KR900008116B1 - 포유동물류 면역감응계의 형태전환(形態轉換)방법 - Google Patents

포유동물류 면역감응계의 형태전환(形態轉換)방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

포유동물류 면역감응계의 형태전환(刑態轉換) 방법
본 발명은 효과량 만큼의 하기 일반식(I)의 화합물과 이의 약리학적 허용가능한 산부가염을 약학적 허용담체와 혼합하여 온혈동물에 주사함으로서, 온혈동물의 면역감응계 형태전환의 신규한 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(1)에서 R1은 수소, 니트로 또는 클로로이고, R2는 수소 또는 클로로이며, R3는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 3개까지의 탄소원자를 갖는 알콕시, 아세틸아미노, β-하이드록시 에틸아미노 또는 -NHCOCH2NHCH3이고, R4는 수소 또는 클로로이며, R5는 수소 또는 클로로이고, R6는 수소 또는 3개까지의 탄소원자를 갖는 알킬이며, R7는 수소, 3개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, -CH2CN2, -COCH2NH2, -COCH2NHCH3, -COCH2Cl, -COCH2CH2Cl,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기서 R은 메틸, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 등과 같이 4개까지의 탄소원자를 갖는 알킬임)이고, Z는 티오(-S-), 설피닐(-SO-)또는 설포닐(SO2)이며, 단 이때 R1, R2, R3및 R4치환체를 갖는 페닐고리는 폴리클로로 치환체를 제외하고는 모노치환체이다.
이밖에 본 발명은 다음 일반식(II)의 신규한 화합물과 이들의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기 일반식(II)에서, R8은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 또 R9는 수소 또는 클로로(단, R8및 R9중 1개는 수소이여야 만하며, R8및 R9양쪽 모두가 수소일 수 없다)이며 R10은 -COCH2NH2,
Figure kpo00005
과 -CH2CN으로 구성되는 군에서 선택된다.
본 발명 활성화화합물중 어떤 것은 하기 반응 개략도에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
여기에서 R8, R9, R10과 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응 개략도에 따라, 4-아미노-치환 페닐 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰(1)은 톨루엔과 같은 용매중에서 환류에서 수시간 동안 R이 -COCH2CH2Cl, -COCH2Cl, -CH2CN 또는 -COR이고 또 X가 클로로 또는 브로모인 R10-X와 반응시킨다. 용매는 증발시키고 또 생성물은 에탄올 같은 용매에서 결정화시켜 화합물(2)를 수득한다. R10이 -COCH2Cl인 화합물(2)는 이어 메틸아민 또는 암모니아와 반응시켜 R10이 -COCH2NH2또는 -COCH2NHCH3인 생성물(3)을 수득한다.
R10이 -COCH2Cl인 화합물(2)는 또한 나트륨아지드와 반응시켜 아지드 유도체를 수득하고, 또 이어 수소 설파이드 및 트리에틸아민 또는 수소 및 라니니켈로 환원시켜 R10이 -COCH2NH2인 생성물(3)을 수득한다.
R10이 -CH2Cn인 화합물(2)는 나트륨아지드와 반응시켜 R10이
Figure kpo00008
인 생성물(3)을 수득할 수 있다.
Z가 -S-, -SO-, 또는 -SO2-인 비스(p-아미노페닐) 설피이드, 설폭사이드 또는 설폰(4)는 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 비스[p-(클로로아세트아미도)페닐] 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰(5)를 수득하고, 이어 에탄올중의 메틸아민과 환류에서 수시간 동안 반응시켜 Z가 상기한 바와 동일한 화합물(6)를 수득한다.
본 발명 활성화합물의 대부분은 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 앞에서 정의된 것과 동일한 하기 반응개략도에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
상기 반응 개략도에 따라 적합하게 치환된 티오페놀(7)은 소다회중의 펠릿 KOH와 같은 산수용체 존재하에서 약 4 내지 20시간 동안 약 50% 수용성 저급 알칸온 용매중의 치환 클로로니트로벤젠(8)과 이의 환류온도(75° 내지 100℃)로 축합반응시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시켜서 상응하는 치환된 니트로디페닐설파이드생성물(9)를 침전시키고 또 이를 에탄올, 디메틸 포름아미드, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 유기 용매중에서 재결정 시킬 수 있다. 설파이드(9)를 상응설폰(10)으로 변화시키는 산화반응은 용매로서 빈초산중의 30% 수성 과산화수소와 약 100℃로 수시간 동안 처리하여 수행할 수 있다.
설폰(10)의 수소화반응은 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 라니니켈 촉매와 함께 주위 온도에서 수시간 또는 화학 반응 당량의 수소가 흡착될 때까지 반응시킨다.
반응혼합물을 여과하고, 이어 여과액을 농축시킴으로서 R6와 R7모두가 수소인 생성물(11)을 수득한다.
앞에서 기술한 바와 동일하지만 37% 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로피온 알데히드 또는 아세톤과 같은 카보닐 화합물 존재하에서의 설폰(10)의 수소화 반응은 R6및 R7이 저급알킬인 생성물(11)을 제공한다. 설폰(10)에 대해 상술한 바와같이 설파이드(9)의 수소화반응은 R6및 R7이 각각 수소 또는 저급알킬인 설파이드(12)를 제공한다.
설파이드(12)의 설폭사이드(13)으로의 산화는 빙초산내의 30% 수성과산화수소를 용매로 하여 약 50℃에서 수시간 동안 반응시켜 진행시킬 수 있다.
면역 형태 전환제(IMMUNOMODULANTS)와 화학요법 보조제의 사용은 면역 결합 및 암 치료에 있어 새로운 치료 방법을 제공하며 또 대부분의 종양세포(발생항원 또는 이식항원)내 또는 종양세포 상에는 이들을 정상적인 세포와 구별시킬 수 있는 탁월한 항원(antigen)이 있다는 개념에 근거한 것이다.
대부분의 종양면역 주창론자들은 잠재악성세포는 계속해서 증대되지만 이들 세포의 "이물성"으로 인하여, 이들 세포는 보통 경쟁 체액성 및 세포성 면역계에 의해 제거된다는 관점을 피력하고 있다. 그러나, 경우에 따라, 종양세포들은 이 면역 감시기구를 이탈해서 암을 재발시키는 결과를 가져올 수 있다.
