KR900005700B1 - 7-(치환)피페라지닐-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그 생성방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

7-(치환)피페라지닐-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 그 생성방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 R1이 수소일 때 그 약리학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 디알킬(C1-C3)아미노알킬(C1-C3), N-피페리디노알킬(C1-C3), N-모르폴리노알킬(C1-C3), N-4-메틸 피페리디노알킬(C1-C3), N-피페라지닐, N-4-알킬-(C1-C3)피페라지닐알킬
Figure kpo00002
[여기서 R6는 아실 또는 COOR8[여기서 R8은 알킬(C1-C3)]이고 R7은 수소 또는 알킬(C1-C3)이다] 및 알카리 또는 알카리 토금속으로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R2은 알킬(C1-C4), 시클로알킬(C3-C8), 알콕시(C1-C4), 알킬아미노(C1-C3), 비닐, 페닐, 벤질,-CH2CH2F 및 단일-또는 디치환페닐(여기서 치환체는 할로겐, CF3또는 OCH2F이다)로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R3는 수소, 벤질 또는 알킬(C1-C3)이고 ; R4는 수소, 알킬(C1-C3), 에테닐, 에티닐, 시클로알킬(C3-C8), 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알콕시(C1-C18)메틸, 펜옥시메틸, 알킬(C1-C3)아미노메틸, 디알킬(C1-C3)아미노메틸, 아릴, 치환아릴, 적어도 하나의-O-,-N-, 또는-S-를 갖는 헤테로아릴 또는 치환헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 R4가 수소, 알킬(C1-C3), 아릴 또는 치환 아릴일때, R5는 플루오로 이어야하고 ; R5는 수소 또는 플루오로이고 ; A는 =N-, =CH-, 또는 =CF-이다.
더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식(II)의 신규 화합물제 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 A는 상기 정의한 바와같고 R4는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 에테닐, 에티닐, 알콕시(C1-C18)메틸, 펜옥시메틸, 알킬(C1-C3)아미노메틸, 시클로알킬(C3-C6), 디알킬(C1-C3)아미노메틸, 아릴, 치환아릴, 직어도 하나의 -O-,-N-, 또는-S-를 갖는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 하기 일반식(III)의 새로운 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1, R3, R4및 R5는 일반식(I)에 정의한 바와같고 B는 -O-,-S-또는-CH2-이고 ; R9는 수소 또는 알킬(C1-C3)이다.
더욱이 본 발명은 하기 일반식을 갖는, 상기 일반식(I),(II) 및 (III)의 화합물 제조에 유용한 신규한 피페라진 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서 R3는 수소, 알킬(C1-C3) 또는 벤질이고 ; R4는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알콕시(C1-C18)메틸, 펜옥시메틸, 알킬(C1-C3)아미노메틸, 디알킬(C1-C3)아미노메틸, 에테닐, 에티닐, 시클로알킬(C3-C6), 적어도 하나의-O-,-N-또는-S-를 갖는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부틱 선택된다.
더욱이 본 발명은 하기 일반식의 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00006
상기식에서 R1및 R2는 일반식(I)에 정의한 바와같다. 본 발명의 화합물들은 다음의 반응도표에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
도표 A에 따라, X가 클로로 또는 플루오로인 치환 4-플루오로-아닐린 1을 진공하에서 가열하면서 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트 2와 반응시켜 아닐린 에스테르 3을 얻고 이를 250-275℃로 가열하여 7-치환-6-플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르 4를 생성한다. 이 에스테르 4를 80-90℃에서 디메틸 포름아미드내의 요오드화 에틸 및 탄산칼륨과 반응시켜 7-치환-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르 5를 얻고 이를 알카리 염기에서 환류시키고 이어서 산성화함으로 7-치환-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6을 얻는다.
2,3-디브로모프로피온산, 에틸 에스테르 7, N,N-디벤질에틸렌디아민 8 및 트리에틸 아민을 80-100℃의 톨루엔에서 반응시켜서 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진 카르복실산, 에틸 에스테르 9를 얻는다. 이 에스테르 9는 불활성 분위기하 환류 상태에서 에테르 내의 리튬 알루미늄 히드라이드와 반응시키고 이어서 알카리 염기 및 탄산 알카리로 처리하여 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진 메탄올 10을 얻고, 이를 50-60℃에서 사염화탄소내의 염화 티오닐과 반응시키고 이어서 수산화알카리로 처리하여 2-클로로메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진 11을 얻는다.
화합물 11은 아민 R4(여기서 R4는 디메틸아민, N-메틸퍼페라진 등이다)와 반응시켜 2-치환메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진 12을 얻고, 이를 에탄올 및 시클로헥산에서 촉매적으로 환원시켜서 피페라진 유도체 13을 얻는다. 유도체 13은 120-130℃ 아르곤하에서 밀폐된 유니트내 피리딘에서 6과 반응시켜 14를 얻는다.
Figure kpo00009
도표 B에 따라, R4가 상기 정의한 바와같은 2-아세틸 유도체 15를 환류상태에서 디옥산내의 이산화셀레니움과 반응시켜 상응 알데히드 16을 얻고, 이를 0-5℃에서 에탄올내의 에틸렌 디아민과 반응시키고 이어서 붕수소화나트륨과 반응시켜서 피페라진 유도체 17을 얻는다. 피페라진 17을 도표 A에 기술한 바와같이 7-치환-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6과 반응시켜 생성물 14를 얻는다.
Figure kpo00010
도표 C에 따라, R4가 상기 정의한 바와같은 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환-1-피페라지닐-3-퀴놀린카르복실산 14를 환류 상태에서 포르말린 및 포름산과 반응시켜 R3가 메틸인 생성물 18을 얻는다.
본 발명의 화합물들은 다음의 생체내 및 시험관내 시험에서 설정된 바와같이 활성 항균제이다. 그와같이 이들은 온절동물내 세균 감염 치료에 효과적이다.
본 발명 화합물들의 시험관내 항균적 스펙트럼은 스티어 복사 장치에 의해 인도된 각 시험 유기체 거의 104집락 형성 단위의 접종물 및 뮬러-힌톤 한천(Mueller-Hinton agar)을 사용한 한천 평관 희석법에 의해 결정된다. mog/㎖로 나타낸 최소 저해 농도(MIC)는 35℃에서 18시간 배양한 후, 겉보기 성장을 저해한 시험 화합물의 최저 농도로 정의한다. 결과는 표 1에 나타냈고 시험 화합물은 하기 실시예의 번호로 표시했다.
[표 1a]
Figure kpo00011
[표 1b]
Figure kpo00012
[표 1c]
Figure kpo00013
[표 1d]
Figure kpo00014
[표 1e]
Figure kpo00015
[표 1f]
Figure kpo00016
[표 1g]
Figure kpo00017
[표 1h]
Figure kpo00018
[표 1i]
Figure kpo00019
[표 1j]
Figure kpo00020
[표 1k]
Figure kpo00021
[표 1l]
Figure kpo00022
[표 1m]
Figure kpo00023
[표 1n]
Figure kpo00024
[표 1o]
Figure kpo00025
[표 1p]
Figure kpo00026
[표 1q]
Figure kpo00027
NT = 실험되지 않음
본 발명 화합물들의 생체내 항균 다음 시험으로 설정한다.
찰스 라이버 CD-1 쥐를 크립시엘라 뉴모니에 AD 또는 스타필로코커스 아우레우스 스미스로 감염시킨다. 시험 화합물의 단일 투여량을 감염후 ½시간에 투여한다.
쥐를 7일간 관찰하고 생존 비율을 기록한다. 결과는 하기 표 2 및 3에 나타냈고 표시된 시험 화합물은 하기 실시예의 번호로 나타냈다.
[표 2]
Figure kpo00028
[표 3]
Figure kpo00029
화합물들을 상기 유용성을 위해 사용할때, 이들은 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 수용가능한 담체, 예를들면, 용매, 회석제 및 이와 유사한 것과 조합될 수 있고 정제, 캡슈울. 분산성 분말, 과립, 또는 예를들면 약 7.05-5%의 현탁화제를 항유하는 현탁액, 예를들면 약 10-50%의 당을 함유하는 시런 및 예를들면 약 20-50%의 에탄올을 함유하는 엘리시트 및 이와 유사한 것과 같은 형태로 경구적으로 또는 살균한 주사용액 또는 등장 매체내에 현탁화제 약 0.05-5%를 포함하는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 그러한 약리학적 조제물은 담체와 조합하여 예를들면 활성 성분 약 0.05-약 90%, 더욱 흔히 약 5-60중량%를 포함할 수 있다.
사용된 활성 성분의 유효 투여량은 사용된 특정 화합물, 투여 방식 및 처리된 조건의 경중에 따라 변할 수 있다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물을 동물 체중 kg당 약 2-약 100mg의 일일 투여량으로 바람직하계는 하루에 2-4에 나누어서 또는 서방출 형태로 투여할때 얻어진다. 대부분의 큰 포유동물에 대해서는 총 일일 투여량이 약 100-약 750mg, 바람직하게는 약 107-500mg이다. 내부 용도에 적당한 투여량 형태는 고체 또는 액체의 약리학적으로 수용가능한 담체와 초기 혼합된 활성 화합물 약 100-750mg을 포함한다. 이 투여량 양생법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예컨대 여러번으로 나누어진 투여량을 매일 투여하거나 투여량을 치료 상황의 위급성에 따라 비례적으로 감소시킬 수 있다. 결정된 실행의 이점은 이들 활성 화합물을 경구적으로 뿐만아니라 정맥내, 근육내 또는 피하 통로로 투여할 수 있다는 것이다. 고체 담체에는 전분, 락토오스, 인산이칼슘, 미소결정성 셀룰로오스, 수크로오스 및 카오린이 있고, 반면에 액체 담체에는 살균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 옥수수, 땅콩 및 참깨유와 같은 식용유가 있고 이들은 활성 성분의 특성 및 소요의 투여의 특성 형태에 적당하다. 약리학적 조성물 조제에 관례적으로 사용되는 보조제는 향미제, 착색제, 보본제 및 항산화제, 예를들면 비타민 E, 아스코르빈산, BHT 및 BHA와 같은 것이 유익하게 첨가될 수 있다.
제조 및 투여의 용이성의 관점으로부터의 바람직한 약리학적 조성물은 고형 조성물이고, 특히 정제 및 경질-충전 또는 액체-충전 캡슈울이다. 이 화합물들은 경구 투여가 바람직하다.
이들 활성 화합물들은 비경구적으로 또는 복강내로 투여할 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 수용가능한 염으로서의 이들 활성 화합물들의 용액 또는 현탁액은 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당히 혼합된 물에 제조할 수 있다. 분산액은 기름내의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 혼합물에서 제조할 수 있다. 저장 및 용도의 보통의 조건하에서 이들 조제물은 미생물의 성장을 방지하기 위해서 보존제를 함유한다.
주사적 용도에 적당한 약리학적 형태에는 살균한 수성용액 또는 분산액 및 이들의 즉석 조제용 분말이 포함된다. 모든 경우에, 이 형태는 살균해야하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하고 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존되어야 한다.
담체는 예를들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를들면, 글리세를, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리롤). 이들의 적당한 혼합물 및 식물유를 포함하는 용매 또는 분산액 매체일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하기 위해 구성된 것이 아닌 하기의 특정 실시예와 관련지어 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[N, N-디메틸-2-피페라진메탄아민]
오일욕안에서 29.1g의 2,3-디브로모프로피온산, 에틸에스테르 40℃에서 90㎖의 무수 톨루엔에 녹인다.
활발하게 교반하면서, 28㎖의 무수 톨루엔중의 26.8g의 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 30.5㎖의 트리에틸아민을 함유한 용액의 흐름을 가한다. 온도는 80℃ 까지 상숭하고 3시간동안 교반을 계속한다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 50㎖ 톨루엔으로 두번 세척하여, 여과물과 세척물을 합한다. 이 용액을 50㎖의 물로 3번 세척, 건조, 여과하고 오일로 농축시킨다. 이 오일을 증류하고, 분류물을 185-195℃에서 끊이고, 0.75mm를 수집하여 노란색 오일인 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진카르복실산, 에틸 에스테르를 얻는다.
130㎖의 무수 에테르중의 3.06g의 수소화 알루미늄리튬을 용액을 통해 아르곤 기포를 형성하면서 실온에서 교반한다. 125㎖의 무수 에테르에 24.5g의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진카르복실산에틸 에스테르를 함유한 용액을 가하고, 혼합물을 5시간동안 환류로 가열한 후 냉각한다. 40㎖의 40% 수성 수산화 칼륨과 이어서 80㎖의 포화된 수성 탄산칼륨을 아르곤하에서 적가한다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후에 하룻밤을 정치시킨다. 에테르층을 제거하여 제외시킨 후 나머지를 여과한다. 여과물을 에테르로 여러번 추출한다. 에테르용액들을 합하고, 건조, 여과 및 증발시켜서, 무색오일인 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진 메탄올 22.15g을 얻는다.
50㎖의 사염화탄소내 10.1㎖의 염화티오닐을 함유한 용액에 교반하면서, 120㎖의 사염화탄소내 22.15g의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올을 함유한 용액을 가한다. 이 혼합물을 오일욕 안에서 1시간 동안 70℃에서 교반한 후, 얼음욕에서 냉각하고 50㎖의 물에 17.1g의 수산화칼륨을 함유한 용액을 가한다.
혼합물을 디클로로메탄으로 여러번 추출한다. 추출물을 합하고, 함수 마그네슘 실리케이트를 통해 여과하고 증발시킨다. 잔류의 검(gum)을 따뜻한 헵탄에 녹이고 여과하여 오일로 증발시키고 이를 정치시키면서 결정화하여, 17.94g의 2-클로로메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진(융점 54-56℃)을 얻는다.
6g의 2-클로로메틸-1.4-비스(페닐메틸)피페라진을 20㎖의 디옥산에 녹인다. 이것에 3.14g의 탄산칼륨과 68㎖의 40% 수성 디메틸아민을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 밀봉한 압력용기안 80℃에서 교반한 후 진공상태에서 건조시킨다. 검 같은 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 혼합한다. 수성충을 디플로로메탄으로 2번 세척한다.
유기 용액을 합하고, 건조, 여과 및 증발시켜서, 검인 6.23g의 2-디메틸아미노메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 얻는다.
4.7g의 2-디메틸아미노메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 50㎖의 에탄올과, 20㎖의 시클로헥산과 10㎖ 빙초산의 혼합물에 녹인다. 10% 팔라디움/탄소 2.0g을 가하고 혼합물을 하룻밤 환류시킨 후, 여과한다. 여과물을 증류시키고, 5㎖의 포화 수성 중탄산칼륨을 잔여물에 가하여 이것을 디클로로메탄으로 여러번 추출한다.
