 약물로서 기재하고 있다. 또한 야크쉬(Yaksh) 등의 문헌[Science, 206, 481-483(1979)]과 문헌[The Alkaloids, Vol, XXIII, 227-299(1984) Academic Press]에는 하기 일반식(A)의 캡사이신과 그의 유도체들이 화학적 및 약리학적으로 검토되어 있다.
상기식에서, R은 포화 또는 불포화된 C7-12알킬기이다.
또한, 라한 등의 미합중국 특허 제4,424,205호와 유럽 특허원 제89,710호에는 하기 일반식(B)의 페닐아세트아미드 유도체들이 진통제 혹은 항자극제로서 유용한 화합물이라고 기재되어 있다.
상기식에서, Ra는 선형 또는 분지형 C3내지 C11알킬, 알키닐 또는 아르알킬기, 선형 또는 분지형 C3내지 C22알케닐기 또는 선형 또는 분지형 C6내지 C11고리 알킬 또는 고리 알케닐기이다.
또한, 제누스(Janusz) 등의 영국 특허 제2,168,975호에는 하기 일반식(C)로 표시되는, 질소 치환기가 ω-페닐 알킬기인 화합물들에 관하여 기재되어 있다.
상기식에서, Rb는 수소원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 에톡시기를 나타내고, Rc는 수소 또는 메틸기를 나타내며, n은 0 내지 12의 정수를 나타낸다.
전술한 캡사이신 유도체들은 4-히드록시-3-메톡시 또는 3,4-디히드록시벤질아미노카보닐알킬 유도체들로서 카보닐기에 결합되어 있는 알킬기가 탄소수 6 내지 24의 포화 또는 불포화된 알킬기, 또는 치환되지 않은 ω-페닐 알킬기를 특징으로 하는데, 이들 화합물은 일반적으로 독성 및 자극성이 강하다는 문제점이 있었다.
따라서, 본 발명은 페닐아세트아미드 유도체의 카보닐기에 여러기로 치환된 ω-페닐 알킬기를 치환시켜 독성 및 자극성이 완화되고 약리학적 및 생리학적으로 활성이 탁월한 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 주요 목적은 소염 및 진통 작용이 탁월한, 특히 아미드의 질소에 치환된 아릴알킬기를 갖는 페닐기에 4-히드록시기를 갖는 하기 일반식(I)으로 표시되는 N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
상기식에서, X는 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 히드록시, 머캡토, 아미노, R1, OR1, SR1또는 NR1R2이며, 이때 R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며 각각 탄소수 1 내지 8의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 고리 알킬기 또는 벤질기이고, Y는 각각 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐원자, 히드록시, 메틸렌디옥시, R3또는 OR3이며, 이때 R3은 C1-8의 치환되거나 치환되지 않을 알킬기, 고리 알킬기 또는 벤질기이고, p는 1 내지 5의 정수이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 상기 일반식(I)에서 X가 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 히드록시, 머캡토, 아미노, R1, OR1, SR1또는 NR1R2이며, 이때, R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며 각각 탄소수 1 내지 8의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 고리 알킬기 또는 벤질기이고, Y가 C1-5의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며, p가 1 내지 5의 정수이고, n이 2 내지 5의 정수인 화합물이다.
본 발명의 화합물중에서 가장 바람직한 화합물은 상기 일반식(I)에서 X가 히드록시, 메톡시 또는 할로겐이고 Y가 C1-2의 알킬기이며, p가 1 또는 2이고, n이 3인 화합물이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄염일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 일반식(I)의 N-아릴 알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 아민 화합물과 하기 일반식(III)의 파라히드록시페닐 아세트산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, X, Y, n 및 p는 앞에서 정의한 바와같다.
본 발명의 화합물은 용매없이 촉매의 존재하에 제조할 수 있는데, 사용되는 촉매의 예로는 3Å, 4Å 또는 5Å 분자체가 있으며, 특히 4Å 분자체가 바람직하다.
상기 반응은 80 내지 220℃에서 1 내지 24시간, 바람직하게는 140 내지 170℃의 온도에서, 2 내지 5시간 동안 가열함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서 출발물질로 사용된 일반식(II)의 아민 화합물은 하기 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물로부터 통상적인 방법, 예를 들면, 수소화 알루미늄 리튬, 알란 등을 사용한 환원법, 또는 팔라듐, 라니 니켈등의 금속 촉매를 사용한 가수소법에 의해 수득할 수 있다.
상기식에서, Y, n 및 p는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한, 일반식(III)의 화합물은 시판되는 상품으로서 쉽게 구입할 수 있다.
상기와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 구조식(I)의 페닐아세트아미드 유도체의 구체적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다.
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-1)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-2)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-3)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-4)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-5)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드(I-6)
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-7)
N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-8)
N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-9)
N-{2-(4-이소프로필페닐)에틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-10)
N-{2-(4-이소프로필페닐)에틸}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-11)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-12)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-13)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-14)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-15)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-16)
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드(I-17)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-18)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-19)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-20)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-21)
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-22)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3,5-디히드록시페닐아세트아미드(I-23)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-24)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-25)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-26)
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-27)
N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-28)
N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-29)
N-{3-(3-프로필페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-30)
N-{3-(3-프로필페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-31)
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-32)
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로페닐아세트아미드(I-33)
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로페닐아세트아미드(I-34)
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-35)
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-36)
N-{3-(2, 4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-37)
N-{3-(2, 4-디클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-38)
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-39)
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-40)
N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-41)
N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-42)
N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-43)
N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-44)
N-{3-(3-벤질옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-45)
N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-46)
N-{3-(3,4-디메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-47)
N-{3-(3,4-디메톡시페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-48)
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-49)
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-50)
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-51)
N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-52)
서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 페닐아세트아미드 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 카보닐기에 여러기로 치환된 ω-페닐 알킬기를 치환시켜 종전 화합물 보다 우수한 진통 및 소염효과를 갖는다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로서, 본 발명의 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-1)의 합성
단계 1) 3-(3,4-디메틸페닐)프로판산의 합성
무수 에탄올 400ml중의 디에틸 말로네이트 70.0ml의 용액에 10.0g의 나트륨을 넣어 30분간 교반시킨 후 용액을 0℃로 냉각시키고 66.5g의 3,4-디메틸벤질 클로라이드를 넣어 실온에서 1시간 교반시킨 다음 비등점의 온도에서 4시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 에틸 에테르에 녹인 다음 물로 세척하였다. 유기 용액을 감압 농축시켜 얻은 잔류물에 물 500ml와 KOH 170g을 가하여 24시간 동안 비등점 온도에서 가열하였다. 이 반응 혼합물의 양이 약 절반이 되도록 감압 농축한 후 200ml의 황산을 서서히 가하여 비등점 온도에서 24시간 동안 가열한 다음 300ml씩의 에틸 에테르로 두번 추출하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하여 얻은 고체를 비등 헥산으로 재결정화하여 42.1g(수율 55%)의 3-(3,4-디메틸페닐)프로판산을 백색 고체로 얻었다 : m. p.(녹는점) 82℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 2.22(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H, CH3), 2.66(t, J=8Hz, 2H, ArCH2), 2.89(t, J=8Hz, 2H, CH2CO), 6.93-7.70(m, 3H, ArH).