통상 효과적인 면역 감시기구 메카니즘이 깨지는 이유는 충분히 이해되지는 않지만, 면역계는 연령이 증가함과 함께 그 효율성이 감소되는 것으로 믿어진다. 이를 면역 감시기구의 메카니즘은 특정 유전성 면역결핍증질환, 각종 박테리아성, 진균성 또는 바이러스성 전염병과 면역억제성 치료를 받는 환자에 있어서 저하된다. 세포독성 화학치료와 방사능 등과 같이 질환치료에 사용되는 각종 치료법은 물론 종양자체의 증식은 숙주저항의 큰 감소를 가져옴으로서 외인성 및 내인성 전염병을 유발시킬 가능성이 증대하게 되며 또 아마도, 종양 증식의 재발과 흔히 치료-유도 종양 완화가 뒤따르는 종양전이를 유발시킨다.
면역감응계의 위축이 악성 종양암의 증식을 초래하는 경우에, 면역 감응계 조절제는 숙주세포로 하여금 잔유 암세포를 제거할 수 있게 할 수도 있다. 따라서 암 박멸의 실패와 질병을 유발시키는 것으로 믿어지는 이들 결함을 극복하기 위해서는 숙주세포의 면역 저항 메카니즘을 자극하고 복원시킬 수 있는 화학제(예 : 면역조절제)의 발견을 필요로 하게된다.
이같은 면역 조절제는 거대한 종양 증식을 억제시킬 수 있는 능력은 갖고 있지 못하나 수술, 방사능치료 또는 화학치료법에 의하여 종양 부하가 감소된 환자에게 있어 정상적 면역 감시기구 메카니즘을 복원시킬수 있는 성능으로 부터 의학상의 용도를 발견할 수 있다.
동물 실험결과, 바실러스 칼멜-구에린(BCG)의 생존 미생물, 코리에 박테리움 파르붐의 가열 살균 세포, 폴리뉴클레오티드 및 구충제, 레바미솔을 함유하는 각종 면역 조절제의 암종양 능력이 입증되었다.
이들 물질은 세포면역성을 축적하고 또 종양을 파괴시키는 것으로 나타났다. 일찌기 흑색종 악성종양과 급성백혈병에 대해서 BCG를 사용하고 또 폐암과 유방암에 대해 레바미솔을 사용함으로서 효과가 있었다는 임상실험 결과가 있었다.
이들 약품에 의한 항종양 효과가 기대되었으나, 탁월한 치료 효과를 얻을 수 없었다.
이는 새로운 치료법인 관계로, 신규 약제와 치료법은 충분한 능력을 인정받기 위해서는 신중한 임상실험효과를 인정 받아야만 한다.
요즈음 연구는 표준 치료법을 사용할 때 종양세포 박멸에 효과적인 레바미솔과 같은 공지 면역 조절제와 유사하나 더 강력한 약제 개발에 중점을 두고 있다. 숙주세포 저항성의 자극제는 동물실험에 사용 면역 자극제 및 항암제로서 그 효과를 측정할 수 있다. 실험용 쥐에 대해 암환자에 동일하게 면역성 저하 상태로 만들 수 있다. 이는 백혈병과 질병 관련 면역 저하를 유발시키게 되는 백혈병바이러스를 실험용 쥐에 주사함으로서 이룰 수 있다. 실험용 쥐에서의 항체감응의 증진 또는 회복 능력 또는 종양 증대 억제 능력에 따라 효과적인 약제가 판명된다.
본 발명의 활성화합물과 신규조성물은 하기 방법, 러우세르 바이러스 유도 백혈병 보유 실험용 쥐에서의 항체 형성의 회복(Restoration of Antibody Formation in Mice with Rauscher Virus-lnduced Leukemia)에 따라 시험한 바, 면역 조절제로서 활성이었다.
라우세르 백혈병 바이러스(RLV)보유 발브/C 실험용 쥐의 감염은 1) 바이러스 혈증의 신속한 전개, 2)바이러스 감염 수일 후에 투여한 항원에 대한 1차 항체 감응의 억제, 3) 지라의 점진적인 팽대와 4) 지라파열 및 출혈에 의한 치사를 특징으로 들 수 있다. 발브/C 실험용 쥐를 RLV로 감염시키고 또 항암과/또는 면역 자극 활성에 대한 약품시험에 사용된 소견서는 다음과 같다.
0일 : 0.2ml의 20%(중량/부피) RLV-감염 지라세포 추출물을 복강내 투여(IP)로 5발브/C 실험용 쥐군에 주사한다. 지라세포 추출물은 21일 이전에 RLV에 감염된 실험용 쥐로 부터 제조된다. +6,7,8일 : 0.2% 노블아가를 함유하는 보통 식염수 0.5ml내의 시험 화합물을 구강 또는 복강내(IP) 주사로 투여한다.
7일 : 양의 적혈세포(S-RBC) 10% 현탁액을 세척하는 트리스 식염수 0.5ml를 복강내(IP) 주사한다.
14일 : 안와후방동(眼窩後方洞)출혈 실험용 쥐; 각 군으로 부터 출혈된 피를 모우고, 이들 군의 혈청을 40℃에서 2시간 동안 저장한다. 마이크로티에르 법을 사용하는 표준 방법에 따라 적혈구 응집소 시험을 행한다. 백혈병(면역 억제된) 실험용 쥐에 있어 허용가능 혈구 응집소가는 1 : 128이다. 양성 조절 화합물은 +6, +7 및 +8일에 복강내 투여된 폴리 I : C(폴리이노신산 : 폴리사이티딜산) 및 사르코신이다. 허용되는 양성조절 혈구 응집소가는 백혈병 조절 실험용 쥐에서 수득된 응집소가 보다 4배가량 높았다.
본 발명의 전형적 화합물은 본 실험결과 활성이었으며, 플라세보 처리 RLV-감염 조절 실험용 쥐에 대하여 양-RBC 혈구응집소 가에 4배 또는 그 이상의 증대를 가져왔다.
이 실험의 결과는 다음 표 I에 수록하였다.