추출물을 합해서, 건조, 여과 및 증발시켜, 검을 얻는다. 이 검을 정치시키면서 고화하여 1.02g의 N, N-디메틸-2-피페라진메탄아민을 얻는다.
[실시예 2]
[7-[3-[(디메틸아미노)메틸]-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
100g의 3-클로로-4-플루오로아닐린과 148.5g의 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트를 오일욕 안에서 진공상태로 2시간 동안 120-130℃에서 교반하는 동시에 가열한다. 그후 혼합물을 진공속에서 오일이 되도록 증발시키고, 150㎖의 헥산을 가하여 혼합물을 냉각하면서 교반한다. 생성된 교형물을 수집해서, 차가운 헥산으로 세척하고 진공속에서 건조한다.
100g의 상기 고형물을 교반하고, 약간의 진공하의 오일욕내에 250-265℃에서 가열한다. 완전하게 고화될 때까지, 생성오일을 0.5시간 동안 260-265℃에서 유지시킨 후, 냉각하고, 디클로로메탄으로 배산시켜서 고형물을 수집하여, 59.85g의 7-클로로-6-플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 에스테르를 얻는다.
59.7g의 상기 에스테르를 425㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 76.6g의 탄산칼륨을 가하여 이 혼합물을 오일욕내 80-90℃에서 교반한다. 89㎖ 분량의 요오드화 에틸을 가하고, 혼합물을 18시간 동안 80-90℃에서 교반한 후 증발시킨다.
잔여물을 물에 녹이고 난후 디플로로메탄올 사용하여 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조하여 함수 마그네슘 실리케이트를 통해 여과시키고 진공속에서 증발시킨다. 고형물을 에탄올로부터 재결정하여서, 38g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 에스테르를 얻는다.
243㎖의 2N 수성 수산화나트륨속의 25g분량의 상기 에스테르를 2시간 동안 환류시킨 후 냉각하고, 빙초산으로 산화시킨다. 혼합물을 하룻밤 냉각시키고 고형물을 수집하여서 디메틸포름아미드로 재결정하여 옅은 노란색 고형물인 17.6g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(융점 285-286℃)을 얻는다.
아르곤으로 세척한 밀봉된 플라스크내에서, 480mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.0g의 2-디메틸아미노메틸피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 18시간 동안 120-130℃에서 교반한다. 용매를 진공속에서 제거한다. 잔여물을 톨루엔으로 두번 증발시켜서, 검을 얻는다. 검을 실리카겔 컬럼에 가하고 메탄올 : 클로로포름(1.5 : 8.5 물로 포화시킴)을 사용하여 섬광 크로마토그래피한다. 분류(fraction) 물 61과 62를 합해서 증발 및 건조하여 횐색고형물인 105mg의 원하는 생성물(융점 148-150℃)을 얻는다
[실시예 3]
[1-메틸-4-(2-피페라지닐메틸)피페라진]
7.7g의 2-클로로메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진, 12g의 N-메틸피페라진, 3.5g의 탄산칼륨, 150㎖의 디옥산과 60㎖의 물의 혼합물을 80-90℃에서 하룻밤 동안 가열한 후 증발시킨다. 잔유 검을 디클로로메탄에 녹이고 물로 세척하여, 건조, 여과 및 증발시켜서 8.8g의 2-[(N-메틸피페라지닐)메틸]-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 얻는다.
7.8g분량의 상기 화합물, 200㎖의 에탄올, 80㎖의 시클로헥산, 40㎖의 빙초산과 10% 팔라디움/탄소 3.2g을 혼합해서 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 다음, 헵탄을 가하고 제거한다. 반응이 염기성이 될 때까지 포화된 수성 탄산칼륨을 가한다. 그후 혼합물을 디클로로메탄으로 여러번 추출하고. 건조, 여과 및 증발시켜 검을 얻는다. 2㎖ 분량의 40% 수성 수산화칼륨을 가하고 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조, 여과하여 검으로 증발시킨다. 에테르를 가하여, 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜서, 검을 얻는데, 이 검을 고화시켜 1.25g의 1-메틸-4-(2-피페라지닐메틸)피페라진을 얻는다.
[실시예 4]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
425mg분량의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 1.25g의 1-메틸-4-(2-피페라지닐메틸)피페라진을 5㎖의 피리딘속에 현탁시키고 아르곤하에서 18시간 동안 환류하면서 가열한다. 용매를 제거하고 잔여물을 톨루엔으로 두번 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고, 헥산을 가하여 생성된 검을 분리해서 디클로로메탄에 녹이고 여과한다. 에테르를 여과물에 가하곤 생성된 고형물을 수집해서 재결정하여, 노란색 고형물인 360mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 5]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(히드록시메틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 히드로클로라이드]
밀봉용기내에서 2g의 2-히드록시메틸피페라진, 1g의 7-플로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 8㎖의 피리딘의 혼합물을 아르곤하에서 하룻밤 동안 130℃에서 가열한다. 용매를 제거하고 잔여물을 실리카겔에 흡수시킨 후, 섬광 그래이드 실리카겔의 컬럼에 가한다. 컬럼을 메탄올 : 물(95 : 5)로 용출시킨다. 생성물을 수집해서 메탄올-디클로로메탄에 녹이고 염산염(융점>275℃)으로 전환시킨다.
[실시예 6]
[2-(메톡시메틸)피페라진]
세척한 2.5g의 헵탄, 50%나트륨 수소화물을 아르곤하에서 25㎖의 에테르에 가한다. 교반을 하면서 이것에 15㎖의 디메틸포름아미드속에 5g의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올을 함유한 용액을 가한다.
이 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 17℃로 냉각하고 10㎖의 에테르속에 1.4㎖의 요오드화 메틸을 함유한 용액을 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 아르곤하에서 물을 적가하면서 분해시킨다. 혼합물을 에테르로 여러번 추출해서, 추출물을 합하고, 물로 세척, 건조, 여과 및 증발시켜서, 5g의 1,4-비스(페닐메틸)-2-메톡시메틸 피페라진을 얻는다.
4.8g분량의 상기 화합물을 150㎖ 에테르속에 녹이고 10% 팔라디움/탄소 1.2g을 가한다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 40℃에서 수소첨가한 후 여과한다. 여과물을 오일로 증발시켜 디클로로메탄에 녹이고 함수 마그네슘 실리케이트를 통해서 여과 및 증발하여, 오일인 2-(메톡시메틸)피페라진을 얻는다.
[실시예 7]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(메톡시메틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.7g분량의 2-(메톡시메틸)피페라진을 8㎖의 피리딘속에 녹인다. 0.88g분량의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고 아르곤하의 압력용기내에서 혼합물을 18시간 동안 120-137℃에서 가열한다.
용매를 제거하고 생성된 검을 톨루엔으로 3번 증발시킨다. 잔여물을 물로 포화시킨 플로로포름 : 메탄올(90 : 10)로 용출시켜 컬럼크로마토그래피로 정제시킨다. 적당한 분류물들을 합하고 증발시켜서, 550mg의 원하는 생성물(융점 169-170℃)을 얻는다.
[실시예 8]
[3-(페녹시메틸)피페라진]
6g분량의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올을 4.26㎖의 트리에틸아민과 함께 90㎖의 디클로로메탄에 녹인 후 0-5℃로 냉각한다 2.04㎖ 분량의 염화메탄설폰일을 가하고, 혼합물을 2시간 이상 실온으로 가온한다. 혼합물을 얼음 냉 중탄산나트륨용액으로 세척하고 이어서 얼음물로 두번 세척하고 건조. 여과 및 증발시킨다. 잔여물을 디메틸포름아미드에 녹이고 아르곤하에서 30㎖의 디메틸포름아미드속에 2.07g의 페놀나트륨과 1.02g의 50% 나트륨 수소화물을 함유한 용액에 가한다. 이 혼합물을 48시간 동안 교반하고 물을 가하고 혼합물을 에테르로 두번 추출한다. 추출물을 합해서, 물로 세척하곡 건조, 여과 및 증발시켜, 검을 얻는데 이 검을 냉각하면서, 메탄올로 결정화시켜, 4.1g의 3-페녹시메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 얻는다.
아르곤하에서 4,1g의 상기 화합물을 150㎖의 에탄올속에 현탁시킨다. 10% 팔라디움/탄소 1g분량을 가하고 혼합물을 40-45℃에서 수소첨가한다. 이후 혼합물을 여과하고 용매를 제거하여서, 2g의 3-페녹시메틸퍼페라진을 얻는다.
[실시예 9]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(페녹시메틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
압력용기내의 아르곤하에서 10㎖의 피리딘속에 있는 2g의 3-페녹시메틸피페라진과 701mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 제거하고 잔여물을 클로로포름 : 메탄올(9 : 1)을 가지고 용출하여 실리카겔 위에서, 크로마토그래피한다. 직당한 분류물들을 합하고, 증발시키고, 메탄올과 에테르로 배산시킨 후 건조하여서, 519mg의 원하는 생성물(융점 198-200℃)을 얻는다.
[실시예 10]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(메톡시메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg분량의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(메톡시메틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데히드와 0.75㎖의 90% 포름산의 혼합물에 녹이고 3시간 동안 중기욕상에서 가열한 후 진공속에서 농축시킨다. 잔여물을 5㎖의 물에 녹이고 1N 수산화나트륨으로 pH가 7이 될때까지 가한다.
생성 고형물을 수집해서, 물로 세척하고 건조하여, 180mg의 원하는 생성물(융점 228-230℃)을 얻는다.
[실시예 11]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(페녹시메틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg분량의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(페녹시메틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데히드와 0.75㎖의 90% 포름산의 혼합물에 녹이고 3시간 동안 증기욕상에서 가열한 후, 진공속에서 농축시킨다. 잔여물을 5㎖의 물에 녹이고 1N 수산화나트륨으로 pH 7이 될때까지 가한다.
생성 고형물을 수집해서, 물로 세척하고 건조시켜서, 188mg의 원하는 생성물(융점 202-204℃)을 얻는다.
[실시예 12]
2-(5-브로모-2-티에닐)피페라진
29.3g분량의 이산화셀레니움을 80㎖의 디옥산과 10㎖의 물의 혼합물에 가하고 교반하면서 55-60℃로 데운다. 50g분량의 5-브로모-2-아세틸티오펜을 가하고 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키구 냉각하며, 디옥산으로 회석하여 여과시켜 진공속에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고 여과하여 헥산을 여과물에 가한다. 고형물을 수집하고 여과물을 농축시켜서 총 27.6g의 5-브로모-2-티오펜글리옥스알데히드를 구성하는 더 많은 고형물을 얻는다.
23.7g의 상기 티오펜 유도체의 혼합물을 500㎖의 에탄올속에서 교반하고 아르곤하에서 0-5℃로 냉각한다. 50㎖의 에탄올에 6.6g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 적가한다. 용액으로 완성될 때까지 온도를 0-5℃에서 유지한 후, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반하고 0-5℃로 다시 냉각하여 7.6g의 붕수소화나트륨을 가한다.
이 혼합물을 18시간 동안 교울하고 물을 가해 혼합물을 진공속에서 건조할 때까지 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하고 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 얻고 이 오일을 고화시킨다. 이 고형물을 차가운 에테르에 녹이고 여과하여 40℃의 진공속에서 농축시킨다. 고형물을 수집해서 차가운 에테르로 세척하고 건조시켜 8.9g의 2-(5-브로모-2-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 13]
[7-[3-(5-브로모-2-티에닐)-1-퍼페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3g분량의 2-(5-브로모-2-티에닐)피페라진을 8㎖의 무수 피리딘에 현탁시킨다. 820mg분량의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고 아르곤하의 압력용기안에서 혼합물을 18시간 동안 120-130℃에서 가열한다. 이후 냉각 및 여과하고 건조될 때까지 증발시킨다.
잔여물을 톨루엔으로부터 증발시키고 이 잔여물을 메탄올로 포화된 물 : 플로로포름(1 : 9)으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 적당한 분류물들을 합해서, 증발시키고 디메틸포름아미드-에테르로 재결정하여서 440mg의 원하는 생성물(융점 233-235℃(분해))을 얻는다.
[실시예 14]
[7-[3-(5-브로모-2-티에닐)-4-메틸-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
150mg분량의 7-[3-(5-브로모-2-티에닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데히드 0.75㎖의 빙초산의 혼합물에 녹이고, 2시간 동안 증기욕상에서 가열한 후 증발시킨다.
잔여물을 3㎖의 물로 회석하여, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절하고 고형물을 수집하여서, 120mg의 원하는 생성물(융점 243-2457(분해))을 얻는다.
[실시예 15]
[2-(3-메틸-2-티에닐)피페라진]
34.9g분량의 이산화셀레니움을 85㎖의 디옥산과 10㎖의 물의 혼합물에 교반하고 55-60℃로 가열하면서 녹인다. 40g분량의 2-아세틸-3-메틸티오펜을 가하고 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 냉각하여 디옥산으로 회석하고, 여과하여 건조할 때까지 증발시킨다. 잔여물을 에테르에 녹이고 형성된 결정들을 수집하여서, 12.03g의 3-메틸-e-옥소-2-티오펜아세트알데히드를 얻는다.
5g분량의 상기 알데히드틀 100㎖의 에탄올에 녹이고 0-5℃로 냉각하여 10㎖의 에탄올에 2.14g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 3시간 이상 실온이 되게한 후, 2.4g의 붕수소화나트륨을 가하고 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 물을 가한후에, 혼합물을 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고, 냉가하여 물로 추출하고 건조 및 여과시켜 오일로 증발시키는 데 이 오일을 결정화하여 4.6g의 2-(3-메틸-2-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 16]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(3-메틸-2-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3.64g분량의 2-(3-메틸-2-티에닐)피페라진을 10㎖의 피리딘에 가하고 이어서 1.35g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가한다. 혼합물을 아르곤하의 압력 용기에 놓고 붕하여 18시간 동안 교반하는 동시에 120-1307℃에서 가열한다. 용매를 제거하고 잔여물을 클로로포름 : 메탄올(9:1)을 이용하여 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 135mg의 원하는 생성물(융점 252-255℃(분해))을 얻는다.
[실시예 17]
[2-(5-클로로-2-벤조푸란일)피페라진]
31.3g분량의 이산화셀레니움을 85㎖의 디옥산과 11㎖의 물의 혼합물에 가한다. 혼합물을 섞고 55-60℃로 가열한 후, 50g의 2-아세틸-S-클로로벤조푸란을 가하고 이 혼합물을 4시간 동안 환류온도에서 가열한다. 혼합물을 따뜻한 디옥산으로 회석하고, 여과하여 건조될 때까지 증발시킨다. 잔여물을 에테르로 환류시킨 후 냉각하여 45g의 5-클로로-α-옥소-2-벤조푸란아세트알데히드를 얻는다.