단계 2) 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민의 합성
상기 단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐)프로판산 18.5g과 50ml의 티오닐 클로라이드를 비등점 온도에서 2시간동안 가열한 후, 감압 농축하여 얻은 잔류물을 100ml의 에틸 에테르에 녹이고, 그 용액을 에틸에테르 200ml, 물 150ml, 그리고 30% 암모니아수 50ml의 혼합물에 잘 교반시키면서 가하였다. 유기층을 분리하고 물층을 150ml씩의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여 그 잔류물로서 3-(3,4-디메틸페닐)프로피온 아미드 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 150ml의 테트라히드로푸란에 녹여 LiAlH48.0g과 테트라히드로푸란 200ml의 혼합물에 가한 후 5시간동안 비등점의 온도에서 가열하였다. 이 반응 혼합물에 30% NaOH 용액 30ml와 물 20ml를 서서히 가한 후, 테트라히드로푸란 층을 분리하여, 남은 고상의 잔류물을 300ml의 물에 녹인 다음 200ml씩에 에틸 에테르로 두번 추출하였다. 위에서 분리한 테트라히드로푸란 용액과 에틸 에테르용액을 합하고 농축시킨 잔류물을 감압 증류하여 13.4g(수율 79%)의 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민을 얻었다 : b.p.(끊는점) 140-150℃/0.5mmHg ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.32(br s, 2H, NH2), 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.23(s, 3H, CH3), 2.24(s, 3H, CH3), 2.59(t, J=7Hz, ArCH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, CH2N), 6.91-7.06(m, 3H, ArH)
단계 3) N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
3,4-디히드록시페닐아세트산 1.20g, 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민 1.20g 및 분할화된 4Å 분자체 0.60g을 150 내지 160℃ 사이에서 4시간동안 교반시킨 후 약 10ml의 디클로로메탄에 녹여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.56g(수율 70%)의 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드를 얻었다 : m.p. 131℃ ; NMR(CDCl3, 300MHz)δ 1.73(m, 2H, CH2), 2.21(s, 6H, 2ArCH3), 2.49(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.37(s, 2H, CH2CO), 5.62(br s. 1H, NH), 6.54-7.03(m, 6H, ArH).
[실시예 2]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-2)의 합성
실시예 1의 단계 2에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐) 프로필 아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 90%) : m.p. 100℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.72(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2ArCH3), 2.48(t, J=7Hz, 2H, ArCH3), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.47(s, 2H, CH2CO), 5.60(br s, 2H, NH, OH), 6.80-7.04(m, 7H, ArrH).
[실시예 3]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-3)의 합성
실시예 1의 단계 2에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐) 프로필 아민과 3-플루오로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 88%) : NMR(CDCl3)δ 1.76(m, 2H, CH2), 2.21(s, 6H, 2ArCH3), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.26(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.43(s, 2H, CH2CO), 3.82(s, 1H, OH), 5.44(br, s, 1H, NH), 6.83-7.15(m, 6H, ArH).
[실시예 4]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-4)의 합성
실시예 1의 단계 2에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐) 프로필 아민과 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 82%) : m.p. 109℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.76(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.22(s, 6H, 2ArCH3), 2.52(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.43(s, 2H, CH2CO), 5.47(br s, 1H, NH), 6.45(br s, 1H, OH), 6.84-7.21(m, 6H, ArH).
[실시예 5]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-5)의 합성
실시예 1의 단계 2에서 얻은 3-(3,4-디메틸페닐) 프로필아민 1.39g, 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산 1.50g 및 분말화된 4Å 분자체 0.60g을 150 내지 160℃에서 4시간동안 반응시킨 후, 이것을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 2.43(수율 90%)을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.72(m, 2H, CH2), 2.21(s, 6H, 2ArCH3), 2.49(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.87(s, 3H, OCH3), 5.44(s, 1H, NH), 5.78(s, 1H, OH), 6.68-7.04(m, 6H, ArH).
[실시예 6]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드(I-6)의 합성
4-히드록시-3-니트로페닐아세트산 7.0g(36mmol)과 (COCl)28.11g(64mmol)의 디클로로메탄 15ml중의 현탁액을 2시간 동안 환류한 뒤 감압하에서 농축시켜 얻은 잔사를 다시 디클로로메탄에 녹이고 트리에틸아민 4.14g(39mmol)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔사를 크로마토그라피로 정제하고 디클로로메탄-헥산으로 재결정화하여 목적 화합물 10.98g(수율 90%)을 얻었다 : m.p. 103℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.80(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2ArCH3), 2.55(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 5.48(br s, 1H, NH), 7.00(m, 4H, ArH), 7.51(m, 1H, ArH), 7.97(m, 1H, ArH), 10.55(s, 1H, OH).
[실시예 7]
N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-(2-아미노에톡시)페닐아세트아미드(I-7)의 합성
4-벤질옥시-3-히드록시페닐아세트산과 3-(3,4-디메틸페닐)프로필아민으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 N-{3-(3,4-디메틸페닐)프로필}-4-벤질옥시-3-히드록시페닐아세트아미드를 얻어 브로모에틸화, 아지드 치환, 수소 첨가 분해반응을 거쳐 얻었다[참조 : 대한민국 특허출원 번호 제90-1,274호].
[실시예 8]
N-{2-(3,4-디메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-8)의 합성
단계 1) 2-(3,4-디메틸페닐) 에틸아민의 합성
90% 시안화 나트륨(NaCN) 6,8g을 증류수 6.5ml에 가열하면서 녹인 후에, 3,4-디메틸벤질 클로라이드 15.5g의 20ml의 무수 에탄올 용액을 가한 후, 10시간동안 비등점의 온도에서 가열한다. 이 용액을 상온으로 냉각한 후 증류수 50ml를 가하고 150ml의 에테르로 두번 추출한 후 용매를 제거하여 11.5g(수율 79%)의 3,4-디메틸벤질 시아나이드를 얻었다. 이를 무수 테트라히드로푸란 50ml에 녹이고, LiAlH46.0g을 무수 테트라히드로푸란 150ml에 분산시킨 용액에 천천히 가한 후 14시간동안 비등점의 온도에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 16ml의 1N NaOH 용액과 8ml의 증류수를 천천히 가한 후, 그 반응 혼합물을 셀라이트층으로 여과하고, 잔류물을 에틸 에테르 250ml와 에탄올 250ml의 혼합물로 어 여과하였다. 여과된 용액은 5N NaOH 용액으로 염기화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하고 (200ml×2) 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 감압 증류하여 목적 화합물 5.6g(수율 48%)을 얻었다.