[표 1]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 발명 화합물은 1일당 몸체 1kg당 약 5mg 내지 약 400mg을 구강투여할 때 면역 형태 전환제로서 효과적이다. (즉 이들 화합물은 면역 감응계를 형태 변환시킨다. ) 우수한 결과를 얻기에 바람직한 투여 범위는 1일 몸체 1kg당 약 5mg 내지 약 50mg으로서, 이같은 투여 단위는 약 70kg 몸무게를 갖는 대상에게 총 약 350mg 내지 약 3.5g의 활성 화합물을 24시간내에 투여하게 된다. 이 투여 범위는 최적의 치료 감응을 제공할 수 있도록 조절할 수 있다.
예를 들어 1일 투여량을 수회에 나누어 투여하거나 또는 치료상황의 긴박성에 따라 투여량을 비례해서 감소시킬 수도 있다. 본 발명의 장점은 활성화합물을 구강 또는 귀나 눈 어느 경로를 통해서도 쉽게 투여할 수 있다는데 있다.
본 발명 화합물은 구강을 통해 투여될 수 있는데, 투여 형태는 이들 화합물을 불활성 희석제 또는 동화성 식용담체와 함께 투여하거나 또는 경질 또는 연질의 젤라틴 캅셀에 내장되거나 또는 정제로 만들어서 투여하게 된다.
강치료제 투여에 있어서, 활성화합물은 부형제와 혼합시키며, 또 정제, 트로취, 캅셀, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이 같은 조성물과 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야만 한다.
조성물과 제제의 농도는 물론 변경시킬 수 있으며 또 약 2% 내지 약 60% 범위가 사용하기 편리하다. 치료제로 유용되는 이같은 조성물의 활성 성분량은 적합한 투여가 이루어질 수 있는 양이어야 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 약 50 내지 250mg 활성 물질을 함유하는 구강 투여 단위체로 제조한다.
정제, 트로치, 알약, 캅셀 등과 같은 것 또한 트리가칸트 고무, 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴 같은 결합제 ; 디칼슘 포스페이트 등의 부형제 ; 옥수수전분, 감자전분, 알긴산 등과 같은 부형제 ; 마그네슘스테아레이트 등의 윤활제 ; 또 슈크로즈, 락토오즈 또는 사카린등의 감미제 또는 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
투여 단위 형태가 캅셀인 경우, 상기 형태 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 피복제로서 또는 투여단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해서 각종 물질을 추가할 수 있다. 예를들어, 정제, 알약 또는 캅셀은 셀랙, 설탕 또는 이 2개 모두로 피복할 수 있다. 시럽이나 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 슈크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤스, 체리 또는 오렌지향과 같은 염료 및 향료를 함유할수 있다. 물론 투여 단위 형태 제조에 사용되는 어떠한 물질로 제약학적으로 순수하고, 사용량이 실질적으로 독성이 없어야만 한다.
본 발명은 다음의 특징 실시예들로서 더 상세하게 설명되고 있다.
실시예 1
2-클로로-4'-(p-니트로페닐티오)아세트아닐리드
10.0g의 4-아미노-4'-니트로페닐 설파이드와 4.5g의 클로로아세틸 클로라이드 혼합물을 150ml 톨루엔중에서 48시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발제거하고 또 잔유물은 에탄올 중에서 결정화시켜 융점 217 내지 219℃의 필요로 하는 화합물 12g을 수득한다.
실시예 2
3-클로로-4'-(p-니트로페닐티오)-프로피온아날리드
120ml 톨루엔과 20ml 디클로로메탄중의 5.0g의 4-아미노-4'-니트로페닐설파이드의 혼합물에 15ml 톨루엔중의 2.6g 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 적가시킨다. 혼합물을 가열하여 환류에서 2시간 동안 교반시키고, 이어 용매를 증발시킨 후, 잔유물을 에탄올 중에서 재결정시켜, 융점 145 내지 147℃의 필요 생성물 6.2g을 수득한다.
실시예 3
2-메틸아미노-4'-(p-니트로페닐티오)아세트아닐리드 하이드로클로라이드
에탄올중의 4.0% 메틸아민 수용액 및 3.0g의 2-클로로-4'-(p-니트로페닐티오)아세트아닐리드의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔유물을 디클로로메탄에 용해한 후 헥산을 첨가시킴으로써 결정화시켜 융점 86 내지 89℃의 필요한 2 .25g을 수득한다.
실시예 4
2-클로로-4'-(m-클로로페닐설포닐 )아세트아닐리드
250ml 물중의 28.8g의 3-클로로티오페닐 및 23.3g의 탄산 나트륨의 교반시킨 혼합물에 31.5g의 4-클로로 니트로벤젠, 이어 200ml 에탄올을 첨가한다. 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반시킨 후 이어 여과한다.
고형물을 디클로로메탄과 물로 처리한 후 톨루엔에서 재결정시켜 42.1g의 3-클로로페닐-4'-니트로페닐설파이드를 수득한다.
40.0g의 3-클로로페닐-4'-니트로페닐설파이드, 0.7ml의 30% 과산화수소와 230ml빙초산 혼합물을 Parr 장치를 사용 1.5시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하여, 고형물은 2개의 150ml 디옥산으로 세척한다. 여과액과 세척액을 증발시켜 잔유물을 수득하고, 이를 에탄올로 결정화시켜 43.4g의 3-클로로페닐-4'-니트로페닐 설폰을 수득한다.
디옥산중의 3-클로로페닐-4'-니트로페닐설폰 12.5g을 라니니켈 촉매와 함께 Parr장치에서 수소화시켜 4.9g의 3-클로로페닐-4'-아미노페닐 설폰을 수득한다.
0.5ml디옥산중의 2.57g의 3-클로로페닐-4'-아미노페닐설폰과 3.0ml의 2-메톡시에틸 에테르 용액에 0.5ml의 클로로아세틸 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 90 내지 110℃에서 1시간 동안 가열시킨다. 용매를 증발시키고, 잔유물은 에탄올 보다는 차거운 헥산중에서 재결정시켜 융점 130 내지 132℃의 필요 생성물 1.3g을 수득한다.
