KR910006449B1 - 피리미딘류 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

피리미딘류 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 신규한 피리미딘류(pyrimidines) 또는 그의 약학적으로 허용될 수 있는 염류에 관한 것이며, 활성유효성분으로서 상기 화합물류를 함유하는 동물의 말초 및 중추신경계의 신경질환의 신규한 치료제에 관한 것이다.

[기술배경]

일본 특허공보 특공소 46-23,294호에는 다음 일반식 :

식중 A는 16이하의 탄소수를 갖는 알키렌기 또는 아미노기 또는 C_2-5아실아미노기로 치환된 저급알키렌기, M은 H,Na,K,MH₄,Mg,Ca 또는 유기염기성 암모늄염, n은 M의 원자가와 동일한 값으로 나타낸 아미노피리미딘류는 치료활성제 특히 정신병치료분야에서 항우울증제 및 정신분열치료재로 효과가 있음이 개시되어 있고, 일본 특허공보 특공소 51-22,044호에는 2-이소프로필아미노피리미딘 디클로로아세테이트와 같은 2-이소프로필아미노피리미딘의 디클로로-저급 지방족 카본산염이 정신질환치료제로서 유용함이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 52-100477호(특공소 59-28548호)에는 2-이소프로필아미노피리미딘의 인산염이 정신질환치료제로서 유용함이 개시되어 있다.

일본 특허공보 특공소 54-157575에는 2-클로로피리미딘을 고수율로 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다. 이 특허공보의 실시예에는 2-클로로피리미딘이 69% 수율로 제조됨이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 55-393호에는 2-이소프로필아미노피리미딘을 고수율로 제조하기 위한 방법이 개시되어 있다. 이특허공보의 실시예에는 2-이소프로필아미노피리미딘을 60%의 수율로 제조됨이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 55-122768호에는 다음 일반식 :

식중 A⁴,A⁵및 A⁶는 각각 H 또는 OH을 나타내며, 그들중 적어도 하나가 OH임으로 표시되는 2-이소프로필아미노피리미딘의 하이드록시유도체가 신경재생분야와 근디스트로피(myodystrophy)의 치료용으로 유용함이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 55-145670호에는 다음 일반식 :

식중 A₄,A₅및 A₆각각은 H 또는 할로겐 원소를 나타내며, 그들중 적어도 하나가 할로겐 원소임으로 표시되는 2-이소프로필아미노할로게노피딘류가 각종 신경성질환 및 근디스트로피의 치료용으로 유용함이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 55-145671호에는 2-이소프로필아미노피리미딘의 하이드록시 유도체의 제조방법이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 55-151571호에는 2-이소프로필아미노-5-할로게노피리미딘류가 신경질환 치료에 유효함이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 56-10177호에는 2-메틸설포닐피리미딘을 이소프로필아민으로 아미놀화함으로써 2-이소프로필아미노피리미딘을 사실상 정량적 수율로 제조하는 방법이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 56-26880호에는 비스(이소프로필구아니딘)황산염을 1,1,3,3,-테트라에톡시프로판과 반응시켜 2-이소프로필아미노피리미딘을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 특개소 56-90013호에는 유효성분으로서 피리미딘의 치환유도체 또는 그의 치료상 허용될 수 있는 염 또는 그의 대사물로 구성된 신경근 전달의 근디스트로피, 근장애, 근경직 및/ 또는 기능부전(dysfunction)치료제가 개시되어 있다. 그러나 그것은 단순히 활성화합물로서 2-이소프로필아미노피리미딘의 올소인산염(orthophosphate)와 같은 각종 염류를 개시하고 있을 뿐이다.

일본 공개특허공보 특개소 61-65873호에는 다음 일반식 :

식중, R¹은 H 또는 아칼릴기 Y는 이 특허공보의 청구범위에서 정의된 2가 유기기임의 2-피페라지노피리미딘 유도체류가 논과 고지농장용 제초제로서 유용함을 개시하고 있다.

본 발명자들은 이미 종전에 특정의 2-피페라지노피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(국제공개번호 WO 87/04928)을 포함하는 신경성 질환용의 신규한 치료제를 제공한 바 있다.

[발명의 개시]

본 발명의 목적은 신규한 피리미딘류와 약학적으로 허용되는 그들의 염류를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 화합물을 포함하는 신경성 질환용 치료제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 신경세포 재생 및 회복효과를 갖는 신경성 질환용 신규한 치료제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 말초신경계 질환에 적용될 수 있는 신경성 질환용 신규한 치료제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 정신신경증과 다른 것으로, 화학적 전달체의 운용체계 또는 대사체계의 비정상을 주로 포함하는 것으로 간주되는 중추신경계질환에 적용될 수 있는 신경성 질환용 신규 치료제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 기장자애 등의 약간의 측면효과를 갖는 신경성 질환 또는 대뇌질환계의 치료에 적합한 약리작용을 갖는 상당히 우수하고 유용한 화합뭉ㄹ을 포함하는 신경성 질환 또는 대뇌질환계용 신규 치료제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 학습 및 기억능력을 개선 및 복원해주는 효과를 갖는 대뇌질환계용 신규 치료제를 제공하는데 있다.

본 발명의 기타 목적과 장점들은 이하의 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 발명에 의하면 본 발명의 상술한 목적과 장점들은 다음 일반식(Ⅰ)으로 나타낸 피리미딘류 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염류에 의해 성취된다.

식중, X는 (ⅰ) 다음 일반식(Ⅰ)-1의기 또는 (ⅱ) 다음 일반식(Ⅰ)-2의 기이다.

(ⅰ)일반식(Ⅰ)-1의 기 :

식중, R¹은 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 일킬기, R²는 펜에틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 또는 피페리딜기 또는 피페리디노기로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬기이고 피페리디노기는 탄소수 1∼4의 알킬기로 치환되어 있어도 좋다.

R¹과 R²는 함께 그들이 결합된 질소원자와 다음 군에서 선택된 복소환 형성할 수 있으며,

식중, R³는 사이클로헥실, 4-피리딜,벤조일 또는 C_1-4알킬기, 염소 또는 저급 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 C_1-6알킬기로 모노 또는 디 치환된 알킬아미노카보닐기이며, R³¹과 R³²는 동일 또는 상기한 것으로 각각 수소원자 또는 저급알콕시기이며, 복소환식기는 페닐, 벤질, 페닐치오, 시아노 또는 저급알콕시카보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있으며 또는 기

에 의해 모노 치환되거나 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노∼펜타 치환되거나, 또는 인접환-멤버 탄소(adjoining ring member carborns)상에 C_3-5폴리메틸렌기에 의해 치환될 수 있음.

(ⅱ) 일반식(Ⅰ)-2의 기 :

식중 R⁴는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기, Y는 아미노기 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노 또는 디 치환된 아미노기이며, Z는 C_2-5조급알콕시카보닐기에 의해 치환된 메틸기 또는 탄소수 2∼5를 갖는 저급알콕시카보닐기, 또는 Y와 Z는 함께 다음과 같은 일반식의 기,

식중 R⁵는 저급알콕시기에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기, 또는 2가기 -Y-Z로서 다음과 같은 일반식의 기,

식중 R⁶는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기임.

상기 일반식(Ⅰ)에서 X는 (ⅰ) 다음 일반식(Ⅰ)-1의 기,

또는 (ⅱ) 다음 일반식(Ⅰ)-2의 기이다.

일반식(Ⅰ)-1에서, R¹은 수소원자 또는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기를 나타낸다.

알킬기는 직선형 또는 분기형일 수 있으며, 그의 구체적인 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸 등이 있다.

식(Ⅰ)-1에서 R²는 펜에틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질 또는 피페리딜 또는 피페리디노기로 치환될 수 있는 C_1-4알킬기를 나타낸다. 피페리딜기는 탄소스 1∼4를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다. 저급알킬기의 구체예는 위에서 언급된 것과 같은 것이다.

식(Ⅰ)-1에서 R¹과 R²는 그들이 결합된 질소원자와 함께 다음 일반식의 기들로 구성된 그룹으로부터 선택된 복소환식환을 형성할 수도 있다.

이 복소환식 들은 페닐, 벤질, 페닐치오, 시아노 또는 저급알콕시카보닐기 또는 기

에 의해 모노 치환되거나 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노∼펜타 치환될 수 있으며, 또는 인접환-댐버탄소들상에 C_3-5폴리메틸렌기에 의해 치환될 수도 있다.

저급알콕카보닐기는 알콕시 부분내에 탄소수 1∼4를 갖는 것이 좋다. 예를들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐 및 tert-부톡시카보닐기 등이 있다.

C_1-4알킬기를 예를 들면 상기한 것들과 동일한 것들을 들 수 있다.

