KR910006865B1 - 모르포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

모르포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

모르포린 유도체의 제조방법
본 발명은 신규 모르포린 유도체에 관한 것이다.
특히 본 발명은 항암작용을 가지는 신규 모르포린 유도체, 그 약학적으로 사용가능한 염, 그 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 역학적 조성물 및 그 사용방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규이며, 유용한 모르포린 유도체 및 그 약학적으로 사용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 모르포린 유도체 및 그 약학적으로 사용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 전술한 모르포린 유도체 또는 그 약학적으로 사용가능한 염을 함유하는 항암제로서의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 인간과 동물의 종양의 치료에 전술한 모르포린 유도체 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 모르포린 유도체는 신규이며, 다음 일반구조식(Ⅰ)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 우라실릴, 사이토시닐, 하이포크산티닐, 아데니닐 및 티아졸릴기로부터 선택된 복소환기이며, 이들 기들은 할로겐 또는 카바모일로 치환될 수도 있다. R2는 옥소 또는 저급알킬로 치환되거나 비치환의 N-함유 불포화 복소환기이며, R3는 수소 또는 포스포노기이다.
상기 정의의 적당한 예시는 다음에 상세히 설명한다.
"저급"이란 용에는 다른 지시가 없는한 탄소수 1-6을 의미한다.
R1으로 표시되는 복소환기는 우라실릴, 사이토시닐, 하이포크산티닐, 아데니닐, 또는 티아졸릴이며, 이들 복소환기는 할로겐 [예 : 불소, 염소, 취소, 또는 요드] 또는 카바모일로 치환될 수도 있다.
이러한 치환체(들)을 가지는 복소환기의 적당한 예는 5-플루오로우라실릴, 5-클로로우라실릴, 5-브로모우라실릴, 6-플루오로우라실릴, 6-클로로우라실릴, 5-플루오로사이토지닐, 5-클로로사이토지닐, 6-플루오로사이토시닐, 2-플루오로하이포크산티닐, 8-클로로하이포크산티닐, 8-클로로아데니닐, 2-클로로티아졸릴, 등과 같은 할로겐화 복소환기; 2-카바모일티아졸릴, 4-카바모일티아졸릴, 등과 같은 카바모일치환 복소환 등이다.
R2로 표시되는 N-함유 불포화 복소환기는 하나 이상의 질소원자를 함유하는 불포화 모노사이클 또는 폴리사이클기를 뜻한다.
R2로 표시되는 복소환기의 적당한 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴[예 : 1H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예 : 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등], 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등과 같은 1-4 질소원자를 함유하는 불포화 3-내지 9-원 바람직하게는 5-또는 6-원 모노사이클 복소환기; 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 등과 같은 불포화 융합 복소환기; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 [예 : 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등], 티아졸리닐, 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사디아졸릴 [예 : 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등] 등과 같은 불포화 3-9원, 바람직하게는 5-또는 6-원 모노사이클 복소환기 등이다.
R2로 표시되는 전술한 복소환기는 옥소 또는 저급알킬 [예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t- 부틸, 펜틸, 헥실 등]으로 치환될 수 있다.
이러한 치한체(들)을 가지는 복소환기의 적당한 예는 2-메틸티아졸릴, 5-메틸옥사졸릴, 하이포크산티닐 등이다.
목적화합물[Ⅰ]의 적당한 약학적으로 사용가능한 염은 통상의 비독성 염이며, 알카리금속염[예 : 소디움염, 포타슘염, 등], 알카리토류금속염 [예 : 칼슘염, 마그네슘염, 등], 암모늄염, 유기염기염 [예 : 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질 에틸렌디아민염, 등], 유기산 염[예 : 개미산염, 초산염, 3불화초산염, 말레에이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 등], 뮤기산염[예 : 염산염, 취화수소산염, 황산염, 인산염, 등], 아미노산과의 염 [예 : 아르기닌염, 오르니친염, 등], 등을 포함한다.
본 발명의 목적화합물[Ⅰ] 및 그 염은 다음의 공정으로 제조한다.
[공정 1]
Figure kpo00002
[공정 2]
Figure kpo00003
상기식에서 R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.
목적화합물[Ⅰ] 및 그 염을 제조하는 공정은 다음에 상세히 설명한다.
공정 1
목적화합물[Ⅰ] 및 그 염은 화합물[Ⅱ] 또는 그 염을 화합물[Ⅲ] 또는 그 염과 반응시켜서 제조한다.