32g분량의 상기 알데히드를 600㎖의 에탄올과 60㎖의 디옥산의 혼합물에 현탁시키고 0-5℃로 냉각하여 60㎖의 에탄을에 10.1g의 에틸렌디아민이 녹아있는 용액을 적가한다. 혼합물을 1시간 이상 실온이 되게한 후 18시간 동안 교반하고 0-5℃로 냉각하여 11.7g의 붕수소화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 건조할 때까지 증발시키고, 에테르를 가하여 고형물을 수집해서 3.05g의 2-(5-클로로-2-벤조푸란일)피페라진을 얻는다.
[실시예 18]
[7-[3-(5-클로로-2-벤조푸란일)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.45g분량의 2-(5-클로로-27-벤조푸란일)피페라진을 5㎖의 피리딘에 가한다. 540mg의, 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실 산을 가하고 아르곤하의 밀봉용기 내에서, 혼합물을 18시간동안 130-135℃에서 가열한후, 얼음욕에서 냉가한다. 고형물을 수집해서, 차가운 피리딘, 디클로로메탄, 에테르와 디메틸포름아미드로 배산시켜서, 180mg의 원하는 생성물(융점 262-263℃)을 얻는다.
[실시예 19]
[2-(5-플로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일)피페라진]
27.2g분량의 이산화셀레니움을 55-60℃에서 70㎖의 디옥산과 9㎖의 물의 혼합물에 녹인다. 50g분량의 2-아세틸-5-클로로-3-메틸-벤조티오펜을 가하고 22시간동안 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 500㎖의 디옥산으로 회석하고 따뜻한 동안 여과시킨다. 냉각하여 35.4g의 5-클로로-3-메틸-α-옥소벤조[b]티오펜-2-카르복스알데히드를 얻는다.
30g분량의 상기 알데히드를 600㎖의 에탄올과 60㎖의 디옥산의 혼합물에 현탁시키고 0-5℃로 냉각시킨다. 50㎖의 에탄올에 8.31g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 적가하고, 10분동안 0-5℃에서 혼합물을 교반하여, 50㎖의 디옥산을 가한후 18시간동안 실내온도에서 혼합물을 교반한다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 8.5g의 붕수소화나트륨을 가하여, 혼합물을 섞고, 실온이 되게 한 후에 건조될때까지 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄에 녹이고, 물로 세척하여, 건조, 여과 및 증발시킨다. 잔여물을 에테르에 가하고 하룻밤을 정치시킨다. 생성 고형물을 클로로포름:메탄올(9:1)을 이용하여 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3.5g의 2-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일)피페라진을 얻는다.
[실시예 20]
[7[3-(5-클로로-3-메틸벤조[b]티엔-2-일)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루 오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3.0g분량의 2-(5-클로로-3-메틸벤조(b)티엔-2-일)피페라진을 5㎖의 피리딘에 가한다. 1.01g분량의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고 아르곤하의 압력용기에서 혼합물을 18시간동안 130-135℃에서 가열한후. 냉각하고 얼음욕에서 정치시킨다. 생성 결정들을 수집해서, 차가운 피리딘, 디클로로메탄과 에테르로 세척하여 디메틸포름아미드로부터 재결정하여, 401mg의 원하는 생성물(300-305℃)을 얻는다.
[실시예 21]
[2-(3-메틸벤조(b)티 엔-2-일)피페라진]
52.9g분량의 2-아세틸-3-메틸벤조티오펜을 55-60℃에서 95㎖의 디옥산과 13㎖의 물속에 36.9g의 이산화셀레니움을 함유한 용액에 가한다. 혼합물을 하룻밤 환류하여, 여과하고 디옥산으로 세척하여 증발시킨다. 잔여물을 헥산:에틸:아세테이트(8: 2)를 가지고 용출하는 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 5,1g의 3-메틸-α-옥소벤조(b)티오펜-2-아세트알데히드를 얻는다.
5g분량의 상기 알데히드를 100㎖의 에탄올과 10㎖의 디옥산의 혼합물에 녹인다. 이 혼합물에 에탄올속에 1.61g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 얼음욕내에서 가한다. 실온에서 한시간동안 혼합물을 교반하고, 0-5℃로 다시 냉각하여 2.04g의 붕수소화나트륨을 가한다. 혼합물을 하룻밤 실온에 놓아두고 물을 가하여 모든 용매를 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시킨다.
이 잔여물을 클로로포름 메탄올(9:1)을 사용하여 용출하는 섬광 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 2.39g의 2-(3-메틸벤조[b]티엔-2-일)피페라진을 얻는다.
[실시예 22]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(3-메틸벤조[b]티엔-2-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
2g분량의 2-(3-메틸벤조[b]티엔-2-일)피페라진을 7㎖의 피리딘에 가한다. 780mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고 아르곤하의 압력 용기 내에서 혼합물을 18시간동안 120-130℃에서 가열한다. 고형물을 수집해서, 피리딘 그리고 에테르로 세척하여 디메틸포름아미드로부터 재결정하여서, 540mg의 원하는 생성물(융점 302-304℃(분해))을 얻는다.
[실시예 23]
[2-(플루오로메틸)피페라진]
오일욕내에서 50분동안 50g분량의 6,7-디플루오로아닐린과 83.7g의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트를 120℃에서 교반하면서 가열한다. 500㎖의 디페닐에테르를 혼합물에 가하고, 50분동안 250℃에서 이 용액을 가열한다. 침전된 고형물을 수집하고. 디메틸포름아미드로부터 재결정하여서, 25g의 6,7-디플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산 에틸에스테르를 얻는다.
20g분량의 상기 에스테르를 400㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 27.3g의 탄산칼륨을 가하여, 90℃에서 이 혼합물을 섞는다. 61.8g의 분량의 요오드화 에틸을 가하고, 24시간동안 90℃에서 이 혼합물을 교반한후 증발시킨다. 잔여물을 물에 녹이고 나서, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 및 여과하여, 진공속에서 증발시킨다. 잔여물을 에탄올로 재결정하여서, 16.15g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀런카르복실산, 에틸 에스테르를 얻는다.
50㎖의 37% 염산에 있는 4.1g분량의 상기 에스테르를 하룻밤 환류시키고나서 냉각하고, 수산화나트륨을 사용하여 염기화하고 나서, 빙초산으로 산성화시킨다.
고형물을 수집해서, 물, 메탄올, 에테르로 세척하고 건조시켜서, 3.6g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린귀르복실산을 얻는다.
Helv.Chem. Acta 45,2383(1962), E.Jvcker와 E.Rissi의 방법으로 1,4-디벤질-2-피페라진카르복실산 에틸 에스테르를 제조하고, 같은 관련 방법에 따라, 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올로 전환시킨다.
25g분량의 상기 피페라진메탄올을 50㎖의 디클로로메탄에 녹인다. 아르곤 대기하의-65℃에서 이 혼합물을 50㎖의 디클로로메탄에 25g의 디에틸아미노설퍼 트리플로라이드를 함유한 용액에 교반시키면서 천천히 가한다. 반응을 천천히 실내온도로 따뜻하게 하고나서, 12시간동안 교반을 계속한다.
반응이 완성될때, 차가운 물을 천천히 가하면서 반응은도를 5℃로 낮춘다.
그리고 나서 수성 부분이 pH 9가 될때 까지 5N 수산화나트륨 용액을 천천허 가한다. 생성물을 디클로로메탄으로 철저히 추출한다. 수집된 추출물을 합하고 건조하여, 용매를 제거시켜, 두개의 생성물의 혼합물인 무게 16.5g의 오일을 산출한다. 실리카겔 섬광 컬럼크로마토그래피(13% 디에틸에테르-87% 헥산 용출제)로 원하는 생성물(두개의 생성물중 극성이 강한 것)을 분리시키면 무게가 11g이다.
상기 방법의 생성물인 1,4-디벤질-2-플루오로메틸피페라진을 30㎖의 에탄올에 녹인다. 이것에 10% 팔라디움/탄소를 3.5g가하여 4시간동안 45psi수소 압력하에, 혼합물을 40℃에서 파르(parr)진탕기를 이용하여 수소첨가한다. 팔라디움/탄소 혼합물을 규조토류를 통해 여과하고 진공속에서 에탄올을 제거하면, 2.8g의 2-(플루오로메틸)피페라진으로 이루어진 무색 생성물이 남는다.
[실시예 24]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
400mg의 2-(플루오로메틸)피페라진과 270mg의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 3㎖의 피리딘 속에서 교반하고 75℃에서 질소하의 압력용기내에서 3시간동안 가열한다. 피리딘을 제거하고 메탄올로 교체한다. 이 혼합물을 메탄올:클로로포름(2:8)을 사용하여 용출하는 실리카겔 위에서 크로마토그래피한다. 고형물을 메탄올로 재결정하여서, 100mg의 원하는 생성물(융점 177-180℃)을 얻는다.
[실시예 25]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
100mg분량의 1-에틸-6-플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 300mg의 포름산나트륨을 3㎖의 빙초산과 3㎖의 37% 포름알데히드의 혼합물에 녹이고 하룻밤 환류시킨다. 혼합물을 냉각하여, 수산화나트륨으로 염기화하고 빙초산으로 산성화하여 증발시킨다. 잔유물을 뜨거운 클로로포름으로 배산시키고, 고형물을 메탄올로부터 결정화하여서, 91mg의 원하는 생성물(융점 230-235℃(분해))을 얻는다.
[실시예 26]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-티에닐)-1-피페라지닐1-3-퀴놀린카르복실산]
27.5g의 이산화셀레니움, 160㎖의 디옥산과 5.5㎖의 물의 혼합물을 용액으로 완성될때까지 55℃에서 가열한다. 31.54g분량의 2-아세틸-티오펜을 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨후, 냉각, 여과하여 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 증류하여서, 24.5g의 2-티오펜글리옥실알데히드를 얻는다.
250㎖의 에탄올에 8.2g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 0℃에서 250㎖의 에탄올에 17.64g의 상기 알데히드를 함유한 용액에 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 다시 냉각하여 9.6g의 붕수소화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 하룻밤 교반하고, 물로 냉가하여 에탄올을 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하여 건조하고 증발시킨다. 잔여물을 에테르-헥산으로 결정화하여서, 12g의 2-(2-티에닐)피페라진을 얻는다.
504mg의 상기 피페라진, 269mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 10㎖의 피리딘의 혼합물을 아르곤하에서 24시간동안 환류시킨후, 냉각하고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 에테르로 배산시키고, 고형물을 수집하여 40% 초산에 녹이고, 1N 수산화나트륨으로 중화시킨다. 고형물을 수집하고, 메탄올, 에테르로 세척하고 건조시켜서, 110mg의 원하는 생성물(융점 232-234℃)을 얻는다
[실시예 27]
[2-(2-푸란일)피페라진]
55g의 이산화셀레니움, 11㎖의 물과 150㎖의 디옥산의 혼합물을 용액으로 완전히 완성될때까지 55℃에서 가열한다. 55g분량의 2-아세틸푸란을 가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시킨후, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 활성탄으로 처리하여 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 증류해서 28g의 α-옥소-2-푸란아세트알데히드를 얻는다.
250㎖의 에탄올에 10.25g의 에틸렌 디아민을 함유한 용액을 0℃에서 250㎖의 에탄올에 19.53g의 상기 알데히드를 함유한 용액에 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반시키고 나서, 0℃로 다시 냉각하여 9.6g의 붕수소화나트륨을 가한다.
이 혼합물을 하룻밤 교반하고, 물로 냉각하여 에탄올을 제거한다. 잔유물을 디클로로메탄으로 추출해서, 물로 세척하고 건조한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔유물을 헥산에테르로 결정화시켜서, 13.8g의 2-(2-푸란일)퍼페라진을 얻는다.
[실시예 28]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-(2-푸란일)-1-피페라진]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
2.508g의 2-(2-푸란일)피페라진, 942mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 10㎖의 피리딘의 혼합물을 24시간동안 환류시킨후, 용매를 제거한다. 잔유물을 에테르와 클로로포름으로 배산시키고, 고형물을 수집하여 40% 초산에 녹이고 1N 수산화나트륨으로 pH 7로 조절한다. 생성 고형물을 수집해서, 메탄올과 에테르로 세척하고 건조시켜서, 600mg의 원하는 생성물(융점 198℃)을 얻는다.
[실시예 29]
[2-(3-티에닐)피페라진]
3-아세틸티오펜을 실시예 16에서 명시한 바와같이 이산화 셀리니움과 반응시켜서, 2-티오펜글리옥실알데히드를 얻는다. 이후 이 알데히드를 실시예 16에서 명시한 바와같이 에틸렌디아민과 반응시켜서 2-(3-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 30]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
1g의 2-(3-티에닐)피페라진과 538mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 실시예 26에서 명시한 바와같이 8㎖의 피리딘속에서 반응시켜, 220mg의 원하는 생성물(융점 198-200℃)을 얻는다.
[실시예 31]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(2-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 0.3㎖의 37% 포르말린과 0.35㎖의 90% 포름산의 혼합물을 2시간동안 환류시킨후 증발시킨다. 10㎖ 분량의 물을 가하고 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 중화시킨다. 고형물을 수집해서, 물, 메탄올, 에테르로 세척하여 건조시켜서, 170mg의 원하는 생성물(융점 238-240℃)을 얻었다.
[실시예 32]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-(2-푸라닐)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg의 1-에틸-6-플루오로-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 31의 방법을 따르면, 135mg의 원하는 생성물(융점 209-212℃)을 얻는다.
[실시예 33]
[2-(5-클로로-2-티에닐)피페라진]
2-클로로-S-아세틴티오펜을 실시예 16에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜서, 1-(5-클로로-2-티에닐)-2,2-디히드록시에탄올을 얻고, 다음에는 에틸렌 디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜서, 2-(5-클로로-2-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 34]
[7-[3-(5-클로로-2-티에닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
12㎖의 피리딘내의 2.424g의 2-(5-클로로-2-티에닐)피페라진과 1.076g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 아르곤하에서 24시간동안 환류시킨후 냉각한다. 고형물을 수집하고, 메탄올과 에테르로 세척한후 건조시켜, 320mg의 원하는 생성물(융점 232-234℃)을 얻는다.
[실시예 35]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
70mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 31의 방법을 따르면, 50mg의 원하는 생성물(융점 226-228℃)을 얻는다.