단계 2) N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 80%) : NMR(CDCl3)δ 2.17(s, 3H, ArCH3), 2.18(s, 3H, ArCH3), 2.61(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.35(s, 2H, CH2CO), 3.39(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 5.89(br t, 1H, NH), 6.45-6.99(m, 6H, ArH), 7.20(br s, 1H, OH), 8.08(br s, 1H, OH).
[실시예 9]
N-{2-(3,4-디메틸페닐)에틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-9)의 합성
실시예 8의 단계 1에서 얻은 2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(수율 78%) : NMR(CDCl3)δ 2.20(s, 3H, ArCH3), 2.22(s, 3H, ArCH3), 2.65(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.43(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.46(s, 2H, CH2CO), 3.82(s, 3H, OCH3), 5.82(br t, 1H, OH), 6.62-7.70(m, 6H, ArH).
[실시예 10]
N-{2-(4-이소프로필페닐)에틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-10)의 합성
단계 1) 2-(4-이소프로필페닐)에틸아민의 합성
4-이소프로필벤질 알코올 15.0g에 12.0ml의 티오닐 클로라이드를 실온에서 서서히 가하고 비등점의 온도에서 1시간동안 가열 후 감압 농축하여 얻은 잔류물을, 앞의 실시예 8의 단계 1에서 3,4-디메틸벤질클로라이드 대신 사용하여 유사한 방법으로 표제화합물 7.4g(수율 46%)을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.22(s, 3H, CH3), 1.25(s, 3H, CH3), 1.54(br s, 2H, NH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.88(m, 1H, ArCH), 2.96(t, J=7Hz, 2H, NCH2), 7.11-7.19(m, 4H, ArH).
단계 2) N-{2-(4-이소프로필페닐)에틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 2-(4-이소프로필페닐)에틸아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 표제화합물을 제조하였다(수율 75%) : NMR(CDCl3)δ 1.21(s, 3H, CH3), 1.23(s, 3H, CH3), 2.66(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.88(m, 1H, ArCH2), 3.39(s, 2H, CH2CO), 3.42(q, 2H, NCH2), 5.83(br, t, 1H, NH), 6.48-7.12(m, 7H, ArH).
[실시예 11]
N-{2-(4-이소프로필페닐)에틸}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-11)의 합성
실시예 10의 단계 1에서 얻은 2-(4-이소프로필페닐)에틸아민과 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 94%) : m.p. 84℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.23(s, 3H, CH3), 1.25(s, 3H, CH3), 2.71(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.88(m, 1H, ArCH), 3.43(s, 2H, CH2CO), 3.46(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 5.42(br s, 1H, OH), 6.95-7.16(m, ArH, 7H).
[실시예 12]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-12)의 합성
단계 1) 3-(3-메틸페닐)프로필아민의 합성
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신 3-메틸벤질클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 단계 2의 방법으로 표제화합물을 제조하였다(수율 82%) : b.p. 150℃/0.3mmHg ; NMR(CDCl3)δ 1.20(br s, 2H, NH2), 1.76(m, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, ArCH3), 2.61(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, CH2N), 6.48-7.20(m, 4H, ArH).
단계 2) N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 70%) : m.p. 77℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.74(m, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, ArCH3), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH3), 3.16(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.33(s, 2H, CH2CO), 5.85(br t, 1H, NH), 6.56-7.15(m, 7H, ArH), 8.34(br s, 2H, 2OH).
[실시예 13]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-13)의 합성
실시예 12의 단계 1에서 얻은 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 80%) : m.p. 96℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.52(t, J=7Hz, 62H, ArCH2), 3.19(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.43(s, 2H, CH2CO), 6.00(br s, 1H, NH), 6.81-7.19(m, 8H, ArH), 8.88(br s, 1H, OH).
[실시예 14]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-14)의 합성
실시예 12의 단계 1에서 얻은 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 3-플루오로-4-히드록시페닐아세트산으로 부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 88%) : m.p. 78℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.77(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.54(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.44(s, 2H, CH2CO), 5.43(br s, 1H, NH), 6.22(br s, 1H, OH), 6.84-7.19(m, 7H, ArH).
[실시예 15]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-15)의 합성
실시예 12의 단계 1에서 얻은 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 96%) : m.p. 91℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.78(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.55(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.43(s, 2H, CH2CO), 5.44(br s, 1H, NH), 6.27(br s, 1H, OH), 6.91-7.22(m, 2H, ArH).
[실시예 16]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-16)의 합성
실시예 12의 단계 1에서 얻은 3-(3-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 91%) : NMR(CDCl3)δ 1.75(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.85(s, 3H, OCH3), 5.85(t, 1H, NH), 6.72-7.20(m, 7H, ArH).
[실시예 17]
N-{3-(3-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-니트로페닐아세트아미드(I-17)의 합성
3-페닐프로필아민과 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산을 사용하여 실시예 6과 유사한 방법으로 목적화합물을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.80(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, ArCH3), 2.58(t, J=8Hz, 2H, ArCH2), 3.28(q, J=2H, NHCH2), 3.42(s, 2H, CH2CO), 5.35(br s, 1H, NH), 6.68-7.28(m, 8H, ArH), 7.05(m, 5H, ArH), 7.51(m, 1H, ArH), 7.97(m, 1H, ArH), 10.52(br s, 1H, OH).
[실시예 18]
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-18)의 합성
단계 1) 3-(4-메틸페닐)프로필아민의 합성
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신 4-메틸벤질클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 단계 2의 방법으로 표제화합물을 제조하였다(수율 73%) : b.p. 130℃/0.4mmHg ; NMR(CDCl3)δ 1.55(br s, 2H, NH2), 1.75(m, 2H, CH2), 2.32(s, 3H, ArCH3), 2.61(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.72(t, J=7Hz, 2H, CH2NH2), 7.01(s, 4H, ArH).
단계 2) N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(4-메틸페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 88%) : m.p. 134℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.73(m, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, ArCH3), 2.52(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.19(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.40(s, 2H, CH2CO), 5.90(br t, 1H, NH), 6.56-7.07(m, 7H, ArH), 7.79(br s, 1H, OH), 7.94(br s, 1H, OH).