탄소수 3∼5를 갖는 폴리메틸렌기로는 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌기들이 있다. 이 기들은 인접한 환 멤버탄소와 함께 결합되어 각각 5-멤버, 6-멤버 및 7-멤버환을 형성할 수도 있다.

피페라지노기의 4-위치의 치환기 R³는 시클로헥실, 4-피리딜, 벤조일 또는 C_1-4알킬기 또는 염소로 치환될 수 있는 페닐기 또는 저급알콕시기 또는 탄소수 1∼6을 갖는 알킬기에 의해 모노 또는 디 치환된 알킬아미노카보닐기이다.

저급알킬기로는 위에서 예시된 것들 및 n-헥실기를 들 수 있다.

저급알콕시기는 탄소수 1∼4를 갖는 것이 좋으며, 그러한 것들을 예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시기들이 있다. 알킬아미노카보닐기내의 알킬아미노기를 예로들면 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, t-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 에틸아미노, 디-이소-프로필아미노, 디-n-부틸아미노 및 시클로헥실아미노들이 있다.

기

내의 R³¹및 R³²는 동일 또는 상이한 것으로 각각은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타낸다.

저급알킬기는 탄소수 1∼4를 갖는 것이 좋으며 상기한 것들과 동일한 것들을 들 수 있다.

식(Ⅰ)-2에서, R⁴는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기를 나타내는 것으로 상기한 것들과 동일한 것들을 들 수 있다.

식(Ⅰ)-2로 나타낸 기를 예로들면 메틸치오, 에틸치오, n-프로필치오, 이소프로필치오, n-부틸티치오, sec-부틸치오, t-부틸치오기들이 있다.

식(Ⅰ)에서 Y는 아미노기(-NH₂) 또는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기로 모노 또는 디 치환된 치환 아미노기이다.

C_1-4알킬기와 치환 아미노기(알킬아미노기)의 구체적인 예로는 상기한 것들과 동일한 것들을 들 수 있다.

식(Ⅰ)에서, Z는 탄소수 2∼5를 갖는 저급알콕시카보닐기에 의해 치환된 메틸기 또는 탄소수 2∼5를 갖는 알콕시카보닐기를 나타낸다. 저급알콕시카보닐기를 예로들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐 및 sec-부톡시카보닐기들이 있다.

식(Ⅰ)에서, Y 및 Z는 함께 2가기 -Y-Z로서 다음과 같은 일반식의 기를 형성할 수 있다.

식중 R⁵, R⁶및 R⁷각각은 R⁵의 저급알킬기가 탄소수 1∼4를 갖는 저급알콕실기로 치환될 수 있는 조건에서 탄소수 1∼4 알킬기를 나타낸다.

식(Ⅰ)의 화합물을 예로들면 아래와 같다.

(A) -Y-Z가

을 나타내는 식(Ⅰ)의 화합물류 :

(B) -Y-Z가

(C) Y와 Z가 서로 독림하여 1가기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물류 :

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물류는 공지된 방법들, 특히 일본 공개특허공보 특개소 61-140568호 및 특개소 61-87627호에 기재된 방법 및 이 방법들에 의해 얻어진 중간체들을 공지된 방법으로 처리함으로서, (예, 보호기의 환원제거)제조할 수 있다. 이하의 실시예들 1∼14에는 식(Ⅰ)의 화합물류를 제조하기 위한 방법들이 상세히 기재되어 있다.

예를 들어 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 좀더 구체적으로 다음과 같은 방법들에 의해 제조될 수 있다.

(a) 다음 일반식(Ⅰ)-A의 화합물의 제조

식중 R¹R²및 R⁵는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음

다음 일반식(Ⅴ)의 화합물

식중 R¹및 R²는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기임,을 다음 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시킨다.

식중 R⁵는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음. 출발물질로서 시작하는 이러한 반응은 다음과 같은 반응도식 1에 따라 수행될 수 있다

[반응식 1a]

이 방법은 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다. 화합물류(Ⅱ)와 (Ⅲ)을 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로후란 또는 디메틸포름아미드와 같은 반응매체중에서 0.5∼10시간 동안 0∼100℃의 온도에서 반응시켜 화합물(Ⅳ)을 얻는다. 그다음 화합물(Ⅳ)를 용매없이 또는 디클로로에탄과 같은 불활성용매중에서 포스포러스옥시클로라이드와 반응시켜 화합물(Ⅴ)를 얻는다. 그다음 화합물(Ⅴ)를 이소프로판올, 에탄올과 같은 알콜용매중에서 80∼150℃의 온도에서 화합물(Ⅵ)과 반응시켜 화합물(Ⅰ)-A를 얻는다.

반응도식 1에서 사용되는 중간체(Ⅳ)는 또한 반응도식 1′에따라 제조할 수 있다.

[반응식 1b]

반응도식 1'의 방법은 부탄올, 아밀알콜과 같은 알콜용매중에서 100∼200℃의온도에서 화합물(Ⅶ)와 (Ⅷ)을 반응시켜 화합물(Ⅵ)을 제조한다. 화합물(Ⅷ)은 또한 S-메틸이소치오우레아를 화합물(Ⅱ) 대신 사용하는 것을 제외하고는 반응도식 1에 의해 제조할 수 있다.

식 (I)-A내에 속하는 화합물류는 화합물번호 100, 106, 110, 114, 500, 120, 124, 128, 144, 146, 148, 150, 152, 154, 156, 158, 160, 162, 164, 524, 528, 532, 536, 540, 168, 170, 174, 176, 178, 544, 548, 552, 556, 558, 560, 564, 568, 572, 575, 576, 580, 582, 180, 182 및 184가 있다.

⒝다음 일반식(Ⅰ)-B로 나타낸 화합물의 제조

식중 R⁵는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R³⁰은 C_1-4알킬 또는 벤조일기, 또는 C_1-6알킬기에 의해 모노 또는 디치환된 알킬아미노카보닐기임.

(b¹)다음 일반식(Ⅸ)의 화합물

식중 R⁵는 식(Ⅰ)에서 정의한바와 같음을 다음 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시키거나,

식중 R³³은 C_1-4알킬 또는 벤조일기, 또는 탄소수 1∼6을 갖는 알킬기에 의해 디치환된 디알킬아미노카보닐기를 나타내며 Q는 할로겐원자를 나타냄.

(b²) 또는 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 다음 일반식(XI)의 화합물과 반응시킨다.

식중 R³⁴는 탄소수 1∼6을 갖는 알킬기를 나타낸다.

상기 반응은 다음과 같은 반응도식 2로 나타낼 수 있다.

[반응식 2]

이 도식에 의한 반응은 다음과 같이 수행될 수 있다. 즉, R³³이 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기인 식(Ⅹ)의 화합물을 사용할 때 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ) 화합물을 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에서 에탄올과 같은 용매중에서 20∼100℃의 온도에서 반응시켜 R³⁰이 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기인 일반식(Ⅰ)-B의 화합물을 제조한다.

R³³이 벤조일기 또는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기에 의해 디치환된 디알킬아미노카보닐기인 일반식(Ⅹ)로서 사용할 때, 화합물(Ⅸ)와 (Ⅹ)를 피리딘과 같은 염기성 유기용매중에서 20∼100℃의 온도에서 반응시켜 R³⁰이 벤조일기 또는 탄소수 1∼6인 알킬기에 의해 디치환된 디알킬아미노기인 일반식(Ⅰ)-B의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅹ)에서, Q는 염소, 취소 또는 요오드를 나타낸다.

일반식(XI)의 이소시아네이트를 사용할 때 화합물(Ⅸ)와 (XI)를 트리에틸아민과 같은 염기성 유기화합물의 존재하에서 테트라하이드로후란 또는 토루엔과 같은 용매중에서 20∼100℃의 온도에서 반응시켜 R³⁰이 알킬기인 일반식(Ⅰ)-B의 화합물을 제조한다.

일반식(Ⅰ)-B에 속하는 화합물류를 예로들면 화합물번호 130, 132, 504, 512, 516, 520, 136, 140 및 142가 있다.

⒞다음 일반식(Ⅰ)-C의 화합물의 제조

식중 R¹, R²및 R⁶는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음

(c¹)일반식(XIII)의 화합물 :

식중 R¹과 R²는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기를 나타냄을 다음 일반식(ⅩⅢ)의 화합물과 반응시키거나

식중 R⁶는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.

(c²) 또는 다음 일반식(ⅩⅣ)의 화합물

식중 R⁶는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.

R은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기를 나타냄을 다음 일반식(ⅩⅤ)의 화합물과 반응시킨다.

식중 R¹과 R²는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.