실시예 5
2-아미노-4'-(m-클로로페닐설포닐)아세트아닐리드
2.0g의 2-클로로-4'-(m-클로로페닐설포닐)아세트아닐리드, 0.41g의 나트륨아지드, 20ml의 물과 40ml 에탄올 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨 후, 이어 건조도로 증발시킨다. 잔유물을 에탄올에서 결정화시켜 융점 125 내지 126℃의 1.2g의 2-아지도-4'-(m-클로로페닐설포닐)아세트아닐리드를 수득한다.
150ml의 p-디옥산과 50ml 에탄올중의 12g의 2-아지도-4'-(m-클로로페닐설포닐)아세트아닐리드와 8ml의 라니니켈의 혼합물을 Parr 진탕기내에서 초기압력 30psi 수소로서 2시간 동안 수소화시킨다.
혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 사용 여과하고, 또 여과액중의 휘발물질을 제거시킨다. 잔유물을 p-디옥산 중에서 결정화시켜, 융점 195-196℃의 필요한 생성물 6.2g을 수득한다.
실시예 6
4'-(m-클로로페닐설포닐)-2-메틸아미노 아세트 아닐리드
6.0g의 2-클로로페닐-4'-(m-클로로페닐 설포닐)아세트 아닐리드, 1100ml의 메틸아민과 20ml 에탄올 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔유물을 디클로로메탄과 물로서 분별시킨다. 디클로로메탄층에서 융점 110 내지 112℃의 필요 생성물 2.48g을 수득한다.
실시예 7
비스[p-(2-메틸아미노 아세트아미도)페닐]설폰
100ml 디옥산과 200ml 디메톡시에틸 에테르중의 24.83g의 비스-(p-아미노)페닐설폰의 교반시킨 용액에 50℃에서 클로로아세틸 클로라이드와 디메톡시에틸 에테르 1:1 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 90℃에서 3.5시간 동안 가열한 후 실온으로 방치시킨다. 고형물을 수거하여 결정화시켜 10.2g 비스-[(p-클로로아세트아미노)페닐]설폰을 수득한다.
100ml 에탄올중의 5.0g의 비스-[(p-(클로로아세트아미도)-페닐]설폰과 100ml 메틸아민의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 또 잔유물을 에탄올중에서 재결정시켜, 융점 166 내지 168℃의 필요 생성물 2.8g을 수득한다.
실시예 8
4'-(p-클로로페닐설포닐)아세트 아닐리드
200ml p-클로로벤제드중의 70.1g의 N-아세틸 설피닐일 클로라이드와 60g의 알미늄 클로라이드의 혼합물을 염화수소방출이 그칠때까지 가열하고 또 이어 2시간 동안 환류시킨다. 클로로벤젠을 경사분리시키고 또 잔유물을 에테르로 희석시킨다. 결과 고무상 고형물을 여과회수하여 묽은 염산과 에탄올로 처리시킨다. 결과 고형물을 수거하여, 뜨거운 에탄올에 용해시킨 후 농축시켜 융점 187.5g 내지 188℃의 필요 생성물 19.31g을 연회색 결정으로 수득한다.
실시예 9
2-아미노-4'-(p-클로로페닐 설포닐)-아세트 아닐리드 하이드로 클로라이드
5.14g의 4'-p-클로로페닐 설포닐 아세트 아닐리드, 1.42g의 클로로아세틸 클로라이드, 26ml의 디옥산과 14ml의 메톡시 에틸에테르 혼합물을 90 내지 100℃에서 교반하면서 2.5시간 동안 가열하고, 이어 조작을 행하여 7.9g의 2-클로로-4'-[p-(p-클로로페닐설포닐) 페닐] 아세트아닐리드를 수득한다.
상기 화합물 6.0g과 120ml 액체 암모니아 혼합물을 밀폐용기에서 140℃로 수시간 동안 가열한 후, 이어 뚜껑을 벗겨 하루밤 동안 방치한다. 혼합물을 아세톤으로 처리한 후 여과 증발시켜 헥산중에서 동결시켜 결정화시킨다. 재결정시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후에 융점 143 내지 145℃의 필요 생성물 1.8g을 수득한다.
실시예 10
[ (p-(p-클로로페닐설포닐)아닐리노]아세토니트릴
43.5g의 p-클로로티오페놀, 47.1g의 p-클로로니트로벤젠, 39.0g의 탄산나트륨, 120ml 물과 150ml 에탄올 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 가열하여 80.0g의 4-클로로-4'-니트로디페닐설피드를 수득하고, 또 이어 400ml의 초산과 100ml의 30% 과산화수소 혼합물에 용해시키고 100℃에서 1시간 동안 교반하여 상응하는 설포닐 유도체 80.2g을 수득한다. 이 설포닐 유도체는 상응하는 아미노 유도체로 촉매적으로 수소화시킨다.
16.1g의 아미노유도체, 4.98g의 브로모아세타노니트릴, 9.0g의 중탄산 나트륨과 18ml의 1-메틸-2-피롤리디논을 혼합하고 질소하 106℃에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음물로 급냉시켜 융점 130-132℃의 필요생성물 118.9g을 황갈색의 결정으로 수득한다.
실시예 11
5-[[p-(p-클로로페닐설포닐)아닐리노]메틸]-테트라졸
6.14g의 [p-(p-클로로페닐설포닐)아닐리노]아세토니트릴, 1.43g의 나트륨아지드, 30mg의 염화티튬, 1.18g의 염화암모늄과 10ml의 디메틸포름아미드로 구성되는 반응 혼합물을 90℃에서 34시간 동안 교반시킨후 여과한다. 용매는 진공하에서 제거하고, 잔유물은 50ml 물에 현탁시키고 염산을 사용하여 pH2로 산성화시킨다. 결과 고형물을 수거하여, 초산중에서 재결정시켜, 융점 102 내지 105℃의 필요 생성물 5. 4g을 황갈색 결정으로 수득한다.
실시예 12
4-플루오로-4'-(2-아미노아세트아미도)디페닐설폰
실시예 10에 주어진 제법에 따라 설파이드를 설폰으로 전환시키고 또 니트로치환체를 아미노유도체로 환원시킴으로서, p-클로로니트릴 벤젠과 p-클로로니트로 벤젠으로부터 4-아미노-4'-플루오로 디페닐 설폰을 제조한다. 이어 15g의 설폰을 얼음 욕중의 200ml 디클로로메탄에서 교반시키고 또 9.18ml의 트리에틸아민을 첨가한다.