[실시예 19]
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-19)의 합성
실시예 18의 단계 1에서 얻은 3-(4-메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 88%) : m.p. 140℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.71(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H. ArCH3), 2.52(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.49(s, 2H, CH2CO), 5.57(br t, 1H, NH), 6.88-7.19(m, 8H, ArH).
[실시예 20]
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-20)의 합성
실시예 18의 단계 1에서 얻은 3-(4-메틸페닐)프로필아민과 3-플루오로-4-히드록시페닐아세트산으로 부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 92%) : m.p. 155℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.76(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, ArCH3), 2.56(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.40(s, 2H, CH2CO), 6.46(br t, 1H, NH), 6.85-7.19(m, 7H, ArH).
[실시예 21]
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-21)의 합성
실시예 18의 단계 1에서 얻은 3-(4-메틸페닐)프로필아민과 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 90%) : m.p. 133℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.22(s, 3H, ArCH3), 2.54(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.13(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.33(s, 2H, CH2CO), 6.87-7.22(m, 7H, ArH), 7.63(br t, 1H, NH), 9.53(br s, 1H, OH).
[실시예 22]
N-{3-(4-메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-22)의 합성
실시예 18의 단계 1에서 얻은 3-(4-메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 95%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.23(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.49(s, 2H, CH2CO), 3.85(s, 3H, OCH3), 5.37(br t, 1H, NH), 6.78-7.09(m, 7H, ArH).
[실시예 23]
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-23)의 합성
단계 1) 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민의 합성
3,4-디메틸벤질클로라이드 대신 3,5-디메틸벤질클로라이드를 사용하여 실시예 1의 단계 1과 단계 2의 방법으로 표제화합물을 제조하였다(수율 71%) : b.p. 150℃/0.33mmHg ; NMR(CDCl3)δ 1.48(br s, 2H, NH2), 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.21(s, 6H, 2ArCH3), 2.56(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.70(t, J=7Hz, 2H, CH2NH2), 6.81(s, 3H, ArH).
단계 2) N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 암황색 검(gum)형태로 얻었다(수율 68%) : NMR(CDCl3)δ 1.73(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.26(s, 6H, 2ArCH3), 2.47(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.20(q, J=7Hz, NCH2), 3.37(s, 2H, CH2CO), 5.66(br t, 1H, NH), 6.52-6.82(m, 6H, ArH), 7.95(br s, 2H, 2OH).
[실시예 24]
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-24)의 합성
실시예 23의 단계 1에서 얻은 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 63%) : m.p. 75℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.73(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.26(s, 6H, 2ArCH3), 2.47(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.23(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 5.57(br t, 1H, NH), 6.71-7.05(m, 7H, ArH).
[실시예 25]
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3-플루오로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-25)의 합성
실시예 23의 단계 1에서 얻은 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민과 3-플루오로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 90%) : m.p. 105℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.76(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2ArCH3), 2.50(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.44(s, 2H, CH2CO), 5.38(br t, 1H, NH), 5.70(br s, 1H, OH), 6.73-6.99(m, 6H, ArH).
[실시예 26]
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-3-클로로-4-히드록시페닐아세트아미드(I-26)의 합성
실시예 23의 단계 1에서 얻은 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민과 3-클로로-4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다(수율 92%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.26(s, 6H, 2ArCH3), 2.50(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.16(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.35(s, 2H, CH2CO), 6.75-7.24(m, 6H, ArH), 7.42(br t, 1H, NH), 9.50(br s, 1H, OH).
[실시예 27]
N-{3-(3,5-디메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-27)의 합성
실시예 23의 단계 1에서 얻은 3-(3,5-디메틸페닐)프로필아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다(수율 95%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.20(s, 6H, 2ArCH2), 2.48(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, CH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 5.59(br t, 1H, NH), 6.73-6.90(m, 6H, ArH).
[실시예 28]
N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-28)의 합성
단계 1) 3-에틸신남산의 합성
3-브로모신남산 6.81g(30.0mmol)을 무수 테트라히드로푸란 150ml에 녹이고 질소대기하에서 -95℃로 냉각하고 1.6M n-BuLi 45.0ml(72.0mmol)를 천천히 적가하였다. -75℃에서 2시간 동안 교반한 후 요오도에탄 2.9ml(36.2mmol)를 적가하고 2시간동안 교반한 후 -20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 증류수 50ml를 가한 후 감압 농축하고 1N NaOH 150ml를 가한 다음 에테르 100ml로 2회 세척한 후 진한 염산으로 처리하고 에테르 200ml로 2회 추출하였다. 유기층의 수분을 황산 마그네슘으로 제거하고 용매를 증발시킨 후 크로마토그래피로 분리하고 디클로로메탄-헥산으로 처리하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 여액을 건조시켜 황색 액체 형태로 표제화합물 3.08g(수율 58%)을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.24(t, J=8Hz, 3H, CH3), 2.73(q, J=8Hz, 2H, ArCH2), 6.45(d, J=16Hz, 1H, C=CH), 7.00-7.56(m, 4H, ArH), 7.83(d, J=16Hz, C=CH), 11.80(br s, 1H, OH).
단계 2) 3-(3-에틸페닐)프로판산의 합성
3-에틸신남산 5.68g(32.2mmol)을 초산 에틸 20ml에 녹이고 10% 탄소상 팔라듐 1.0g을 가하고 40psi에서 1일동안 교반시켰다. 셀라이드 층으로 여과 후 용매를 증발시켜 표제화합물 5.2g(92%)을 황색 액체로 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.25(t, J=8Hz, 3H, CH3), 2.49-3.15(m, 6H, 3CH2), 7.00-7.28(m, 4H, ArH), 10.87(br s, 1H, OH).
단계 3) 3-(3-에틸페닐)프로필아민의 합성
3-(3-에틸페닐)프로판산 5.20g(29.1mmol)을 티오닐클로라이드(72.6mmol)에 녹이고 2시간동안 환류시켰다. 감압하에서 티오닐클로라이드를 제거하고 여액을 무수 에테르 150ml에 녹여 빙욕중에서 암모니아수 150ml에 적가시키고 상온에서 1시간동안 교반시켰다. 에테르 200ml로 2회 추출한 후 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 증발시킨 후 크로마토그래피로 분리하여 아미드 화합물 2.8g(수율 54%)을 얻었다. 이 아미드 화합물 2.80g(15.8mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 녹여 LiAlH41.50g(39.5mmol)의 테트라히드로푸란 100ml 중의 분산액에 천천히 적가하며 환류시켰다. 2시간 후에 상온으로 냉각하고 1N NaOH 10ml로 처리한 후 셀라이트층으로 여과하고, 잔사를 증류수 300ml에 녹인 후 에테르 200ml를 가하고 셀라이트층으로 여과하였다. 유기층을 분리하고 물층은 에테르 200ml로 추출한 후 앞의 유기층과 합한 후 K2CO3로 수분을 제거하고 농축시킨 후 감압 증류하여 무색 액체 상태의 표제화합물 1.82g(수율 71%)을 얻었다 : b.p. 130℃/2.5mmHg ; NMR(CDCl3)δ 1.22(t, J=8Hz, 3H, CH3), 2.75(s, 2H, NH2), 2.77~2.96(m, 6H, 3CH2), 7.00-7.35(m, 4H, ArH).