상기 반응을 출발물질로 시작하는 반응은 반응도식 3 또는 4에 따라 수행될 수 있다.

[반응식 3]

반응도식 3의 방법은 예를들어 다음과 같이 수행될 수 있다. 즉, 화합물(Ⅱ)와 (ⅩⅦ)(식중 R은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기임)을 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로후란 또는 디메틸포름아미드와 같은 반응용매중에서 0∼100℃에서 바람직하게는 0.1∼10시간 동안 반응시켜 화합물(XII)을 초래한다. 그다음 화합물(XII)을 물, 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 테트라하이드로후란, 디메틸포름아미드, 토루엔 또는 크시렌과 같은 용매중에서 0.5∼20시간 동안 0∼150℃의 온도에서 화합물(ⅩⅢ)과 반응시켜 화합물(Ⅰ)-C를 제조한다.

반응도식 4의 방법은 예를들어, 다음과 같이 수행될 수 있다. 즉, 화합물(ⅩⅣ)와 (ⅩⅤ)를 부탄올 또는 아밀알콜과 같은 알콜용매중에서 80∼150℃의 온도에서 반응시켜 화합물(Ⅰ)-C를 제조한다.화합물(ⅩⅣ)은 화합물(Ⅱ)대신 S-메틸이소치오우레아를 사용하는 것을 제외하고 반응도식 3에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)-C내에 속하는 화합물류를 예로들면 화합물번호 200, 202, 206, 208, 210, 212, 214, 216, 218, 584, 220, 222, 224, 226, 228, 230, 232, 234, 236 및 240이 있다.

⒟다음 일반식(Ⅰ)-D의 화합물의 제조

식중 R¹과 R²는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기임.

다음 일반식(ⅩⅥ)으로 나타내는 화합물.

식중 R¹R²및 R은 위에서 정의된 바와 같음.을 암모니아와 반응시킨다.

상술한 반응은 다음과 같은 반응도식 5에 의해 도시될 수 있다.

[반응식 5]

반응도식 5는 다음과 같이 수행될 수 있다. 즉, 화합물(Ⅲ) 대신 디에틸-2-에톡싯메티렌말로네이트와 같은 디알킬 2-에톡시메티렌말로네이트를 사용한 것을 제외하고는 반응도식 1에 따른 화합물(Ⅴ)은 제조에서와 동일한 절차에 의해 화합물(ⅩⅥ)을 제조할 수 있다. 화합물(ⅩⅥ)과 NH₃의 반응은 도한 화합물(Ⅰ)-D를 제조하도록 반응도식 1에서와 같이 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰ)-D의 화합물을 예로들면 화합물 번호 400이 있다.

⒠다음과 같은 일반식(Ⅰ)-E의 화합물의 제조

식중 R¹과 R²는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R들은 서로 독립하여 탄소수 1∼를 갖는 알킬기임.

일반식(Ⅴ)의 화합물을 다음 일반식(ⅩⅧ)의 화합물과 반응시킨다.

식중 R들은 서로 독립하여 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기를 나타냄.

상기 반응은 다음과 같은 반응도식 6에의해 나타낼 수 있다.

[반응식 6]

화합물(Ⅰ)-E는 반응도식 1에 따라 화합물(Ⅵ) 대신 화합물(ⅩⅦ)과 화합물(Ⅵ)을 반응시킴으로서 반응도식 6에 따라 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)-E의 화합물을 예로들면 화합물 번호 404가 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물로 된 약리학적으로 허용될 수 있는 염은 다음과 같은 절차에 의해 제조될 수 있다. 염산염은 토루엔, 에테르, 에탄올 또는 에틸아세테이트와 같은 용매중에서 일반식(Ⅰ)의 대응 화합물을 용해시킨 다음 그 용액중에 염화수소가스를 불어넣거나 또는 그 용액에 농축염산을 첨가함로서 제조될 수 있다. 염산염을 예로들면 화합물 번호 102, 114, 502, 122, 126, 129, 506, 510, 514, 518, 522, 526, 530, 534, 538, 175, 177, 546, 550, 554, 557, 562, 566, 570, 574, 578, 582, 204, 211, 215, 239, 241, 400 및 588이 있다. 대응하는 말레인산염과 p-토루엔설폰산염은 염산 대신 말레인산과 p-톨루엔설폰산을 사용하여 동일 방법으로 얻을 수 있다.

본 발명에 의하면, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물류는 신경성질환 치료제로서 유효함이 밝혀졌다.

일반식(Ⅰ)의 화합물류는 통상 의약 조성물의 형으로 사용될 수 있으며, 각종 경로 예를들어 경구,피하, 근육, 정맥, 인트라하이날(intrarhinal)과 인트라렉탈(intrarectal) 경로를 통해 또한 피부를 통한 경로에 의해 투여된다.

본 발명은 또한 약리학적으로 허용될 수 있는 담체와 활성유효성분으로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 약리학적으로 허용될 수 있는 염은 예를들어 산부가염류와 제4급 암모늄(또는 아민)염류를 포함한다.

화합물(Ⅰ)로 된 약리학적으로 허용될 수 있는 염류를 예를들면 염산염류, 취산염류, 황산염류, 중황산염류, 인산염류, 산성인염류, 초산염류, 말레인산염류, 푸마르산염류, 석신산염류, 젖산염류, 주석산염류, 안식향산염류, 구연산염류, 글루콘산염류, 글루칸산염류, 메탄설폰산염류, p-토루엔설폰산염류 및 나프타렌설폰산염류 또는 그들의 수화물류 : 그리고 제4급 암모늄(또는 아민)염류 또는 그의 수화물류가 있다.

본 발명의 조성물은 타블렛제, 캡슐제, 파우더제, 과립제 트로치제(troches), 카첼웨이퍼캡슐제, 에릭서제(elixira), 유제, 용액, 시럽, 현탁제, 에어로졸, 연고, 무균주사제, 성형습포제 테이프, 연질 및 경질제 라틴캡슐제, 좌제 및 무균포장분말로 조제할 수 있다. 약리학적으로 허용가능한 담체를 예로들면 락토우스, 글루코우스, 슈크로우스, 솔비톨, 마니톨, 곡식전분, 결정질샐루로오스, 아라비아검, 인산칼슘염, 알긴산염, 칼슘실리케이트, 미세결정질 셀루로우스, 폴리비닐피로리돈, 트라가칸드검, 제라틴, 시럽 메틸셀룰로우스, 카복실메틸셀루로우스, 메틸하이드록시안식향산에스테르, 프로필하이드록시 인산향산 에스테르류, 타크, 스테라인산마그네슘, 불활성 중합체류물 및 광유류가 있다

고체 및 액체 조성물은 둘다 전술한 충전제류, 결합체류, 윤활제류, 계면활성제류, 붕괴제류, 유탁제류, 현탁제류, 보존제류, 감미제류 및 방향제류를 함유할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 환자에 투여한 후 활성 화합물이 신속히, 연속적으로 또는 서서히 방출되도록 조제할 수 있다.

경구 투여의 경우에는, 식(Ⅰ)의 화합물을 담체 또는 희석제와 혼합한 다음 타블렛, 캡슐 등으로 한다. 비경구 투여의 경우에는, 활성성분을 글루코우스, 둥장성(isotonic)염수, 무균수(sterilized water) 또는 유사액의 10% 수성용액중에서 용해한 다음 정맥점적주사 또는 주사 또는 근육주사용 바이알 또는 앰플내에 봉함시킨다. 바람직하게는 그 매체내에 용해조제, 국소마취제, 보존제 및 완충제를 포함할 수도 있다. 안정성을 증가시키기 위해 본 발명의 조성물을 바이알 또는 앰플속에 넣어둔 후 동결 건조시키는 것도 가능하다. 비경구 투여의 또 다른 예는 연고 또는 파프와 같이 피부를 통해 의약조성물을 투여할 수도 있다. 이 경우에는, 성형 파프 또는 테이프제가 유리하다.

본 발명의 조성물은 형태에 따라 각 단위 투여량당 활성성분을 0.1∼200㎎, 좀더 일반적으로는 0.5∼1000㎎을 함유한다.

식(Ⅰ)의 화합물을 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를들어, 하루 동안 투여되는 화합물의 양은 0.003㎎/㎏∼100㎎/㎏의 범위내이다. 실제적으로는 투여될 화합물의 양은 예를들어 투여되는 화합물 및 환자의 나이, 체중, 환자의 증상의 정도, 투여경로에 따라 의사에 의해 결정된다.

그러므로 상기 투여량 범위는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 적당한 투여횟수는 하루에 1∼6, 통상 1∼4회이다.