[실시예 36]
[2-(5-메틸-2-티에닐)피페라진]
2-아세틸-5-메틸티오펜을 실시예 16에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜 2,2-디히드록시-1-(5-메틸-2-티에닐)에탄올을 얻은 후에, 에틸렌 디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜 2-(5-메틸-2-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 37]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(5-메틸-2-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
15㎖의 피리딘 속의 4.368g의 2-(5-메틸-2-티에닐)피페라진과 2.152g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 아르곤하에서 18시간동안 환류하면서 가열한후 식히고, 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올과 에테르로 배산시킨후 여과하고 건조하여서, 580mg의 원하는 생성물(융점 200-210℃(분해))을 얻는다.
[실시예 38]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(5-메틸-2-티에닐)-1-피페 라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
300mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(5-메틸-2-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 31의 방법을 따르면, 210mg의 원하는 생성물(융점 224℃)을 얻는다.
[실시예 39]
[2-(4-메틸-2-티에닐)피페라진]
2-아세틸-4-메틸티오펜을 실시예 26에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜 2,2-디히드록시-1-(4-메틸-2-티에닐)에탄온을 얻고, 다음에 에틸렌 디아민과 붕수소화나트륨에서 반응시켜 2-(4-메틸-2-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 40]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(4-메틸-2-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
30㎖의 피리딘속의 10.92g의 2-(4-메틸-2-티에닐)피페라진과 5.38g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 아르곤하에서 18시간동안 환류하면서 가열시킨후, 냉각하고, 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올과 에테르로 배산시킨후 여과 및 건조시켜, 2g의 원하는 생성물(융점 230℃)을 얻는다.
[실시예 41]
[2-(5-메틸-2-푸란일)피페라진]
2-아세틸-5-메틸푸란을 실시예 26에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜 2,2-디히드록시-1-(5-메틸-2-푸란일)에탄온을 얻은후, 에틸렌 디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜 2-(5-메틸-2-푸라닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 42]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(5-메틸-2-푸라닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
10㎖의 피리딘속의 4.98g의 2-(5-메틸-2-푸라닐)피페라진과 2.69g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 48시간동안 환류시킨후 증발시킨다. 잔유물을 클로로포름, 메탄올: 물(9.5:0.5:0.02)로 용출시키는 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여, 1.1g의 원하는 생성물(융점 186-188℃)을 얻는다.
[실시예 43]
[1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-피롤]
50㎖의 디메틸포름아미드내 예비 세척된 수소화 나트륨 1.056g을 함유한 현탁액에 0℃에서, 50㎖의 디메틸포름아미드에 1.34g의 피롤을 함유한 용액을 적가한다. 혼합물을 30분동안 교반한후, 디메틸포름아미드에 3.89g의 벤조설포닐 클로라이드를 함유한 용액을 가한다. 이 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한후 천천히 물로 냉각하여 에테르로 여러번 추출한다. 추출물을 합해서 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜서, 2.9g의 1-(페닐설포닐)-1H-피롤을 얻는다.
200㎖의 디클로로에탄내에 상기 명시한 바와같이 제조한 41.4g의 1-(페닐설포닐-1H-피롤)과 17.16g의 염화아세틸의 혼합물을 200㎖의 디클로로에탄내에 32g의 염화알루미늄을 함유한 현탁액에 가한다. 반응물을 1시간동안 교반하고, 얼음 및 농축 염산의 혼합물이 붓고 에테르로 여러번 추출한다. 추출물을 합하고 증발시킨다.
잔유물을 에테르로 배산시키고, 고형물을 수집하여서, 39g의 3-아세틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤을 얻는다.
상기와 같이 제조한 49.8g분량의 3-아세틸-1-(페닐설포닐)-1H-피롤을 실시예 26에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜 3-(디히드록시아세틸)-1-(페닐설포닐)-1H-피롤을 얻은후, 에틸렌 디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜 1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-피롤을 얻는다.
[실시예 44]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
4.365g의 1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-피롤, 1.345g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 6㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기내에서 24시간동안 가열한후, 냉가하고, 감압하에서 용매를 제거한다 잔유물을 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(95 : 5 : 1 : 1)으로 용출시킨 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 정제하여서, 950mg의원하는 생성물(융점 120℃)을 얻는다.
[실시예 45]
[2-(2-벤조푸라닐)피페라진]
벤조푸란-2-일-메틸 케톤을 실시예 26에서 명시한 바와같이 반응시키는데, 먼저 이산화셀레니움과 반응해서 2,2-디히드록시-1-(2-벤조푸라닐)에탄온을 얻은후, 에틸렌디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜서, 2-(2-벤조푸라닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 46]
[7-[3-(2-벤조푸라닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
6.06g의 상기 피페라진, 2.69g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 18㎖의 피리딘의 혼합물을 48시간동안 환류하면서, 가열한후 냉각하고 감압하에서 용매를 제거한다. 잔유물을 클로로포름 : 메탄올(9 : 1)로부터 결정화하여서, 710mg의 원하는 생성물(융점 226-228℃)을 얻는다.
[실시예 47]
[2-(2,5-디 메틸-3-티에닐)피페라진]
3-아세틸-2,5-디메틸티오펜을 실시예 26에서 명시한 바와같이 먼저 이산화셀레니움과 반응시켜, 1-(2.5-디메틸-3-티에닐)-2,2-디히드록시에탄온을 얻은후, 에틸렌 디아민 및 붕수소화나트륨과 반응시켜 2-(2,5-디 메틸-3-티에닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 48]
[7-[3-(2,5-디에틸-3-티에닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
10㎖의 피리딘속의 2.35g의 2-(2,5-디메틸-3-티에닐)피페라진과 1.076g의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 48시간동안 가열한후, 냉각하고 여과한다. 여과물은 감압하에서 증발시키고, 잔유물은 클로로포름 메탄올(9 : 1)을 가지고 배산하여, 800mg의 원하는 생성물(융점 248-250℃)을 얻는다.
[실시예 49]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-[1-(페닐-설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일1-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 31과 같이 반응시켜서, 1g의 원하는 생성물(융점 120℃)을 얻는다.
[실시예 50]
[2-(2,5-디클로로-3-티에닐)피페라진]
31.4g분량의 이산화셀레니움을 75㎖의 디옥산과 10㎖의 물의 용액에 가하고, 교반하면서 60℃까지 데운다. 50g분량의 2-아세틸-2,5-디클로로티오펜을 가하고, 혼합물을 7시간동안 환류상태에서 교반한다.
혼합물을 디옥산을 가지고 희석한후 여과하고, 건조상태로 증발시킨다.
에테르를 가하고, 헵탄을 가한후 혼합물을 냉각시킨다. 고형물을 수집하여, 30.1g의 2,5-디클로로-α-옥소-3-디오펜아세트 알데히드를 얻는다.
10.45g 분량의 상기 알데히드를 200㎖의 에탄올속에 현탁시키고 0-5℃로 냉각하고 20㎖의 에탄올중에 23.3g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온이 되게한후, 3.8g의 붕수소화나트륨을 가하고 혼합물을 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 디플로로메탄에 녹이고 물로 세척하고, 여과, 건조, 증발시킨다. 생성된 검(gum)은 에테르로 배산시켜, 오일을 생성한다. 오일은 클로로포름 : 메탄올(9 : 1)을 가지고 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 오일을 얻고, 이것을 결정화하여, 3.3g의 2-(2,5-디클로로-3-티에닐)피페라진을 얻는다
[실시예 51]
[7-[3-(2,5-디클로로-3-티에닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3.1g분량의 2-(2,5-디클로로-3-티에닐)피페라진을 8㎖의 피리딘 속에 녹이고 880mg의 7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고, 혼합물을 압력용기내 아르곤하에서, 18시간동안 120-130℃로 가열한다.
냉각후 고형물을 수집하고 에탄올로 세척하고 건조하고, 디메틸포름아미드로 재결정화하여, 171mg의 원하는 생성물(융점 254-256℃(분해))을 얻는다.
[실시예 52]
[N-메틸-2-피페라진메탄아민]
180㎖의 디옥산과 72㎖의 물의 용액에 9g의 2-클로로메틸-1,4-비스(페닐메틸)피페라진, 4.3g의 탄산칼륨과 13.8g의 N-메틸, N-벤질아민을 가한다. 이 혼합물을 교반하고, 18시간동안 80-90℃에서 가열한 후 검으로 증발시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고, 유기충을 분리하고, 건조, 여과 및 증발시켜 16.5g의 노란색의 오일을 얻는다. 이 오일을 200㎖의 에탄올 속에 녹이고 20㎖의 물과 10% 팔라듐/탄소 4g을 가한다. 이 혼합물을 36시간동안 수소첨가를 시키고 난후애 '여과한다. 여과물을 증발시켜, 4.4g의 N-메틸-2-피페라진메탄아민을 얻는다.
[실시예 53]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-[(메틸아미노)메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 디히드로클로라이드]
아르곤으로 채워진 압력용기에서 1.0g의 N-메틸-2-펴페라진메탄아민, 653mg의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 75-80℃에서 18시간동안 오일욕안에서 가열시킨다. 그후 냉각하고, 과량의 용매를 제거한다. 잔유물은 톨루엔으로부터 두번 증발시킨후 크로마토그래피로 정제하여, 65mg의 백색 결정을 얻는다. 20mg분량의 이 결정을 농염산 한방울에 녹이고, 에탄올을 가한다. 분리된 흰 결정을 수집하여,21mg의 원하는 생성물(융점 265-267℃(분해))을 얻는다.
[실시예 54]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(3-메틸-벤조[b]티엔-2-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
150mg분량의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(3-메틸-벤조[b]티 엔-2-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데하이드에 현탁시키고 0,75㎖의 90% 포름산을 가한다. 혼합물을 2시간동안 증기욕위에서 가열한후, 냉각 및 증발시키고, 5㎖물을 가한다. 혼합물을 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조절하고, 고형물을 수집하여 물로 세척하고, 건조하여, 143mg의 원하는 생성물(융점 253-254℃)을 얻는다.
[실시예 55]
[7-[3-(5-클로로-2-벤조푸라닐)-4-메틸-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
150mg분량의 7-[3-(5-클로로-2-벤조푸라닐)-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데하이드에 현탁시키고, 0.75㎖의 90% 포름산을 가한다. 혼합물을 2시간동안 증기욕위에서 가열한후, 건조상태로 증발시킨다. 5㎖ 분량의 물을 가하고, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.0으로 조절하고 고형물을 수집하여 물로 세척하곤 건조하여 113mg의 원하는 생성물(융점 248-249℃)을 얻는다.
[실시예 56]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(1H-피롤-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
299mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 3㎖의 1N 수산화나트륨과 10㎖의 디옥산의 혼합물을 4시간동안 100℃에서 가열한후에, 냉각시키고, 10% 아세트산을 사용하여 pH 7로 중화시킨다. 고형물이 형성될때까지 용매를 증발시킨다.
이 고형물을 수집해서, 물, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 건조하여, 180mg의 원하는 생성물(융점 220℃)을 얻는다.
[실시예 57]
[1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-인돌]
0℃에서, 300㎖의 디메틸 설폭사이드속에 41.39g의 3-아세틸 인돌을 함유한 용액에 물 20㎖속에 18.6g의 수산화칼륨을 함유한 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한후에, 47.6㎖의 벤젠설포닐 클로라이드를 40분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 30분 더 교반한후, 수성 염화암모늄에 붓고, 에테르를 사용하여 여러번 추출한다. 에테르 추출물을 합해서, 물로 세척하고, 건주 증발시켜서, 59.8g의 3-아세틸-N-페닐설포닐 인돌을 얻는다.
24.42g분량의 이산화셀레니움을 32㎖의 디옥산과 4㎖의 물의 혼합물에 가하고, 교반하면서 55-60℃로 데운다. 59.8g분량의 3-아세틸-N-페닐설포닐 인돌을 가하고, 혼합물을 3.5시간 환류시키고 냉각하고 디옥산으로 희석하고, 여과하고 진공속에서 건조상태로 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하여 헥산을 여과물에 가한다. 고형물을 수집하고, 여과물을 농축시켜, 더 굳은 고형물을 얻고, 총 19.1g인 3-디히드록시아세틸-N-페닐설포닐 인돌을 만든다.
500㎖의 에탄올과 200㎖의 리옥산 속에 19.1g의 상기 인돌 유도체를 교반하고 아르곤하에서 0-5℃로 냉각한다. 100㎖의 에탄올에 3.46g의 에틸렌디아민을 함유한 용액을 적가한다. 용액이 완료될때 까지 온도를 0-5℃에 유지시키고, 혼합물을 3.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 0-5℃로 다시 냉각하여, 4.37g의 붕수소화나트륨을 첨가한다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 물을 가하여 혼합물을 진공속에서 건조상태로 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄속에 녹이고, 물로 세척하여 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 얻는데, 이 오일을 고화시킨다. 고형물을 차가운 에테르 속에 녹이고 여과한 후, 진공속에 40℃에 농축한다. 고형물을 수집하고 차가운 에테르로 세척하고 건조하여, 5g의 1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-인돌을 얻는다.
[실시예 58]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(1H-인돌-3-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
5㎖의 피리딘 속에 4.092g의 1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-인돌과 1.012g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물을 3시간동안 95℃에서 가열한 후 냉각하여, 고형물을 수집하고 메탄올과 에테르로 세척하여, 1.94g의 1-에틴-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
574mg의 1-에틸-6-플 루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 10㎖의 1N 수산화나트륨과 20㎖의 디옥산 혼합물을 실시예 56에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 280g의 원하는 생성물(융점 230℃)을 얻는다.
[실시예 59]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(1H-피롤-3-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
538mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 5㎖의 1N 수산화나트륨과 15㎖의 디옥산의 혼합물을 실시예 56에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 290mg의 원하는 생성물(융점 150-152℃)을 얻는다.
[실시예 60]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
229.6g의 1,3-디클로로-4-플루오로-벤젠과 205.34g의 염화알루미늄과 혼합물을, 80℃에서 가열한다.
56g분량의 아세트산 무수물을 2시간에 걸컥 적가한 후, 반응물을 100℃에서 8시간 동안 가열하여 농염산과 얼음의 혼합물위에 붓는다. 에테르도 여러번 추출한다.
에테르 추출물을 합해서 물로 세척하고, 건조하여 용매를 증발시킨다. 고형물은 진공증류에 의해서 정제하여, 156.63g의 6-아세틸-1,3-디클로로-4-플루오로 벤젠을 얻는다.
에테르내에 예비 세척된 수소화나트륨(76.8g)의 현탁액에 189g의 디에틸카르보네이트를 가한다. 혼합물을 환류로 가열시키고 1500㎖의 에테르속에 131.84g의 6-아세틴-1,3-디클로로-4-플루오로벤젠을 함유한 용액을 5시간에 걸쳐 적가한다.