단계 4) N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
앞의 단계 3에서 얻은 3-(3-에틸페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 얻었다(수율 77%) : NMR(CDCl3)δ 1.22(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.75(m, 2H, CH2), 2.45-2.60(m, 4H, 2ArCH2), 3.17(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.36(s, 2H, CH2CO), 5.95(br t, 1H, NH), 6.49-7.21(m, 7H, ArH).
[실시예 29]
N-{3-(3-에틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-29)의 합성
4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산 1.20g(6.65mmol)과 실시예 28의 단계 3에서 얻은 3-(3-에틸페닐)프로필아민 1.19g(7.29mmol)을 혼합한 다음, 분자체 0.25g을 가한 후 질소대기하에서 160-170℃로 가열하여 3시간동안 교반시켰다. 상온으로 냉각하고 디클로로메탄 10ml를 가한 후 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 아미드 화합물 2.16g(수율 95%)을 유상으로 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.22(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.75(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.51-2.63(m, 4H, 2ArCH2), 3.23(q, J=7Hz, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.85(3, 3H, CH3), 5.28(bt, 1H, NH), 5.45(bs, 1H, OH), 6.68-7.26(m, 7H, ArH).
[실시예 30]
N-{3-(3-프로필페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-30)의 합성
단계 1) 3-(3-프로필페닐)프로필아민의 합성
실시예 28의 단계 1과 같은 방법으로 3-브로모신남산 11.30g(50.0mmol)을 사용하여 3-프로필신남산을 얻었다(수율 42.9%). 초산 에틸 200ml에 3-프로필신남산 6.09g과 10% 탄소상 팔라듐 1.2g을 가하고 40psi에서 1일간 반응시킨 후 셀라이트층으로 여과하고 용매를 증발시켜 5.2g의 황색 액체 형태의 3-(3-프로필페닐)프로판산을 얻었다. 앞에서 얻은 3-(3-프로필페닐)프로판산을 사용하여 실시예 28의 단계 3과 같은 방법으로 목적하는 아민화합물을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 0.11(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.57~1.82(m, 4H, 2CH2), 2.53-2.68(m, 4H, 2ArCH2), 2.73(t, J=7Hz, 2H, CH2NH2).
단계 2) N-{3-(3-프로필페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
앞의 단계 1에서 얻은 3-(3-프로필페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 얻었다(수율 34%) : NMR(CDCl3)δ 0.91(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.52~1.77(m, 4H, 2CH2), 2.47-2.56(m, 4H, 2ArCH2), 3.18(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.65(s, 2H, CH2CO), 5.84(br t, 1H, NH), 6.50-7.25(m, 7H, ArH).
[실시예 31]
N-{3-(3-프로필페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-31)의 합성
실시예 30의 단계 1에서 얻은 3-(3-프로필페닐)프로필아민을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 목적화합물을 황색 유상으로 얻었다(수율 86%) : NMR(CDCl3)δ 0.91(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.20-1.34(m, 4H, 2CH2), 2.48-2.53(m, 4H, 2ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.52(s, 2H, CH2CO), 3.76(s, 3H, OCH3), 5.47(br t, 1H, NH), 6.65-7.23(m, 7H, ArH).
[실시예 32]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-32)의 합성
단계 1) 3-(4-클로로페닐)프로필아민의 합성
4-클로로페닐신남산 6.75g(36.9mmol)과 CuSO4·5H2O 0.3g을 90% 에탄올 50ml에 분산시키고 상온에서 10분간 교반시켰다. 95% 히드라진 23ml를 가하고, 공기를 분당 1ℓ씩 통과시키며 18시간동안 교반시켰다. 셀라이트 층으로 여과하고 1N NaOH 30ml를 가하고, 디클로로메탄 30ml로 2회 세척한 후 진한 염산으로 산성화시킨 다음 초산 에틸 100ml씩 4회 추출하였다. 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 황색 고체 6.05g을 얻었다(수율 89%).
3-(3-클로로페닐)프로핀산 5.90g(32.0mmol)을 티오닐클로라이드 6ml에 녹요 2시간동안 환류시키고 감압하에서 농축시킨 후 무수 에테르 100ml에 녹여, 빙욕중에서 NH4OH 150ml에 적가한 후 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 200ml로 2회 추출후 포화 중탄산 나트륨 용액 100ml로 세척하고 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 아미드 화합물 4.62g을 얻었다(수율 78%).
위의 아미드 화합물 4.62g을 무수 테트라히드로푸란 50ml에 녹인 후, LiAlH42.4g의 무수 테트라히드로 푸란 150ml중의 분사액에 천천히 적가하면서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N NaOH 10ml로 처리한 후 셀라이트층으로 여과하고, 잔사를 증류수 150ml에 녹인 후 셀라이트 층으로 여과한 다음 에테르 100ml에 3회 추출하였다. 유기층을 합한 후 MgSO4로 수분을 제거하고 농축시킨 후 감압 증류하여 무색 액체 형태의 표제 화합물 3.12g을 얻었다(수율 73%) ; b.p. 140℃/3.4mmHg.
단계 2) N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(4-클로로페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 79%) : NMR(CDCl3)δ 1.75(m, 2H, CH2), 2.58(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.38(s, 2H), CH2CO), 6.60-7.33(m, 7H, ArH), 7.77(br s, 1H, OH), 7.93(br s, 1H, OH).
[실시예 33]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-플루오로 페닐아세트아미드(I-33)의 합성
실시예 32의 단계 1에서 얻은 3-(4-클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-플루오로페닐아세트산으로부터 실시예 1의 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 75%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.47(s, 2H, CH2CO), 6.86-7.25(m, 7H, ArH).
[실시예 34]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-클로로 페닐아세트아미드(I-34)의 합성
실시예 32의 단계 1에서 얻은 3-(4-클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-클로로페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 77%) : m.p. 135-136℃
NMR(아세톤-d6)δ 1.80(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.61(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.24(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.42(s, 2H, CH2CO), 6.90-7.77(m, 4H, ArH).
[실시예 35]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시 페닐아세트아미드(I-35)의 합성
실시예 32의 단계 1에서 얻은 3-(4-클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로 부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 98%) : NMR(CDCl3)δ 1.73(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.52(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.83(s, 3H, OCH3), 5.77(br t, 1H, NH), 6.45(br s, 1H, OH), 6.67-7.21(m, 7H, ArH).