식(Ⅰ) 화합물은 자체로서 말초신경계 및 중추신경계의 질병에 대해 유효한 치료제이나 만일 필요할 경우, 적어도 하나 이상의 다른 등가 유효약과 조합시켜 투여할 수도 있다. 그러한 약을 예로들면 강글리오시드류, 메코발라민 및 이삭소닌이 있다.

본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)의 조제류와 그들의 생물학적 활성도를 일련의 후술되는 실시예 B와 실시예에 의해 상세히 설명하나, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물을 나타내는 다음 실시예들 각각은 상술한 화합물들중 하나 또는 일반식(Ⅰ)내에 속하는 다른 의약적으로 활성인 화합물들중 하나를 사용한다.

본 발명을 수행하기 위한 최상모드와 산업상 이용성

[실시예 1]

2-이소-프로필아미노-5.6-디히드로-7-메틸-6-옥소-(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘(화합물번호100) :

포스포러스옥시클로라이드(26.2g)를 에틸 2-이소프로필아미노-4-히드록시피리미딘-5-아세테이트 2.26g(9.45mmoles)에 첨가한 다음 그 혼합물을 3시간 동안 가열환류시켰다. 그 반응혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음 클로로포름과 어름물을 첨가했다. 그다음 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 클로로포름층을 분리시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 에틸 2-이소프로필아미노-4-클로로피리미딘-5-아세테이트 1.80g(수율 74%:용융점 67∼71℃)을 얻었다. 그 생성물에 메틸아민의 40% 메탄올 용액 1.05g(13.5mmole)과 에탄올 10㎖를 첨가한 다음, 그 혼합물을 오토클레이브내에서 7시간 동안 120℃에서 반응시켰다. 물을 첨가한 다음, 그 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 용매를 증발시켰다. 잔유물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 0.50g(수율 35%)을 얻었다.

용융점 : 120∼123℃

¹H-NMR 스텍트럼(CDCI₃용액, δppm) : 1.28(6H, d, J=5㎐), 3.20(3H, s), 3.44(2H, s), 4.20(H, quint, J=5㎐), 5.0(1H,br), 7.90(1H, s)

상기와 동일한 방식으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.

^*NMR은 DMSO-d⁶용액중에서 측정됐음(이후 동일함)

[실시예 2]

에틸 2-모르포리노-4-디에틸아미노피리미딘-5-아세테이트(화합물 번호 404) :

포스포로서 옥시클로라이드(11.7㎖)를 에틸 2-모르포리노-4-히드록시-피리미딘-5-아세테이트 3.35g(12.5 mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 4시간 동안 가열환류시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 메티렌클로라이드와 어름물을 첨가했다. 그 다음 탄산소나트륨으로 중화시키고 메티렌클로라이드층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 농축시켰다. 그 생상물에 15㎖의 에탄올과 7.0g(95.7mmple)의 디에틸아민을 첨가한 다음 오토클레이브내에서 그 혼합물을 7시간 동안 102℃에서 반응시켰다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 메티렌클로라이드로 추출하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피로 정제하여 오일상의 목적 화합물 2.8g(수율 56%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 1.16(6H, t, J=7㎐), 1.24(3H, t, J=7㎐), 3.20(4H, q, J=7㎐), 3.44(2H, s), 3.74(H, s), 4.16(2H, q, J=7㎐), 7.80(1H, s)

[실시예 3]

2-부틸아미노카보닐페라지노-5,6-디하이드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘(화합물번호 130) :

THE(30㎖), 트리에틸아민 1㎖ 그리고 n-부틸이소시아네이트 0.43g(4.34m mole)을 2-피페라지노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 0.5g(2.14mmole)에 첨가한 다음, 그 혼합물을 3시간동 실온에서 교반했다. 감압하에서 농축시킨 다음 물을 첨가후 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 감압하에서 농축시킨 다음 잔유물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 0.15g(수율 21%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, ppm) : 0.95(3H, t, J=7㎐), 1.45(4H, m), 3.20(3H, s), 3.24(2H, s), 3.50(4H, m), 3.85(4H, m), 7.92(1H, s)

[실시예 4]

2-디에틸아미노카보닐피페라진-5,6-디히드로-7-메틸-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘(화합물번호 132) :

피리미딘(15㎖)중의 디에틸아미노카바모일클로라이드 0.35(2.6mmole)을 2-피페라지노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 0.6g(2.6mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 반응시켰다. 그 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 탄수소나트륨 수용액 첨가후 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 감압하에서 농축시킨 다음 잔유물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 0.24g(수율 28%)를 얻었다.

용융점 : 84.5∼86.0℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, ppm) : 1.16(6H, t, J=7㎐), 3.22(3H, s), 3.29(8H, m), 3.44(2H, s), 3.84(4H, m), 7.93(1H, s)

[실시예 5]

2-벤조일피레라지노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘(화합물번호 504) :

트리메틸아민 1g, 메티렌클로라이드 50㎖를 2-피페라지노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 1.0g(4.3mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 탄수소나트륨 수용액을 첨가후 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 감압하에서 농축시키고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 1.1g(수율 76%)를 얻었다.

용융점 : 158∼160℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, ppm) : 3.19(3H, s), 3.43(2H, s), 2.80(8H, m), 7.43(5H, m), 7.90(1H, s)

[실시예 6]

2-메틸치오-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소-(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘(화합물번호 134) :

포스포러스 옥시클로라이드(59.0%)를 에틸 2-메틸치오-4-히드록시-피리미딘-5-아세테이트 4.84g(21.2mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 클로로포름 첨가후 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 클로로포름층을 감압하에 농축시켰다. 그 농축물에 에탄올 20㎖와 메틸아민의 40% 메탄올 용액 3.48g(44.9mmole)을 첨가한 다음 그 혼합물을 오토클레이브내에서 5시간동안 100℃에서 반응시켰다. 그 용매를 감압하에서 증발시킨 다음, 물 첨가후 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 감압하에서 농축시켜, 에탄올중에서 활성탄소로 처리하여 재결정화하여 목적물 1.50%(수율 36%)를 얻었다.

용융점 : 183∼185℃(분해)

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, ppm) : 2.60(3H, s), 3.28(2H, s), 2.54(2H, s), 8.14(1H, s)

[실시예 7]

2-이소-프로필아미노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 염산염(화합물번호 102) :

2-이소-프로필아미노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 0.49g(2.4mmole)을 30㎖의 토루엔 중에 용해한 다음 염화수소가스를 그 용액속에 불어 넣었다. 그 용액을 감압하에서 농축시킨 다음 헥산으로 세척하여 목적물 0.53%(수율 92%)를 얻었다.

용융점 : 272∼275℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, ppm) : 1.38(6H, d, J=5㎐), 0.30(3H, s), 3.60(2H, br.s), 4.30(1H, br), 7.90(1H, br.), 8.90(1H, br.).

아래 화합물들도 동일하게 제조했다.

^*NMR은 DMSO-d⁶용액중에서 측정됐음

[실시예 8]

2-이소-프로필아미노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 말레인산염(화합물번호 104) :

2-이소-프로필아미노-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 6.37g(30.9mmole)을 에틸아세테이트 50㎖중에 용해시킨 다음 말레인산 3.58g(30.8mmole)을 첨가했다. 그 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 그 결과로 생성된 결정체를 여과수집하여 목적물 8.90%(수율 90%)를 얻었다.

용융점 : 158∼160℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 1.24(6H, d, J=6㎐), 3.12(3H, s), 3.50(2H, s), 3.9∼4.2(1H, m), 6.20(2H, s), 7.90(1H, s).

동일한 방법으로 아래 화합물들을 제조했다.

^**디말인산염

[실시예 9]

2-(4-피리딜피페라지노)-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 p-토루엔설포네이트(화합물번호 542) :

클로로포름-메탄올 5㎖중의 p-토루엔설폰산(0.1g:0.6mmole) 용액을 클로로포름-메탄-30㎖중에 2-(4-피리딜피페라지노)-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 0.18g(0.6mmole)을 용해시킨 용액내에 첨가시킨 다음 그 혼합용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 석출된 결정체를 헥산으로 세척하여 목적물 0.25g(tndbt 90%)을 얻었다.

용융점 : 195∼200℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI_3-CD₃OD 용액, ppm) : 2.37(3H, s), 3.23(3H, s), 3.49(2H, s), 3.7∼4.2(8H, m), 7.06(2H, d, J=7㎐), 7.20(2H, d, J=7㎐), 7.76(2H, d, J=7㎐), 7.96(1H, s), 8.16(2H, d, J=7㎐).