그리고 나서 혼합물을 24시간 환류시키고, 냉각하여, 얼음과 아세트산 혼합물 위에 붓고, 에테르를 사용하여 여러번 추출한다. 에테르 추출물을 합하고. 물로 세척하고, 건조 및 증발시킨다. 잔류물은 진공증류에 의해 정제시켜서 80g의 에틸 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일아세테이트를 얻는다.
27.8g의 상기 에스테르, 22.23g의 트리에틸 오르토포름메이트와 25.52g의 아세트산 무수물의 혼합물을 2시간 동안 150℃에서 가열한후, 감압하에서 증발시킨다. 30g의 분량의 잔유물을 100㎖의 에탄을 속에 녹이고, 5.63g의 시클로프로필아민을 가하는데 발열반응을 일으킨다. 혼합물을 한시간 동안 교반하고나서, 감압하에서 증발시키고, 헥산을 가하여, 고형물을 수집하고 건조한다. 2.64g의 50% 수소화나트륨과 80㎖의 디옥산의 혼합물속에 17.25g의 이 고형물을 함유한 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 2시간 동안 환류온도에서 가열한후, 냉각한다. 이 혼합물을 1.5N 수산화칼륨으로 중화시키고, 생성물인 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 수집한다.
562mg의 상기 화합물, 1.68g의 3-티에닐피페라진과 8㎖의 피리딘의 혼합물을 압력 용기에서 2시간 동안 137℃에서 가열한다. 용매를 제거하고, 잔유물을 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(95 : 5 : .1 : .1)을 가지고 용출시키는 실리카겔 위에서의 크로마토그래피로 정제하여 275mg의 원하는 생성물(융점 192-194℃)을 얻는다.
[실시예 61]
[1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
49.1g분량의 6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 에틸에스테르를 85g의 탄산칼륨, 266g의 요오드화에틸과 600㎖의 디메틸포름아미드와 반응시켜서, 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리 플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸에스테르를 얻는다.
17,7g의 상기 에스테르의 혼합물을 150㎖의 31% 염산에서, 2시간 동안 환류시켜, 10g의 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리 플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(융점 240℃(분해))을 얻는다.
500mg의 상기 산, 900mg의 N-메틸 피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 아르곤하에서 30분 동안 95℃로 가열시켜 215mg의 원하는 생성물(융점 240-250℃(분해))을 얻는다.
[실시예 62]
[1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-1, 4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
843mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실 산, 2.28g의 2-푸라닐피페라진과 10㎖의 피리딘의 혼합물을 24시간 동안 압력용기에서 가열시킨 후, 먼저 실온으로 그리고나서 0℃로 냉각시킨다. 피리딘을 감압하에서 제거하고, 잔유물을 플로로포름 :메탄올 :물 : 트리에틸아민(95 : 5 : .1 : .1)을 사용하여 섬광컬럼 크로마토그래피로 정제하여 280mg의 원하는 생성물(융점 176℃)을 얻는다.
[실시예 63]
[(라세믹)-N-에틸-6,8-디 플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
500mg의 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 650mg의 라세믹 3-플루오로메틸피웨라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 질소로 채운 밀봉용기내에서 2.5시간 동안 80℃에서 교반한다. 용매를 제거하고, 잔유물은 메탄올을 사용하여 배산시킨다. 고형물을 수집하고 메탄올로 세척하고 건조하여, 376mg의 원하는 생성물(융점 230-235℃(분해))을 얻는다.
[실시예 64]
[(-)-N-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
650mg분량의 3-플루오로메틸피페라진(관련 알콜[α]D=+55°로부터 유도됨)을 실시예 63에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 601mg의 원하는 생성물(융점 240-244℃(분해))을 얻는다.
[실시예 65]
[(+)-N-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
650mg분량의 3-플루오로메틸피페라진(관련 알콜[α]D=-66°±1°로부터 유도됨)을 실시예 63에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 572mg의 원하는 생성물(융점 240-245℃(분해))을 얻는다
[실시예 66]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-메틸-3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
1.124g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 2.688g의 3-티에닐피페라진과 12㎖의 피리딘의 혼합물을 실시예 60에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 900mg의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
그리고나서 207mg분량의 상기 화합물을 실시예 55에서 명시한 바와 같이 반응시켜서, 150mg의 원하는 생성물(융점 230℃)을 얻는다.
[실시예 67]
[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
50.04g의 6-아세틸카르복실산-1,3-디히드로-4-플루오로벤젠, 40.014g의 트리에틸 오르토포르메이트와 45.945g의 아세트산 무수물의 혼합물을, 2시간 동안 150℃에서 가열시킨후, 과량의 시약을 제거한다.
33.4g의 상기 잔유물, 12.2g의 4-플루오로아닐린과 177㎖의 에탄올의 혼합물을 1시간 동안 섞은후, 헥산을 가하고, 고형물을 얻어서, 헥산으로 세척한후 건조하여.(Z)-2,4-디클로로-S-플루오로-α-[[(4-플루오로페닐)아미노]메틸렌]-β-옥소벤젠프로판산, 에틸에스테르를 얻는다.
1g 상기 화합물, 5g의 탄산칼륨과. 40㎖ 메틸 에틸 케톤의 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 뜨거운 동안 여과시켜, 뜨거운 에틸아세테이트를 사용하여 세척한다.
여과물을 농축시키고, 잔유물은 클로로포름에 녹이고, 물로 세척하여, 건조한다. 용매를 제거하면, 730mg의 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸에스테르를 얻는다.
320mg의 상기 에스테르, 5㎖의 1N 수산화나트륨, 5㎖의 물과 5㎖의 에탄올의 혼합물을 30분 동안 가열시킨후, 냉각하곡 묽은염산을 사용하여 pH 7로 조절한다.
고형물을 수집하여 280mg의 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
201mg의 상기 화합물, 365mg의 2-푸라닐피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 압력 용기에서 16시간 동안 130℃에서 가열한다. 잔유물은 실시예 62에서 명시한 바와같이 크로마토그래피로 정제하여, 70mg의 원하는 생성물(융점 242℃)을 얻는다.
[실시예 68]
[2-(1H-피롤-1-일메틸)피페라진]
10g분량의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올을 150㎖의 디클로로메탄 속에 녹이고, 7.2㎖의 트리에틸아민을 첨가하여 혼합물을 교반하고, 얼음욕에서 0-5℃로 냉각한다. 3.2㎖ 분량의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 교반하고, 실온이 되게한후, 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 차가운 중탄산나트륨으로 세척하고 에테르로 두번 그리고나서 얼음 냉수로 한번 세척한다. 건조 및 여과하고, 진공속 40℃에서 검이되도륵 증발시킨다.
25㎖의 디메틸포름아미드 속에 2.75g의 피롤나트륨을 함유한 용액을 얼음욕에서 100㎖의 디메틸포름아미속에 2.96g의 수소화나트륨의 미리 헥산으로 세척한 용액에 아르곤하에서 빠르게 교반하면서 직가한다.
이 용액을 2시간 동안 교반한후, 25㎖의 디메틸포름아미드중의 위의 검용액을 적가한다. 이 혼합물을 72시간 동안 교반한후, 물을 주의해서 첨가하고, 에테르를 사용해서 혼합물을 추출한다. 에테르 추출물을 물로 두번 세척하고, 건조, 여과한후 오일이 될때까지 증발시킨다. 이 오일을 크로마토그래퇴로 정제하여 2.5g의 고형물을 얻는데, 이 고형물을 디클로로메탄에 녹이고, 함수 마그네슘 실리케이트를 통해서 여과시키고 증발시켜서 2.4g의 1,4-비스(페닐메틸)-2-(1H-피롤-1-일메틸)피페라진을 얻는다.
2.3g분량의 상기 화합물을, 50㎖의 에탄올과 5㎖의 물의 혼합물에 녹이고, 0.6g의 10% 팔라디움/탄소를 가하여, 혼합물을 4시간 동안 45℃에서 수소첨가한후, 여과한다. 여과물을 증발시키고 잔유물은 디클로로메탄에 녹이고, 여과하고, 다시 증발시켜서 1.1g의 2-(1H-피롤-1-일메틸)피페라진을 얻는다.
[실시예 69]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(1H-피롤-1-일메틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
1g분량의 2-(1H-피롤-1-일메틸)피페라진과 0.76g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 아르곤으로 차있는 밀봉한 압력용기에서 18시간 동안 70-75℃에서 가열하고 난뒤에, 에테르를 가하고 고형물을 수집하고 에테르로 세척하고 크로마토그래피로 정제하여 595mg의 원하는 생성물(융점 185-188℃)을 얻는다.
[실시예 70]
[2-[(1-메틸에톡시)메틸]피페라진]
12g분량의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올, 696mg의 테트라부틸 암모니움 하이드로겐 설페이트와 10.38g의 2-요오도프로판을 67㎖의 50% 수산화나트륨에 가한다. 혼합물을 교반하고 3시간 동안 70-80℃에서 가열한후, 6.11㎖의 2-요오도프로판을 첨가하는데 70-80℃에서 하룻밤 동안 교반을 계속한다. 6.11㎖의 2-요오도프로판과 690mg의 테트라부틸암모니움 하이드로겐 설페이트를 첨가하며, 교반을 70-80℃에서 하룻밤 동안 계속한다. 디클로로메탄올 첨가하면 유기충이 분리되는데, 물로 두번 세척하고 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일은 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜서 6.4g의 오일을 얻는다.
6.3g분량의 이 오일과 1.6g의 10% 팔라디움/탄소를 150㎖의 에탄올과 10㎖ 물의 혼합물에 가하고 4시간 동안 수소첨가한후, 40℃로 데워서 더이상 수소가 흡수되지 않을때까지 수소첨가를 한다. 혼합물을 여과해서 여과물을 오일이 될때까지 증발시키고, 이 오일을 에탈올로부터 다시 증발시킨다. 이 잔유물을 디클로로메탄에 녹이고, 여과 및 재증발시켜 3.1g의 2-[(1-메틸에톡시)메틸]피페라진을 얻는다.
[실시예 71]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-[(1-메틸에톡시)-메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
2g의 2-[(1-메틸에톡시)메틸]피페라진, 1.27g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열시킨후, 진공상태에서 증발시킨다. 잔유물은 톨루엔으로부터 3번을 재증발시켜서 검을 얻는다. 검에 에테르를 가해서 응고시킨다. 고형물은 메탄올을 함유한 에테르를 사용하여 배산시킨후 건조시켜, 2.1g의 고형물을 얻는다. 1g분량을 크로마토그래피로 정제시키면, 650mg의 원하는 생성물(융점 144-146℃)을 얻는다.
[실시예 72]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-[(1-메틸-에톡시)메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
157mg분량의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-[(1-메틸에톡시) 메틸]-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 0.6㎖의 37% 포름알데히드와 0.75㎖의 90% 포름산에 녹이고, 1시간 동안 증기욕상에서 가열한후, 증발시킨다.
5㎖ 분량의 물을 첨가하고, 용액을 5N 수산화나트륨을 사용하여 중화시키고 고형물을 수집하여서 76mg의 원하는 생성물(융점 184-186℃)을 얻는다.
[실시예 73]
[2-[(도데실옥시)메틸]피페라진]
헥산 세척된 50% 수소화나트륨 9.8g분량을 아르곤하에서 100㎖의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 10g분량의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 아르곤하에서 교반하고 24.97g의 요오드화 도데실을 적가한다. 혼합물을 18시간 동안 80-90℃에서 가열한후 물로 분해시키고, 에테르를 사용하여 두번 추출한다. 추출물을 합해서 물로 두번 세척하고 건조 여과 및 증발하여 오일을 얻는다. 이 오일을 크로마토그래피로 정제시켜서, 8.5g의 2-[(도데실옥시)메틸]-1,4-비스(페닐메틸)피페라진을 얻는다.
130㎖의 에탄올과 10㎖의 물속에 있는 8g분량의 상기 피페라진을 10% 팔라디움/탄소와 함께 4시간 동안 수소첨가시킨후 여과하고, 여과물을 증발하여 4.5g의 2-[(도데실옥시)-메틸]피페라진을 얻는다.
[실시예 74]
[7-[3-[(도데실옥시)메틸]-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
710mg 분량의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 5㎖의 피리딘에 현탁시키고. 2g의 2-[(도데실옥시)메틸]피페라진을 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 80-85℃에서 가열한후, 냉각하고, 에테르로 희석한다. 고형물을 얻고. 에테르를 사용하여 세척하여, 건조시켜 1.3g의 원하는 생성물(융점 125-127℃)을 얻는다.
[실시예 75]
[7-[3-[(도데실옥시)메틸]-4-메틸-1-피페라지닐-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
300mg분량의 7-[3-[(도데실옥시)메틸]-1-피페라지닐]-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.2㎖의 37% 포름알데히드와 1.5㎖의 90% 포름산의 혼합물에 녹이고, 45분 동안 증기욕상에서 가열한후 진공상태에서 증발시킨다. 5㎖ 분량의 물을 가하고, 용액을 수성 수산화나트륨을 사용하여 중화하여, 고형물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜서 260mg의 원하는 생성물(융점 166-168℃)을 얻는다.
[실시예 76]
[2-[(헥실옥시)메틸]피페라진]
헥산 세척된 50% 수소화나트륨 9.8g분량을 100㎖의 무수 디메틸포름아미드에 가한다. 10g분량의 1,4-비스(페닐메틸)-2-피페라진메탄올을 가하고 혼합물을 아르곤하에서 1시간 동안 교반한다. 13.92g분량의 취화 n-헥실을 가하고 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하고 아르곤하에서 물방울로 분해시키고 에테르를 사용하여 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조, 여과 및 증류하여 14g의 검을 얻는다.
검을 200㎖의 에탄올과 10㎖의 물의 혼합물에 녹여서 4시간 동안 35-40℃에서 3.25g의 10% 팔라디움/탄소를 가지고 수소첨가를 한후 여과한다. 여과물을 증발시켜서 오일과 같은 7.1g의 2-[(헥실옥시)메틸]피페라진을 얻는다.
[실시예 77]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-(헥실옥시) 메틸]-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3g분량의 2-[(헥실옥시)메틸]피페라진을 아르곤하의 압력용기에서, 20㎖의 피리딘에 첨가한다. 1.26g 분량의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가하고 용기를 봉한후에 혼합물을 4시간 동안 80-90℃에서 가열한다. 그리고난후에 증발시킨다. 잔유물을 톨루엔을 사용하여 두번증발시키고, 에테르로 배산시켜, 고형물을 수집해서, 2.03g의 원하는 생성물(융점 121-124℃)을 얻는다.
[실시예 78]
[1-에틸-6-플루오로-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
400mg분량의 1-에틸-6-플루오로-7-[3-[(헥실옥시)메틸]-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 1,2㎖의 37% 포름알데히드와 1.5㎖의 90% 포름산의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 증기욕상에서 가열하고 오일이 될때까지 증발시켜, 5㎖의 물로 희석하고 1N 수산화나트륨으로 중화시킨다.
