KR900005368B1 - N-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

N-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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KR900005368B1
KR900005368B1 KR1019870000264A KR870000264A KR900005368B1 KR 900005368 B1 KR900005368 B1 KR 900005368B1 KR 1019870000264 A KR1019870000264 A KR 1019870000264A KR 870000264 A KR870000264 A KR 870000264A KR 900005368 B1 KR900005368 B1 KR 900005368B1
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에이. 에이치. 로빈스 캄파니, 인코포레이티드
존 칼머스 고오돈
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
N-치환된-아릴알킬 및 아릴알킬렌 아미노헤테로사이클릭 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 심장혈관계 장애 치료제, 항히스타민제 및 과량의 위산 분비 억제제로 유용한 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 산 부가염, 4급 염, 수화물 및 알콜레이트를 포함한 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00000
상기식에서, p는 0,1 또는 2이고; A는 수소, -O-R1,
Figure kpo00001
,
Figure kpo00002
,
Figure kpo00003
,
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
또는 -CH2NR1R2이며; m는 0 내지 6이고; Q는
Figure kpo00007
,
Figure kpo00008
또는
Figure kpo00009
이며; d 및 n은 0 또는 1이고 점선은 탄소가와 일치하도록 형성될 수 있는 이중결합을 나타내며; Ar,D 및 R은
Figure kpo00010
,
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
및
Figure kpo00013
로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 또는 R은
Figure kpo00014
, 사이클로알킬 또는 저급알킬일 수 있고, D는 추가로
Figure kpo00015
,
Figure kpo00016
,
Figure kpo00017
또는 Ar(CH2)1-4일 수 있으며; X, Y 및 Z는 수소, 저급알킬, 할로겐,
Figure kpo00018
,
Figure kpo00019
,
Figure kpo00020
,
Figure kpo00021
,
Figure kpo00022
,
Figure kpo00023
,
Figure kpo00024
,
Figure kpo00025
,
Figure kpo00026
,
Figure kpo00027
,
Figure kpo00028
,
Figure kpo00029
,
Figure kpo00030
,
Figure kpo00031
,
Figure kpo00032
,
Figure kpo00033
및
Figure kpo00034
로 이루어진 그룹중에서 선택되고; B는 산소, 황,
Figure kpo00035
또는
Figure kpo00036
이며; z는 0 또는 1이고, 단, D가 페닐 또는 치환된 페닐인 동시에 (A)d가 수소이거나, (A)d가 시아노이거나, (A)d가 아미노카보닐이거나, 또는 α탄소원자와 중심의 헤테로사이클릭 아민-환의 탄소원자사이에 이중결합이 형성되는 경우, n과 z가 동시에 0일 수는 없으며; R1은 수소, 저급알킬, 페닐 또는 페닐저급알킬이고; R2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐저급알킬이며; M는 약제학적으로 허용되는 금속 이온이다.
본 발명은 해당 조성물로서 일반식(I)의 헤테로사이클릭 아민 및 이의 특정의 신규 화합물을 사용하여 동물 및 사람에 있어서 심장혈관계 장애를 치료하고, 앨러지에서 히스타민의 작용을 억제하며, 과량의 위산분비를 억제하는데 유용한 N-치환된 아릴알킬 및 아릴알킬렌피롤리딘, 피페리딘 및 호모피페리딘에 관한 것이다. 본 발명 화합물의 일부가 신규이며 모든 치료방법은 신규로 본 발명의 화합물을 사용한다.
미합중국 특허 제3,956,296호 및 이의 분할 특허인 미합중국 특허 제4,032,642호에는 소염제, 진정제 및 신경 안정제로 유용한, 적절한 화합물(이들중 일부는 하기 일반식을 갖는다) 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다:
Figure kpo00037
상기식에서 Ar은 페닐, p-플루오로페닐 또는 m-트리플루오로페닐이고; R은 페닐, p-플루오로페닐 또는 사이클로헥실이며 A는 수소 또는 하이드록시이다. 상기 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 신규 치료방법의 범주내에 있으나 신규 화합물을 나타내는 일반식에서는 제외된다.
미합중국 특허 제 3,922,276호에는 소염제 및 신경 안정제로 유용한 화합물(이들중 일부는 하기 일반식을 갖는다) 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다:
Figure kpo00038
상기식에서, Ar은 페닐 또는 p-플루오로페닐이고 R은 페닐, p-플루오로페닐, m-트리플루오로페닐 또는 사이클로헥실이다. 상기 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 신규 치료방법의 범주내에 있으나 신규 화합물을 나타내는 일반식에서는 제외된다.