화합물[Ⅱ] 및 [Ⅲ]의 적당한 염은 화합물[Ⅰ]에서 예시된 바와 같다.
이 반응은 물, 알콜[예 : 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 등], 테트라하이드로후란, 디옥산, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 또는 반응에 악영향을 주지 않는 기타 유기용매 또는 그 혼합물과 같은 통상의 용매중에서 행한다.
이 반응은 무기산[예 : 염산, 취화수소산, 황산, 인산, 플리인산, 등], 유기산[예 : 초산, 3불화초산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 등], 등과 같은 산의 존재하에 행함이 바람직하다. 사용되는 산이 액체인 때에는 이 산은 용매로 사용할 수도 있다.
반응온도는 임계적이 아니며, 주위온도 또는 가온하에 반응시킴이 바람직하다.
공정 2
목적화합물[Ⅰ] 및 그 염은 화합물[Ⅳ] 또는 그 염을 산화제의 존재하에 화합물[Ⅲ] 또는 그 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물[Ⅳ] 및 [Ⅲ]의 적당한 염은 화합물[Ⅰ]에서 예시한 것과 같다.
본 반응의 적당한 산화제는 과요드산 또는 그 염[예 : 메타퍼요드산, 소디움메타피요데이타, 포타슘메타피요데이트, 파라퍼요드산, 소디움파라퍼요데이트, 포타슘파라퍼요데이트, 등], 납 화합물[예 : 4초산염, 4벤조산염, 등], 크롬산 또는 그 염[예 : 소디움디크로메이트, 포타슘디크로메이트, 등], 등과 같은 1,2-디올관능기의 산화에 사용되는 통상의 산화제를 포함한다.
본 반응은 물, 알콜[예 : 메타놀, 에타놀, t -부타놀, 등], 디옥산, 초산 또는 반응에 악영향을 주지 않는 기타 유기용매 또는 그 혼합물과 같은 통상의 용매중에서 행함이 보통이다.
반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 보통 냉각하 내지 가온하에서 행한다.
출발화합물[Ⅱ]는 CARBOHYDRATE RESEARCH 1977, 54(1), 75-84, CANCER RESEARCH 1980, 40(3), 598-603, 등의 문헌에 기술된 공지화합물 및 신규화합물을 포함한다. 신규의 출발화합물은 다음의 방법으로 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1및 R3는 각각 전술한 바와 같다. 화합물[Ⅱ] 및 그 염은 화합물[Ⅳ] 또는 그 염을 산화시켜서 제조한다.
본 반응의 적당한 산화제는 공정 2의 설명에서 예시된 것과 같다.
이 반응은 물, 알콜[예 : 메타놀, 에타놀, t-부타놀, 등], 디옥산 초산 또는 그 혼합물과 같은 통상의 용매중에서 행함이 보통이다. 이들 용매는 사용되는 산화제의 종류에 의하여 선택할 수 있다. 반응온도는 임계적이 아니며, 반응은 냉각하 내지 가온하에 행함이 보통이다.
화합물[Ⅱ]는 이온교환수지칼럼, 동결건조, 동과 같은 통상의 방법으로 분리할 수 있다. 그러나, 분리하지 않고 다음의 공정 예를들면 공정 1에 임의로 사용할 수도 있다.
목적화합물[Ⅰ] 및 출발화합물[Ⅱ],[Ⅲ] 및 [Ⅳ]는 각각 분자내의 부제탄소로 인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함하며, 화합물 [Ⅰ], [Ⅱ], [Ⅲ], 및 [Ⅳ]의 이러한 모든 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
신규 모르포린 유도체[Ⅰ] 및 그 약학적으로 사용 가능한 염은 항암작용을 가지며, 암의 치료에 유용하다.
목적화합물[Ⅰ]의 약리학적 활성을 나타낼 목적으로, 항암작용에 관한 실험데이타를 다음에 예시한다.
[실험방법]
체중 22.6-25.9g의 6주령 이상의 숫컷 BDF종 마우스를 한 그룹으로 한다. 림포사이틱 류케미아 P 388세포를 DBA/2 마우스에 복강내의 복수세포에 접종함으로서 매 6 또는 7일마다 이식한다. 실험화합물을 인산염 완충액 혈청(PBS)에 용해시키고 실험마우스에 류케미아 세포를 접종한 24시간 후에 실험화합물을 1일 1회 4일간 각 투약그룹(대조군에는 PBS만 투여)에 32, 56, 100, 320㎎/㎏의 용량을 복강내에 투여한다. 실험화합물의 항암작용은 백혈병에 대하여 대조군과의 생명의 연장(ILS)는 식(ILS=T/C×100-100)로서 평가하다. 여기에서 T는 투약군의 평균 생존시간(MST)이며, C는 대조군의 평균 생존기간이다.