고형물을 수집하고, 건조하여서 360mg의 원하는 생성물(융점 172-174℃)을 얻는다.
[실시예 79]
[2-(3,5-디메틸-2-푸라닐)피페라진]
14.4g분량의 이산화 셀레니움을 교반함과 동시에 온도를 높히연서 40㎖의 디옥산과 7㎖의 물에 녹인다.
14.5g분량의 2-아세틸-3,5-디메틸-푸란을 가하여 혼합물을 4시간동안 80℃에서 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공속에서 증발시켜서 검을 만든다.
검을 톨루엔으로 3번 증발시킨후, 300㎖의 에탄올에 녹인다. 여과물을 얼음욕에서 0-5℃로 냉각하고 50㎖의 에탄올속의 8g의 에틸렌디아민을 적가한다.
혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하고, 얼음욕에서 다시 냉가하여 9g의 붕수소화나트륨을 첨가한다. 이 혼합물을 6시간동안 교반하고, 물로 냉가한 다음 중합시켜 검을 만든다. 이 검은 디클로로메탄과 물 사이에서 분배되고, 유기충이 분리된다.
물로 세척하고 증발시켜 검을 만든다. 이 검을 크로마토그래피로 정제하여 1.4g의 2-(3,5-디메틸-2-푸라닐)피페라진을 얻는다.
[실시예 80]
[7-[3-(3,5-디메틸-2-푸라닐)-1-피페라지닐]-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산]
1.4g의 2-(3,5-디메틸-2-푸라닐)피페라진을 5㎖의 피리딘에 녹이고, 0.66g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가한다.
아르곤하의 압력용기에서 혼합물을 4시간 동안 95-100℃에서 가열한후 냉각한다. 용매를 진공속에서 제거하며, 잔유물은 톨루엔으로 두번 증발시키고 이 잔유물을 크로마토그래피하여 700mg의 조생성물을 얻는다. 이 생성물을 메탄올로부터 재결정하여 220mg의 원하는 생성물(융점 237-232℃)을 얻는다.
[실시예 81]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(메톡시메틸)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
아르곤하의 압력용기에서 4㎖의 피리딘 내의 0.6g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 1.4g의 2-(메톡시메틸)피페라진의 혼합물을 18시간동안 120-130℃에서 가열한다. 용매를 제거하고 잔유물을 크로마토그래피한다. 조생성물을 메탄올과 에테르를 사용하여 배산시켜, 370mg의 하얀 결정인 원하는 생성물(융점 215-216℃)을 얻는다.
[실시예 82]
[6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-7-(3-(메톡시메틸)-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
906mg분량의 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로췌 닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 1.4g의 2-(메톡시메틸)피페라진을 10㎖의 피리딘에 첨가하고, 실시예 81에 명시한 바와같이 반응시켜서 187mg의 원하는 생성물(융점 216-2181℃)을 얻는다.
[실시예 83]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(페녹시메틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
0.6g분량의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1 23g의 3-(페녹시메틸)피페라진과 5㎖의 피리딘을 실시예 81에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 235mg의 원하는 생성물(융점 112-115℃)을 얻는다.
[실시예 84]
[1-(4-플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(페녹시메틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
0.6g의 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1.4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산, 1.03g의 3-(페녹시메틸)피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 실시예 81에서 명시한 바와같이 반응시켜서, 295mg의 원하는 생성물(융점 204-207℃)을 얻는다.
[실시예 85]
[1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
65.5g의 2,3,4,5-테트라플루오로아닐린과 86.5g의 디에틸 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트의 혼합물을 교반하고, 한시간동안 130℃에서 가열한후 냉각하고, 고형물[[(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)아미노]메틸렌], 디에틸 에스테르를 수집한다. 이 고형물을 400㎖의 디제닐 에테르에 가하여 1시간동안 250℃에서 가열한후 냉각하고, 헥산으로 회석하여 얼음에서 냉각한다. 고형물을 수집하여서 건조시킨다. 목탄처리를 하여 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜서 57.9g의 5,6,7,8-테트라플루오로-4-히드록시-3-퀴놀린카르복실산 에딜에스테르를 얻는다. 2.89g의 상기 에스테르, 헥산세척 수소화나트륨 480mg과 25㎖의 무수 디메틸포름아미드의 혼합물을 30분동안 교반한다.
4㎖ 분량의 요오드화 에틸을 첨가한다. 혼합물을 서서히 데운후에 18시간동안 실온에서 교반한다. 이 혼합물을 차가운 물에 붓고, 고형물을 수집한다. 이 고형물을 디클로로메탄에 녹이고, 여과하며 끓을때에 헥산을 사용하여 침전시켜서, 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸에스테르를 얻는다.
4g의 상기 에스테르, 50㎖의 물과 50㎖의 농염산의 혼합물을 1시간동안 환류하면서 가열한후, 얼음에서 냉각하고 고형물을 수집한다. 이 고형물을 물로 세척하고 건조하여 3.26g의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
50mg분량의 상기 산을 가온하면서, 몇방울의 1-메틸-2-피롤리딘온에 녹인다. 43mg분량의 N-메틸피페라진을 첨가하고 혼합물을 2시간동안 정치시킨다. 에테르를 가하고 고형물을 수집한다. 이 고형물을 에테르와 헥산을 사용하여 세척하고, 아세톤에 녹여 목탄으로 처리하고, 끓을때에 헥산을 사용하여 침전시켜 34mg의 밝은 노란결정의 원하는 생성물(융점 221-223℃)을 얻는다.
[실시예 86]
[1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드]
50mg분량의 1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 50㎖의 디클로로메탄속에 녹이고. 염산으로 산화시킨다. 헥산과 에테르를 가하고, 혼합물을 여과하여, 형성된 고형물을 수집한다. 이 고형물을 에테르에 이어 헥산으고 세척한후, 건조시켜서 원하는 염(융점 271-273℃)을 얻는다.
[실시예 87]
[1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀린카르복실산]
200mg분량의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 가온하면서 1㎖의 1-메틸피를리딘에 녹인다. 130mg분량의 피롤리딘을 적가하고, 반응을 1시간 정치시킨 후, 에테르로 희석한다. 고형물을 수집하고 에테르와 헥산으로 세척하고 건조시킨다. 디클로로메탄-아세톤의 혼합물로부터 재결정화하여, 140mg의 하얀결정인 원하는 생성물(융점>320℃)을 얻는다.
[실시예 88]
[1-에틸-5.6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-5-(4-모르폴리닌)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
289mg의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 300mg의 모르폴린과 5.6㎖의 1-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 마개가 있는 플라스크에서 1시간동안 65℃에서 가열한다. 에테르를 첨가하고 고형물을 수집해서 200㎖ 아세톤에 녹이고 여과하며, 끓여서 약 50㎖이 되게한다. 고형물을 수집하여, 137mg의 원하는 생성물(융점 281-283℃)을 얻는다.
[실시예 89]
[1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-티오모르폴리닐)-3-퀴놀린카르복실산]
289mg분량의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 3㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인다. 350mg분량의 티오모르포린을 가하고 혼합물을 2시간동안 교반한다. 에테르를 가하고, 고형물을 수집하여 아세톤으로부터 재결정하여서, 250mg의 하얀색 고형물인 원하는 생성물(융점 308-310℃)을 얻는다.
[실시예 90]
[1-에틸-5,6,8-트리 플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
289mg분량의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 3㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인다. 500mg분량의 3-티에닐퍼폐라진을 가하고, 혼합물을 4시간동안 교반하고, 에테르로 회석한다. 2시간 정치시킨후에, 고형물을 수집하여 에테르와 헥산으로 세척하고, 아세톤-헥산으로부터 재결정화하여서 130mg의 크림색 결정인 원하는 생성물(융점 221-222℃)을 얻는다.
[실시예 91]
[1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
289mg분량의 1-에틸-5,6,7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 3㎖의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인다. 390mg분량의 2-메틸피페라진을 가해서 혼합물을 18시간동안 교반하고, 에테르로 희석한다. 고형물을 수집해서, 헥산으로 세척하고 건조한다. 디클로로메탄-아세톤으로부터 재결정화하여서 240mg의 고형물을 얻는다. 이 고형물을 플로로포름-메탄올-물의 구배와 클로로포름-메탄올-물-아세트산의 구배를 가지고 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 활성 분류물을 합하고, 묽은 중 탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분배시킨다. 유기충을 건조시켜 증발시킨다. 고형물을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여서 100mg의 누르스름한 흰색의 원하는 생성물(융점 220-222℃)을 얻는다.
[실시예 92]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-푸라닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
365mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 593mg의 3-(3-푸라닐)피페라진과 10㎖의 피리딘의 혼합물을 압력 용기에서 2일동안 약 120℃에서 가열한 후, 냉각하고 용매를 제거한다. 잔유물을 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(95 : 5 : 1 : 1)을 가지고 용출하는 섬광 실리카겔 컬럼 크로아토그래피로 정제한다. 그후 이 생성물을 메탄올-에테르를 가지고 배산하여, 고형물을 메탄올 그리고 이어 에테르로 세척한다. 진공상태에서 건조하여, 125mg의 원하는 생성물(융점 202-204℃)을 얻는다.
[실시예 93]
[3-(3-푸라닐)피페라진]
에테르내에 6.25㎖의 n-부틸 리튬을 함유한 용액에 아르곤하에서 1.46g의 3-브로모푸란을 가한다. 반응을 30분동안-78℃에서 교반한후, 에테르낸에 1.13g의 N-아세틸-N,O-디메틸-히드록시아민을 함유한 용액을 가한다. 혼합물을 부가시간 동안-78℃에서 교반하고 실온으로 상승시키고 묽은산으로 냉각한다. 혼합물을 합하고, 건조 및 증발시켜 8.58g의 고형물을 얻는다. 200㎖의 디옥산 속의 이 고형물을 함유한 용액을 용액이 형성될때까지 55℃에서 가열된 9.99g의 이산화셀레니움, 1.62㎖의 물과 200㎖의 디옥산의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 4시간동안 환류한후 냉각하고, 함수 마그네슘실리케이트를 통해서 여과한다. 여과물을 농축하고 헥산 에틸아세테이트(4 : 1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5.1g의 고형물을 얻는다.
아르곤하의 0℃에서 100㎖의 에탄올중의 4.544g의 이 고형물이 함유된 용액에 20㎖의 에탄올내의 1.8g의 에틸렌 디아민이 함유된 용액을 적가하고, 10㎖의 디옥산을 적가한다. 이 혼합물을 3시간동안 실내 온도에서 교반한후, 0℃로 냉각하고 2.42g의 붕수소화나트륨을 가한다. 혼합물을 2시간동안 0℃에서 교반한후, 물로 냉각하고 증발시킨다.
잔여물은 디클로로메탄으로 재결정시켜서 3.35g의 3-(3-푸라닐)-피페라진을 얻는다.
[실시예 94]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-푸라닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
592mg의 3-(3-푸라닐)피페라진, 329mg의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산과 8㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 18시간동안 95-100℃에서 가열한후, 실시예 65에서 명시한 바와같이 정제시켜서 160mg의 원하는 생성물(융점 202-274℃)을 얻는다.
[실시예 95]
[7-(3-시클로프로괼-1-피페라지닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.265g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실 산, 1.86g의 3-시클로프로필피페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 3시간동안 100℃에서 가열한후 냉각하고 증발한다. 잔여물은 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.02 : 0.02)을 가지고 용출하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 180mg의 원하는 생성물(융점 250℃(분해))을 얻는다.
[실시예 96]
[7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
787mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.736g의 3-시클로프로필피페라진과 8㎖의 피리딘의 혼합물을 압력 용기에서 18시간동안 140℃에서 가열한후 실시예 95에서 명시한 바와같이 정제하여서 182mg의 원하는 생성물(융점 245℃(분해))을 얻는다.
[실시예 97]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[4-메틸-3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
200mg의 1-시 클로프로필-6-플루오로-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐1-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.3㎖의 90% 포름산과 0.24㎖의 37% 포르말린의 혼합물을 2시간동안 가열한후 증발시킨다. 잔유물을 물로 회석하고, 1N 수산화나트륨을 가지고 pH 7로 중화시킨다. 고형물을 수집해서 물, 메탄올과 에테르로 세척하고 진공상태에서 건조시켜 145mg의 원하는 생성물(융점 122-124℃)을 얻는다.
[실시예 98]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티 에틸)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드]
200mg분량의 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 2㎖의 1N 수산화나트륨에 녹인후, 10% 수성 염산을 pH가 3이 될때까지 가한다. 혼합물을 30분동안 교반한후, 고형물을 수집하고 건조시켜 170mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 99]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린 카르복실산, 모노히드로클로라이드]
397mg분량의 1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-(2-푸라닐)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 98에서 명시한 바와같이 반응시켜서 158mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 100]
[1,4-디히드로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3-[(3-티에닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
670mg의 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.34g의 3-티에닐 피페라진과 6㎖의 피리딘의 혼합물을 24시간동안 130-140℃에서 가열한후 냉각하고, 에테르를 가지고 배산하여 고형물을 수집한다. 메탄올, 에테르로 세척하고, 건조시켜 410mg의 원하는 생성물(융점 246℃(분해)을 얻는다.
[실시예 101]
[7-(3-에테닐-1-피페라지닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀틴 카르복실산]
1.2g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.9g의 3-에테닐피페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 3시간동안 100℃에서 가열한후 냉가하고 증발시킨다. 잔여물을 클로로포름 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.02 : 0.02)을 사용하여 용출하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 200mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 102]
[1-시클로프로필-7-(3-에테닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산]
1.3g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.99의 3-에테닐피페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 18시간동안 140℃에서 가열하고난후, 실시예 101에서 명시한 바와같이 정제하여 210mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 103]
[1-시클로프로필-7-(3-에테닐-4-메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg의 1-시클로프로필-7-(3-에테닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.3㎖의 90% 포름산과 0.24㎖의 37% 포르말린의 혼합물을 2시간동안 가열한후 증발시킨다. 잔여물을 물로 희석하고, 1N의 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 중화시켜. 고형물을 수집한다.
물, 에테르로 세척하고, 진공속에서 건조하여 150mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 104]
[1-에틸-7-(3-에티닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.12g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.1.95g의 3-에티닐 피페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 3시간동안 100℃에서 가열한후, 냉각하고 증발한다.