미합중국 특허 제4,163,790호에는 하기 일반식의 구조에 포함되는 화합물이 기술되어 있다:
Figure kpo00039
상기식에서, Ar 및 R은 페닐 또는 p-플루오로페닐이고, Z는 수소, 아세틸, p-플루오로벤조일프로필, 카바모일, N-메틸카바모일, N,N-디메닐카바모일, 페닐카바모일 또는 N-(w-모르폴리노에틸)카바모일이며; A는 수소 또는 하이드록시이거나, 점선으로 나타낸 바대로 이중결합을 형성한다. 상기 화합물은 관혈류량을 증가시키는데 활성이 있지만; 4-피페리딘 위치에서 치환되고 또한 상기-언급한 다른 특허들에 기술되어 있는 화합물은 피페리딘 라디칼의 1-위치에서의 치환 상태에 있어서 본 발명의 화합물과는 구조면에서 실질적으로 상이하며, 본 발명의 신규 치료방법에 사용되는 화합물 또는 신규 화합물의 일반식의 범주내에 있지 않다.
하기 일반식을 갖는 1-벤질-(α,α-디페닐)-4-벤질리딘피페리딘은 독일연방공화국 공개특허 공보 제2,800,919호에 진경 및 혈관확장 특성을 갖는 것으로 기술되어 있다.
Figure kpo00040
유사한, 하기 일반식의 1-벤질-(α,α-디페닐)-4-벤질리딘피페리딘은 미합중국 특허 제4,035,372호에 혈관확장 특성을 갖는 것으로 기술되어 있다.
Figure kpo00041
상기 화합물들은 본 발명에서 제외된다.
하기 일반식을 갖는 1-벤질-(α,α-디페닐)-4-벤질피페리딘은 미합중국 특허 제3,965,257호에 항히스타민 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다.
Figure kpo00042
상기 화합물은, 본 발명의 방법에서 유용한 에테르와는 다른 케톤이다.
혈액동력학적 활성, 항부정활성 및 항히스타민 활성을 갖는, 하기 일반식의 4-(디페닐메틸렌)-1-벤질피페리딘은 미합중국 특허 제3,759,928호에 기술되어 있으며 본 발명에서는 제외된다.
Figure kpo00043
미합중국 특허 제3,984,557호에는 항부정맥제로 유용한, 하기 일반식의 화합물이 기술되어 있다:
Figure kpo00044
상기식에서, R은 저급알킬, 저급사이클로알킬 또는 페닐저급알킬이고 Y는 카바모일, 시아노 또는 수소이다. 본 발명의 화합물에서, 사이클로알킬아미노 잔기의 1-위치상의 라디칼은 알킬 쇄상에 페닐이 아니라, 아릴옥시, 아릴아미노 또는 아릴그룹을 갖는다.
일반식(I)(여기에서, (B)Z는 산소로 한정되고 A는 수소, 하이드록시 또는 시아노이거나, 이중결합을 형성한다)의 특정 화합물의 항-앨러지 제로서의 용도에 관한 미합중국 특허원 제811,799호는 1985년 12월 20일 출원되었으며, 본 명세서에 상기 명세서를 참조로 인용한다.
본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 상기 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 일반식에서의 표기사항을 추가로 정의함에 있어서, 이들이 본 명세서 및 청구범위를 통해 표현되는 경우에는 언제나 용어는 하기 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 "저급알킬"이란 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 포함하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 아밀, 이소아밀, 헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼 등과 같은 그룹이다. "저급알콕시"란 용어는 일반식 -O-저급알킬을 갖는다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 주로 탄소수 3 내지 7의 사이클릭알킬 라디칼을 포함하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 메틸사이클로헥실 등과 같은 그룹을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
"중심 헤테로사이클릭 아민 환"이란 용어는
Figure kpo00045
(여기에서, 점선은 이중결합을 나타낼 수 있다)로 나타내어지는 일반식(I)의 부위를 의미한다. "포화 중심 헤테로사이클릭 아민 환"이란 용어는 이중결합이 없는 상기 라디칼에 관한 것이다.
