JPS59210082A - モルホリン誘導体 - Google Patents
モルホリン誘導体Info
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- JPS59210082A JPS59210082A JP59076833A JP7683384A JPS59210082A JP S59210082 A JPS59210082 A JP S59210082A JP 59076833 A JP59076833 A JP 59076833A JP 7683384 A JP7683384 A JP 7683384A JP S59210082 A JPS59210082 A JP S59210082A
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- salts
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規モルホリン誘導体に関する。さらに詳し
くは、この発明はおＬｌｌｌｔ活性を有する新規モルホ
リン誘導体および医薬として許容されるその塩、それら
の製造法ならびにそれらを含有する医薬７咀成物に関す
る。
くは、この発明はおＬｌｌｌｔ活性を有する新規モルホ
リン誘導体および医薬として許容されるその塩、それら
の製造法ならびにそれらを含有する医薬７咀成物に関す
る。
この発明のモルホリン誘導体は新規化合物であり、次の
一般式（１）で示される。
一般式（１）で示される。
（式中、Ｒ１はウラシリル基、シトシニルシｉ（、ヒボ
キサンチ母／Ｌ／基、アデニニル基およびチアゾリル基
からなる群より選ばれた複素環７．Ｈを意味し、該複素
環基はハロゲン寸たはカルバモイル基で置換されていて
もよい、 Ｒ２はＮ−含有不飽和複素環基を意味し、ａＪＮ−含有
不飽和複素環基はオキソ基または低級アルキル占（で１
ｉＬ１４；Ｉされていでもよい、］＜″はボ素寸たはホ
スホ７′Ｊ］（ケ、い、味する）」−記足への好心な例
およびｉ況明全以−ト詳細に述へる。
キサンチ母／Ｌ／基、アデニニル基およびチアゾリル基
からなる群より選ばれた複素環７．Ｈを意味し、該複素
環基はハロゲン寸たはカルバモイル基で置換されていて
もよい、 Ｒ２はＮ−含有不飽和複素環基を意味し、ａＪＮ−含有
不飽和複素環基はオキソ基または低級アルキル占（で１
ｉＬ１４；Ｉされていでもよい、］＜″はボ素寸たはホ
スホ７′Ｊ］（ケ、い、味する）」−記足への好心な例
およびｉ況明全以−ト詳細に述へる。
「低級」とは、特に指示かなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。
を意味するものとする。
Ｒ１の複素環基はウラシリ）Ｖ基、シトシニル基、ヒボ
キザンチニル基、アデニニル基またにチアゾリル基であ
り、これらの複素環基はハロゲン例えばフッ素、塩素、
臭素せたは沃素、才たけカルバモイル基で置換されてい
てもよい。
キザンチニル基、アデニニル基またにチアゾリル基であ
り、これらの複素環基はハロゲン例えばフッ素、塩素、
臭素せたは沃素、才たけカルバモイル基で置換されてい
てもよい。
そのような置換基を有する複素環基の好適な例としては
、５−フルオロウラシリＩＶ、５−クロロウラシリル、
５−ブロモウラシリル、６−フルオロウラシリル＝ ６
−１０ロウランリル、５−フルオロウラシニル、５−ク
ロロンｌ−シェル、６−フルオロシトシェル、２−フＪ
Ｖオロヒボギザンチニル ８：ｚロロヒホキサンチニル
、８−１０ロアデニニル、２−クロロチアゾリルのよう
なハロゲンＷ ｎＪ ｍ 素ｋｓ□ｊＭ１．２−カルハ
モイルチアソ′リル、４−カルハモイルチアソ゛リルの
ようなカルバモイ”ｉｉ’ｒ換俊素環基等が挙けられる
。。
、５−フルオロウラシリＩＶ、５−クロロウラシリル、
５−ブロモウラシリル、６−フルオロウラシリル＝ ６
−１０ロウランリル、５−フルオロウラシニル、５−ク
ロロンｌ−シェル、６−フルオロシトシェル、２−フＪ
Ｖオロヒボギザンチニル ８：ｚロロヒホキサンチニル
、８−１０ロアデニニル、２−クロロチアゾリルのよう
なハロゲンＷ ｎＪ ｍ 素ｋｓ□ｊＭ１．２−カルハ
モイルチアソ′リル、４−カルハモイルチアソ゛リルの
ようなカルバモイ”ｉｉ’ｒ換俊素環基等が挙けられる
。。
丁く のＮ−含自不飽和傾素環基とは、少なくとも１個
の窒素原子を含む不飽和単環または多環基を意味する、
。
の窒素原子を含む不飽和単環または多環基を意味する、
。
Ｒ２の複素環基の好適な例としては、ピロｌ） ）し基
、イミダゾリル基、ピラゾリル基、例えばｉ Ｈ−１，
２，ろ−トリアゾリル、Ｉ Ｈ−１，２，４−１−リア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−１−リアゾリル、４Ｈ−１
，２，４−１−リアゾリル等のトリアシリｌし基、例え
ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラ
ゾリルノ害、ピリジル基、ピリミジニル１害、ピラジニ
ル基、ピリミジニル１．／基等のような窒素原子１〜４
個を含む不飽和３〜９ｆＡ、〃ｆ丑しく附−５−またｆ
ｌ−ｊ６員複素弔環基；インドリル基、ベンズイミダゾ
リル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、
プリニ／ｌ／基等のような窒素原子１〜４個を含む小胞
ｆｐ縮合複素環基：チアゾＩＪ ）し基、イソチアゾリ
ル基、例えば１，２．ろ−チアシアシリ／Ｉ／、！１１
．．１，７．４−チアジアゾリル基、１，３．４−チア
ジアゾｌ） ７し基、１，２．５−チアジアゾリル基等
のチアジアゾリル基、チアゾリニル基、オギザゾリル基
、イソチアゾリル基、例えば１．２．４−オギザシアゾ
ＩＪ／し、１．ろ、４−オギサシアゾリル、１，２．５
−オギザシアゾリル等のオギザジアゾリル基等のような
窒素原子１〜４個およびイオウまだは酸素原イ１〜２個
を含む不飽和６〜９員、好ましくは５−捷たは６員腹素
単環塞が挙げられる、Ｒ２の」１記複素環基はオキソ基
、または例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、インブチル、第二級ブチル、第三級ブチル
、ペンチル、ヘギシル等の低級アルキル基で１置換すれ
ていてもよい。そのような置換基を有する複累環夫（の
好適な例としては、２−メチルチアゾリル、５−メチル
チアゾリル、ヒボキサンチニ１ｖ等か埜げられる。
、イミダゾリル基、ピラゾリル基、例えばｉ Ｈ−１，
２，ろ−トリアゾリル、Ｉ Ｈ−１，２，４−１−リア
ゾリル、２Ｈ−１，２，３−１−リアゾリル、４Ｈ−１
，２，４−１−リアゾリル等のトリアシリｌし基、例え
ば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等のテトラ
ゾリルノ害、ピリジル基、ピリミジニル１害、ピラジニ
ル基、ピリミジニル１．／基等のような窒素原子１〜４
個を含む不飽和３〜９ｆＡ、〃ｆ丑しく附−５−またｆ
ｌ−ｊ６員複素弔環基；インドリル基、ベンズイミダゾ
リル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、
プリニ／ｌ／基等のような窒素原子１〜４個を含む小胞
ｆｐ縮合複素環基：チアゾＩＪ ）し基、イソチアゾリ
ル基、例えば１，２．ろ−チアシアシリ／Ｉ／、！１１
．．１，７．４−チアジアゾリル基、１，３．４−チア
ジアゾｌ） ７し基、１，２．５−チアジアゾリル基等
のチアジアゾリル基、チアゾリニル基、オギザゾリル基
、イソチアゾリル基、例えば１．２．４−オギザシアゾ
ＩＪ／し、１．ろ、４−オギサシアゾリル、１，２．５
−オギザシアゾリル等のオギザジアゾリル基等のような
窒素原子１〜４個およびイオウまだは酸素原イ１〜２個
を含む不飽和６〜９員、好ましくは５−捷たは６員腹素
単環塞が挙げられる、Ｒ２の」１記複素環基はオキソ基