잔여물은 클로로포름 : 메탄올 : 물 :트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.02 : 0.02)을 사용하여 용출하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 200mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 105]
[1-시클로프로필-7-(3-에티닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.23g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.95g의 3-에티닐퍼페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 18시간동안 140℃에서 가열한후, 실시예 101에서 명시한 바와같이 정제하여, 210mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 106]
[1-시클로프로필-7-(3-에티닐-4-메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
200mg의 1-시클로프로필-7-(3-에티닐-1-피페라지닐-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.3㎖의 90% 포름산과 0.24㎖의 37% 포르말린의 혼합물을 2시간동안 가열한후, 증발시킨다. 잔여물을 물로 회석하고, 1N의 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 중화시켜, 고형물을 수집하고. 물,에테르로 세척하고 진공속에서 건조하여 156mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 107]
[7-[3-(2-벤조푸라닐)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
4㎖의 피리딘속의 200mg분량의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 570mg의 2-(2-벤조푸라닐)피페라진을 아르곤으로 간단히 퍼징시키고난후, 압력용기에서 밀봉하고. 20시간동안 130℃에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 녹이고, 진공상태에서 증발하여 단기간동안 진공 펌프를 하여서, 862mg의 잔여물을 얻는다. 이 잔여물을 3㎖의 클로로포름에 녹이고 에테르를 사용하여 침전시킨다. 침전물을 수집해서 에테르로 세척하고 522mg의 고형물을 얻는다. 이 고형물을 소량의 차가운 메탄올을 사용하여 배산시키고, 고형물을 수집해서 에테르로 세척한다.
이 고형물을 에테르로 여러번 슬러리화한후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 두번 처리한다. 고형물을 수집해서, 진공상태에서 건조하여 38mg의 원하는 생성물(융점 203-206℃)을 얻는다.
[실시예 108]
[3-(1-메틸-1H-피라졸-3(과 5)-일)피페라진]
10g분량의 피라진 메틸 케톤을 4㎖의 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 16.3㎖의 N.N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가한다. 혼합물을 18시간동안 환류상태에서 가열하고, 냉각하여 7.65g의 고형물을 수집한다.
7.5g분량의 상기 고형물을 75㎖의 에탄올에 현탁시키고. 2.63㎖의 메틸 히드라진을 가한다. 혼합물을 18시간동안 환류시킨다. 반응혼합물은 헥산 : 에틸 아세테이트(1 : 1)의 계를 사용하여 실리카겔 위에서 크로마토그래피로 분리한다. 커트 2와 3을 합하고, 헥산 에틸아세테이트 레이트(3 : 2)를 사용하여 다시 크로마토그래피하여 3.68g의 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피라진을 얻는다.
커트 4를 같은 방식으로 다시 크로마토그래피하여, 1.52g의 3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라진을 얻는다.
75㎖의 메탄올속의 1.76g분량의 3-(1-메틸-1H-파라졸-3-일)피라진과 0.5g의 산화 백금촉매를 18시간동안 수소화시킨다. 촉매를 제거하고 여과물을 증류해서, 1.8g의 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진을 얻는다.
1.5g분량의 3-(1-메틸-1H-피라졸-S-일)피라진을 같은 방식으로 수소첨가하여 1.6g의 3-(1-메틸-1H-피 라졸-S-일)피페라진을 얻는다.
[실시예 109]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
1.0g분량의 3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피페라진과 508mg의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 5㎖의 피리딘속에 녹이고, 진공으로 한후 아르곤으로 채운 압력용기에서 18시간동안 85-95℃에서 가열한다.
메탄올을 가하고 고형물을 수집하여, 610mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
195mg의 상기 화합물을 1.5㎖의 포름산과 1.2㎖의 37% 포름알데히드에 현탁시킨다. 혼합물을 증기욕상에서 가열시켜, 용액이 되게한후 증발시켜서 겔화한다.
3㎖ 분량의 물을 가한후에 1N 수산화나트륨을 중성이 될때까지 적가한다. 고형물을 수집해서, 물로 세척하고 건조하여 160mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 110]
[1-에틸-6-플루오로-1, 4-디히드로-7-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
0.9g분량의 3-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피페라진과 457mg의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 진공으로 한후, 아르곤으로 채운 압력용기에서 피리딘내에 녹이고, 18시간동안 90-95℃에서 가열한다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공속에서 농축해서 냉각시킨다. 고형물을 실리카겔 위에서 크로마토그래피하여 정제하여, 210mg의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
1.5㎖의 포름산과 1,2㎖의 37% 포름알데히드내의 135mg분량의 상기 화합물을 1시간동안 증기욕상에서 가열한후 증발시킨다. 잔여물을 2㎖의 물에 녹이고, 1N 수산화나트륨으로 중화시키고 농축하여 고형물을 수집한다. 이 고형물을 물로 세척하고 건조하여, 101mg의 원하는 화합물을 얻는다.
[실시예 111]
[1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
7.35g분량의 마그네슘토막, 1.5㎖의 사염화탄소와 15㎖의 순수한 에탄올을 건조플라스크에 가한다.
30㎖의 순수한 에탄올과 120㎖의 무수에탄올내의 48.1g의 디에틸 말론에이트를 함유한 용액을 1시간동안 적가한다. 첨가가 끝났을때, 혼합물을 3시간동안 환류상태에서 교반하고 드라이아이스/아세톤을 사용하여 -10℃로 냉각한다.
120㎖의 에테르중의 70g의 펜타플루오로벤조일 클로라이드를 함유한 2시간동안 가하고, -5℃이상되지 않도록 온도를 유지한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 부분적으로 증발시키고, 잘게부순 얼음속에서 냉각한다. 300㎖의 물중의 7.5㎖의 농황산이 함유된 빙냉 용액을 내부온도가 5℃이상 오르지 않는 속도로 가한다.
혼합물을 에테르로 여러번 추출하고. 추출물을 합해서, 포화염화나트륨으로 세척한 후 건조 및 농축하여 노란색오일인 106g의(펜타플루오로벤조일)프로관디오인산, 디에틸 에스테르를 얻는다.
69g의 상기 에스테르, 500㎖의 디옥산과 드라이아이스의 혼합물을, 3시간동안 100℃로 오일욕에서 가열하고난 후, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 1.75g분량의 물을 가하고, 혼합물을 80℃로 하룻밤 가열한다.
1.72g의 물을 3시간동안 부가함과 동시에, 80℃로 가열하는 것을 계속한다.
반응혼합물을 디클로로메탄으로 회석하고, 건조하여 여과시키고 농축하여 55g의 노란색오일을 얻는다. 이 오일을 진공증류하여 오일은 36.5g의 2,3,4,5,6-펜타플루오로-베타-옥소벤젠프로판산, 에틸 에스테르를 오일로써 얻는다.
10g분량의 2,3,4,5,6-펜타플루오로-베타-옥소벤젠프로판산, 에틸 에스테르, 7.26g의 트리에틸 오르토포르메이트와 8.85g의 아세트산 무수물을 혼합하고 건조관하에 오일욕에서 5시간동안 120℃에서 가열한 후, 오일로 증발시킨다. 이 오일은 에테르와 물 사이에서 분배된다. 에테르층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여 11.9g의 노란색 오일을 얻는다.
11.9g의 오일을 200㎖의 순수한 에탄올에 녹이고나서, 얼음욕에서 냉각한다. 그리고나서, 2.4g분량의 시클로프로필아민을 가하고 혼합물을 18시간동안 얼음욕에서 교반한다. 휘발성물질들을 실온에서 제거하여서 12.38g의 크림색 고형물을 얻는다.
2.54g분량의 50% 수소화나트륨을 헥산으로 세척하고, 그후 40㎖의 디메틸포름아미드에 가한다. 교반하면서 40㎖의 디메틸포름아미드속의 12.3g의 상기 고형물을 1시간동안 적가한다. 반응을 분쇄한 얼음/물에 붓고나서 여과한다. 고형물을 수집하고 물로 세척하고 건조하여 디클로로메탄으로부터 재결정하여서 8.1g의 1-시클로프로필-5,6, 7,8-테트라플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 에틸 에스테르를 얻는다.
6.4g의 상기 에스테르, 37㎖의 빙초산, 27㎖의 물과 4.5㎖의 농황산의 혼합물을 1.5시간동안 120℃로 오일욕에서 가열한후, 분쇄한 얼음에 붓고 여과한다. 고형물을 물로 세척, 건조하고 목탄처리와 함께 아세톤/헥산으로 부터 재결정하여 2.5g의 고형물을 얻는다.
1g분량의 이 고형물을 5㎖의 1-메틸-2-피롤리딘온에 녹이고 0.8g의 N-메틸-피페라진을 가한다.
반응을 1.5시간동안 교반한후 에테르로 희석한다. 고형물을 수집하고 헥산으로 세척하고 건조하여 크림색 고형물인 1.05g의 원하는 생성물(융점 245℃)을 얻는다.
[실시예 112]
[7-[3-(디플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
3.54g의 피리진 카르복스알데하이드와 5.63g의 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드의 혼합물을 W.J.미드데톤, J.의 화학, 40,577(1975)에 의해 명시한 바와 같이 반응시킨다. 생성물을 크로마토그래피로 정제시킨 후, 4시간동안 0.58g의 메탄올속의 산화백금과 함께 50psi수소하 20℃에서 수소첨가를 한다. 생성물을 수집하고 크로마토그래피로 정제하여 100mg의 3-디플루오로메틸피페라진을 얻는다.
5㎖의 피피딘내의 상기 100mg의 3-디플루오로메틸피페라진과 200mg의 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 하룻밤동안 75℃로 교반한후, 냉각하고 진공속에서 용매를 제거한다. 잔여물을 뜨거운 메탄올/클로로포름 혼합물속에서 배산한 후 메탄올 : 디클로로메탄(5 : 95)으로 용출하는 실리카겔 위에서 크로라토그래피하여 정제하고 90mg의 원하는 생성물(융점 212-227℃(분해))을 얻는다.
[실시예 113]
[라세믹 1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
650mg의 2-(플루오로메틸)피페라진, 500mg의 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리 플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 뚜껑으로 덮은 용기의 질소하에서 2.5시간동안 80℃에서 교반한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올로 배산시킨다. 고형물을 수집하고 메탄올로 두번 세척하고 건조하여 376mg의 라세믹 1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
175mg의 상기 화합물을 앞에서 명시한 바와 같이 0.41g의 아세트산 나트륨, 3㎖의 포름산, 3㎖의 포름알데히드와 반응시켜서 90mg의 원하는 생성물(융점 208-210℃(분해))을 얻는다.
[실시예 114]
[(-)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-(3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
150mg의(-)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 혼합물(실시예 64)을 앞에서 명시한 바와 같이. 400mg의 아세트산나트륨, 3㎖의 포름산과 3㎖의 포름알데히드와 반응시켜서, 110mg의 원하는 생성물(융점 208-210℃(분해))을 얻는다.
[실시예 115]
[(+)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐)-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
715mg분량의(+)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(실시예 65)을 앞에서 명시한 바와같이, 400mg의 아세트산 나트륨, 3㎖의 포름산과 3㎖의 포름알데히드와 반응시켜서, 125mg의 원하는 생성물(융점 208-210℃(분해))을 얻는다.
[실시예 116]
[1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2피페리디닐)-1-피페지닐1-3-퀴놀린카르복실산]
70㎖의 테트라히드로푸란속의 브로모피리딘을 함유한 용액을 -70℃에서, n-부틸 리튬의 1.67M의 헥산용액 120㎖에 가한다. 이 혼합물을 0.5시간 동안-70℃에서 교반하고 8.55g의 2-클로로피라진을 가한다. 교반을 2시간동안-70℃에서 계속한 후, 물을 부가하고 -20℃에서 하룻밤 교반시켜 반옹물을 냉각시킨다. 크로마토그래피로 정제하여, 1.3g의 고형물을 얻는데 그후 40℃ 50psi 수소하에서 5시간 동안 0.7g 팔라디움/탄소로 함께 환원시켜서, 320mg의 2-(2-피리디닐)피페라진을 얻는다.
320mg의 2-(2-피리디닐)피페라진, 270mg의 1-에틸-1,4-디히드로-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 5㎖ 피리딘을, 4시간 동안 70-80℃에서 교반한 후 냉각하고 진공상태에서 피리딘을 제거한다. 잔여물을 메탄올속에서 얻은 후, 에테르를 사용하여 침전시킨다. 고형물을 수집한 후 건조하여, 275mg의 원하는 생성물(융점 222-224℃(분해))을 얻는다.
[실시예 117]
[7-[3-(1,1-디플루오로에틸)-1-피페라지닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
25㎖의 메탄올속의 4.3g분량의 3-(1,1-디플루오로에틸)피라진을, 5시간 동안 20℃에서 50psi 수소와 750mg의 산화 백금을 사용하여 환원시킨다. 생성된 오일을 크로마토그래피로 정제하여, 약 700mg의 3-(1,1-디플루오로메틸)피페라진을 얻는다.
상기 화합물을 1.5시간 동안 75℃에서 6㎖의 피리딘속에 있는 360rng의 1-에틸-1,4-디히드로-6.7,8-트리플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 질소하에서 반응시킨다. 70mg분량의 산을 첨가하고 3시간 동안 반응을 계속한다. 용매를 진공속에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 배산하여 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 118]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1.4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
65℃에서 100㎖의 사염화탄소내의 12.1g의 3-아세틴피리딘을 함유한 용액에 50㎖의 사염화탄소내의 15.9g의 취소를 함유한 용액을 가한다. 몇분 후에 용매를 가만히 따르고, 잔여물을 최소량의 메탄올로 배산시켜서, 3.906g의 고형물을 얻는다.
이 고형물을 8-10℃에서, 15㎖의 에틸렌디아민에 조금써 가한다. 첨가가 종결되었을때, 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간동안 교반한다. 과량의 에틸렌디아민을 감압하에서 제거한다. 조생성물을 물에 녹이고, 클로로포름으로 여러번 추출한 후, 건조하여, 용매를 증발시켜서, 1.932g의 고형물을 얻는다.
이 1.932g의 고형물을 10㎖의 에탄을에 녹이고, 0℃로 냉각하여 454mg의 붕수소화나트륨을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 에탄올을 제거하고 물을 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조시켜 용매를 제거한다.
클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.01 : 0.01)의 계를 사용하여 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 350mg의 2-(3-피리디닐)피페라진을 얻는다.
733.5mg의 2-(3-피리디닐)피페라진, 421.5mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 10㎖의 피리딘의 혼합물을, 24시간동안 135℃에서 가열한다. 용매를 제거하고, 클로로포름 : 메탄올 : 트리에틸아민 :물(9.5 : 0.5. 0.01. 0.01)을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 잔여물을 정제하여, 120mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 119]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-?3-(1H-피롤-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
337mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 1.2g의 1-(페닐설포닐)-3-(2-피페라지닐)-1H-피롤과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 16시간 동안 135℃에서 가열한 후 냉각시키고, 감압하에서 피리딘을 제거한다. 조 물질을 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.01 : 0.01)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서, 270mg의 1-시클로-프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-3-일]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산을 얻는다.