5.26ml의 클로로 아세틸 클로라이드 용액을 첨가하고, 디클로로에탄올 25℃ 이하 온도로 유지되는 속도로 첨가한다.
얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 물로 2회 세척하고, 활성탄으로 처리한 후에 건조 농축시켜 13.7g의 4-플루오로-4'-(클로로아세트아미도)디페닐설폰을 고형물로 수득한다.
이 고형물 11.0g을 50ml 디메틸설폭사이드 중에서 2.4의 나트륨아지드와 혼합하고 하룻밤 동안 교반시킨후 500ml 얼음물에 부어넣고, 고형물을 수거한다. 이 고형물을 150ml 톨루엔중에서 재결정시켜 9.8g의 2-아지도-N-[4-(4-플루오로페닐 설포닐)페닐]아세트아미드를 수거한다.
이 아지드 2.0g을 40ml 디옥산에 용해시키고 라니니켈과 함께 1.5시간 동안 수소화시킨다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 잔유물을 수득하며, 이 잔유물을 에탄올 중에서 재결정시켜, 융점 181 내지 184℃의 필요화합물 944mg을 백색 결정으로 수득한다.
실시예 13
N-[4-(4-플루오로페닐 설포닐)-페닐]아세트아미드
2.51g의 4-아미노-4'-플루오로디페닐 설폰을 100ml의 디클로로메탄에 첨가하여 슬러리로 만든다. 1.84ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨다. 60ml 디클로로메탄중의 1.05ml의 아세틸클로라이드를 15분간에 걸쳐 적가하고, 얼음욕을 제거한 후 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 용액을 물, 중탄산나트륨용액, 물과 염화나트륨 용액으로 연속해서 세척하고, 이어 건조 농축시켜 고형물을 수득한다.
고형물을 125ml 톨루엔중에서 재결정시켜서 융점 181 내지 183℃의 필요 생성물 1.6g을 백색 결정으로 수득한다.
실시예 14
N-[4-(4-브로모페닐설포닐)페닐]아세트아미드
28.35g의 4-브로모티오페놀, 23.55g의 4-클로로니트로벤젠, 19g의 탄산나트륨, 100ml 에탄올과 75ml물의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고 이어 500ml 물로 희석한다. 수득한 황색 고형물을 수거하고, 250ml 아세트산과 100ml 물의 혼합물중에 가해 슬러리로 만들고, 100℃ 2시간 동안 가열한 후 냉각하고 500ml 물로 희석한다.
백색 결정을 수거하여 46.0g의 4-브로모-4'-니트로 디페닐 설폰을 수득한다.
상기 니트로 유도체 37.6g을 상응하는 아미노유도체로 환원시킨다.
상기 아미노 유도체 3.11g을 75ml 디클로로메탄에 가해 슬러리로 만들고, 2.15ml의 트리에틸아민을 첨가한 후, 혼합물을 얼름욕에서 냉각시킨다. 40ml 디클로로메탄중의 1.13ml 아세틸클로라이드 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 얼음욕을 제거한 후 혼합물을 48시간 동안 교반시킨다. 용액을 실시예 13에 따라 처리하여 융점 195 내지 199℃의 필요 화합물 2.5g을 황갈색 결정으로 수득한다.
실시예 15
N-[4-(3-클로로페닐설포닐)-페닐]아세트아미드
60ml 디클로로메탄중의 3.0g의 3-클로로페닐-4'-아미노페닐설폰의 냉각시킨 용액에 0.92ml 아세틸클로라이드와 1.72ml 트리에틸아민을 10분에 걸쳐 연속해서 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어 하룻밤 동안 방치시킨 후 60ml 물에 부어넣는다. 유기층을 분리한 후 증발시켜 잔유물을 얻는다. 잔유물은 톨루엔중에서 결정화시켜 융점 149 내지 150℃의 필요생성물 3.2g을 수득한다.
실시예 16
N-[4-[(4-플루오로페닐 )티오]페닐]아세트아미드
라니니켈 촉매를 사용하여 4-플루오로-4'-니트로디페닐 설파이드를 디옥산 중에서 수소화시켜 4-[(4-플루오로페닐)티오]-벤젠 아민을 수득한다.
이 아민 2.19g을 50ml 디클로로메탄에 용해시킨 후 얼음욕에서 냉각시키고, 1.52g의 트리에틸아민으로 처리한다.
혼합물을 이어 20ml 디클로로메탄중의 1.18g 아세틸 클로라이드 용액으로 20분간에 걸쳐 적가 처리한다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 이어 용액을 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물과 염수로 연속해서 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 건조도로 농축시킨다. 잔유물은 메탄올-수중에서 재결정시켜, 융점 140 내지 14l℃의 필요 생성물 2.26g을 무색결정으로 수득한다.
실시예 17
N-[4-[(플루오로페닐)설피닐]페닐]아세트아미드
75ml 빙초산중의 1.3g의 N-[4-[(4-플루오로페닐)-티오]페닐]아세트아미드 용액을 50 내지 70℃로 가열하고 0.17g의 30% 과산화수소로 처리한 후, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 5부피의 얼음물로 희석시키고 교반시킨다. 고형물을 수거하여 물로 세척한 후 건조시켜서 융점 169 내지 170℃의 필요생성물 1.2g을 무색고형물로 수득한다.
실시예 18
N-[4[(4-메톡시페닐)티오]페닐] 아세트아미드
실시예 16에 기술한 방법에 따라 4-메톡시-4'-니트로디페닐 설파이드를 4-[(4-메톡시페닐)티오]벤젠아민으로 환원시키고 이어 실시예 16에 기술한 방법에 따라 반응시켜 융점 100 내지 102℃의 필요생성물을 연황색 고형물로 수득한다.
실시예 19
N-[4-[(4-메톡시페닐)설피닐]페닐]아세트아미드
8.2g의 n-[4-[(4-메톡시페닐)티오]페닐]아세트아미드를 실시예 17에 기술한 방법에 따라 반응시켜 융점 63 내지 65℃의 필요생성물 6.7g을 연황색 고형물로 수득한다.