、または例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、インブチル、第二級ブチル、第三級ブチル
、ペンチル、ヘギシル等の低級アルキル基で１置換すれ
ていてもよい。そのような置換基を有する複累環夫（の
好適な例としては、２−メチルチアゾリル、５−メチル
チアゾリル、ヒボキサンチニ１ｖ等か埜げられる。
目的化合物（１）の医薬として許容される好ノ願な塩は
慣用の無府性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、および例えばカルシウム塩、マ
クネシウム％”ｆのアルカリ土類金属塩のような金属塩
、アンモニウム塩、例えばトリメチフレアミン塩、トリ
エチｌレアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、シシクロ
ヘギシルアミン塩、Ｎ 、 Ｎ’−ジベンジルエチレン
シアミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオｔコ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホンｍ塩−”レニンスルホ
ン酸塩等の自機酸塩、例えは塩酸塩、臭化刀（素１綬塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えはアルギニン塩、
オルニチン塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
慣用の無府性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、および例えばカルシウム塩、マ
クネシウム％”ｆのアルカリ土類金属塩のような金属塩
、アンモニウム塩、例えばトリメチフレアミン塩、トリ
エチｌレアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、シシクロ
ヘギシルアミン塩、Ｎ 、 Ｎ’−ジベンジルエチレン
シアミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオｔコ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホンｍ塩−”レニンスルホ
ン酸塩等の自機酸塩、例えは塩酸塩、臭化刀（素１綬塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えはアルギニン塩、
オルニチン塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この発明の目的化合物（１）およびその塩は、下記製造
法により製造することができる。
法により製造することができる。
製造法１
（、＋１） （１）また
はその塩 −またはその塩製造法２ ｑ〜つ （１）または
その塩 またはその塩（式中、丁（
１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれｍＩＪと同じ意味） 目的化合物（１）およびその塩の製造法を以下詳利１に
説明する。
はその塩 −またはその塩製造法２ ｑ〜つ （１）または
その塩 またはその塩（式中、丁（
１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれｍＩＪと同じ意味） 目的化合物（１）およびその塩の製造法を以下詳利１に
説明する。
目的化合物（１）およびその塩は、化合物Ｇｌ）または
その塩を化合物（Ｉｌｌ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
その塩を化合物（Ｉｌｌ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
化合物（１１）およびｑｌｌ）の好適な塩としては、化
合物（１）について例示したものと同じ塩が挙けられる
。
合物（１）について例示したものと同じ塩が挙けられる
。
この反応ハ曲常、刀（、例えばツタノール、エタノール
、プロパツール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
シオキザン、ジメチＩＶホルムアミド、シメチルスルホ
ギシドのような°隅用の、各課、または反応に悪影響を
及（ノコ、さないその他のあらゆるイ」機溶媒、丑たは
それらの混合物中で行なわれる。
、プロパツール等のアルコール、テトラヒドロフラン、
シオキザン、ジメチＩＶホルムアミド、シメチルスルホ
ギシドのような°隅用の、各課、または反応に悪影響を
及（ノコ、さないその他のあらゆるイ」機溶媒、丑たは
それらの混合物中で行なわれる。
この反応は、例えは塩酸、臭化刀（素酸、侶ｒ酸、燐酸
、ポリ燐酸等の無（ゆ酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、）ルエンスルホン酸等のｑ’
機酸等のよう々酸の存在下に行なうのが好ましい。使用
する酸が液体である場合には、それを溶媒として使用す
ることもできる。
、ポリ燐酸等の無（ゆ酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、）ルエンスルホン酸等のｑ’
機酸等のよう々酸の存在下に行なうのが好ましい。使用
する酸が液体である場合には、それを溶媒として使用す
ることもできる。
反Ｌｊｙ温度は特に限定されず、通常は常湿または加温
下に反応か行なわれる。
下に反応か行なわれる。
製造法２
１」的イｌ二合物（１）およびその塩（ｒｉ、化合物（
］■）ｔたばその塩と化合物（Ｉｌｌ）−ＩＩたばその
塩を、酸化斉１１の存在下に反応させるととにより製造
することかできる。
］■）ｔたばその塩と化合物（Ｉｌｌ）−ＩＩたばその
塩を、酸化斉１１の存在下に反応させるととにより製造
することかできる。
化合物Ｇ〜のおよび（Ｉｌｌ）の好適な塩としては、化
合物（１）について例示したものと同じ塩が挙けられる
。
合物（１）について例示したものと同じ塩が挙けられる
。
この反応に用いられる好適な酸化剤としては、例えばメ
タ過沃素酸、メタ過沃素酸すｌ−’Ｊウム、ツタ過沃素
酸カリウム、パブ過沃素酸、パラ過沃素酸ナトリウム、
パラ過沃素酸カリウム等の過沃系１ν丑たはその塩、例
えば四酪酸鉛、四安息否取鉛４：ｑ・の鉛化合物、例え
ば市クロム酸すＩ・リウム、車クロム酸カリウム等のク
ロム酸またはその塩等のような１，２−ジオール官能基
の酸化に使用されるような慣用の酸化剤が挙けられる。
タ過沃素酸、メタ過沃素酸すｌ−’Ｊウム、ツタ過沃素
酸カリウム、パブ過沃素酸、パラ過沃素酸ナトリウム、
パラ過沃素酸カリウム等の過沃系１ν丑たはその塩、例
えば四酪酸鉛、四安息否取鉛４：ｑ・の鉛化合物、例え
ば市クロム酸すＩ・リウム、車クロム酸カリウム等のク
ロム酸またはその塩等のような１，２−ジオール官能基
の酸化に使用されるような慣用の酸化剤が挙けられる。
この反応は通常、刀く、例えばメタノール、エタノール
、第三級フ゛チｌンアルコール等のアルコールシオキ→
ノ′ン、酢酸または反応に悪影響ヲ及はさないその他の
あらゆる有機浴ｕ−ｈたばそれらの混合物中で行なわれ
る。
、第三級フ゛チｌンアルコール等のアルコールシオキ→
ノ′ン、酢酸または反応に悪影響ヲ及はさないその他の
あらゆる有機浴ｕ−ｈたばそれらの混合物中で行なわれ
る。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし加湿下
に反応が行なわれる。
に反応が行なわれる。
原料化合物（１１）には、カーポハイドレート・リサー
チ（ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）第
５４巻（１）、７５〜８４頁、１９７７年、ギャンサー
リサーチ（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）第４０
巻（３）、５９８〜６０３頁、１９８０年等に記載され