[실험결과]
실험결과는 다음표 1과 같다.
[표 1]
Figure kpo00005
상기 실험결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 목적화합물은 항암제로서 유용하다.
본 발명의 목적화합물[Ⅰ] 및 그 약학적으로 사용가능한 염은 경구, 비경구 또는 외응에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체 부형제와 같은 통상의 약학적으로 사용가능한 담체와 혼합한 형태로 사용할 수 있다. 약학적 제제는 캡슐제, 정제, 환제 또는 좌제와 같은 고형제 또는 액제, 현탁제 또는 유화제와 같은 액체의 형태로 조합할 수 있다. 필요하면, 상기 제제에 안정제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 또는 기타 통상으로 사용되는 첨가제를 포함할 수도 있다.
유효성분은 단위용량 1.0㎎/㎏ 내지 1000㎎/㎏의 단위용량을 1일 1-4회 투여함이 보통이다. 그러나, 상기 용량은 환자의 나이, 체중 및 상태와 투약방법에 의하여 증감할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시할 목적으로만 주어지는 것이다.
[실시예 1]
Figure kpo00006
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘아세트 알데히드(유리딘디 알데히드) (2.42g)을 메타놀(50ml)와 물(50ml)의 혼합물에 용해시킨 용액에 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(1.00g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 4시간 교반하고 진공증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 처리하여 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(1,3,4-티아디아졸 -2-일)모르포린-2-일]우라실(3.0g)을 얻는다. mp 170-180℃(분해)
IR(Nujol) : 3200, 1690㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.6-4.5(3H,m), 5.0-5.7(2H,m) 5.7-6.2(2H,m), 7.1-8.1(1H,m), 8.6-9.0(1H,m)
[실시예 2]
Figure kpo00007
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘아세트 알데히드(유리딘디알데히드) (6.05g)을 물(25ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노티아졸(2.50g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하여 깨끗한 용액을 얻고, 이 용액을 HP-20 수지로 칼럼 크로마토그라피하고, 물 및 다음에 50% 아세톤 수용액으로 용출시킨다. 용출액을 진공 농축하고 동결건조시켜서 백색 분말로 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4(2-티아디아졸)모르포린-2-일]우라실(8.09g)을 얻는다. mp 130-135℃(분해)
IR(Nujol) : 3250, 1690㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.6-4.5(3H,m), 5.1-5.8(2H,m), 5.8-6.2(2H,m), 6.7-7.5(2H,m), 7.7-8.2(1H,m)
[실시예 3]
Figure kpo00008
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘아세트 알데히드(우리딘디알데히드) (6.05g)을 물(25ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노피리미딘(2.38g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 8시간 교반하여 얻어진 깨끗한 용액을 동결건조시켜서 백색 분말로 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(2-피리미디닐)모르포린-2-일]우라실(8.40g)을 얻는다. mp 155-160℃(분해)
IR(Nujol) : 3300, 1690, 1580㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.7-4.4(3H,m), 5.1-5.5(1H,m), 5.5-6.4(3H,m), 6.7-7.2(1H,m), 7.7-8.2(1H,m), 8.2-8.7(2H,m)
[실시예 4]
Figure kpo00009
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘 아세트 알데히드(유리딘디알데히드)(4.84g)을 메타놀(100ml)과 물(100ml)의 혼합물에 용해시킨 용액에 3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸(1.68g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 5시간 교반하고 진공증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 처리하여 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(1,2,4-트리아졸-3-일)모르포린-2-일]우라실(6.25g)을 얻는다. mp 210℃(분해)
IR(Nujol) : 3200, 1680㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.7-4.5(3H,m), 5.0-6.5(4H,m), 7.7-8.5(2H,m)
[실시예 5]
Figure kpo00010
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘 아세트 알데히드(유리딘디알데히드)(4.0g)을 메타놀(30ml)과 물(30ml)의 혼합물에 용해시킨 용액에 3-아미노-5-메틸이속사졸(1.62g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 5시간 교반하고 진공증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 처리하여 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(5-메틸이속사졸-3-일)모르포린-2-일]우라실(4.2g)을 얻는다. mp 163-167℃(분해)