[실시예 36]
N-{3-(4-클로로페닐)프로필}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-36)의 합성
실시예 32의 단계 1에서 얻은 3-(4-클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 90%) : m.p. 79-81℃
NMR(DMSO-d6)δ 1.73(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.18(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.41(s, 2H, CH2CO), 6.51(bt, 1H, NH), 6.77-7.20(m, 8H, ArH).
[실시예 37]
N-{3-(2, 4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐 아세트아미드(I-37)의 합성
단계 1)
3-(2, 4-디클로로페닐)프로필아민의 합성
2, 4-디클로로신남산으로부터 실시예 32의 단계 1의 방법으로 프로판산 화합물(81.3%), 아미드화합물(88%)을 거쳐 목적하는 아민 화합물을 얻었다 : b.p. 116℃/75mmHg
NMR(CDCl3)δ 1.13(s, 2H, NH2), 1.81(m, 2H, CH2), 2.78(m, 4H, 2CH2), δ7.27(m, 3H, ArH).
단계 2)
N-{3-(2, 4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐 아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(2, 4-디클로로페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 76%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(m, 2H, CH2), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.42(s, 2H, CH2CO), 6.62(bt, 1H, NH), 6.79-7.31(m, 6H).
[실시예 38]
N-{3-(2, 4-디클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-38)의 합성
실시예 37의 단계 1에서 얻은 3-(2, 4-디클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다.
[실시예 39]
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-39)의 합성
단계 1)
3-(3,4-디클로로페닐)프로필아민의 합성
3,4-디클로로신남산으로부터 실시예 32의 단계 1의 방법으로 프로판산 화합물(97.8%), 아미드 화합물(88%)을 거쳐 목적하는 아민 화합물을 얻었다(수율 57%) : NMR(CDCl3)δ 1.45(s, 2H, NH2), 1.72(quint, J=7.4Hz, 2H, CH2), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H, CH2N), 2.70(t, J=21Hz, 2H, ArCH2), 7.00(dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H, ArH), 7.26(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.31(d, 8.2Hz, 1H, ArH).
단계 2)
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐 아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디클로로페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 37%) : NMR(CDCl3)δ 1.77(m, 2H, CH2), 2.57(t, J=7Hz, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.38(s, 2H, CH2CO), 6.55-7.31(m, 6H).
[실시예 40]
N-{3-(3,4-디클로로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-40)의 합성
실시예 39의 단계 1에서 얻은 3-(3,4-디클로로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 유사한 방법에 의해 유상으로 목적 화합물을 얻었다(수율 84%) : NMR(CDCl3)δ 1.73(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.51(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.87(s, 3H, OCH3), 5.56(br t, 1H, NH), 6.68-7.32(m, 6H, ArH).
[실시예 41]
N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-41)의 합성
단계 1)
3-(4-플루오로페닐)프로필아민의 합성
4-플루오로신남산으로부터 실시예 32의 단계 1의 방법으로 목적하는 아민 화합물을 얻었다 : N, R(CDCl)δ 1.35(s, 2H, NH2), 1.73(m, 2H, CH2), 2.65(m, 4H, 2CH3), 6.71(m, 2H, ArH), 7.03(m, 2H, ArH).
단계 2)
N-{3-(4-플루오로페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(4-플루오로페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다 : NMR(CDCl3)δ 1.72(quint, J=7.4Hz, 2H, CH2), 2.53(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.22(q, J=6.8Hz, 2H, NCH2), 3.47(s, 2H, CH2CO), 3.87(s, 3H, OCH3), 5.47(br s, 1H, NH), 5.87(s, 1H, OH), 6.68-7.06(m, 7H, ArH).
[실시예 42]
N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-42)의 합성
단계 1)
3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필아민의 합성
3,4-메틸렌디옥시신남산 10.0g(54.1mmol)과 5% 탄소상 팔라듐 1.0g을 10% NaOH 130ml와 증류수 80ml에 가한 후 40psi에서 수소가 더이상 소모되지 않을 때까지 반응시키고 셀라이트 층으로 여과하였다. 진한 염산으로 산성화한 후 빙냉시켜, 생성된 고체를 여과하고, 찬물 100ml로 2회 세척한 후 건조시켜 9.8g의 3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로판산을 얻었다(수율 97%) : NMR(아세톤-d6) 2.30-2.93(m, 4H), 5.83(s, 2H, CH2), 6.57-6.80(m, 3H, ArH).
앞의 프로판산 8.23g(42.4mmol)을 티오닐 클로라이드 5.3ml에 녹이고 2시간동안 환류시켰다. 감압 농축시킨 후 잔사를 무수 에테르 100ml에 녹여 빙욕중에서 암모니아수 150ml에 천천히 적가하고 상온에서 시간 교반시킨 다음 에테르 200ml로 3회 추출후 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 제거하여 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로판아미드 7.89g을 얻었다(수율 96%).
상기 아미드 6.0g(31.1mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 녹여, LiAlH42.4g의 무수 테트라히드로푸란 150ml중의 분산액에 적가하고 2시간 환류시킨 후, 1N NaOH 10ml를 가하고 셀라이트층으로 여과하였다. 잔사를 증류수 200ml에 녹이고 에테르 200ml를 2회 추출하여 유기층을 합한 다음, 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 농축시킨 후 감압 증류하여 4.71g의 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필아민을 얻었다(수율 85%) : NMR(CDCl3)δ 1.30(s, 2H, NH2), 1.43-2.17(m, 2H, CH2), 2.47-2.87(m, 4H, 2CH2), 5.93(s, 2H, CH2), 6.73(s, 3H, ArH).
단계 2)
N-{3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 84%) : NMR(CDCl3)δ 1.71(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.48(t, J=7Hz, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.87(s, 3H, OCH3), 5.46(br s, 1H, NH), 5.82(s, 1H, OH), 5.90(s, 2H, OCH2O), 6.50-6.91(m, 6H, ArH).
[실시예 43]
N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐 아세트아미드(I-43)의 합성
단계 1)
3-(3-메톡시페닐)프로필아민의 합성
3-메톡시신남산으로부터 실시예 42의 단계의 1의 방법에 의해 목적하는 아민화합물을 얻었다 : NMR(CDCl3)δ 1.24(s, 2H, NH2), 1.72(m, 2H, CH2), 2.61(m, 4H, 2CH2), 3.68(s, 3H, OCH3), 6.71(m, 3H, ArH), 7.18(m, 1H, ArH).