ている公知化合物、および新規化合物が含まれる。それ
らのうち、新規原料化合物は次の方法で製造するととか
できる。
チ（ＣＡＲＢＯＨＹＤＲＡＴＥ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）第
５４巻（１）、７５〜８４頁、１９７７年、ギャンサー
リサーチ（ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ）第４０
巻（３）、５９８〜６０３頁、１９８０年等に記載され
ている公知化合物、および新規化合物が含まれる。それ
らのうち、新規原料化合物は次の方法で製造するととか
できる。
（ＩＶ） （ＩＩ ）
またはその壇． −またけその塩（式中、
Ｒ１およびＲ３ばそれぞれ１１１Ｊと同じ意味）化合物
（ＩＩ）およびその塩は、化合物ｑ＋１１′）−またば
その塩を酸化することにより製造することができる。
またはその壇． −またけその塩（式中、
Ｒ１およびＲ３ばそれぞれ１１１Ｊと同じ意味）化合物
（ＩＩ）およびその塩は、化合物ｑ＋１１′）−またば
その塩を酸化することにより製造することができる。
この反応の好適な酸化剤ｆｄ，製造法２の！ｒ）＋！
’！Ｊ−１で例示したものと同じものか挙けられる。
’！Ｊ−１で例示したものと同じものか挙けられる。
この反応は通常、水、例えはメタノール、エタノール、
第三級フチルアルコール等のアルコール、シオギザン、
西ト酸丑たはそれらの混合物中で行なわれ、これらの溶
媒は使用する酸化剤の神類によって適宜選択される。反
応温度は特Ｖ（限定されず、通常は冷却下々いし加温下
に反応が１１なわれる。
第三級フチルアルコール等のアルコール、シオギザン、
西ト酸丑たはそれらの混合物中で行なわれ、これらの溶
媒は使用する酸化剤の神類によって適宜選択される。反
応温度は特Ｖ（限定されず、通常は冷却下々いし加温下
に反応が１１なわれる。
化合物（旧はイオン交換樹脂カラム、沖結乾燥等のよう
な″滑川の方法で単剤することができるが、化合物（１
１）は任意に単離ぜずに次の工程すなわち製迫法１で使
用することもできる。
な″滑川の方法で単剤することができるが、化合物（１
１）は任意に単離ぜずに次の工程すなわち製迫法１で使
用することもできる。
目的化合物（１）ならびに原料化合物ＣＩ＋）、ｑｌｌ
）および４ｖ）に―：それぞれ、分子内の不斉炭素原子
に基っく１個以上の立俸異炸体および互変異性体か含ぼ
れ、化合物（１）、（１１）、Ｃ１１）およびＯＶ）の
そのような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲内に包含されるものとする。
）および４ｖ）に―：それぞれ、分子内の不斉炭素原子
に基っく１個以上の立俸異炸体および互変異性体か含ぼ
れ、化合物（１）、（１１）、Ｃ１１）およびＯＶ）の
そのような異性体およびそれらの混合物はすべてこの発
明の範囲内に包含されるものとする。
新規七ルホリン誘導体（１）および医薬として許容され
るその塩は抗腫瘍ｌ占性を仔し、癌の薬物療法に有用で
を）る。
るその塩は抗腫瘍ｌ占性を仔し、癌の薬物療法に有用で
を）る。
目的化合物（１）の薬理活性を示すために、抗腫（易活
性試験結果を以下に脱明する。
性試験結果を以下に脱明する。
試験法
６〜８週齢の体重２２．６〜２５．ｉのＢＤＦユ系雄マ
ウス６匹’ｒ−１１として使用した。Ｄ Ｂ Ａ／２マ
ウヌを用いてｊ復刀（型で粕、代したリンパ球１生白血
Ｊ丙Ｐ３８８を試験マウスの月υ月孕内へイ多植した。
ウス６匹’ｒ−１１として使用した。Ｄ Ｂ Ａ／２マ
ウヌを用いてｊ復刀（型で粕、代したリンパ球１生白血
Ｊ丙Ｐ３８８を試験マウスの月υ月孕内へイ多植した。
試験化合物は燐酸緩ホｆ生理食塩７Ｊ（Ｌ ＰＢＳ ）
に溶解した。
に溶解した。
白血病細胞を試験マウスに接種して２４時間後、試験化
合物を１日１回、４日間１復１伜内へ圧射した。
合物を１日１回、４日間１復１伜内へ圧射した。
投与用かはそれぞれ３２．５６．１００および３２ ［
Ｊ １ｌｌｙ／ ｋｇとした。ｔｒｄ’；Ｉ照！井には
ＰＢＳ のみを１日１回、４日間投与した。試験化合
物の抗胛賜／ｉ！ｉ′四−は、対照群に列する試、）倹
化合物Ｉり４群のマウス平均生存日数比（工ＬＳ二Ｔ／
ＣＸＩ Ｄｏ−１０口）で評価した。式中、Ｔは試験化
合物投与ｉｎの平均生存日数（ＭＳＴＩ ＝ Ｃは対照
群の平均生存日数を表わす。
Ｊ １ｌｌｙ／ ｋｇとした。ｔｒｄ’；Ｉ照！井には
ＰＢＳ のみを１日１回、４日間投与した。試験化合
物の抗胛賜／ｉ！ｉ′四−は、対照群に列する試、）倹
化合物Ｉり４群のマウス平均生存日数比（工ＬＳ二Ｔ／
ＣＸＩ Ｄｏ−１０口）で評価した。式中、Ｔは試験化
合物投与ｉｎの平均生存日数（ＭＳＴＩ ＝ Ｃは対照
群の平均生存日数を表わす。
試験結果
拭＠結果を次の第１表に示す。
」二側試験結果から明らかなように、この発明の１］的
化合物（１）は抗１１ｉｎｍ剤として有用である。
化合物（１）は抗１１ｉｎｍ剤として有用である。
治療のために投与する場合、この発明の目的化合物（１
）および医薬として許容されるその塩は、経口、非経口
才たけ外部投与に通した有機もしくに無機固体状せたは
液状賦形蒼１１のような慣用の医薬として許容される担
体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬
製剤はカプセル、錠剤、糖衣Ｇ’Ｌ才たは坐剤のような
固体Ｖ（であっても、または溶液、１ケ濁液もしくはエ
マルションのような液状であってもよい。必要に応じて
」二側製剤ｒ：１４に助剤、安定剤、湿濶剤もしくは乳
化剤、緩衝液または通常便用されるその他のあらゆる添
ガ１剤が含まれていてもよい。
）および医薬として許容されるその塩は、経口、非経口
才たけ外部投与に通した有機もしくに無機固体状せたは
液状賦形蒼１１のような慣用の医薬として許容される担
体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使用される。医薬
製剤はカプセル、錠剤、糖衣Ｇ’Ｌ才たは坐剤のような
固体Ｖ（であっても、または溶液、１ケ濁液もしくはエ
マルションのような液状であってもよい。必要に応じて
」二側製剤ｒ：１４に助剤、安定剤、湿濶剤もしくは乳
化剤、緩衝液または通常便用されるその他のあらゆる添
ガ１剤が含まれていてもよい。
有効成分は通常単位投与量１．０〜１０００１１＆／ｌ
ｃｇｆ１日当り１〜４回投与される。しかしながら、上
記投与量は患者の年齢、体重、条件、または投与法によ
って適宜増減される。
ｃｇｆ１日当り１〜４回投与される。しかしながら、上
記投与量は患者の年齢、体重、条件、または投与法によ
って適宜増減される。
以下この発明をさらに詳卸１に脱明するために芙施例を
挙げる。
挙げる。
実施例１
ＣＲ”［Ｒ＊、Ｒ” ）〕−ａ−（１−ホルミル−２
−ヒドロキシエトキシ）−３．４−シヒドロー２．４−
ジオキソ−１（２Ｈン−ヒ″リミシンアセｌ−アルデヒ
ド（ウリジンジアルデヒド）（２，４２９）を、メタノ
ーノｌ／（５０りｙｒｌ ）と刀（（５０２ｎｌ）との
γＪ航合物に溶解する。この溶液に２−アミノ−１，３
，４−チアジアゾール（１，００，＆）を加える。混合
物を常温で４時間扮１拌し、溶媒を減圧下に留去する。
−ヒドロキシエトキシ）−３．４−シヒドロー２．４−
ジオキソ−１（２Ｈン−ヒ″リミシンアセｌ−アルデヒ
ド（ウリジンジアルデヒド）（２，４２９）を、メタノ
ーノｌ／（５０りｙｒｌ ）と刀（（５０２ｎｌ）との
γＪ航合物に溶解する。この溶液に２−アミノ−１，３
，４−チアジアゾール（１，００，＆）を加える。混合
物を常温で４時間扮１拌し、溶媒を減圧下に留去する。
’Ａ ？１２ ”ｋアセトン中で粉末化して、１−Ｃ（
２Ｂ。
２Ｂ。
６Ｂ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロギンメチ／
ｌ／’−４−（Ｌ ３，４−チアジアゾール−２−イル
）モルホリン−２−イル〕ウランル（３，０９） Ｔｈ