실시예 20
N-[4-[(4-클로로페닐)티오]페닐]아세트아미드
4-클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 4-[(4-클로로페닐)티오]벤젠아민으로 환원시킨 후 이어 실시예 16에 기술한 방법에 따라 반응시켜 융점 140 내지 141℃의 필요생성물을 베이지색 결정으로 수득한다.
실시예 21
N-[4 -[(4-클로로페닐)설피닐]페닐]아세트아미드
8g의 N-[4-[(4-클로로페닐)티오]페닐]아세트 아미드를 실시예 17에 기술한 방법에 따라 반응시켜 융점 160 내지 162℃의 필요생성물 7g을 무색고형물로 수득한다.
실시예 22
N-[4-[(4-브로모페닐)티오]페닐]아세트아미드
4-브로모-4'-니트로디페닐 설파이드를 4-[(4-브로모페닐)티오]벤젠아민으로 환원시킨 후, 실시예 16에 기술한 방법에 따라 반응시켜 융점 153 내지 155℃의 필요생성물을 베이지색 결정으로 수득한다.
실시예 23
N-[4-[(4-브로모페닐)설피닐]페닐]아세트아미드
10g의 N-[4-[(4-브로모페닐)티오]페닐]아세트아미드를 실시예 17에 기술한 방법에 따라 반응시켜, 융점 190 내지 191℃의 필요생성물 2.31g을 베이지색 결정으로 수득한다.
실시예 24
N-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐]페닐-2-메틸-프로판아미드
2.51g의 4-[(4-플루오로페닐)설포닐]-벤젠아민을 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 16에 기술된 방법에 따라 반응시켜, 융점 112 내지 115℃의 필요생성물 2.74g을 수득한다.
실시예 25
N-[4-(페닐티오)-페닐]아세트아미드
4-니트로디페닐 설파이드를 4-(페닐티오)벤젠아민으로 환원시킨 후, 이후 실시예 16에 기술된 방법에 따라 융점 142-144℃의 필요 생성물을 오렌지색 결정으로 수득한다.
실시예 26
N-[4-(페닐설포닐)페닐]아세트아미드.
2.43g의 N-[4-(페닐티오)페닐]-아세트아미드를 실시예 17에 기술된 방법에 따라 반응시켜 융점 135내지 137℃의 필요생성물 1.1g을 무색 고형물로 수득한다.
실시예 27
P-(P-플루오로페닐설포닐)아닐린
38.4g의 4-플루오로티오페놀, 47.1g의 P-클로로니트로벤젠, 39g의 탄산나트륨, 120ml 물과 150ml 에탄올로 구성되는, 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 교반하고 또 이어 500ml 물에 부어 넣는다. 고형물을 수거하여 물로 세척한 후, 에탄올 중에서 재결정시켜, 66.4g의 4-플루오로-4'-니트로디페닐 설파이드를 제조한다.
상기 화합물 30g을 200ml 빙초산과 50ml의 30% 과산화수소 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 교반한다.
혼합물을 냉각하고 15ml 물을 첨가한 후 혼합물을 하룻밤동안 냉장시킨다. 결정을 수거하여 32.7g의 4-플루오로-4'-니트로디페닐설폰을 수득한다.
상기 설폰 10.0g, 200ml 디옥산과 3ml의 라니니켈 촉매 수용액 혼합물을 파르장치내에서 수소흡수가 완료될때까지 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 진공 농축시키고, 잔사를 200ml 에탄올중에서 결정화시켜 융점 206 내지 208℃의 필요생성물 7.8g을 무색결정으로 수득한다.
실시예 28
P-(O-니트로페닐티오)아닐린
12.51g의 P-아미노티오페놀과 200ml 에탄올중의 11.6g의 탄산나트륨의 교반시킨 혼합물에 15.7g의 1-클로로-2-니트로벤젠을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 환류시킨 후 냉각시키고 여과시킨다. 여과액을 디클로로메탄과 물로 처리하고, 또 결과 고형물을 톨루엔중에서 결정화시켜 18.57g의 융점 78 내지 82℃의 필요생성물을 수득한다.
실시예 29
P-(O-클로로페닐티오)아닐린
13.35g의 2-니트로-4'-클로로디페닐 설파이드를 실시예 27에 기술한 방법에 따라 환원시켜 필요 생성물 11.7g을 호박색 오일상 물질로 수득한다.
실시예 30
P-(2, 4, 5-트리클로로페닐설포닐)아닐린
물과 에탄올중의 32.03g의 2, 4, 5-트리클로로티오페놀, 19.5g의 탄산나트륨과 23.55g 4-클로로니트로벤젠 혼합물을 실시예 27에 기술한 방법에 따라 반응시켜서 30g의 2, 4, 5-트리클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 수득한다.
20g의 상기 설파이드를 실시예 27에 기술한 바와같이 30% 과산화수소와 빙초산과 반응시켜 19.0g의 2, 4, 5-트리클로로-4'-니트로디페닐 설폰을 수득한다.
15.0g의 상기 설폰을 실시예 27에서와 같이 디옥산중에서 환원시켜 융점 195 내지 197℃의 필요 생성물 11.3g을 수득한다.
실시예 31
P-(P-브로모페닐설포닐)아닐린
물과 에탄올중의 56.7g의 4-브로모티오페닐, 47.1g의 4-클로로니트로 벤젠과 39g의 탄산나트륨 혼합물을 실시예 27에 기술된 방법과 같이 반응시켜, 78.3g의 4-브로모-4'-니트로디페닐 설폰을 수득한다.
상기 설폰 30g을 실시예 27에서와 같이 디옥산 중에서 환원시켜 융점 198 내지 200℃의 필요생성물 20.0g을 백색결정으로 수득한다.
실시예 32
O-(페닐티오)아닐린
20.0g의 2-니트로디페닐 설파이드를 실시예 27에서와 같이 디옥산 중에서 환원시켜 필요생성물 17.1g을 오일상 물질로 수득한다.
실시예 33
p-(2,4,5-트리클로로페닐티오)아닐린
5g의 2,4,5-트리클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 실시예 27에 따라 디옥산중에서 환원시켜 융점 118 내지 120℃의 필요 생성물 2.0g을 분홍색 결정으로 수득한다.