[실시예 9-2]

2-(4-에틸피페린)-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 푸마르산염(화합물번호 175-5) :

2-(4-에틸피페린)-5,6-디히드로-7-메틸-6-옥소(7H) 피로로[2,3-d]피리미딘 1.1g(4.2mmole)의 초산 에틸용액 40㎖에 푸마르산 0.49g(4.2mmole)의 초산에틸용액 40㎖을 실온에서의 첨가한다.

첨가후 30분간 교반하고 감압하 농축하여 결정을 석출시켰다. 결정을 에텔로 세정하여 목적물을1.15g(tndbt 72%)을 얻었다.

용융점 : 104∼109℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI_3-CD₃OD 용액) : 0.93(3H, t, J=7㎐), 1.1∼1.96(7H, m), 2.88(2H, m), 3.22(3H, s), 3.44(2H, s), 4.70(2H, m), 6.82(2H, s), 7.88(1H, s).

[실시예 10]

2-이소-프로필아미노-5-옥소-6-메틸-디히드로-(7H) 피로로[3,4-d]피리미딘(화합물번호 202) :

이소프로필아민 2.2g(32mmole), S-메틸이소치오우레아설페이트 5.18g(37 mmole) 및 20㎖로 된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 감압하에서 증발시켰다. 잔유물에 에틸 4-클로로-2-에톡시메티렌아세토아세테이트 7.8g(35mmole ) 및 메탄올 30㎖을 첨가하고 그에 수산화나트륨 1.4g을 더 첨가했다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 메틸아민의 40% 메탄올 용액 27g(348mmole)을 집적으로 첨가했다. 첨가후 그 혼합물을 2시간동안 더 교반했다.

석출된 결정체들을 여과하여 수집한 다음 물과 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물 0.8(수율 12%)을 얻었다.

용융점 : 201∼202℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 1.27(6H, d, J=7㎐), 3.12(3H, s), 4.20(2H, s), 4.27(1H, m), 5.50(1H, br,s), 8.63(1H, s).

[실시예 11]

2-모르포리노-6-메틸-5-옥소-5,6-디히드로(7H) 피로로[3,4-d]피리미딘 (화합물번호 232) :

4-클로로메틸-5-에톡시카보닐-2-메틸치오피리미딘 79g(320mmole)을 300㎖의 메탄올중에 용해시킨 다음, 메틸아민의 40% 메탄올 용액 50g(64mmole)을 15분동안 방울방울 첨가하고 15시간동안 교반했다.

그 생성물을 여과분리 건조시켜 2-메틸치오-6-메틸-5-옥소-5,6-디히드로(7H)피로로[3,4-d]피리미딘 11g(수율 18%)을 얻었다. 얻은 생성물(1.5g:7.7mmole)과 모노포린 3.4g(38.5mmole)을 20㎖의 n-아밀 알콜중에 용해시킨 다음, 그 용액을 7시간 동안 가열환류시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각하여 석출된 결정체를 여과 분리하여 목적물 0.75g(수율 42%)을 얻었다.

용융점 : 184∼187℃(분해)

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 3.16(3H, s), 3.85(8H, m), 4.24(2H, s), 8.68(1H, s).

동일한 방식으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 12]

메틸2-피페리디노-4-아미노피리미딘-5-카복실에이트(화합물 번호 400) :

에티렌 디클로라이드(500㎖)와 포스포러스옥시클로라이드 10㎖를 메틸 2-피페리디노-4-히드록시피리미딘-5-카복실에이트 5.6g(23.6mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 5.5시간동안 가열환류시켰다. 그 반응 혼합물을 농축시키고 클로로포름과 물을 첨가후 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 클로로포름충을 분리시키고 용매를 증발시켰다. 그 잔유물에 THF 70㎖와 25% 수산화암모늄 27.8g을 첨가했다. 그 혼합물을 오토클레이브내에서 1.5시간동안 70℃에서 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음 토루엔/헥산으로 재결정화하여 목적물 5.0g(수율 90%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 1.62(6H, m), 3.82(3H, s), 3.80(4H, m), 8.60(1H, s).

[실시예 13]

N-메틸-2-(4-벤질피페라지노)-4,5-피리미딘디카복실산아미드(화합물번호 300) :

수산화칼륨(8.4g:150mmole), 에탄올 50㎖ 및 물 10㎖를 디에틸 2-(4-벤질피페라지노)-4,5-피리미딘-디카복실에이트 19.9g(50mmole)에 첨가한 다음 그 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 2시간동안 40℃에서 교반했다. 염산을 그용액에 첨가하여 그의 pH를 3으로 조절했다. 생성 결정체를 여과 분리시켜 에틸아세테이트로 세척했다. 그 결정체(18.1g)를 메티렌클로라이드 527㎖증에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 21.3g(211mmole)과 치오닐클로라이드 12.5g(105mmole)을 첨가했다. 그 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 다음 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음 메틸아민의 40% 메탄올 용액 8.17g(105mmole)을 첨가한 다음 실온까지 승온하여 1시간 동안 교반했다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음 생성 고형물을 물로 세척했다. 그 고형물 14.4g에 초산나트륨 3.32g(40.4mmole)을 첨가한 다음 무수초산 41.3g(40mmole)을 첨가했다. 그 혼합물을 2시간동안 가열 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물을 첨가한후 그 혼합물을 30분동안 교반했다. 얻어진 고형물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 목적물 9.72g(수율 56%)을 얻었다.

용융점 : 158.5∼159.8℃

¹H-NMR 스펙트럼(CDCI₃용액, δppm) : 2.56(4H, t, JP=4㎐), 3.18(3H, s), 3.58(2H, s), 4.06(4H, m), 7.36(5H, s), 8.72(1H, s).

[실시예 14]

2-이소-프로필아미노-5-옥소-6-메틸-5,6-디하이드로(7H)-피로로[3,4-d]피리미딘 염산염(화합물번호 204) :

농염산(0.27g:2.7mmole)을 클로로포름 6㎖중에 2-이소-프로필아미노-5-옥소-6-메틸-5,6-디하이드로-(7H)피로로[3,4-d]피리미딘 0.56g(2.7mmole)을 용해시킨 용액에 첨가한 다음 그 용액을 30분동안 교반했다. 그 다음 그 용매를 감압하에서 증발시키고 잔유물을 에테르로 세척하여 목적물 0.6g(수율 92%)을 얻었다.

용융점 : 176∼183℃(분해)

동일한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조했다.

[실시예 1b]

활성성분 10㎎을 함유하는 타블레트를 다음과 같이 제조했다.

활성성분, 곡식전분 및 결정질 셀루로우스를 80메쉬체로 걸른다음 전부 혼합했다. 혼합분말을 폴리비닐 피로리돈 용액과 혼합하여 과립화한 다음 18메쉬체로 걸렀다.

이렇게 얻은 과립들을 50∼60℃로 건조시킨 다음 다시 18메쉬체로 걸러서 그들의 크기를 조절했다. 미리 80메쉬체로 걸른 카복시메틸 셀루로오스 칼슘, 스테아린산 마그네슘 및 타르크를 그 과립에 첨가했다. 그들을 혼합한 다음 타블레트 성형기로 타블레트화하여 120㎎의 중량을 갖는 타블레트들을 제조했다.

[실시예 2b]

활성성분 200㎎을 각각 함유하는 타블레트들을 다음과 같이 제조했다.

상기 성분들을 80-메쉬체로 걸러서 혼합했다. 이렇게 얻은 혼합 분말을 압축 성형하여 300㎎의 중량을 갖는 타블레트를 제조했다.

[실시예 3b]

활성성분 100㎎을 각각 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조했다.

상기 성분들을 혼합하여 80-메쉬체로 걸른 다음 혼합했다. 이렇게 얻은 혼합 분말을 150㎎의 양으로 캡슐속에 충전시켰다.

[실시예 4b]

활성성분 5㎎을 각각 함유하는 바이알용 주사재를 다음과 같이 제조했다.

사용하기 바로 전에 이들 화합물을 주사용 증류수 1㎖중에 용해시켜 사용한다.

[실시예 5b]

활성성분 50㎎을 함유하는 앰플용 주사제를 다음과 같이 제조했다.

[실시예 6b]

활성성분 17.5㎎을 함유하는 접착 패취(patch)를 다음과 같이 제조했다.

폴리(암모늄아크릴에이트) 10부를 60부의 물에 용해시켰다. 글리세린 디글리시딜 에테르 2부를 10부의 물에 가열 용해시켰다. 또한 폴리에티렌그리콜(400등급) 10부, 물 10부 및 활성성분 1부를 교반하여 용액으로 했다. 폴리(암모늄 아크릴에이트)의 수용액을 교반하면서 글리세린 디글리시딜 에테르 수용액 및 활성성분 함유 용액, 폴리에티렌글리콜 및 물을 첨가 혼합했다. 얻어진 하이드로겔 용액을 유연한 플라스틱 필름상에 활성성분의 비율을 ㎠당 0.5㎎이 되도록 코팅했다. 그 표면을 이형지로 덮고 35㎠의 크기로 절단하여 접착 패취를 제조했다.