？ｕる。醐ｉ点１７０〜１８０°Ｃ（分解）。
ｌ／’−４−（Ｌ ３，４−チアジアゾール−２−イル
）モルホリン−２−イル〕ウランル（３，０９） Ｔｈ
？ｕる。醐ｉ点１７０〜１８０°Ｃ（分解）。
ＩＲ（ヌショール）：ろ２００ 、１６９０ｃｒｔｒＮ
ＭＲ（Ｄ２０）δ：３．６−４．５ （３Ｈ、ｍ ）
、 ５．０ ５．７（２Ｈ，ｍｌ、５．７−６．２（２
Ｈ，ｍ）、７．１−８．１（ＩＩ（、ｍ）、８．６
９．口（１Ｈ、ｍ ）ＣＢ−（Ｒ＊ 、Ｒ＊ ）Ｊ−α
−（１−ホルミル−２−ヒドロキシエトキシ）−３，４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンアセトアルデヒド（ウリジンジアルデヒド）（６，０
５ｇ）を、刀ｘ（２５ｙ＋！ｌ）に溶解する。溶液に２
−アミノチアゾール（２，５０ｇ）を加える。混合物を
常温で一夜攪拌して透明な溶液を得る。この溶液をマク
ロポーラス非イオン性吸着棒１脂（ダイヤイオンＨＰ−
２０．三菱化成社製）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ノに、次いで５［Ｊ％含）にアセトンで溶
出する。溶出液を減圧カ訃紹；シフ、凍結乾燥して、１
−ｃ ＜ ２Ｒ，６Ｂ ］ −］３．５−ジヒドロキシ
ー６−ヒドロキシメチｗ４−（２−チアゾリル）モルホ
リン−２−イル〕ウラシル（８，０９ｇ）全白色粉末と
して得る。融点１ろ０〜１ろ５”Ｃ（分解）。
ＭＲ（Ｄ２０）δ：３．６−４．５ （３Ｈ、ｍ ）
、 ５．０ ５．７（２Ｈ，ｍｌ、５．７−６．２（２
Ｈ，ｍ）、７．１−８．１（ＩＩ（、ｍ）、８．６
９．口（１Ｈ、ｍ ）ＣＢ−（Ｒ＊ 、Ｒ＊ ）Ｊ−α
−（１−ホルミル−２−ヒドロキシエトキシ）−３，４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンアセトアルデヒド（ウリジンジアルデヒド）（６，０
５ｇ）を、刀ｘ（２５ｙ＋！ｌ）に溶解する。溶液に２
−アミノチアゾール（２，５０ｇ）を加える。混合物を
常温で一夜攪拌して透明な溶液を得る。この溶液をマク
ロポーラス非イオン性吸着棒１脂（ダイヤイオンＨＰ−
２０．三菱化成社製）を使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ノに、次いで５［Ｊ％含）にアセトンで溶
出する。溶出液を減圧カ訃紹；シフ、凍結乾燥して、１
−ｃ ＜ ２Ｒ，６Ｂ ］ −］３．５−ジヒドロキシ
ー６−ヒドロキシメチｗ４−（２−チアゾリル）モルホ
リン−２−イル〕ウラシル（８，０９ｇ）全白色粉末と
して得る。融点１ろ０〜１ろ５”Ｃ（分解）。
工Ｒ（ヌジョ−／ｌ／）：３２５０．１６９ＱＣ〃ｖ１
ＮＭＲ（Ｄ２０ ）δ：３．６−４５ （３Ｈ、ｍ ）
、 ５．ｌ−５−８ｔ２Ｈ，ｍ）、５．８−６．２ｔ
２ｎ、ｍ）、６．７−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７ ８
．２（’ＩＨ，ｍ）実施例 ［Ｒ−（Ｒ来 、 Ｉ（＊ｌ 〕−ａ−（１−ホル
ミル−２、４−ジオキソ−１＋２Ｈ）−ピリミジンアセ
トアルデヒド（ウリジンジアルデヒド）（６．０ｇＭ）
を、刀（ ［ ２ ５ ｙ；ｔ／．’ ）に溶解する。
ＮＭＲ（Ｄ２０ ）δ：３．６−４５ （３Ｈ、ｍ ）
、 ５．ｌ−５−８ｔ２Ｈ，ｍ）、５．８−６．２ｔ
２ｎ、ｍ）、６．７−７．５（２Ｈ，ｍ）、７．７ ８
．２（’ＩＨ，ｍ）実施例 ［Ｒ−（Ｒ来 、 Ｉ（＊ｌ 〕−ａ−（１−ホル
ミル−２、４−ジオキソ−１＋２Ｈ）−ピリミジンアセ
トアルデヒド（ウリジンジアルデヒド）（６．０ｇＭ）
を、刀（ ［ ２ ５ ｙ；ｔ／．’ ）に溶解する。
溶液に２−アミノヒリミジン（２．６８ｇ）を加える。
混合物を常温で８時間（Ｗ拌して、透明な溶液を得る。
この溶液を凍結乾燥して、１−Ｃ （ ２Ｂ 、 ６Ｒ
）−３．５ −ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−４−（２−ピリミジニル）モＩＶホリンー２ーイル〕
ウラシ）Ｖ（ ８．４ ［Ｊ ／ｌ ）を白色粉末とし
て得る。融点１５５〜１６０°Ｃ（分解）。
）−３．５ −ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−４−（２−ピリミジニル）モＩＶホリンー２ーイル〕
ウラシ）Ｖ（ ８．４ ［Ｊ ／ｌ ）を白色粉末とし
て得る。融点１５５〜１６０°Ｃ（分解）。
ｘｎ（ヌショ−ｗ）： ３３［Ｊｏ．１ ６９［］ 、
１５８［ＪＣｍＮＭＩＩ（Ｄ２０）δ：３．７ー４．４
ｃ ３ ｎ 、 ｍ ） 、 ５．１−５．５（ １
Ｈ，ｍ）、５．５−６．４（３Ｈ．ｍ ）、６．７−７
、２（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．２（ １１−（、ｍｊ
。
１５８［ＪＣｍＮＭＩＩ（Ｄ２０）δ：３．７ー４．４
ｃ ３ ｎ 、 ｍ ） 、 ５．１−５．５（ １
Ｈ，ｍ）、５．５−６．４（３Ｈ．ｍ ）、６．７−７
、２（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．２（ １１−（、ｍｊ
。
８、２ ８．７（２Ｈ，ｍｌ
央／ｆｌＩＬ例４
ＱＢ−（Ｒ＊ 、Ｒ× ）］−ａ−（ １−ポルミル
−２−ヒドロキシエトキシ）−３．４−ジヒドロ−２、
４−ジオキソ−１＜ ２Ｈ ）−ピリミジンアセトアル
デヒド（ウリジンジアルデヒド）！．．８１’）を、ｊ
夕／−ル（ １ ０ ０ｍｌ ）オ．］：ヒ７Ｊ（＋
１ ０ ０ｙｎｌ ）の混合物に溶解する。溶液に３
−アミノ−１１（−１、２．４−）リーフ ７”−ｗ
（ １．６ ８ Ｑ ） ’ｔ７Ｊｌｌｉル。混合物を
常温で５時間り．１１拌Ｌ、溶媒を減圧下に留去する。
−２−ヒドロキシエトキシ）−３．４−ジヒドロ−２、
４−ジオキソ−１＜ ２Ｈ ）−ピリミジンアセトアル
デヒド（ウリジンジアルデヒド）！．．８１’）を、ｊ
夕／−ル（ １ ０ ０ｍｌ ）オ．］：ヒ７Ｊ（＋
１ ０ ０ｙｎｌ ）の混合物に溶解する。溶液に３
−アミノ−１１（−１、２．４−）リーフ ７”−ｗ
（ １．６ ８ Ｑ ） ’ｔ７Ｊｌｌｉル。混合物を
常温で５時間り．１１拌Ｌ、溶媒を減圧下に留去する。
残漬をアセトン中で粉末化して、１−〔（ ２Ｂ 、
６Ｒ ）−３．５−ジヒドロヤシ−６−ヒドロキシメチ
ル−４−（ １，２．４−１−リアゾール−３−イル）
モルホリン−２−イル〕ウラシルＣ６．２５９）を得る
。融点２１０″Ｃ（分解）。
６Ｒ ）−３．５−ジヒドロヤシ−６−ヒドロキシメチ
ル−４−（ １，２．４−１−リアゾール−３−イル）
モルホリン−２−イル〕ウラシルＣ６．２５９）を得る
。融点２１０″Ｃ（分解）。
ＩＲ（ヌショール） ： ３２［ＪＵ 、 １６Ｂ（Ｊ
ａｎ ’Ｎ１旺（Ｄ２０）δ：３．７−４．５（ろＨ、
ｒη）、５．ロー６．５（４Ｈ，１１＋）、７．７ ８
．５（２ｎ、ｍ）実施例 ＣＢ−（Ｒ＊ 、Ｒ※ ）］−ａ−（１−ホルミノンー
２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２，４
−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンアセトアルデヒド
（ウリジンジアルデヒド〕（４゜Ｑｇ）を、メタノ−）
ＶＣ３０ｔｒｔｌ）および７Ｊ（（３０ｍｌ ）の混合
物に溶解する。溶液にろ一アミノー５−メチルイソオギ
ザゾー／ｖ（１，６２ｇ）を加える。混合物を常温で５
時間撹、拌し、′＃１．媒を減圧下に留去する。妹清を
アセトン中で粉末化して、１−Ｃ（２Ｂ。
ａｎ ’Ｎ１旺（Ｄ２０）δ：３．７−４．５（ろＨ、
ｒη）、５．ロー６．５（４Ｈ，１１＋）、７．７ ８
．５（２ｎ、ｍ）実施例 ＣＢ−（Ｒ＊ 、Ｒ※ ）］−ａ−（１−ホルミノンー
２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２，４
−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンアセトアルデヒド
（ウリジンジアルデヒド〕（４゜Ｑｇ）を、メタノ−）
ＶＣ３０ｔｒｔｌ）および７Ｊ（（３０ｍｌ ）の混合
物に溶解する。溶液にろ一アミノー５−メチルイソオギ
ザゾー／ｖ（１，６２ｇ）を加える。混合物を常温で５
時間撹、拌し、′＃１．媒を減圧下に留去する。妹清を
アセトン中で粉末化して、１−Ｃ（２Ｂ。
６Ｒ） −３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロギシメナ
ルー４−（５−メチルイソオギザゾー／Ｌ／ −３−イ
／Ｉ／）モルホリン−２−イル〕ウラシル（４，２９）
を得る。？Ａｍ点１６６〜１６７°Ｃ（分解）。
ルー４−（５−メチルイソオギザゾー／Ｌ／ −３−イ
／Ｉ／）モルホリン−２−イル〕ウラシル（４，２９）
を得る。？Ａｍ点１６６〜１６７°Ｃ（分解）。
ＩＲ（ヌショ −）ｖ）：３３００，１６９［，１，１
６２０ｏｎＮＭＲ（Ｄ２０ ＋ｂ ：２．１−２．４
（３Ｈ、ｍ ）、６．６−４．５（３Ｈ，ｍ）、４−９
−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．５−６．２Ｌ３Ｈ，ｍ）、
７．７−８．２ｃ １■■、ｍ）実施例 ［Ｒ−（Ｒ来 、 Ｒ＊） 〕−ａ −Ｌ １
−ホルミル＝２−ヒドロキシエトキシ）−１．６−シヒ
ドロー６ーオキソー９１１−プリン−９−アセトアルデ
ヒド（イノシンジアルデヒドンｔ ２．６６ｇ）ｋ、ｉ
タノール（１００ｍ／．）および刀＜Ｃ １ ［Ｊ Ｏ
ｙｎｌ ）の混合物に溶解する，溶液にアデニン（１，
６５ｇ＋を加える。混合物を常温で１日間トシー拌して
濾過する。
６２０ｏｎＮＭＲ（Ｄ２０ ＋ｂ ：２．１−２．４
（３Ｈ、ｍ ）、６．６−４．５（３Ｈ，ｍ）、４−９
−５．５（２Ｈ，ｍ）、５．５−６．２Ｌ３Ｈ，ｍ）、
７．７−８．２ｃ １■■、ｍ）実施例 ［Ｒ−（Ｒ来 、 Ｒ＊） 〕−ａ −Ｌ １
−ホルミル＝２−ヒドロキシエトキシ）−１．６−シヒ
ドロー６ーオキソー９１１−プリン−９−アセトアルデ
ヒド（イノシンジアルデヒドンｔ ２．６６ｇ）ｋ、ｉ
タノール（１００ｍ／．）および刀＜Ｃ １ ［Ｊ Ｏ
ｙｎｌ ）の混合物に溶解する，溶液にアデニン（１，
６５ｇ＋を加える。混合物を常温で１日間トシー拌して
濾過する。
ｐ液の溶媒を減圧下に６５°Ｃで留去する。歿渣をアセ
Ｉーン中で粉末化して、９−［（２Ｂ．６Ｒン−３．５
−シヒドロギシ−６−ヒド口ギシメチノ【／−４−（６
−プリニル）モルフ」スリン−２−イル〕ヒポヤザンナ
ン（６．２０ｇ）ケ得る。ｆ：！Ｉ！点１２５〜１３５
°０（分）ｆｙＩＩ）。
Ｉーン中で粉末化して、９−［（２Ｂ．６Ｒン−３．５
−シヒドロギシ−６−ヒド口ギシメチノ【／−４−（６
−プリニル）モルフ」スリン−２−イル〕ヒポヤザンナ
ン（６．２０ｇ）ケ得る。ｆ：！Ｉ！点１２５〜１３５
°０（分）ｆｙＩＩ）。
↓ｆ（（ヌショール）：６１５０，１６９０． １ ５
９［ＪＣ＋＋＋ＮＭＲｔＤ２０）δ：６．６ー４．５（
ろｎ 、ｍ ）、５．０−６．５（ろＨ 、 ｍ ）
、 ３．Ｕ−３．７ （ ４Ｈ 、 ｍ ）シＪ加Ｉ
仔１７ しＲ−ｔＲ＊，Ｒ米））−Ｑ−（１−ホルミル−２−ヒ
ドロギシエトギシｌ−’１．６−シヒドロー６ーオギソ
ー９Ｈ−プリン−９−アセトアルデヒド（イノシンジア
ルデヒド）ｔ １．３３＆ ）ｋ、メタノール（６０ロ
ｙｒｔｌ ）および７Ｋ（ろＯ Ｏ ｙｎｉンのｔ昆合
物に溶解する。溶液にクアニン１０．７１７）’，（力
ＩＩえる１，混合物全常６情で６日間攪拌して濾過する
。
９［ＪＣ＋＋＋ＮＭＲｔＤ２０）δ：６．６ー４．５（
ろｎ 、ｍ ）、５．０−６．５（ろＨ 、 ｍ ）
、 ３．Ｕ−３．７ （ ４Ｈ 、 ｍ ）シＪ加Ｉ
仔１７ しＲ−ｔＲ＊，Ｒ米））−Ｑ−（１−ホルミル−２−ヒ
ドロギシエトギシｌ−’１．６−シヒドロー６ーオギソ
ー９Ｈ−プリン−９−アセトアルデヒド（イノシンジア
ルデヒド）ｔ １．３３＆ ）ｋ、メタノール（６０ロ
ｙｒｔｌ ）および７Ｋ（ろＯ Ｏ ｙｎｉンのｔ昆合
物に溶解する。溶液にクアニン１０．７１７）’，（力
ＩＩえる１，混合物全常６情で６日間攪拌して濾過する
。
７／−１喉の溶媒を０戊圧下に３５°Ｃで留去する。ダ
に清をアセ１−ン中で粉末化して、９−［’／Ｒ，６ｎ
）−５．５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４
−（２−ヒホ゛キザンナニル〕モルホリン−２−イル〕
ヒポギサンチン（２，２０！／）を得る。融点ＩＲ（ヌ
ジョール）：キ≠ー目今．１６８０．１５８０ｃｍ
’ＮＭＲ（ １）２０ ）δ：３．７ー４．５ （ ３
Ｈ 、ｍ ）、５．０−６．ろ［ ３ Ｈ 、 ｍ ）
、 ８．２−８．８ （ろＨ 、 ｍ ）〉ｌ方１１
例８ ［１．Ｒ−ＩＲ米 、Ｒ’ ） 〕−（１−４ １
−ホルミル−２−ヒドロヤシエトキシ）−４−カルハモ
イ／ｌ／’−２−１．，３−チアゾールアセトアルデヒ
ド（１．１ ０ｇ）を７Ｋ（ ３ ０ｙｕｌ ）に溶解
する。溶液に２−アミノピリミジン（０．４１ｊ７）’
ｉ加える。混合物を常湿で５時間撹拌して透明な溶液を
得る。この溶液を・ンｇｑ、１ｉ、ｑｔｒ乙＊・ｊＬ
で、 ２−（ｔ ２ Ｂ 、 ６ Ｒ）
−３，５−−シヒド「１キシ−６−ヒドＩＪキシメチル
−４−１２−ヒリミシニル）、：［ニルホリン−２−イ
ル］−４−力ｌレバモイルチアソ゛−／しく１．５０
Ｑ ） ’ｔ？＝る。？＋Ｙｌｉ点１１１５〜１１ ［
Ｊ”ＯＬ分解〕。
に清をアセ１−ン中で粉末化して、９−［’／Ｒ，６ｎ
）−５．５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４
−（２−ヒホ゛キザンナニル〕モルホリン−２−イル〕
ヒポギサンチン（２，２０！／）を得る。融点ＩＲ（ヌ
ジョール）：キ≠ー目今．１６８０．１５８０ｃｍ
’ＮＭＲ（ １）２０ ）δ：３．７ー４．５ （ ３
Ｈ 、ｍ ）、５．０−６．ろ［ ３ Ｈ 、 ｍ ）
、 ８．２−８．８ （ろＨ 、 ｍ ）〉ｌ方１１
例８ ［１．Ｒ−ＩＲ米 、Ｒ’ ） 〕−（１−４ １
−ホルミル−２−ヒドロヤシエトキシ）−４−カルハモ
イ／ｌ／’−２−１．，３−チアゾールアセトアルデヒ
ド（１．１ ０ｇ）を７Ｋ（ ３ ０ｙｕｌ ）に溶解
する。溶液に２−アミノピリミジン（０．４１ｊ７）’
ｉ加える。混合物を常湿で５時間撹拌して透明な溶液を
得る。この溶液を・ンｇｑ、１ｉ、ｑｔｒ乙＊・ｊＬ
で、 ２−（ｔ ２ Ｂ 、 ６ Ｒ）
−３，５−−シヒド「１キシ−６−ヒドＩＪキシメチル
−４−１２−ヒリミシニル）、：［ニルホリン−２−イ
ル］−４−力ｌレバモイルチアソ゛−／しく１．５０
Ｑ ） ’ｔ？＝る。？＋Ｙｌｉ点１１１５〜１１ ［
Ｊ”ＯＬ分解〕。
ＩＨ（ヌンヨール）：５３２０，１６８０．１６３０，
１５８０Ｃｍ １ＨＭ１３（Ｄ２０ ）δ：３．５−
４．．２ （３＋Ｊ 、ｍ ）、４．５−６．０（３Ｈ
，ｍ）、６．７−７．１ＬＩＨ，ｍ）、３．１−８．８
（３Ｈ、ｍｌ 実施例 〔Ｒ−（Ｒ来 、 Ｒ※ ））−ａ−（１−ホ）ＶミＩ
Ｖ−２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ンヒドロー２
．４−ジオキソ−１（、２Ｈ）−ピリミジンアセドアＩ
Ｖデヒド（ウリジンシア）Ｖデヒド）（２，４ｇ）をボ
［１［１ｍｌ、’ ）に溶解する。溶液に２−アミノ−
２−チアゾリン１．２Ｑ）を加える。混合物を常ｌ□ｌ
１ｉＡで一夜攪拌し、不俗物を沖去する。／）１液の溶
媒を減圧下に’Ｊ去する。残漬ケアセトン中で粉末イに
シア、１−Ｃ（２ｈｔ、６ｎ）−３，５−シヒドａ”ｒ
シー６−ヒドロギシメチ／ｌ／ −４−（２−チアゾリ
ン−２−イル）モルホリン−２−イル〕ウラシル（０，
９８ｇ ）を１尋る。
１５８０Ｃｍ １ＨＭ１３（Ｄ２０ ）δ：３．５−
４．．２ （３＋Ｊ 、ｍ ）、４．５−６．０（３Ｈ
，ｍ）、６．７−７．１ＬＩＨ，ｍ）、３．１−８．８
（３Ｈ、ｍｌ 実施例 〔Ｒ−（Ｒ来 、 Ｒ※ ））−ａ−（１−ホ）ＶミＩ