실시예 34
p-(2,5-디클로로페닐티오)아닐린
에탄올과 물중의 25g의 2,5-디클로로벤젠티올, 19.5g의 탄산나트륨과 22.05g의 1-클로로-4-니트로벤젠 혼합물을 실시예 27과 같이 반응시켜, 32.5g의 2,5-디클로로-4-니트로디페닐 설파이드를 제조한다.
상기 화합물 10g을 실시예 27과 같이 디옥산 중에서 환원시켜, 융점 67 내지 69℃의 필요 생성물 8.5g을 회색 고형물로서 수득한다.
실시예 35
p-(m-클로로페닐설포닐)아닐린
에탄올-수중의 3-클로로티오페놀, p-클로로니트로벤젠과 탄산나트륨 혼합물로부터 실시예 27에 기술된 방법에 따라 빙초산중의 과산화수소와 반응시킴으로서, 3-클로로-4'-니트로디페닐 설폰을 제조한다.
실시예 36
p-(3,4-디클로로페닐티오)아닐린
25g의 3,4-디클로로벤젠티올, 19.5g의 탄산나트륨, 22.05g의 1-클로로-4-니트로벤젠, 100ml 에탄올과 75ml물로된 혼합물을 실시예 27에서와 같이 반응시켜 34.8g의 3,4-디클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 제조한다.
상기 화합물 15.0g을 실시예 27에서와 같이 디옥산중에서 환원시켜 융점 52 내지 55℃의 필요 생성물 13.3g을 황색 고형물로 수득한다.
실시예 37
p-(p-메톡시페닐설포닐)아닐린
20g의 4-메톡시-4'-니트로디페닐 설파이드를 실시예 27에서와 같이 과산화수소와 빙초산으로 반응시켜, 21.3g의 4-메톡시-4'-니트로디페닐 설폰을 제조한다.
17.0g의 상기 화합물을 실시예 27에서와 같이 디옥산중에서 환원시켜 융점 149 내지 151℃의 필요 생성물 14.0g을 백색 고형물로 수득한다.
실시예 38
p-(3,4-디클로로페닐설포닐)아닐린
15g의 3,4-디클로로-4-니트로디페닐 설파이드를 실시예 27과 같이 빙초산중의 과산화수소와 반응시켜 15. 9g의 3,4-디클로로-4'-니트로디페닐 설폰을 수득한다.
상기 화합물, 12.0g을 실시예 27과 같이 디옥산 중에서 환원시켜, 조생성물 1. 9g을 수득하고, 에탄올 중에서 재결정시켜 융점 214 내지 216℃의 필요 생성물 5.5g을 백색 결정으로 수득한다.
실시예 39
3-클로로-4-(p-클로로페닐설포닐)아닐린
25.9g의 4-클로로티오페놀, 34.4g의 1,2-디클로로-4-니트로벤젠, 19.5g의 탄산나트륨, 100ml의 에탄올과 75ml물로된 혼합물을 실시예 27에서와 같이 반응시켜, 30.1g의 2',3-디클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 수득한다.
상기 화합물 15.0g을 실시예 27에서와 같이 과산화수소 및 빙초산으로 반응시켜, 16.5g의 2',3-디클로로-4'-니트로디페닐 설폰을 수득한다. 디옥산중의 13.0g의 상기 설폰을 실시예 27에서와 같이 환원시켜 융점 175-177℃의 필요 생성물 8.7g을 분홍색 결정으로서 수득했다.
실시예 40
p-(p-클로로페닐설포닐)아닐린
이 화합물은 Alfred Bader Chemical Company로부터 상업적으로 구입가능하다.
실시예 41
2-[p-(p -아미노페닐설포닐)페닐]아미노]에탄올
이 화합물도 Alfred Bader Chemical Company로부터 구입가능하다.
실시예 42
4-아세틸아미노-4'-아미노디페닐설폰
이 화합물은 Alfred Bader Chemical Company로부터 구입 가능하다.
실시예 43
p-[(p-브로모페닐)티오]벤젠아민
25.0g의 4-브르모-4'-니트로디페닐 설파이드를 150ml 디옥산에 용해시킨다. 라니니켈 촉매 수용액을 첨가하고 또 혼합물을 2시간 동안 수소화시킨 후 규조토를 사용해서 농축시킨다. 여과액을 진공 농축시켜 오일상 물질로 만들고, 이를 100ml 에테르에 용해하고 또 진공하에서 농축시켜, 융점 64 내지 66℃의 필요 생싱물 21.2g을 연황색 물질로 수득한다.
실시 예 44
p-[(P-메톡시페닐)티오] 벤젠아민
28g의 1-클로로-4-니트로벤젠, 25g의 4-메톡시벤젠티올, 19.5g의 탄산나트륨, 100ml 에탄올과 75ml 물의 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열시키고, 이어 600ml 냉수에 부어넣는다. 고형물을 수거한 후, 150ml 에탄올 중에서 결정화시켜, 39.8g의 4-메톡시-4'-니트로디페닐 설파이드를 수득한다.
상기 화합물 15g을 실시예 43에 기술된 바에 따라 디옥산중에서 환원시켜, 필요 생성물 12.7g을 연황색 고형물로 수득한다. 융점 89 내지 91℃
실시예 45
p-[(p-플루오로페닐)티오]벤젠아민
7g의 4-플루오로-4'-니트로디페닐 설파이드를 120ml의 p-디옥산중에서 실시예 17에 기술된 방법에 따라 환원시켜 융점 55 내지 57℃의 필요 생성물을 연분홍색 고형물로 수득한다.
실시예 46
p-[(p-플루오로페닐 )티오]벤젠아민.
13.3g의 4-클로로-4'-니트로디페닐 설파이드를 실시예 43에서와 같이 150ml 디옥산중에서 환원시켜, 융점 61 내지 62℃의 필요 생성물 9.62g을 담홍색 결정으로 수득한다.
실시예 47
p-[(p-플루오로페닐)티오]-N, N-디메틸벤젠아민.