[실시예 7b]

활성성분 10㎎을 함유하는 접착성 패취를 다음과 같이 제조했다.

폴리(소듐아크릴에이트) 100부, 글리세린 100부, 물 150부, 트리에폭시프로필 이소시아누레이트 0.2부, 에탄올 100부, 이소프로필 미리스테이트 25부, 프로피렌글리콜 25부 및 활성성분 15부로부터 수성졸을 제조했다. 그다음 그 졸을 레이온 부직포와 폴리에티렌 필름으로 구성된 복합필름의 부직포 표면상에 100㎛의 두꼐로 코팅하여 약 함유 접착층을 형성했다. 이 층내에 함유된 방출보조제(이소프로필 미리스테이트 및 프로피렌 글리콜)의 양은 약 30중량%이었다. 그다음 접착 필름을 24시간동안 25℃에서 가교결함시키고 이형필름을 그 접착층 표면에 접착시켰다. 그 다음 접착층을 35㎠의 면적을 갖는 조각들로 절단했다.

식(Ⅰ)의 화합물들의 신경계 세포에 대한 생물학적 활성도를 테스트했다. 테스트한 세포들은 신경계의 세포들로서 설정된 마우스 신경아세포종 neuro-2a(다이니뽄 파라세티칼 코오포레이숀 리미티드)이었다.

상술한 신경세포들을 37℃의 5% 탄산가스 인큐베이터내에서 대수증식기까지 증식시켰다.

그다음 식(Ⅰ)의 화합물과 함께 일정시간동안 배양했다.

그결과 식(Ⅰ)의 화합물들은 첨가치 않은 배양과 비교하면 유의차를 갖고 현저하며, 또한 대조 약 이삭소닌(일본 특허 공보 특공소 59-28548호에 기재된 화합물)과 비교하여도 동등이상의 신경세포 성장 촉진활성, 신경돌기형성 및 신경돌기 신장촉진 활성이 있음이 명백하였다.

본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물류의 래트 부신 수질세포 PC-12주에 대한 생물학상의 활성도를 테스트했다. PC-12 세포주는 NGF를 첨가처리하면 신경돌기가 신장한다. 이때 본 발명의 화합물(Ⅰ)을 가하면 PC-12 세포에 NGF의 결합 및 세포를 속으로 NGF의 수가 증가함을 나타낸다.

토끼상악 신경절 세포에 NGF의 결합에 대한 본 발명의 화합물들(Ⅰ)의 효과를 조사한바 NGF 결합을 촉진시킴이 발견되었다.

좌골 신경이 분쇄된 쥐를 말초신경질환의 한 모델로서 준비하고 그에 대해 본 발명의 화합물들의 효과를 테스트한바, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 족지의 지간거리 및 족저근육의 중량을 정상치로의 회복을 촉진하는 촉진효과를 나타냈다.

중충신경계 질병의 쥐와 생쥐 모델을 준비하고 그에 대해 본 발명의 화합물들(Ⅰ)의 약리학적 효과를 테스트했다. 구체적으로, 쥐 뇌의 니그랄도파민 세포(nigral dopaminecells)에 극소량의 6-히드록시 도파민을 주사하여 화학적으로 파괴하여 운동장애를 이르켰다.

2주후, 태아뇌의 도파민 세포들을 쥐 뇌의 파괴측으로 미상핵(caudate nucleus)내에서 조직이식하여 운동장해의 개선을 시도했다. 구체적으로 조직 이식한 날로부터 본 발명의 화합물(Ⅰ)을 2주동안 매일 복강내 주사로 투여하고 운동장해의 개선 및 조직 이식된 세포들의 성장에 대한 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 활성도를 조사했다. 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 운동장해 개선 및 회복 효과를 갖고 있음이 밝혀졌다.

수은중독에 의해 신경장해를 일으킨 쥐 및 생쥐를 제조하여 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 활성도를 테스트했다. 화합물(Ⅰ)은 증상의 개선 및 정상상태로의 회복 촉진효과, 화합물질에 의해 유발되는 질병에 대한 치료효과 및 학습 기억개선 및 회복효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

따라서 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 포유동물의 말초 및 중추신경계 장해 같은 각종 신경질환을 개선 또는 치료하기 위한 제제와 학습 및 기억을 개선하기 위한 제제로서 유용하다.

예를들어 외상, 염증 또는 면역학적 원인의 신경근 손상을 포함하여 운동, 감각 또는 객관성의 반사지체를 수반한 각종 말초신경 장해 및 알콜성 또는 약물성, 당뇨병 등의 대사성 또는 특발성 말초신경질환을 포함하는 각종 신경질환등에 이용할 수 있다. 좀더 구체적으로, 예를들면 안면신경마비, 좌골신경마비, 척추근육위축증, 근육 영양실조, 근무력증, 다발성 경화증, 근위축성 측색경화증, 급성산재성 뇌척추염, 스몬(SMON) 질환, 치매증, 알르하이머 증후군, 두 개손상후의 상태, 대뇌빈형, 대뇌출혈의 대뇌경색속발증 및 류마티즘이 있으나 이 예에만 한정되지 않는다.

독성 테스트에 의하면, 본 발명의 화합물들은 단지 미약한 독성과 부작용을 갖고 있어 안전하고도 고도로 유용한 의약으로서 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

[실험예1]

신경아종 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 다음 방법으로 시험했다. 10%의 FCS를 함유하는 둘베코의 변성이글배지[DMEM, 페니실린 G 소듐 ㎖당 100단위와 스트랩토마이신설페이트 ㎖당 100㎍을 함유하는]중에서, 대수증식기의 생쥐 neuro-2a주 세포들을 1000cells/웰(well)이 되도록 48-웰판(well plate)에 뿌렸다. 37℃의 공기중에 5%의 탄산 가스를 함유하는 인큐베이터내에서 각 웰마다 그내에 0.25㎖의 배양액을 넣고 하루동안 배양했다. 그다음 배지와 동일한 양(0.25㎖)의 4% 수성글루타르알데히드 용액을 첨가한 다음 그 배양액을 2시간 동안 실온에서 방치하여 세포들을 고정시켰다.

물로 세척후 메티렌블루의 0.95% 수성용액을 첨가하여 세포를 착색했다. 현미경하에서, 증식된 신경돌기들을 포함하는 세포들(세포의 간직경의 적어도 2배의 길이를 갖는 돌기를 적어도 하나 이상 갖는 세포)의 수를 눈으로 계수한 다음 전체 세포들에 대한 이 세포들의 비율을 계산한다. 웰중앙의 밑바닥에 붙인 표식을 중심으로 좌우 연속 5시야 이상(웰 전표면의 적어도 2%)에 걸쳐 웰을 관측하여 200개 이상의 세포를 계수했다. 하나의 약제 화합물을 거의 6개의 상이한 농도로 사용했으나 각 농도마다 3번 실험을 행했다. 그 결과를 평균 ±S.D.로서 나타내어 표 1에 나타낸다.

생쥐 신경아종 세포들 NS-20Y를 동일한 방식으로 폴리오르티딘으로 도포된 디쉬(dish)내에서 배양하여 그 화합물의 효과를 시험했다. 배양 시작 24시간과 48시간후 얻은 결과를 표 2에 나타냈다.

[표 1]

neuro-2a주에 대한 작용

[표 2]

NS-20Y 세포에 대한 활성도

[실험예2]

좌골신경이 손상된 쥐에 대한 치료효과

좌골신경이 손상된 뒷발의 행동의 변화와 (2) 근육중량의 변화를 말초신경의 퇴화 및 재생과정이 지표로서 이용하여 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 치료효과를 말초신경 질환의 모델로서 손상된 좌골신경을 갖는 쥐에 대해 테스트했다.

실험에서, 수놈 위스터쥐(6주생)를 구룹당 7마리를 사용했다.

야마쯔등의 방법과 유사한 방법(잡지 Japanese Pharmacological Society, 72 259-268(1976)에 기요미야마쯔, 다께노리 가네꼬, 아끼휴미 기다하라 및 이사오 오까와에 의해 소개된 방법 참조)과, 하세가와등의 방법(잡지 Japanese Pharmacological Society, 74 721-734(1978)에 가즈오 하세가와, 나오지미꾸니 및 유다까사끼이에 의해 소개된 방법 참조)에 의해 좌골신경을 손상시켰다.