3㎖의 1N 수산화나트륨과 10㎖의 디옥산 속의 214mg의 상기 화합물의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하고, 냉각한 후, 10% 초산을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 용매를 제거한다. 잔여물을 수집해서, 물, 메탄올과 에테르로 세척하여, 136mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 120]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-2-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린퀴르복실산]
100㎖의 에테르속의 1.27g의 3-(3-티에닐)-1-피페라진 카르복실살을 함유한 용액을 50㎖의 에테르 속의 380mg의 수소화 알루미늄리튬을 함유한 현탁액에 가한다. 혼합물을 12시간동안 환류하여, 생성물을 회수하여서, 850mg의 4-메틸-2-(3-티에닐)피페라진을 얻는다.
10㎖의 무수 아세토니트릴 속의 6g의 보론트리플루오로 에테레이트를 함유한 용액을 10㎖의 무수 아세토니트릴속의 1.467g의 1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 50mg의 1,4-디아자비시클로(2.2.2) 옥탄을 함유한 끓는 혼합물에 적가한다. 첨가가 종결되는 때에 혼합물을 40분 동안 환류온도에서 교반한 후, 용매를 제거한다. 수성 중탄산나트륨을 pH 7로 될때까지 가한 후, 고형물을 수집해서 물, 빙냉 아세톤과 에테르로 세척하고, 건조하여서, 1.516g의(1-에틸-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이토-O3,O4)디플루오로보론을 얻는다.
126mg의 상기 붕소 유도체, 230mg의 4-메틸-2-(3-티에닐)피페라진과 3㎖의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 천천히 물에 붓고, 고형물을 수집하여서, 150mg의 [1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-2-(3-티에닐)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트-O3,O4]디플루오로보론을 얻는다.
50mg의 이 고형물, 0.4㎖의 디메틸포름아미드, 0.4㎖의 트리에틸아민과 4㎖의 에탄올의 혼합물을, 16시간 동안 환류하면서 가열한 후, 감압하에서 용매를 제거한다. 잔여물을 메탄올과 에테르로 배산하고, 고형물을 수집해서 클로로포름/메탄올/디메틸포름아미드로부터 재결정하여 29mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 121]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(1H-피라졸-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
496mg의 3-디메틸아미노-1-(2-피라지닐)-2-프로펜-1-은과 10㎖의 히드라진 수화물의 혼합물을 16시간동안 90-100℃에서 가열한 후, 냉각하여 210mg의 1H-피라졸-3-일-피라진을 얻는다.
100mg의 상기 화합물, 100mg의 산화 백금과 30㎖의 메탄올의 혼합물을 5시간 동안 파르(Parr)진탕기에서 수소첨가한다. 이 혼합물을 여과해서 여과물을 증발시켜, 110mg의 2-(1H-피라졸-3-일)피페라진을 얻는다.
703mg의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 : 1.14g의 2-(1H-피라졸-3-일)피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 24시간 동안 130℃에서 가열한다. 이것을 실온으로 냉각시키고 난후 0℃로 냉각하여, 피리딘을 제거하고 조생성물을 실리카겔 위에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여서, 195mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 122]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
177mg의 1-에틸-6,7-디 플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산. 342mg의 2-(3-피리디닐)피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 5시간 동안 90-95℃에서 가열한 후, 실온에서 냉각하고 0℃로 냉각한다. 에테르를 혼합물을 배산시키기 위해 가한 후, 고형물을 수집하고, 메탄올과 에테르로 세척한다.
이 고형물을 플로로포름과 메탄올의 뜨거운 혼합물속에 다시 녹이고, 여과해서 에테르로 배산시킨다. 침전물을 수집하여 진공상태에서 건조시켜서. 110mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 123]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐)-1-피페라지닐-3-퀴놀린카르복실산]
200㎖의 사염화탄소 속의 26.14g의 4-아세틸 피리딘을 함유한 80℃ 용액에, 200㎖의 사염화탄소 속의 34.43g의 허소를 함유한 용액을 적가한다. 반응을 탈색될때까지 가열한 후 냉각하고 용매를 가만히 따른다. 고형물을 작은 조각으로 쪼개어, 메탄올에 현탁시키고 여과한 후, 메탄올과 에테르로 세척하여서, 17.2g의 고형물을 얻는다.
8-10℃의 아르곤하에서 35g의 에틸렌디아민 용액에 15.07g의 상기 고형물을 소량으로 가한다. 첨가가 종결되었을때, 온도를 실온으로 천천히 상승시키고, 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 과량의 에틸렌디아민을 감압하에서 제거하고, 소량의 물을 잔여물에 가한후, 클로로포름으로 추출하여 건조시켜서 용매를 제거한다. 이 고헝물을 200㎖의 에탄올속에 녹이고, 0℃로 냉각하여 54mg의 붕수소화나트륨을 가한다. 1시간동안 0℃에서 교반한 후, 1시간동안 실온에서 교반하고, 물로 냉각하여, 에탄올을 제거한다. 거친 고형물을 물과 클로로포름사이에서 분배시킨다. 수성층을 클로로포름으로 여러번 추출한다. 모든 클로로포름층을 합하고, 건조하여 증발시킨다. 잔여물은 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9 : 0.5 : 0.01 : 0.01)을 사용하여 실리카겔 위에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 1.3g의 2-(4-피리디닐)피페라진을 얻는다.
506mg의 1-에틸-6,7-디 플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1.3g의 2-(4-피리디닐)피페라진과 5㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기에서 4시간 동안 90-95℃에서 가열한다. 감압하에서 피리딘을 제거하고, 잔여물을 메탄올과 에테르의 혼합물로 배산시킨다. 고형물을 수집해서 메탄올과 에테르로 세척하고, 상기와 같은 크로마토그래피로 정제하여서 140mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 124]
[1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드]
1.405g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 4.34g의 2-시클로프로필피페라진과 15㎖의 피리딘의 혼합물을 압력용기안에서 24시간동안 135℃에서 가열한 후, 냉각하고. 감압하에서 피리딘을 제거한다. 잔여물은 클로로포름 : 메탄올 : 물 : 트리에틸아민(9.5 : 0.5 : 0.01 : 0.01)을 사용하여, 실리카겔 위에서 크로마토그래피로 정제한다. 고형물(염기 형태)을 에탄올속에서 다시 녹이고, 농 염산 몇방울을 가하여 고형물을 수집해서, 차가운 에탄올과 에테르로 세척하고 건조시켜, 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 125]
[1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-4-메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산]
210mg의 1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 0.24㎖의 37% 포름알데히드와 0.30㎖의 90%포름산의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열한 후 냉각하고, 감압하에서 과량의 시약을 제거한다. 물을 가하고 pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 7로 조절한다.
혼합물을 클로로포름 메탄올(95 : 5)로 여러번 추출하고, 추출물을 합해서, 건조, 여과 및 증발시킨다. 생성 오일을 에테르로 배산시켜서, 177mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 126]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-13-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산,모노히드로클로라이드]
40㎖의 무수 아세토니트릴 속의 12.347g의 보론트리플루오로 에테레이트를 함유한 용액을 40㎖의 아세토니트릴속의 3.5g의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 150mg의 1,4-디아자비시클로(2· 2·2)옥탄을 함유한 끊는 혼합물에 적가한다. 첨가가 끝났을때, 혼합물을. 40분 더 환류온도에서 교반한 후, 용매를 제거하고 수성 중탄산나트륨을 pH 7 될때까지 가한다. 이 고형물을 수집해서, 물, 빙냉 아세톤과 에테르로 세척하고, 건조시켜, 3.55g의(1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산-O3,O4)디플루오로보론을 얻는다.
300mg의 상기 화합물, 440mg의 2-(4-피리디닐)피페라진과 2㎖의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 천천히 물에다 붓는다. 고형물을 수집해서 건조하여, 250mg의 [1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실레이토-O3,O4]디플루오로보론을 얻는다.
170mg의 상기 화합물, 0.2㎖의 트리에틸아민, 3㎖의 디메틸포름아미드와 5㎖의 에탄올의 혼합물을, 3시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고, 용매를 제거한다. 고형물을 메탄올과 에테르로 배산시키고 난 후, 메탄올과 클로로포름으로 재결정하여서, 110mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 127]
[1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
25㎖의 무수 아세토니트릴 속의 1.06g의 보론트리 플루오로 에테레이트를 함유한 용액을, 25㎖의 아세토니트릴 속에 2.71g의 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산과 50mg의 1,4-디아자비시클로(2·2·2)옥탄을 함유한 끓는 혼합물에 적가한다. 첨가가 끝났을 때, 혼합물을 40분 동안 환류온도에서 교반한 후, 용매를 제거하고, pH 7이 될때까지 수성 중탄산나트륨을 가한다. 고형물을 수집해서, 물, 빙냉 아세톤과 에테르로 세척하고 건조하여, 2.8g의(1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이토-O3,O4)디플루오로보론을 얻는다.
223mg의 상기 화합물, 342mg의 2-(4-피리디닐)피페라진과 5㎖의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 물에 붓는다. 고형물을 수집해서 건조한 후, 1㎖의 디메틸포름아미드, 1㎖의 트리에틸아민과 10㎖의 에탄올에 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 용매를 제거하여, 에탄올을 가하고, 고형물을 수집한다.
디메틸포름아미드/메탄올로 재결정하여, 100mg의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 128]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산]
1.316g의(1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이토-O3,O4)디플루오로보론, 1.956g의 2-(2-피리디닐)피페라진과 10㎖의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을, 16시간 동안 교반하고 나서 물에 붓는다.
고형물을 수집해서 건조시켜, 1.65g의 [1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실레이토-O3,O4]디플루오로보론을 얻는다.
1.6g분량의 상기 화합물을, 30㎖의 디메틸포름아미드와 2㎖의 트리에틸아민에 녹이고, 10㎖의 에탄올 가한다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 감안하에서 용매를 제거하여, 고형물을 메탄올로 배산시켜서, 1.2g의 원하는 생성물을 얻는다.
[실시예 129]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-퀴놀린카르복실산모노히드로클로라이드]
실시예 128에서 나온 54mg분량의 염기 화합물을 가열하면서, 에탄올, 클로로포름과 소량의 디메틸포름아미드의 혼합물에 녹인다. 몇방울의 농염산을 가하고, 고형물을 수집하여, 물, 에테르로 세척하고, 건조시켜 35mg의 원하는 생성물을 얻는다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 것들 및 R1이 수소일때 그 약리학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물 :
    Figure kpo00030
    상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 디알킬(C1-C3)아미노알킬(C1-C3), N-피페리디노알킬(C1-C3), N-모르폴리노알킬(C1-C3), N-4-메틸피페리디노알킬(C1-C3), 3-치환-N-피페라지닐, N-4-알킬-(C1-C3), 피페라지닐알킬(C1-C3), R6는 R8이 알킬(C1-C3)인 COOR8이고, R7은 수소 또는 알킬(C1-C3)인
    Figure kpo00031
    및 알카리 또는 알카리 토금속으로 구성된 군으로부터 선택되고 : R2은 알킬(C1-C4), 시클로알킬(C3-C8), 알콕시(C1-C4), 알킬아미노(C1-C3), 비닐, 페닐, 벤질,-CH2CH2F 및 치환체가 할로겐, CF3또는 OOH2F인 단일- 또는, 다치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R3는 수소, 벤질 또는 알킬(C1-C3)이고 ; R4는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 시클로프로필, 에테닐, 에티닐, 적어도 하나의-O-,-N-, 또는-S-를 갖고 2-푸라닐 또는 2-티엔일이 아닌 5 또는 6-원 고리 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R5는 수소 또는 플루오로이고 ; A는 =N-, =CH-, 또는 =CF-이다.
  2. 제1항에 있어서, (라세믹)-N-에틸-6,8-디플루오로-7-[(3-플루오로메틸)-1-페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 : 및 7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 7-[3-(2-벤조푸라닐)-1-피페라지닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린, 및 라세믹 1-에틸-6.8-디 플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 약리학적으로 수용가능한 담체와 연합하여 제1항의 화합물 100-750mg을 포함하는 투여 단위체 헝태내 물질의 조성물.
  5. 120-130℃의 불활성 분위기하 피리딘내에서 7-치환체가 클로로 또는 플루오로인 7-치환-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 치환체가 R4의 것들로부터 선택된 치환 피페라진과 반응시키는 것으로 구성되는 하기 구조식(I)의 화합물들 및 R1이 수소일 때 그 약리학적으로 허용가능한 염의 생산 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서 R1은 수소, 알킬(C1-C3), 디알킬(C1-C3)아미노알킬(C1-C3), N-피페리디노알킬(C1-C3), N-모르폴리노알킬(C1-C3), N-4-메틸피페리디노알킬(C1-C3), 3-치환-N-피페라지닐, N-4-알킬-(C1-C3), 피페라지닐알킬(C1-C3), R6는 R8이 알킬(C1-C3)인 COOR8이고, R7은 수소 또는 알킬(C1-C3)인
    Figure kpo00033
    및 알카리 또는 알카리 토금속으로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R2은 알킬(C1-C4), 시클로알킬(C3-C8), 알콕시(C1-C4), 알킬아미노(C1-C3), 비닐, 페닐, 벤질,-CH2CH2F 및 치환체가 할로겐, CF3또는 OCH2F인 단일- 또는, 다치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고 ; R3는 수소, 벤질 또는 알킬(C1-C3)이고 ; R4는 수소, 알킬(C1-C3), 에테닐, 에티닐, 시클로알킬(C3-C6)플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸, 알콕시(C1-C18)메틸, 펜옥시메틸, 알킬(C1-C3)아미노메틸, 디알킬(C1-C3)아미노메틸, 아릴, 치환 아릴, 적어도 하나의-O-,-N-, 또는-S-를 갖는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 단 R4는 수소, 알킬(C1-C3), 아릴 또는 치환 아릴일때, R5는 플루오로이어야 하고 ; R5는 수소 또는 플루오로이고, A는 =N-, =CH-, 또는 =CF-이다.
  6. 제1항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-피레라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-5,6,8-트리플루오로-1,4-디히드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[3-(디플루오로메틸)-1-피페라지닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; (-)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; (+)-1-에틸-6,8-디플루오로-7-[3-(플루오로메틸)-4-메틸-1-피페라지닐]-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 7-[3-(1,1-디플루오로에틸)-1-피페라지닐]-1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(1H-피롤-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-7-[4-메틸-2-(3-티엔일)-1-피페라지닐]-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(1H-피라졸-3-일)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(3-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐-1-피페라지닐-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드 ; 1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필-4-메틸-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드 ; 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 및 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산 ; 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-[3-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카르복실산, 모노히드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
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