IR(Nujol) : 3300, 1690, 1620㎝-1
NMR(D2O)δ : 2.1-2.4(3H,m), 3.6-4.5(3H,m), 4.9-5.5(2H,m), 5,5-6,2(3H,m), 7.7-8.2(1H,m)
[실시예 6]
Figure kpo00011
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-아세트 알데히드(이노신디알데히드)(2.66g)을 메타놀(100ml)과 물(100ml)의 혼합물에 용해시킨 용액에 아데닌(1.35g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하고 여과한다. 여액을 35℃에서 진공증류시킨 잔류물을 아세톤으로 처리하여 9-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(6-퓨리닐)모르포린-2-일]하이포크산틴(3.20g)을 얻는다. mp 125-135℃(분해)
IR(Nujol) : 3150, 1690, 1590㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.6-4.5(3H,m), 5.0-6.5(3H,m), 8.0-8.7(4H,m)
[실시예 7]
Figure kpo00012
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-아세트 알데히드(이노신디알데히드)(1.33g)을 메타놀(300ml)과 물(300ml)의 혼합물에 용해시킨 용액에 구dk닌(0.76g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 3일간 교반하고 여과한다. 여액을 35℃에서 진공증발시킨 잔류물을 아세톤으로 처리하여 9-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(2-하이포크산티닐)모르포린-2-일]하이포크산틴(2.20g)을 얻는다. mp 115-120℃(분해)
IR(Nujol) : 1310, 1680, 1580㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.7-4.5(3H,m), 5.0-6.3(3H,m), 8.2-8.8(3H,m)
[실시예 8]
Figure kpo00013
[R-(R*,R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-4-디하이드로-2-1,3-티아졸아세트 알데히드(1.10g)을 물(30ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노피리미딘(0.41g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 5시간 교반하여 얻어진 깨끗한 용액을 동결건조시켜서 2-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸 -4-(2-피리미디닐)-모르포린-2-일]-4-카바모일티아졸(1.50g)을 얻는다. mp 105-110。C(분해)
IR(Nujol) : 3320, 1680, 1630, 1580㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.5-4.2(3H,m), 4.5-6.0(3H,m), 6.7-7.1(1H,m), 8.1-8.8(3H,m)
[실시예 9]
Figure kpo00014
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘 아세트 알데히드(유리딘디알데히드)(2.4g)을 물(10ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노-2-티아졸린(1.2g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하고 불용물을 여과 제거한다. 여액을 진공증발시킨 잔류물을 아세톤으로 처리하여 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸 -4-(2-티아졸릴-2-일)모르포린-2-일]우라실(0.98g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3250, 1680㎝-1
NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 2.7-4.5(7H,m), 4.5-6.0(3H,m), 7.3-8.1(2H,m)
[실시예 10]
Figure kpo00015
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-피리미딘 아세트 알데히드(유리딘디알데히드)(2.4g)을 물(10ml)에 용해시킨 용액에 3-아미노티아졸(0.83g)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 교반하고, 침전을 여과하고 공기 건조시켜서 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸 -4-(3-피라졸릴)모르포린-2-일]우라실(1.5g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3240, 1680㎝-1
NMR(D M S O-d6-D2O)δ : 2.7-4.6(3H,m), 4.6-6.5(3H,m), 7.0-8.0(4H,m)
[실시예 11]
Figure kpo00016
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-1,6-디하이드로-6-옥시-9H -퓨린-9-아세트 알데히드(이노신디알데히드)(2.6g)을 물(25ml)에 용해시킨 용액에 5-아미노테트라졸(1.03g)을 가하고 주위온도에서 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 매크로포러스 비이온 흡착성 수지(Diaion HP-20, 미쓰비시가세이사 제품)로 칼럼 크로마토그라피하고, 물로 용출시킨다. 용출액을 동결 건조시켜서 9-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸 -4-(테트라졸-5-일)-모르포린-2-일]하이포크산틴(2.0g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3200, 1690㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.6-4.7(3H,m), 5.0-6.3(3H,m), 8.0-8.8(2H,m)