130ml 에탄올중 12.5g의 4-플루오로-4'-니트로디페닐설피드, 4.5g의 37% 포름알데히드, 1g의 초산나트륨과 6g 라니니켈의 현탁액을 Parr 진탕기에서 16시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 또 여과액을 동일 부피의 물로 2회 처리하여 침전을 수득하고, 이 침전을 수거하여 40ml 에탄올 중에서 재결정시켜 융점 70 내지 72℃의 필요 생성물을 수득한다.
실시예 48
p-[(p-플루오로페닐)설피닐-N, N-디메틸벤젠아민.
2.47g의 p-[(p-플루오로페닐)티오]-N,N-디메틸벤젠아민을 40ml 빙초산에 용해하고 또 여과시켜 정제한다. 여과액을 1.4ml의 30% 과산화수소와 교반시키면서 40℃서 1시간 동안 처리시킨다. 3배 용량의 물을 첨가하고 또 혼합물을 하룻밤동안 교반시킨다. 백색 고형물을 수거하여 1.62g의 융점 113 내지 115℃의 필요 생성물을 수득한다.
실시예 49
p-[p-플루오로페닐)설피닐]벤젠아미드
2.19g의 p-[(p-플루오로페닐)티오]-벤젠아민을 50ml의 디클로로에탄에 용해시킨다. 이 용액을 얼음욕중에서 냉각시키면서 1.52g의 트리에틸아민으로 처리하고, 또 이어, 1.18g의 아세틸 클로라이드와 20ml 디클로로메탄 용액을 20분간에 걸쳐 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 이어 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 물과 염화나트륨 용액으로 계속해서 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과해서 건조도로 농축시킴으로서 2.68g의 p-[(p-플루오로페닐)티오]벤젠-아세트아미드를 수득한다.
상기 화합물 1.3g을 25ml 아세트산에 용해시킨 용액을 50 내지 70℃에서 0. 17g의 30% 과산화수소와 반응시킨 후, 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 5부피의 얼음물로 희석시켜서, 1.2g의 p-[(p-플루오로페닐)설피닐]벤젠아세트아미드를 수득한다.
7N 염산-이소프로판올 용액 5ml를 함유하는 50ml 에탄올 중의 상기 설포닐유도체 1.38g의 용액을 30분간 환류가열 시킨 후, 증발한다. 잔사를 물로 처리해서 오일상 물질을 수거하고, 또 이를 메탄올과 수중에서 결정화시켜, 필요 생성물 0.2g을 무색 고형물로 수득한다. 융점 145 내지 147℃
실시예 50
p-(페닐티오)벤젠아민.
15g의 4-니트로디페닐 설파이드를 디옥산중에서 라니니켈 촉매로서 수소화시켜서, 융점 94 내지 96℃의 필요 생성물 7.8g을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 51
p-[(p-클로로페닐)설피닐]벤젠아민.
p-[(p-클로로페닐)티오]벤젠아민을 실시예 49제법에 따라 p-[(p-클로로페닐)티오]벤젠아세트아미드로 전환시킨 후, 또 이어 p-[(p-클로로페닐)설피닐]벤젠아세트아미드를 거쳐, 또 (아직 실시예 49제법에 따라) 융점 161 내지 162℃의 필요 생성물, 무색 결정으로 전환시킨다.
실시예 52
p-[(p-메톡시페닐)설피닐]벤젠아민.
실시예 49제법에 따라, p-[(p-메톡시페닐)티오]벤젠아민을 p-[(p-메톡시페닐)티오]벤젠아세트아미드로 전환되며, 또 이는 p-[(p-메톡시페닐)설피닐]벤젠아세트아미드를 거쳐 최종적으로 융점 135 내지 140℃의 필요 생성물을 무색 고형물로 수득한다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(II) 화합물로 구성되는 군으로부터 선정된 화합물과 이의 약리학적 허용 산부가염.
    Figure kpo00012
    상기 일반식(II)에서, R8은 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 또 R9는 수소 또는 클로로(단, R8및 R9중 1개는 수소야만 하나, R8및 R9양쪽 모두가 수소일 수 없다)이며, R10은 -CH2CN, -COCH2NH2또는 (5-1H -데트라졸일)메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, R8가 클로로, R9가 수소, 또 R10이 -CH2CN인 화합물 ; [p-(p-클로로페닐설포닐)아닐리노]아세토니트릴.
  3. 제1항에 있어서, R8가 수소, R9클로로, 또 R10이 -COCH2NH2인화합물 ; 2-아미노-4'-(n-클로로페닐설포닐)아세트 아닐리드.
  4. 제1항에 있어서, R8플루오로, R9가 수소, 또 R10이 -COCH2NH2인 화합물 ; 4-플루오로-4'-(2-아미노 아세트아미도)디페닐 설폰.
  5. 제1항에 있어서, R8가 클로로, R9가 수소, 또 R10이 (5-1H-테트라졸릴)-메틸인 화합물 : 5-[p-(p-클로로페닐설포닐)아닐리노메틸]-1H-테트라졸.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0394542A1 (en) * 1989-04-25 1990-10-31 American Cyanamid Company Bone marrow cell recovery with synthetic csf inducers
WO1992006683A1 (en) * 1990-10-22 1992-04-30 Research Corporation Technologies, Inc. Aryl and heteroaryl compounds having anti-retrovirus activity
WO2001002359A1 (fr) * 1999-07-01 2001-01-11 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques et leurs applications en medecine
MY122278A (en) * 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
CA2573114C (en) 2004-07-07 2012-08-14 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A. Process for synthesis of 4-4'-diamino-diphenyl-sulfone
ITMI20130553A1 (it) 2013-04-09 2014-10-10 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di solfonammidi

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2366664A (en) * 1938-10-04 1945-01-02 American Cyanamid Co Monoacyl-p,p'-diaminodiphenyl sulphones and process of making same
FR868337A (fr) * 1939-01-18 1941-12-27 Schering Ag Procédé de préparation de sulfoxydes des séries aromatique et hétérocyclique
GB841701A (en) * 1957-04-05 1960-07-20 Ici Ltd 4:4-diaminodiphenylsulphoxide derivatives
US3753679A (en) * 1968-05-03 1973-08-21 Exxon Research Engineering Co Herbicidal s-aryl arylamides as herbicides

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