"페닐저급알킬"이란 용어는 상기 저급알킬로 예시되는 탄화수소쇄에 의해 연결된 페닐을 포함하며, 여기에서 페닐은 할로, 저급알킬, 저급알콕시 등과 같은 비-반응성 또는 비-방해성 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"에는 온혈동물에서 생리학적으로 적합한, 일반식(I) 화합물의 산부가염, 수화물, 알콜레이트 및 4급 염이 포함된다. 산부가염은 강산 또는 약산에 의해 형성될 수 있다. 강산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산이 있다. 약산의 대표적인 예로는 푸마르산, 말레산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 헥삼산 등이 있다. 적합한 4급 염에는 저급알킬 할라이드 및 저급알킬 설페이트가 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 관상 혈관 확장제, 고혈압 치료제, 항부정맥제, 항앨러지제, 항히스타민제 및 항분비제로서 유효한 용도를 갖는 칼슘 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 상기 기술한 바대로, 1985년 12월 20일에 출원된, (B)Z는 산소로 한정되고, A는 수소, 하이드록시 또는 시아노이거나, 이중결합을 형성한 일반식(I) 화합물의 황앨러지제로서의 용도에 관한 미합중국 특허원은 본 명세서에 참조로 인용되며 본 발명 화합물의 항앨러지제로서의 유용성을 입증해준다.
항 앨러지 치료방법을 제외한 본 발명의 치료방법을 설명하는 것으로, 선별에 사용되는 약물학적 치료방법은 하기에 기술되어 있다.
일반식(I)에 포함되는 특정 화합물로서 하기 일반식(Ia)로 표시되는 화합물은 신규이다.
Figure kpo00046
상기식에서, p,m,d,Q,n,A,Ar,D,R,R1,R2,Ar1,M,S,z,X,Y,Z는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고; 단, n이 0이고 (A)d가 수소 또는 하이드록실인 경우, 또는 d가 0이고 α-탄소원자와 포화 중심 헤테로사이클릭아민 환의 탄소 원자사이에 이중결합이 형성되는 경우, D가 페닐 또는 치환된 페닐이 동시에(B)z가 산소를 나타낼 수는 없다.
일반식(I)의 화합물은 미합중국 특허 제3,922,276호 및 제4,032,642호에 기술되어 있는 방법에 의해 및 중간 제조 설명에서 반응 도식 I,II,III,IV 및 V에 도시되고 하기 제조실시예 및 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
사용되는 일반적 방법의 하나는 반응도식 I에 도식적으로 나타내었다. 이 반응은 산 수용체(예 : 알칼리 금속탄산염) 존재하에 알콜성 용매(바람직하게는 환류 부탄올)중에서 또는 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄중에서, 바람직하게는 요오드화 칼륨 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 반응시간은 할라이드의 반응성 및 온도에 따라 수시간 내지 24시간으로 변화될 수 있다. 온도는 80℃ 내지 125℃로 변화될 수 있다. 생성물은 통상적으로 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 벤젠등)와 약 염기성 용액사이에 분배시켜 세척하고, 건조시키고, 유기층을 농축하여 유리 염기를 수득한 다음, 이를, 필요한 경우, 통상의 방식으로 산 부가염으로 전환시킴에 의해 분리할 수 있다.
또 다른 방법(B)은 반응도식 II에 도식적으로 나타내었다. 이 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중, 실온에서 수시간동안 수행할 수 있다. 유리 염기 및 염의 제조 및 분리방법은 대표적으로 실시예 4에 기술되어 있다.
또다른 방법(C)은 반응도식 III에 도식적으로 나타내었다. 메실 또는 토실 클로라이드등을 사용한 메실화 또는 토실화 반응은 산 수용체, 예를 들면 3급 아민(예 : 트리에틸아민)존재하에서 냉각시키면서 수행한다. 메실레이트 또는 토실레이트와
Figure kpo00047
와의 최종 반응은 적합한 유기 용매중에서 수행하고 유리 염기는 세척하고, 산 용액 및 유기 용매로 추출하여 용매를 증발시키는 것과 같은 통상의 방법으로 분리한다. 염은 상기 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
또 다른 방법(D)은 반응도식 Ⅳ에 도식적으로 나타내었다. 할로 할로 화합물을
Figure kpo00048
화합물과 반응시키는 경우, 적합한 용매는 디메틸설폭 사이드이고 적합한 온도는 약 25℃이다, 할로 화합물을
Figure kpo00049
화합물과 반응시키는 경우, 과량의
Figure kpo00050
화합물은 용매로서 사용될 수 있으며 약 100℃ 또는 그 이상의 온도가 적합하다.
또다른 방법(E)은 반응도식 V에 도식적으로 나타내었다. 이 방법은 D가 2-피리딜 또는 2-퀴놀리닐인 경우와 같은 특정 유도체의 제조로 제한된다. 디메틸설폭사이드가 적합한 용매이고, 이 반응에 적합한 온도는 60℃이다.
일반식(I) 화합물의 제조방법 :
0
Figure kpo00051
X는 할라이드이다.