Ｖ−２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ンヒドロー２
．４−ジオキソ−１（、２Ｈ）−ピリミジンアセドアＩ
Ｖデヒド（ウリジンシア）Ｖデヒド）（２，４ｇ）をボ
［１［１ｍｌ、’ ）に溶解する。溶液に２−アミノ−
２−チアゾリン１．２Ｑ）を加える。混合物を常ｌ□ｌ
１ｉＡで一夜攪拌し、不俗物を沖去する。／）１液の溶
媒を減圧下に’Ｊ去する。残漬ケアセトン中で粉末イに
シア、１−Ｃ（２ｈｔ、６ｎ）−３，５−シヒドａ”ｒ
シー６−ヒドロギシメチ／ｌ／ −４−（２−チアゾリ
ン−２−イル）モルホリン−２−イル〕ウラシル（０，
９８ｇ ）を１尋る。
ＩＪＲ（ヌショール）：３２５０．１６８０ｏｎ １
ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ Ｄ２０ ）δ：２．７−４５
（７Ｈ、ｍ ） 。
ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ６ Ｄ２０ ）δ：２．７−４５
（７Ｈ、ｍ ） 。
４．５−６．０ （３Ｈ、ｍ ）、乙ろ−３，１（２Ｈ
，ｍ）実施例１０ 〔Ｒ−（丘米 Ｒ＊ ）〕−α−（１−ホｌレミ
ノＶ−２−ヒドロキシエトギシ）−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ビリミシンアセ１−ア
ルデヒド（ウリジンジアルデヒド）ｔ２４ｇ）を、７Ｊ
（（１０ｍｌ ）に溶解する。溶液に３〜アミノピラゾ
ール（０，８３ｇ）を加える。混合物を常温で一夜トオ
ｉ１１′する。沈殿分力−１取、風乾（〜で、１−Ｃ（
２Ｂ 、 ６Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロ
ギシメチルー４−（３−ピラゾリノＶ）モルホリン−２
−イル〕ウラシル（１，２５ｇ） ｋ（８ル。
，ｍ）実施例１０ 〔Ｒ−（丘米 Ｒ＊ ）〕−α−（１−ホｌレミ
ノＶ−２−ヒドロキシエトギシ）−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ビリミシンアセ１−ア
ルデヒド（ウリジンジアルデヒド）ｔ２４ｇ）を、７Ｊ
（（１０ｍｌ ）に溶解する。溶液に３〜アミノピラゾ
ール（０，８３ｇ）を加える。混合物を常温で一夜トオ
ｉ１１′する。沈殿分力−１取、風乾（〜で、１−Ｃ（
２Ｂ 、 ６Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロ
ギシメチルー４−（３−ピラゾリノＶ）モルホリン−２
−イル〕ウラシル（１，２５ｇ） ｋ（８ル。
］−Ｒ（ヌシ１−７Ｌ／）：３２５０．１６８１Ｊ＋＋
＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０）δ：２．７−４．
６ （ろＨ、ｍ、 ） 。
＋ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０）δ：２．７−４．
６ （ろＨ、ｍ、 ） 。
４．６ ６．５Ｌ３Ｈ，ｍ）、７．０ ８．０Ｌ４Ｈ，
ｍ）実施例１つ ［Ｅ−［Ｒ’ 、Ｒ＊））−σ−（１−ホルミＩＶ−２
−ヒドロキシエトキシ）−１，６−シヒドロー６−オキ
ソー９Ｈ−プリン−９−アセ１〜アルデヒ１−゛（イノ
シンジアルデヒド）（２，６ｇ）を、ボ（２５ｙｒｔｌ
’ Ｉに溶解する。溶液に５−アミノテトラゾ−／ｌ／
（１，０ろ７）を加え、常１ｆｌＦＬで一夜攪拌する。
ｍ）実施例１つ ［Ｅ−［Ｒ’ 、Ｒ＊））−σ−（１−ホルミＩＶ−２
−ヒドロキシエトキシ）−１，６−シヒドロー６−オキ
ソー９Ｈ−プリン−９−アセ１〜アルデヒ１−゛（イノ
シンジアルデヒド）（２，６ｇ）を、ボ（２５ｙｒｔｌ
’ Ｉに溶解する。溶液に５−アミノテトラゾ−／ｌ／
（１，０ろ７）を加え、常１ｆｌＦＬで一夜攪拌する。
反応混合物を、マクロボーラス非イオン性吸着樹脂〔ダ
イヤイオンＨ１）−２０，三菱化成社製〕を使用するカ
ラムクロマｌ−グラフィーに付す。カラムを水で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥して、９−［−（２Ｒ、６Ｒ）
〜３．５−シヒドロギシ−６−ヒドロギシメチノＶ −
４−（テ１−ラゾー／ｌ／−５−イ）ｖ ）モＩＶホリ
ンー２−イル］ヒホヤサンチン（２，０ｊ７）を得る。
イヤイオンＨ１）−２０，三菱化成社製〕を使用するカ
ラムクロマｌ−グラフィーに付す。カラムを水で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥して、９−［−（２Ｒ、６Ｒ）
〜３．５−シヒドロギシ−６−ヒドロギシメチノＶ −
４−（テ１−ラゾー／ｌ／−５−イ）ｖ ）モＩＶホリ
ンー２−イル］ヒホヤサンチン（２，０ｊ７）を得る。
ＩＥｉヌジａ−ノｌ／） ： ３７０ＬＩ 、 １６９
［ＩＣ＊＋ １ＨＭＲ（１）２０）δ：３．６−４．
７ （ろＨ、ｍ ） 、 ５．０ ６．３（ろＨｌｍ）
、８．０−８．８ｔ２Ｈ，ｍ）実施例１２ ［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊））−〇−（１−ホルミル−２−ヒ
ドロキシエトキシｌ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−アセトアルデヒド（イノシンジアル
デヒド）（２，６ｇ＞−ｑ、刀（（ろ［］ ｙｎｉ ）
ＶＣ溶）眸する。浴液に２−アミノチアゾール（１，
０！ ）を加える。この浴液を希塩酸でｐＨ５，０に調
整し、常温で一夜撹拌する。沈殿を加数し、アセトンで
洗浄後、風乾して、９−［２Ｒ。
［ＩＣ＊＋ １ＨＭＲ（１）２０）δ：３．６−４．
７ （ろＨ、ｍ ） 、 ５．０ ６．３（ろＨｌｍ）
、８．０−８．８ｔ２Ｈ，ｍ）実施例１２ ［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊））−〇−（１−ホルミル−２−ヒ
ドロキシエトキシｌ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−
９Ｈ−プリン−９−アセトアルデヒド（イノシンジアル
デヒド）（２，６ｇ＞−ｑ、刀（（ろ［］ ｙｎｉ ）
ＶＣ溶）眸する。浴液に２−アミノチアゾール（１，
０！ ）を加える。この浴液を希塩酸でｐＨ５，０に調
整し、常温で一夜撹拌する。沈殿を加数し、アセトンで
洗浄後、風乾して、９−［２Ｒ。
６Ｂ）−３，５−ンヒドロギシ−６−ヒドロギシメチル
−４−（２−チアゾリル）モルホリン−２−イル〕ヒボ
キサンチン（２−，２ｙ ＞ を得：ｂ。
−４−（２−チアゾリル）モルホリン−２−イル〕ヒボ
キサンチン（２−，２ｙ ＞ を得：ｂ。
工Ｒ（ヌジ−ｚ−７＋／） ：３２［ＪＤ 、 １７０
０ｃ１〃ＮｌｖｌＲ（ＤＭＳＯ−（１，、−Ｄ２０）δ
：３．５−５．２（ろＨ、ｍ ） 。
０ｃ１〃ＮｌｖｌＲ（ＤＭＳＯ−（１，、−Ｄ２０）δ
：３．５−５．２（ろＨ、ｍ ） 。
５．２−６．５ （ろＨ９ｍ）、６．８−７．５ｃ２ｇ
、ｍ）。
、ｍ）。
８．０ ８．３ｔ２Ｈ，ｍ）
犬方１ａイ列１３
ＣＲ−（Ｒ＊ 、Ｒ＊ ））−ａ−（１−ホルミル−シ
ヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−２−アセトアルデ
ヒド（１．９５！ｉ’）を水（５０ｙｕｉ ）に溶解す
る。溶液に２−アミノピリミジン（０．４８ｇ）を加え
る。この溶液を常治．で１．ろ時間扮−拌し、絨汁下に
蒸発乾固する。残漬全アセトン中で粉末化し、五酸化燐
上で真空乾燥して、９−Ｃ（２Ｒ。
ヒドロー６ーオキソー９Ｈ−プリン−２−アセトアルデ
ヒド（１．９５！ｉ’）を水（５０ｙｕｉ ）に溶解す
る。溶液に２−アミノピリミジン（０．４８ｇ）を加え
る。この溶液を常治．で１．ろ時間扮−拌し、絨汁下に
蒸発乾固する。残漬全アセトン中で粉末化し、五酸化燐
上で真空乾燥して、９−Ｃ（２Ｒ。