구체적으로 펜토바비탈(Pentobarbital) 마취(40㎎/㎏, i.p)하에 좌측좌골신경을 대퇴골에서 노출시키고 N. 경축(N. Tibialis)과 N.suralis 간의 분기된 부분에서 5㎜ 중추부를 2㎜의폭과 0.1㎜의 간격을 갖는 개조동맥, 크로메(Klomme)를 사용하여 손상시켰다. 시술후, 그 쥐들을 시험 구룹에 불규칙적으로 나누었다.

화합물 번호 118을 본 발명의 화합물(Ⅰ)로서 선택하여 시술한 날로부터 22일째까지 하루에 한번 쥐에 복강내 주사했다. 메코바라민(mecobalamin)(Gedeon Richter Ltd. 에 의해 제조됨)을 투여한 구룹과 0.9% 생리식염수를 투여한 구룹을 대조로서 사용했다.

다음과 같은 항목들을 시간경과(좌골신경 손상후 1,4,7,10,14,17,21 및 23일째 날에)에 따라 측정했다.

(1)좌골신경이 손상된 뒷발의 행동변화

발가락의 폭간거리를 측정했다. 왜냐하면 이는 신경의 퇴화와 재생을 함수적으로 나타내는 좋은 지표가 되고 또한 그 변화가 시간경과와 더불어 측정될 수 있기 때문이다.

하세가와의 방법과 비슷한 방법(Hasegawa, K., Experientia, 34, 750-751(1987)에 의해 뒷발의 제1 및 제5발가락간의 거리를 측정했다.

측정한 거리와 정상거리의 비를 계산하여 비율(%)로 표시하고 평균계산치와 표준오차(S. E)를 표3에 나타냈다.

스튜던트(Student)의 T-테스트에 의해, 생리식염수를 투여한 대조구룹의 값과 뚜렷히 다른 것은 테스트 구룹의 값의 우측에 P〈0.05의 경우는 점차 *를 그리고 P〈0.01의 경우에는 점차 **를 부기했다.

발가락들간의 거리를 좌골신경의 손상직후 정상거리의 약 절반(50%)이었으며 10일째까지 감퇴하는 경향이 있었다.

구룹들간에 뚜렷한 차이가 없었다. 14와 17일째 되는날에 약물 투여된 구룹들에서 재생이 진행했으나 생리식염수가 투여된 구룹과 뚜렷한 차이를 나타내지 않았다. 21일째 되는날에. 약물투여된 구룹들과 메토바라민이 투여된 구룹에서 더욱 신속하게 회복되는 뚜렷한 성향이 있었으며, 이 구룹들은 또한 생리식염수가 투여된 그룹과 뚜렷한 차이점을 나타냈다. 또한 23일째 되는날도 재생이 계속됐다.

(2)근육중량의 변화

신경제거 또는 그의 질병은 그 지배하의 근육을 수축시키는 원인이 되고 또한 그 수축은 신경에 의한 재지배에 의해 점차적으로 회복됨이 밝혀졌다.

이러한 이유 때문에 정량 분석한적인 근육의 중량변화를 지표로서 선택했다. 시술후 23일째 되는날에 발양쪽의 족저근육을 펜토바비탈 마취하에서 적출한 다음 그의 중량을 측정했다. 손상측의 족저근육의 중량과 정상측의 중량의 비율을 계산하여 비율(%)로 나타냈다.

구룹들의 평균치와 표준오차(S. E)는 표 3에 나타냈다.

[표 3]

좌골신경이 손상된 쥐에 대한 치료효과

스튜던트 t-테스트에 의한 생리식염수 투여구룹과의 비교

*:P〈0.05, **:P〈0.01, ***:P〈0.001

사용된 쥐 : 구룹당 7마리

[실험예3]

생쥐노세포의 손상으로 인한 운동장해의 태아대뇌 세포이식에 의한 개선에 대한 촉진효과:

4주생 암컷위스타 생쥐(체중100g)의 뇌의 좌측에서 니그랄 도파미너직(Nigral dopaminergic)신경세포에 극소량의 6-히드록시도파민을 주사하여 줌으로써 장해를 유발시켰다.

그 쥐들은 여러날동안 장해를 유발시킨쪽의 반대방향으로 무의식적으로 회전하는 증상을 나타냈다. 그러나 그후 뚜렷한 비이상적 행동은 관측되지 않았다. 장해를 유발시킨 니그랄도파미너직 신경세포들을 갖는 쥐들에 메탐페타민(methamphethamine)투여즉시(5㎎/㎏, i.p), 그들은 장해 유발쪽을 향해 회전이동하기 시작했다.

약물투여에 의한 손상후 2주후, 도파민세포들을 포함하는 투룬커스 코로리스 칼로시(trunecus corporis callosi)부분들(즉, 복부측의 물질 니그라다 타그멘팀(tagemntum))을 14-17 일생 태아 생쥐의 뇌로부터 절취해낸 다음, 미세하게 절단하여 트립신으로 처리했다.

그다음, 추출된 조직들을 30분동안 37℃에서 배양한 다음 그 조직들을 피페팅(pipetting)하여 현탁액을 형성했다. 현탁액 5㎕를 장해유발쪽의 꼬리가 있는 핵의 2부위속에 각각 이식했다. (총 10㎕, 약 10⁵세포들), 조직이식일로부터 2주 동안 매일 화합물(Ⅰ)100㎎/㎏(i.p)의 투여량으로 투여했다. 메탐페타민의 투여에 의해 유발된 회전이동을 약물투여 및 조직이식 2주 및 1주전, 그리고 2주 및 4주후에 조사했다.

1분당 회전이동수는 메탈페타민 투여후 10분 간격으로 계수하고, 6회 계수한 회전이동의 총수를 평균하여 평균 회전이동수를 구했다.

표4에 그 결과를 나타냈다.

[표 4]

생쥐위 메탄페타민에 의해 유발된 회전이동에 대한 약물효과

사용된 생쥐:구룹당 5-6마리

*2주후의 데이터

[실험예4]

수은중독에 의해 신경질환을 갖는 쥐들의 학습 및 기억력 개선 및 회복효과 :

7주생 수컷 Balbc계 쥐를 우선 1주에 3회 T-형 미로를 학습하도록 하여 그들이 출발지점으로부터 안전지역까지 곧바로 달리도록 하였다. 그다음 단시간 동안 메틸머큐리 클로라이드(MMC)를 6일동안 6㎎/㎏/일의 투여량으로 경구 투여했다. 생리식염수를 0.1㎖/10g/일의 투여량으로 투여한 쥐구룹으로서 사용했다.

MMC 투여일 다음날에 시작하여 화합물 번호 102와 116을 69.5㎎/㎏/일과 76.9㎎/㎏/일의투여량으로 각각 10일동안 화합물들의 몰수룰 동일하게 만들어 복강내 주사로 투요하여 약물투여후 6일째 되는날(즉, 실험시작후 12일째 되는날)에 T-형 미로학습을 다시 시작하고 쥐의 달리는 행동을 관찰했다.

그후 10일과 11일째 되는날에(실험시작후 21일 및 22일째 되는날) T-형 미로에서 실험한 쥐의 수를 계수하여 분모로서 나타냈다. 10차 주행중 적어도 8회 5초 이내에 안정지역까지 주행한 쥐의 수를 계수하여 분자로서 나타냈다. 시험 동물들의 수의 감소는 MMC 중독에 의한 사망으로 인한 것이었다. 안전지역까지 주행하는데 걸리는 시간(초)을 측정하여 평균값 ± 표준오차(SE)를 계산했다.

그 결과는 표 5에 나타낸다.

그 결과는 쥐의 학습과 기억력을 개선하고 또한 그의 회복 효과를 개선하기 위한 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.

[표 5]

신경질환을 유발시킨 쥐의 학습 및 기억력의 개선 및 회복효과

[실험예5]

본 발명의 화합물들의 급성 독성을 다음과 같은 방법으로 시험했다.

실험동물로서 수컷 ddy 계 5주 생쥐와 수컷위스타계 8주생 생쥐 구룹당 5마리를 사용했다, 각각의 화합물을 생리식염수에 용해시켜 경구(P.O) 또는 복강내(i.p.)로 투여하고 화합물의 독성을 투여후 24시간 후에 평가했다.

그 결과는 표 6과 7에 나타낸다.

[표 6]

쥐에 대한 급성독성(LD₅₀)

-:시험않함

[표 7]

쥐에 대한 급성독성(LD₅₀)

본 발명에 의해 제공된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 신경세포의 중식 및 신경돌기의 형성 및 신장에 대한 촉진 효과와 신경질환을 갖는 생쥐와 쥐에서 운동기능 회복효과를 갖고 있으며 또한 말초신경 또는 중추신경질환과 치매증과 같은 신경질환의 개선 및 치료에 유효하게 사용될 수 있다.