Figure kpo00052
*X는 할라이다.
일반식(I) 화합물의 또다른 제조방법 :
Figure kpo00053
주) : * X는 할로.
** W는 메실, 토실 등.
*** M은 알칼리금속.
일반식(I) 화합물의 또다른 제조방법 :
Figure kpo00054
* X는 할로.
** M은 알칼리금속.
일반식(I)의 특정 화합물의 또다른 제조방법 :
Figure kpo00055
*
Figure kpo00056
알칼리금속 양이온.
** D는 피리딘-2-일 또는 퀴놀린-2-일.
*** X는 할로(Br, CI).
산부가염을 제조하기 위해서는, 유리 염기를 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 수성 혼화성 용매중에서 계산량의 유기 또는 무기산과 반응시키고, 농출 및/또는 냉각시켜 분리하거나, 염기를 디에틸 에테르 또는 이소프로필 에테르와 같은 수성 비혼화성 용매중에서 과량의 산과 반응시켜, 목적하는 염을 직접 분리한다.
이러한 유기 염의 예로는 옥살산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 시트라콘산, 이타콘산, 헥삼산, p-아미노벤조산, 글루탐산 및 스테아르산등으로부터 형성된 염이 있다. 이러한 무기염의 예로는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 설팜산, 임산 및 질산으로부터 형성된 염이 있다.
필요한 경우, 유리염기는, 산부가염을 유기 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)와 약 염기성 수용액, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액사이에 분배시키고 메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 증발시킴에 의해 재생성시킬 수 있다.
일반식(I) 화합물의 합성에 사용되는 전구물질(화학적 중간물질)은 하기 반응도식 1 내지 10(이들은 또한 피롤리디닐 및 호호피페리디닐 유도체에 적용할 수도 있다)으로 설명되는 바와 같은 다수의 방법에 의해 제조된다[참조 : 미합중국 특허 제3,922,276호 및 제3,956,296호].
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Rh는 페닐이다.
Figure kpo00063
*
Figure kpo00064
는
Figure kpo00065
또는
Figure kpo00066
이다.
Figure kpo00067
* 시판품을 사용
Ph는 페닐이다.
Figure kpo00068
X는 할로이다.
Figure kpo00069
D가 하이드록시에 의해 치환된 페닐인 특정 출발물질의 제조방법은 하기 도식으로 설명된다:
Figure kpo00070
다른 하이드록시페닐 중간물질 및 화합물의 제조방법은 하기 도식으로 설명된다:
Figure kpo00071
ø는 페닐이다
특정의 치환된 페놀 출발물질의 제조방법은 하기 도식으로 설명된다:
Figure kpo00072
페닐이다.
학적 중간물질의 제조방법은 하기 제조실시예 1 내지 84에 상세히 기술되어 있다. 실시예 1 내지 147은 식(I) 화합물의 합성방법을 설명하는 것이다. 그러나, 본 발명의 범주는 기술된 제조실시예 및 실시예 방법 및 절차로 제한되지는 않는다.
[제조실시예 1]
4-디페닐메틸렌피페리딘
무수 알콜 30ml 및 농 염산 76ml중의 1-아세틸-4-디페닐하이드록시메틸피페리딘 7.0g의 용액을 환류에서 7시간 동안 가열하여, 냉각시키고 50% 수산화 나트륨으로 염기성화한다. 분리된 오일을 벤젠으로 추출하고, 추출물을 합하여 물로 세척한다. 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 용매를 감압에서 증발시킨다. 냉각시킴에 따라 결정화된 잔류 오일을 석유 에테르로 2회 재결정화시켜 융점 85 내지 86℃의 백색결정 4.0g(73.0%)을 수득한다.
[C18H19N에 대한 원소분석]
계산치 : C;86.70, H;7.68, N;5.62
실측치 : C;86.70, H;7.83, N;5.73
[제조실시예 2]
α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘 메탄올 하이드로클로라이드 하이드레이트[1:1:0.5]
상기 화합물(융점 243 내지 243.5℃)은 미합중국 특허 제4,032,642호의 제조실시예 1에 기술된 방법에 따라, p-플루오로브로모벤젠과 1-아세틸-4-(p-플루오로벤조일)피페리딘을 반응시켜 그리그나드 시약(Grignard reagent)을 제조한 다음 가수분해시키고 염으로 전환시킴으로써 제조한다.