단계 2)
N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-3,4-디히드록시페닐 아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3-메톡시페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐사에트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 44]
N-{3-(3-메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시 페닐아세트아미드(I-44)의 합성
상기 실시예 43의 단계 1에서 얻은 3-(3-메톡시페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시-페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법을 목적 화합물을 제조하였다(수율 76%) : NMR(CDCl3)δ 1.72(m, 2H, CH2), 2.50(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.36(s, 2H, CH2CO), 3.76(s, 3H, OCH3), 5.85(br t, 1H, NH), 6.64-7.16(m, 7H).
[실시예 45]
N-{3-(3-벤질옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-45)의 합성
단계 1)
3-(3-벤질옥시페닐)프로필아민
3-벤질옥시신남산으로부터 실시예 32의 단계 1의 방법으로 목적하는 아민화합물을 얻었다.
단계 2)
N-{3-(3-벤질옥시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐 아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3-벤질옥시페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다 : NMR(CDCl3)δ 1.74(m, 2H, CH2), 2.52(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.46(s, 2H, CH2CO), 3.84(s, 3H, OCH3), 5.01(s, 2H, OCH2Ph), 5.51(br t, 1H, NH), 5.96(br s, 1H, OH), 6.67-7.53(m, 12H, ArH).
[실시예 46]
N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-46)의 합성
단계 1)
3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필아민의 합성
3-트리플루오로메틸신남산으로부터 실시예 42의 단계 1의 방법으로 표제 화합물을 제조하였다 :
NMR(CDCl3)δ 1.40-2.10(m, 4H, CH2, NH2), 2.40-2.90(m, 4H, 2CH2), 7.30(s, 4H, ArH).
단계 2)
N-{3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 98%) : NMR(CDCl3)δ 1.78(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.62(t, J=7Hz, ArCH2), 3.25(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.84(s, 3H, OCH3), 5.50(br t, 1H, NH), 5.81(br s, 1H, OH), 6.70-7.43(m, 7H, ArH).
[실시예 47]
N-{3-(3,4-디메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-47)의 합성
단계 1)
3-(3,4-디메톡시페닐)프로필아민의 합성
3,4-디메톡시신남산 10.41g(50.0mmol)을 10% NaOH 100ml에 녹이고, 10% 탄소상 팔라듐 0.7g을 가하여 40psi에서 수소화시킨 다음 셀라이트층으로 여과하였다. 1N NaOH 30ml로 잔사를 씻은 후 진한 염산으로 산성화시킨 다음 빙냉시켜, 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 2회 세척 후 건조시킨 다음 재결정하여 3,4-디메톡시히드로신남산 9.58g(수율 91%)을 얻었다.
위의 산 화합물 9.54g(45.3mmol)을 티오닐클로라이드 8.3ml(113mmol)에 녹인 후 2시간동안 환류시켰다. 감압농축 후 잔사를 무수 에테르 100ml에 녹여 빙욕중에서 암모니아수 150ml에 적가하고, 상온에서 1시간 교반시킨 다음 에테르 200ml로 3회 추출 후, 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 용매를 증발시켜 3,4-디메톡시히드로신남아미드 7.6g을 얻었다(수율 80%).
상기 아미드 화합물 6.8g(32.3mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100ml에 녹여, LiAlH42.45g(64.7mmol)을 무수 테트라히드로푸란 150ml에 분산시킨 용액에 천천히 적가하고 4시간 환류시켰다. 반응완료 후, 1N NaOH 10ml를 가하고, 셀라이트 층으로 여과시킨 후, 잔사는 증류수 200ml에 녹이고 에테르 200ml로 2회 추출한 후 유기층을 합한다. 황산 마그네슘으로 수분을 제거하고 농축시킨 후 감압 증류하여 4.62g의 목적하는 아민화합물을 얻었다(수율 73%).
단계 2) N-{3-(3,4-디메톡시페닐)프로필}-4-히드록시-3-메톡시 페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메톡시페닐)프로필아민과 4-히드록시-3-메톡시페니 아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 93%) : NMR(CDCl3)δ 1.74(quint, J=7Hz, 2H, CH2), 2.51(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.23(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.49(s, 2H, CH2CO), 3.85(s, 6H, 2OCH3), 3.86(s, 3H, OCH3), 5.51(br t, 1H, NH), 5.89(br s, 1H, OH), 6.55-6.91(m, 6H, ArH).
[실시예 48]
N-{3-(3,4-디메톡시페닐)프로필}3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-48)의 합성
실시예 47의 단계 1에서 얻은 3-(3,4-디메톡시페닐)프로필아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로 부터 실시예 1의 단계 3의 방법에 의해 목적 화합물을 유상으로 얻었다(수율 71%) : NMR(CDCl3)δ 1.75(m, 2H, CH), 2.58(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.38(s, 2H, CH2CO), 6.60-7.33(m, 7H, ArH), 7.77(br s, 1H, OH), 7.93(br s, 1H, OH).
[실시예 49]
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드(I-49)의 합성
단계 1) 4-(3-메틸페닐)부틸아민의 합성
3-메틸벤질클로라이드 14.0g과 아크릴산 에틸 50.0g의 무수 톨루엔 300ml중의 용액을 110℃까지 가열한 후, N, N'-아조비스 이소부티로니트릴(AIBN) 3.0g과 트리 n-부틸틴하이드리드 32.0g의 무수 톨루엔 200ml중의 용액을 위의 혼합물에 2시간에 걸쳐 가하였다. 이 반응혼합물을 2시간동안 비등점에서 더 가열한 후, 상온으로 냉각시키고 용매를 감압하에서 제거한 다음, 잔사를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메틸페닐)부탄산 에틸을 얻었다. 이 화합물에 100ml의 10% KOH 용액을 넣고 12시간동안 환류한 후 50ml의 에테르로 세척하고 물층을 진한 염산으로 산성화시켜 에틸에테르로 추출한(100ml×3) 다음, 용매를 감압하에서 제거하여 유액상태의 4-(3-메틸페닐)부탄산 9.6g(수율 55%)을 얻었다.
4-(3-메틸페닐)부탄산 3.3g 및 티오닐클로라이드 10ml를 비등점에서 2시간동안 가열한 후 감압농축하여 얻은 잔류물을 에틸에테르 50ml에 용해시켰다. 이 용액을 에틸에테르 60ml, 물 300ml 및 30% 암모니아수 20ml의 혼합물에 교반시키면서 첨가시킨 후, 유기층을 분리하고, 물층을 디클로로메탄으로 추출하였다(500ml×2). 이어서 혼합한 유기층을 감압하에서 농축하고 그 잔류물을 테트라히드로푸란 40ml에 용해시킨 것을 LiAlH40.94g과 테트라히드로푸란 60ml의 혼합물에 투입시키고 5시간동안 비등점 온도에서 가열시킨 다음, 10ml의 10% NaOH 용액을 서서히 가하였다. 테트라히드로푸란층을 분리해 내고 잔류물을 물 100ml에 용해시켜, 에틸에테르로 추출했다(50ml×2). 분리된 테트라히드로푸란 용액과 에틸에테르 용액을 혼합하고 농축시켜, 잔사를 감압증류하여 표제 화합물 1,48g(수율 79%)을 얻었다 : b.p. 145-150℃/0.35mmHg ; NMR(CDCl3)δ 1.49(m, 2H, NH2), 1.59-1.67(m, 4H, 2CH2), 2.33(s, 3H, ArCH3), 2.59(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 2.70(t, J=7H, 2H, NHCH2), 6.97-7.20(m, 4H, ArH).