６Ｂ）−３．５−ジヒドロギン−６−ジナ１−リウムホ
スホノメチル−４−（ピリミジン−２−イル）モルホリ
ン−２−イル〕ヒホキザンチンＬ ２．１ １７ ）を
得る。
スホノメチル−４−（ピリミジン−２−イル）モルホリ
ン−２−イル〕ヒホキザンチンＬ ２．１ １７ ）を
得る。
ＩＲ（ヌショーＩＶ）：３２００ 、１ ６９［］ 、
１５８５Ｃ〃ｔＮＭＲ（ Ｄ，０ ）δ：３．５ー４
．７ （ ３Ｈ 、 ｍ ） 、 ５．２ −６．５（
ろＨ．ｍ）、６．６−７、１（ＩＨ，ｍ）、７．９−８
、３（４Ｈ．ｍ） 実施例１４ シチジン（２．４６ｇ）および２−アミノピリミジン（
０，９！Ｍ）の水（１５ｍｌ溶τイタに、メタ過沃素酸
すトリウムｔ２．１３ｇ）を１５°Ｃで加える。
１５８５Ｃ〃ｔＮＭＲ（ Ｄ，０ ）δ：３．５ー４
．７ （ ３Ｈ 、 ｍ ） 、 ５．２ −６．５（
ろＨ．ｍ）、６．６−７、１（ＩＨ，ｍ）、７．９−８
、３（４Ｈ．ｍ） 実施例１４ シチジン（２．４６ｇ）および２−アミノピリミジン（
０，９！Ｍ）の水（１５ｍｌ溶τイタに、メタ過沃素酸
すトリウムｔ２．１３ｇ）を１５°Ｃで加える。
溶液を常（ｉｉ’，で４１１ケｍｊＦ）１．拌する。反
応混合物にメタノール［２０ｙ＋＋／’）を方日える。
応混合物にメタノール［２０ｙ＋＋／’）を方日える。
沈ｗを沖去し、〃−１液を減圧刈珪＋！ｉする。濃縮溶
液を凍結乾燥して、１−Ｃ （ ２Ｂ 、 ６Ｒ ）−
３．５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチ／Ｉ／−４
−（２−ピリミジニル）モルホリン−２−イル〕シトン
ン（３．２０７）を白色粉末として得る。融点１４５〜
１５０’Ｃ（分解〕。
液を凍結乾燥して、１−Ｃ （ ２Ｂ 、 ６Ｒ ）−
３．５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチ／Ｉ／−４
−（２−ピリミジニル）モルホリン−２−イル〕シトン
ン（３．２０７）を白色粉末として得る。融点１４５〜
１５０’Ｃ（分解〕。
工Ｒ（ヌショール） ： ３２５０ 、 １６４０ 、
１ ５８［１ｃ１ｘ １ＨＭＲ（ Ｄ２０）δ：３．
７ー４．３ （ ３Ｈ 、 ｍ ） 、 ５．１−５．
５［ＩＨ．ｌｌ＋）、５．５ ６．４（３Ｈ，ｍ
ン 、６．７ −７、２（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．
２ｃＩＨ，ｍ３８、２−８．７ （ ２Ｈ 、 ｍ ）
実施例１５ メタ過沃素酸ナトリウム＋２．１．１’）の＊（２５ｙ
ｎｌ ）溶液を、アデノシン（２．６７ｇ＋および２−
アミノピリミジンの刀＜（２５Ｉｌｌ）溶液に１５°Ｃ
で加える。混合物を常温で５時間ａ拌する。反応混合物
にメタノール（ ５ ０ｙｎｌ ）を加える。沈殿をカ
ニ１去し、ｒ液の溶媒を減圧下に３５°Ｃで留去する。
１ ５８［１ｃ１ｘ １ＨＭＲ（ Ｄ２０）δ：３．
７ー４．３ （ ３Ｈ 、 ｍ ） 、 ５．１−５．
５［ＩＨ．ｌｌ＋）、５．５ ６．４（３Ｈ，ｍ
ン 、６．７ −７、２（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．
２ｃＩＨ，ｍ３８、２−８．７ （ ２Ｈ 、 ｍ ）
実施例１５ メタ過沃素酸ナトリウム＋２．１．１’）の＊（２５ｙ
ｎｌ ）溶液を、アデノシン（２．６７ｇ＋および２−
アミノピリミジンの刀＜（２５Ｉｌｌ）溶液に１５°Ｃ
で加える。混合物を常温で５時間ａ拌する。反応混合物
にメタノール（ ５ ０ｙｎｌ ）を加える。沈殿をカ
ニ１去し、ｒ液の溶媒を減圧下に３５°Ｃで留去する。
残漬をアセトン中で粉末化して、９−（（２Ｒ。
６Ｂ）−３．５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチｌ
レ−４−（２−ピリミシニ）ｖ）七ノＶホリンー２ーイ
ル〕アデニン（３．６４ｇ）を得る，融点１５５〜１６
０”Ｃ （分解）。
レ−４−（２−ピリミシニ）ｖ）七ノＶホリンー２ーイ
ル〕アデニン（３．６４ｇ）を得る，融点１５５〜１６
０”Ｃ （分解）。
１侃（ヌショーゾレ）：３３５０．３２［Ｊｏ．１６４
０．１５８０ＣツノｌＮＭＲ（Ｄ２０）δ：３．５ー４
．ろろ（ ３Ｈ 、ｍ ）、５．０ ６．２（ ろＨ
．ｍ）、６．５ ７．１（ １Ｈ，ｒｎ）、８，
ロー８、８（ ４Ｈ 、 ｍ ） 失ｈ１１九例１６ ＦＩＯ ＯＨ ５−フｔｖオロシナシンｔ２．４２ｇ）および２−アミ
ノピリミジン（０，９５９９の刀（［５０，ｖ＋ｌ浴故
に、ツタ過沃素酸プ用−リウム（２，１３ｇＨ１ｒ水７
、に浴１令却下に加える。溶液を常温で８時間攪拌する
。反りぷ混合物にメタノ−’Ｖ （５０ｙｎｌ：□）を
加える。
０．１５８０ＣツノｌＮＭＲ（Ｄ２０）δ：３．５ー４
．ろろ（ ３Ｈ 、ｍ ）、５．０ ６．２（ ろＨ
．ｍ）、６．５ ７．１（ １Ｈ，ｒｎ）、８，
ロー８、８（ ４Ｈ 、 ｍ ） 失ｈ１１九例１６ ＦＩＯ ＯＨ ５−フｔｖオロシナシンｔ２．４２ｇ）および２−アミ
ノピリミジン（０，９５９９の刀（［５０，ｖ＋ｌ浴故
に、ツタ過沃素酸プ用−リウム（２，１３ｇＨ１ｒ水７
、に浴１令却下に加える。溶液を常温で８時間攪拌する
。反りぷ混合物にメタノ−’Ｖ （５０ｙｎｌ：□）を
加える。
沈ｈｖ、を沖去し、／Ｆ＋喉の溶媒を減圧下に留去する
。
。
残漬をアセトン中で粉末化し、風乾して、１−［２Ｒ，
６Ｂ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−４−４２−ピリミンニル）モルホリン−２−、（ル］
−５−フルオロシトシンＬ ２．３ｇ）を得る。
６Ｂ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−４−４２−ピリミンニル）モルホリン−２−、（ル］
−５−フルオロシトシンＬ ２．３ｇ）を得る。
工Ｒ（ヌシａ ／’）：ろろ００ 、１６７０ 、１
５Ｆ３ｕｏｎＮＭＲ［Ｄ Ｏ）δ：３．６−４．５ｔ
ろＨ，ｍ）、５．０ ７．０（４Ｈ，ｍ）、７．５ ７
．７（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．６（２Ｈ，ｍ） 出願人 藤沢薬品工業株式会社 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ ４１３／１４ ３９１００ ６１１００ ２６５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１３／１４ ３９１００ ４９１００ ２６５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１７／１４ ３９１００ ６５１００ ２８５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１７／１４ ３９１００ ６５１００ ２７７１００ ） ０発 明 者 戸塚善三部 豊中重上新田４−８−Ａ−１１０７
５Ｆ３ｕｏｎＮＭＲ［Ｄ Ｏ）δ：３．６−４．５ｔ
ろＨ，ｍ）、５．０ ７．０（４Ｈ，ｍ）、７．５ ７
．７（ＩＨ，ｍ）、７．７−８．６（２Ｈ，ｍ） 出願人 藤沢薬品工業株式会社 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ ４１３／１４ ３９１００ ６１１００ ２６５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１３／１４ ３９１００ ４９１００ ２６５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１７／１４ ３９１００ ６５１００ ２８５１００ ） （Ｃ０７Ｄ ４１７／１４ ３９１００ ６５１００ ２７７１００ ） ０発 明 者 戸塚善三部 豊中重上新田４−８−Ａ−１１０７
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 １：中、Ｒ１１ｄウラシリル基、シトシニル基、ヒボキ