[실시예 12]
Figure kpo00017
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-1,6-디하이드로-6-옥소-9-퓨린-9-아세트 알데히드(이노신디알데히드)(2.6g)을 물(30ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노티아졸(1.0g)을 가한다. 용액에 염산을 가하여 pH 5.0으로 조절한 후, 주위온도에서 하룻밤 교반한다. 침전을 여과하여 수집하고 아세톤으로 세척한 후 공기 건조시켜서 9-[2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸 -4-(2-티아졸릴)-모르포린-2-일]하이포크산틴(2.2g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3200, 1700㎝-1
NMR(D M S O-d6-D2O)δ : 3.5-2.5(3H,m), 5.2-6.5(3H,m), 6.8-7.5(2H,m), 8.0-8.3(2H,m)
[실시예 13]
Figure kpo00018
[R-(R*, R*)]-α-(1-포밀-2-하이드록시에톡시)-1,6-디하이드로-6-옥소-9H-퓨린-9-아세트알데히드(1.95g)을 물(50ml)에 용해시킨 용액에 2-아미노피리미딘(0.48g)을 가한다. 용액을 주위온도에서 1.3시간 교반한 후 진공증류시킨다. 잔류물을 아세톤으로 처리하고, 5산화인으로 건조시켜서 9-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(피리미딘-2-일)모르포린-2-일]하이포크산틴(2.1g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3200, 1690, 1585㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.5-4.7(3H,m), 5.2-6.5(3H,m), 6.6-7.1(1H,m), 7.9-8.8(4H,m)
[실시예 14]
Figure kpo00019
물(15ml)에 용해시킨 사이티딘(2.43g)과 2-아미노 피리미딘(0.95g)의 용액에 15℃에서 소디움메타퍼요데이트(2.13g)을 가한다. 용액을 주위온도에서 4시간 교반한다. 반응혼합물에 메타놀(20ml)를 가하고, 침전을 여과한 후, 여액을 진공농축시킨다. 농축된 용액을 동결 건조시켜서 백색 분말로서 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(2-피리미디닐)모르포린-2-일]사이토신(3.20g)을 얻는다. mp 145-150℃(분해)
IR(Nujol) : 3250, 1640, 1580-1
NMR(D2O)δ : 3.7-4.3(3H,m), 5.1-5.5(1H,m), 5.5-6.4(3H,m), 6.7-7.2(1H,m), 7.7-8.2(1H,m), 8.2-8.7(2H,m)
[실시예 15]
Figure kpo00020
물(25ml)에 현탁시키그런데 아데노신(2.67g)과 2-아미노 피리미딘(0.95g)의 현탁액에 15℃에서 물(25ml)에 용해시킨 소디움메타펴요데이트(2.13g)의 용액을 가하고, 혼합물을 주위온도에서 5시간 가열한다. 반응혼합물에 메타놀(50ml)을 가하고, 침전을 여과한 후, 여액을 35℃에서 진공증발시킨다. 잔류물을 아세톤으로 처리하여 9-[(2R,6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(2-피리미디닐)모르포린-2-일]아데닌(3.64g)을 얻는다. mp 155-160℃(분해)
IR(Nujol) : 3350, 3200, 1640, 1580㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.5-4.33(3H,m), 5.0-6.2(3H,m), 6.5-7.1(1H,m), 8.0-8.8(4H,m)
[실시예 16]
Figure kpo00021
물(50ml)에 용해시킨 5-플루오로사이티딘(2.42g)과 2-아미노피리미딘(0. 95g)의 용액에 빙욕으로 냉각하에 소디움 메타요데이트(2.13g)을 가한다. 용액을 주위온도에서 8시간 교반한 반응혼합물에 메타놀(50ml)를 가한다. 침전을 여과한 여액을 진공증발시킨 잔류물을 아세톤으로 처리하고 공기 건조시켜서 1-[(2R, 6R)-3,5-디하이드록시-6-하이드록시메틸-4-(2-피리미디닐)모르포린-2-일]-5-플루오로사이토신(2.3g)을 얻는다.
IR(Nujol) : 3300, 1670, 1580㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.6-4.5(3H,m), 5.0-7.0(4H,m), 7.5-7.7(1H,m), 7.7-8.3(2H,m)

Claims (2)

  1. 다음 구조식(Ⅱ) 화합물 또는 그 염을 다음 구조식(Ⅲ) 화합물 또는 그 염과 반응시켜서, 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식중, R1은 우라실린, 사이토시닐, 하이코크산티닐, 아데니닐 및 티아졸릴기로부터 선택된 복소환기이며, 이들 기들은 할로겐 또는 카바모일로 치환될 수도 있다. R2는 옥소 또는 저급 알킬로 치환되거나 비치환의 N-함유 불포화 복소환기이며, R3는 수소 또는 포스포노기이다.
  2. 다음 구조식(Ⅲ) 화합물 또는 그 염과 다음 구조식(Ⅳ) 화합물 또는 그 염을 반응시켜서 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 그 약학적으로 사용 가능한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기식중, R1, R2, R3는 1항에서 정의한 바와 같다.
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