단계 2) N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-3,4-디히드록시페닐아세트아미드의 합성
단계 1에서 얻은 4-(3-메틸페닐)-부틸아민과 3,4-디히드록시페닐아세트산으로 부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 62%) : NMR(CDCl3)δ 1.48(m, 4H, 2CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.55(t, J=7Hz, ArCH2), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NCH2), 3.40(s, 2H, CH2CO), 5.68(br s, H, NH), 6.55-7.18(m, 7H, ArH).
[실시예 50]
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시페닐아세트아미드(I-50)의 합성
실시예 49의 단계 1에서 얻는 4-(3-메틸페닐)부틸아민과 4-히드록시페닐아세트산으로부터 실시예 1의 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 제조하였다(수율 84%) : m.p. 85℃ ; NMR(CDCl3)δ 1.47-1.58(m, 4H, 2CH2), 2.32(s, 3H, ArCH3), 2.54(t, J=7Hz, 2H, ArCH2), 3.25(q, J=6Hz, 2H, NHCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 5.45(br s, 1H, NH), 6.35(br s, 1H, OH), 6.79-721(m, 8H, ArH).
[실시예 51]
N-{4-(3-메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-51)의 합성
실시예 49의 단계 1에서 얻은 4-(3-메틸페닐)부틸아민 및 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 목적 화합물을 얻었다(수율 91%) : NMR(CDCl3)δ 1.51(m, 4H, 2CH2), 2.31(s, 3H, ArCH3), 2.53(t, J=7Hz, ArCH2), 3.22(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.48(s, 2H, CH2CO), 3.83(s, 3H, OCH3), 5.55(br s, 1H, NH), 6.08(br s, 1H, OH), 6.93(m, 7H, ArH).
[실시예 52]
N-{4-(3,4-디메틸페닐)부틸}-4-히드록시-3-메톡시페닐아세트아미드(I-52)의 합성
3-(3,4-디메틸페닐)부틸아민과 4-히드록시-3-메톡시페닐아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계 3과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ 1.39-1.58(m, 4H, 2CH2), 2.22(s, 6H, 2ArCH3), 3.21(q, J=7Hz, 2H, NHCH2), 3.50(s, 2H, CH2CO), 3.83(s, 3H, OCH3), 5.39(br s, 1H, NH), 6.73-7.04(m, 6H, ArH).
[효과시험]
상기 실시예 1 내지 실시예 52에서 합성한 화합물들의 생리활성은 초산 유발 라이등(writhing) 시험법에 의해 측정하였다 : 체중 20 내지 25g의 KTC-ICR(한국화학 연구소 동물실험실로부터 공급) 쥐를 시험 화합물당 5마리씩 사용하여 체중 30g당 시험약물 용액 0.3mL씩을 복강 투여하고 60분후에 체중 30g당 0.9% 초산용액 0.1mL식을 복강 투여한 후 3분이 지난뒤 부터 10분동안의 라이딩 횟수를 측정하였다. 상기 시험 약물 용액들은 상기 구조식(I)의 화합물을 트윈 80(Tween 80)이 1% 용해된 생리식염수 용액에 5mg/ml 농도로 녹인 다음 이 용액을 그의 1/2 농도로 연속희석하여 0.3ml씩을 사용하였고, 대조군은 생리식염수만 투여하고 60분후 0.9% 초산용액을 실험군과 같은 요령으로 투여하였다. 경구실험의 경우에는 시험약물 용액 및 생리식염수를 경구투여한 점을 제외하고는 위와 동일한 방법으로 실험하였다.
시험약물군과 대조군에서의 라이딩 횟수를 비교하여 진통효과를 라이딩의 억제율로써 측정하였다. 즉 대조군의 라이딩 수를 "가"로 하고 시험약물 투여군의 라이딩 수를 "나"로 할때 라이딩억제율은 다음과 같이 표시된다.
라이딩 억제율(%)={(가-나)/ (가)}×100
용량에 따른 라이딩 억제율을 회귀분석법(regression analysis)으로 통계처리하여 라이딩 억제율이 50%가 되는 용량을 ED50(mg/Kg 체중)로 하였다. 따라서 이 값이 작을수록 강한 진통작용을 나타낸다는 것을 의미한다.
위의 요령에 의한 실험결과를 다음 표 1에 나타내었다. 표에서 a는 경구투여에 의한 값이며 b는 약효가 미약함을 나타낸다.
[표 1] 일반식(I)의 화합물의 진통효과

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 N-아릴알킬파라히드록시 페닐아세트아미드유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서, X는 수소원자, 할로겐원자, 니트로, 히드록시, 머캡토, 아미노, R1, OR1, SR1또는 NR1R2이며, 여기서 R1과 R2는 서로 같거나 다를 수 있으며 각각 C1-8의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 고리알킬기 또는 벤질기이고, Y는 각각 서로 같거나 다를 수 있으며, 할로겐원자, 에틸렌디옥시, 히드록시, R3또는 OR3이고, 이때 R3은 C1-8의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 고리 알킬기 또는 벤질기이고, p는 1 내지 5의 정수이고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Y가 C1-5의 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이며, p가 1 내지 5의 정수이고, n이 2 내지 5의 정수인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 히드록시, 메톡시 또는 할로겐이고, Y가 C1-2의 알킬기이며, p가 1 또는 2이고, n이 3인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹중에서 선택하는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 일반식(II)의 아민화합물과 하기 일반식(III)의 파라히드록시페닐아세트산을 반응시킴으로써 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, X, Y, p 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 반응을 80 내지 220℃에서 1 내지 24시간동안 가열함으로써 수행하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 반응을 촉매 존재하에서 수행하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 촉매로 분말화된 4Å 분자체를 사용하는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 140 내지 170℃의 반응온도에서 수행하는 방법.
  10. 하기 일반식(I)로 표시되는 N-아릴알킬파라히드록히페닐아세트 아미드 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
    상기식에서, X, Y, p 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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WO2004090946A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Menics Co., Ltd. Wafer having alternating design structure and method for manufacturing semiconductor package using the same

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