サンチニル基、アデニニル基およびチアゾリル基からな
る群より選ばれた複票環基金意味し、該複素環基はハロ
ゲンまたはカルバモイ）Ｖ基で置換されていてもよい、 Ｒ２ばＮ−含有不飽和複素環基を意味し、該Ｎ −含有
不飽和複素環基はオキソ基丑たは低級アルキル阜で置換
されていてもよい、 Ｒ□′は水素またはホヌホノ基を意味する）で示される
モルホリン誘導体および医薬として許容されるその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8311228 | 1983-04-25 | ||
| GB838311228A GB8311228D0 (en) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Morpholine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59210082A true JPS59210082A (ja) | 1984-11-28 |
Family
ID=10541654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59076833A Pending JPS59210082A (ja) | 1983-04-25 | 1984-04-16 | モルホリン誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558047A (ja) |
| EP (1) | EP0123473A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59210082A (ja) |
| KR (1) | KR910006865B1 (ja) |
| CA (1) | CA1249813A (ja) |
| DK (1) | DK205684A (ja) |
| ES (1) | ES531851A0 (ja) |
| GB (1) | GB8311228D0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991018898A1 (fr) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Homologue d'acide nucleique |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5166315A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
| US5506337A (en) * | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
| DE3650349T2 (de) * | 1985-03-15 | 1995-12-14 | Antivirals Inc | Immunotestmittel für polynukleotid und verfahren. |
| US5405938A (en) * | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
| US5470974A (en) * | 1985-03-15 | 1995-11-28 | Neu-Gene Development Group | Uncharged polynucleotide-binding polymers |
| US5217866A (en) * | 1985-03-15 | 1993-06-08 | Anti-Gene Development Group | Polynucleotide assay reagent and method |
| US5235033A (en) * | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
| US5185444A (en) * | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
| PL3350333T3 (pl) * | 2015-09-17 | 2022-03-07 | Modernatx, Inc. | Polinukleotydy zawierające region stabilizujący ogon |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3532695A (en) * | 1967-10-25 | 1970-10-06 | William Dvonch | Morpholinoisonicotinamides |
| US3542776A (en) * | 1967-10-25 | 1970-11-24 | American Home Prod | Morpholinoisonicotinamides |
| JPS5461185A (en) * | 1977-10-25 | 1979-05-17 | Takeda Chem Ind Ltd | Nucleic acid base derivatives |
-
1983
- 1983-04-25 GB GB838311228A patent/GB8311228D0/en active Pending
-
1984
- 1984-04-09 EP EP84302414A patent/EP0123473A3/en not_active Withdrawn
- 1984-04-10 US US06/598,581 patent/US4558047A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-12 CA CA000451881A patent/CA1249813A/en not_active Expired
- 1984-04-16 JP JP59076833A patent/JPS59210082A/ja active Pending
- 1984-04-21 KR KR1019840002103A patent/KR910006865B1/ko active IP Right Grant
- 1984-04-24 DK DK205684A patent/DK205684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-24 ES ES531851A patent/ES531851A0/es active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991018898A1 (fr) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Homologue d'acide nucleique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1249813A (en) | 1989-02-07 |
| KR910006865B1 (ko) | 1991-09-09 |
| DK205684A (da) | 1984-10-26 |
| GB8311228D0 (en) | 1983-06-02 |
| EP0123473A3 (en) | 1987-07-29 |
| US4558047A (en) | 1985-12-10 |
| DK205684D0 (da) | 1984-04-24 |
| KR840008342A (ko) | 1984-12-14 |
| ES8601938A1 (es) | 1985-11-16 |
| ES531851A0 (es) | 1985-11-16 |
| EP0123473A2 (en) | 1984-10-31 |
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