이들은 지각 및 감각 기능과 자율기능에 관여하는 신경조직 및 세포들에 의해 원인이 되는 신경성 질환의 회복, 개선 및 치료에 유효하게 사용될 수 있는 것으로 기대된다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)을 실험예 1-4와 표 1-5에 보인것과 같이 대조의 이삭소닌과 메코발라민의 것들보다 동일 또는 그 이상의 생물학적 활성을 갖고 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)의 독성은 일반적으로 실험예 5와 표6 및 7에 보인 바와같이 약하다. 따라서, 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 고활성 및 고안정 약품이며 또한 독성이 약하여 아주 유용하다.

Claims (11)

1. 다음 일반식(Ⅰ)으로 나타낸 피리미딘류 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염류,

   

   식중, X는 (ⅰ) 다음 일반식(Ⅰ)-1의 기 또는 (ⅱ) 다음 일반식(Ⅰ)-2의 기이다.

   (ⅰ)일반식(Ⅰ)-1의 기

   

   식중, X는 (i) 다음 일반식(I)-1의 기 또는 (ii) 다음 일반식 (I)-2의 기이다.

   (i) 일반식(I)-1의 기

   식중 R¹은 수소원자 또는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기, R²는 펜에틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 또는 피페리딜기 또는 피페리디노기로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬기이고, 피페리디노기는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기로 치환되어 있어도 좋음.

   R¹과 R²는 함께 그들이 결합된 질소원자와 다음 구룹으로부터 선택된 복소환을 형성할 수 있으며,

   

   식중, R³는 사이클로헥실, 4-피리딜, 벤조일 또는 C_1-4알킬기, 염소 또는 저급 알콕시기로 치환될수 있는 페닐기, 또는 C_1-4알킬기로 모노 또는디 치환된 알킬아미노카보닐기이며, R³¹과 R³²는 동일 또는 상이한 것으로, 각각 수소원자 또는 저급 알콕시기이며, 복소환기는 페닐, 벤질, 페닐치오, 시아노 또는 저급알콕시 카보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 또는 기

   

   에 의해 모노치환되거나 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노∼펜타치환되거나, 또는 인접한-멤버탄소(adjoining ring member carbons)상에 C_3-5폴리메티렌기에 의해 치환될 수 있음.

   (ii) 일반식(I)-2의 기 ;

   

   식중 R⁴는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기, Y는 아미노기 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노 또는 디치환된 아미노기이며, Z는 C_2-5저급알콕시카보닐기에 의해 치환된 메틸기 또는 탄소수 2∼5를 갖는 저급알콕시카보닐기, 또는 Y와 Z는 함께 다음과 같은 일반식의 기,

   

   식중 R⁵는 저급알콕시기에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기, 또는 Y-Z-로서 다음과 같은 일반식의 기

   

   식중 R⁶는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기임.
2. 제1항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염은 염산염류, 취산염류, 황산염류, 중황산염류, 인산염류, 산성인산염류, 초산염류, 말레인산염류, 푸마르산염류, 석신산염류, 젖산염류, 주석산염류, 안식향산염류, 구연산염류, 글루콘산염류, 글루칸산염류, 메탄설폰산염류, P-토루엔설폰산염류 및 나프타렌설폰산염류 및 제4급 암모니움염류로부터 선택되는 것이 특징인 피리미딘류 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류.
3. 다음 일반식(Ⅰ)으로 나타낸 피리미딘류 또는 그들의 약리학적으로 허용되는 염류를 활성성분으로 함유하는 신경성 질환용 치료제.

   

   식중, X는 (ⅰ) 다음 일반식(Ⅰ)-1의 기 또는 (ⅱ) 다음일반식(Ⅰ)-2의 기이다.

   (ⅰ) 일반식(Ⅰ)-1의 기

   

   식중 R¹은 수소원자 또는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기, R²는 펜에틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질 또는 피페리딜기 또는 피페리디노기로 치환되어 있어도 좋은 C_1-4알킬기이고, 피페리디노기는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기로 치환되어 있어도 좋음.

   R¹과 R²는 함께 그들이 결합된 질소원자와 다음 구룹으로부터 선택된 복소환을 형성할 수 있으며,

   

   식중, R³는 사이클로헥실, 4-피리딜, 벤조일 또는 C_1-4알킬기, 염소 또는 저급 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 C_1-6알킬기로 모노 또는 디치환된 알킬아미노카보닐기이며, R³¹과 R³²는 동일 또는 상이한 것으로 각가 수소원자 또는 저급 알콕시기이며, 복소환식기는 페닐, 벤질, 페닐치오, 시아노 또는 저급알콕시 카보닐기에 의해 임의로 치환될 수 있으며 또는 기

   

   에 의해 치환되거나 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노∼펜타치환되거나, 또는 인접환-멤버탄소(adjoining ring member carbons)상에 C_3-5폴리메티렌기에 의해 치환될 수 있음.

   (ii) 일반식(I)-2의 기 ;

   

   식중 R⁴는 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기, Y는 아미노기 또는 C_1-4알킬기에 의해 모노 또는 디치환된 아미노기이며, Z는 C_2-5저급알콕시카보닐기에 의해 치환된 메틸기 또는 탄소수 2∼5를 갖는 저급알콕시카보닐기, 또는 Y와 Z는 함께 다음과 같은 일반식의 기

   

   식중 R⁵는 저급알콕시기에 의해 치환될 수 있는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기, 또는 2가 기 Y-Z-로서 다음과 같은 일반식의 기

   

   식중 R⁶는 탄소수 1-4를 갖는 알킬기임.
4. 제3항에 있어서, 약리학적으로 허용 가능한 염은 염산염류, 취산염류, 황산염류, 중황산염류, 인산염류, 산성인산염류, 초산염류, 말레인산염류, 푸마르산염류, 석신산염류, 젖산염류, 주석산염류, 안식향산염류, 구연산염류, 글루콘산염류, 글루칸산염류, 메탄설폰산염류, P-토루엔설폰산염류 및 나프타렌설폰산염류 및 제4급 암모니움염류로부터 선택되는 것이 특징인 피리미딘류 및 그의 약리학적으로 허용되는 염류를 활성성분으로 함유하는 신경성 질환용 치료제.
5. 다음 일반식(Ⅴ)화합물을 다음 일반식(Ⅵ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-A 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   식중 R¹과 R²는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R은 탄소수 1-4의 알킬기임.

   

   식중 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음.

   

   식중 R¹, R²및 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.
6. 다음 일반식(Ⅸ)화합물을 다음 일반식(Ⅹ)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-B 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   식중 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음.

   

   식중 R³³은 탄소수 1∼4를 갖는 알킬기 또는 벤조일기 또는 탄소수 1∼6의 알킬기에 의하여 디-치환된 디알킬아미노 카보닐기이고 Q는 할로겐 원자임.

   

   식중 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같고 R³³은 상기식(Ⅹ)에서 정의한 바와 같음.
7. 다음 일반식(Ⅸ)화합물을 다음 일반식(X)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-B′화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   식중 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음.

   

   식중 R³⁴는 탄소수 1∼6의 알킬기임.

   

   식중 R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음. R³⁴는 탄소수 1∼6의 알킬기임.
8. 다음 일반식(XII)화합물을 다음 일반식(ⅩⅢ)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-C 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   식중 R¹, R²는 상기식에서 정의한 바와 같고, R은 탄소수 1-4의 알킬기임,

   

   식중 R⁶는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와같음.

   

   식중 R¹, R², R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.
9. 다음 일반식(ⅩⅣ)화합물을 다음 일반식(ⅩⅤ)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-C 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

   

   식중 R⁶는 상기식에서 정의한 바와 같고, R은 탄소수 1-4의 알킬기임.

   

   식중 R¹, R²는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.

   

   식중 R¹, R², R⁵는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.
10. 다음 일반식(ⅩⅥ)화합물을 암모니아와 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-D 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

    

    식중 R¹, R²은 상기식(ⅩⅥ)에서 정의한 바와 같고 R은 탄소수1-4의 알킬기임.

    

    식중 R¹, R²및 R은 상기식(XVI)에서정의한 바와 같음.
11. 다음 일반식(Ⅴ)화합물을 다음 일반식(ⅩⅦ)화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)-E 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.

    

    식중 R¹, R²및 R는 상기에서 정의한 바와 같음.

    

    식중 R들은 각각 독립적으로 탄소수 1-4의 알킬기임.

    

    식중 R¹, R²는 상기식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, R들은 각각 독립적으로 탄소수 1-4의 알킬기임.