[제조실시예 3]
1-(페닐메틸)-4-피페리딘카복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드[1:1]
무수 에탄올 1ι중의 에틸 이소니페코테이트 100g(0.637몰), 벤질 클로라이드 80.64g(0.64몰) 및 탄산나트륨 67.84g(0.64몰)의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 10시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드상을 황산마그네슘에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기를 액체로서 수득한다. 유리 염기를 염산염으로 전환시키고, 염을 에탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 154 내지 155℃의 백색 결정성 고체 89.33g(49.7%)을 수득한다.
[C15H22NO2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.48, H;7.81, N;4.94
실측치 : C;63.07, H;7.82, N;4.91
[제조실시예 4]
α,α-비스-(4-플루오로페닐)]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올
무수 테트라하이드로푸란 600ml중의 마그네슘 터어닝(magnesium turnings) 6.08g(0.25몰) 및 요오드 결정에, 질소대기하에서, 테트라하이드로푸란 125ml중의 p-브로모플루오로벤젠 용액을 적가한다. 반응 온도는 얼음-메탄올 욕에서 냉각시킴에 의해 10℃이하로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란중의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘 카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 24.7g(0.10몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 빙수용액에 붓고, 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 희 수산화나트륨으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건토시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르-헥산으로 결정화시켜 융점 113 내지 115℃의 표제 화합물 19.87g(51%)을 수득한다.
[C25H25NOF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;76.31, H;6.40, N;3.56
실측치 : C;76.24, H;6.38, N;3.50
[제조실시예 5]
α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘 메탄올
무수 에탄올 400ml중의 α,α-비스-(4-플루오로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올 31.2g(0.079몰)의 용액을 5% 탄소상 팔라듐 상 50psi 및 70℃에서 주말 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축시켜 잔류물로서 검을 수득한다. 메틸렌 클로라이드를 잔류물에 가하고 검을 결정화시킨다.
혼합물을 석유 에테르로 희석하고, 여과로 고체를 수득하여, 석유 에테르로 세척하고, 건조시키고, 이소프로필에테르-2-프로판올로 재결정화시켜 융점 159.5 내지 160.5℃의 백색고체 22g(92%)을 수득한다.
[C18H19F2NO에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.27, H;6.31, N;4.62
실측치 : C;70.93, H;6.71, N;4.38
[제조실시예 6]
1-(페닐설포닐)-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르
빙욕에서 냉각시킨, 피리딘 300ml중의 에틸 이소니페코테이트 10.1g(0.0642몰)의 용액에 벤젠 설포닐 클로라이드 13.2g(0.075몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 용매를 진공중에서 제거한다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 85 내지 86.5℃의 결정성 고체 4.59g(24.1%)을 수득한다.
[C14H19NO4S에 대한 원소분석]
계산치 : C;56.55, H;6.44, N;4.71
실측치 : C;56.53, H;6.55, N;4.67
또 다른 제조실시예로, 에틸 니페코테이트 100g(0.634몰)과 벤젠 설포닐 클로라이드 130.4g(0.74몰)를 상기 절차대로 4.5시간 동안 반응시켜 표제 생성물을 78.1% 수율로 수득한다.
[제조실시예 7]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐설포닐)-4-피페리딘메탄올
빙욕에서 냉각시킨, 질소대기하 테트라하이드로 푸란(분자체 5A상에서 건조)1l중의 마그네슘 트리밍(magnesium trimming) 33.78g(1.39몰)의 현탁액에 테트라하이드로푸란 150ml중의 p-브로모플루오로벤젠 243.25g(1.39몰)의 용액을 적가한다. 첨가가 완료되면 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 고체로서 1-(페닐설포닐)-4-피페리딘 카복실산 에틸 에스테르 103g(0.346몰)을 가하고, 용액을 주변온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화 암모늄의 빙수용액에 붓는다. 상들을 분리하고, 용매를 진공중에서 유기상으로부터 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다.
메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 양을 줄여 1l 용적으로 만든다. 헥산을 가하여 냉각시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화 시키고 고체를 고압하 130℃에서 45분 동안 건조(이 기간 동안에 생성물이 부분적으로 융해된다)시켜 융점 142.5 내지 144℃의 표제 화합물을 수득한다.
[C24H23NO3SF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.00, H;5.23, N;3.16
실측치 : C;65.21, H;5.30, N;3.10
[제조실시예 8]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(페닐설포닐)피페리딘
아세트산 100ml 및 2M 황산 20ml중의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐설포닐)-4-피페리딘 메탄올 5.23g(0.0118몰)의 용액을 2.5시간 동안 환류시킨 다음 얼음에 붓는다. 혼합물을 50% 수산화나트륨으로 염기성화하고 염기성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 에테르-헥산으로 재결정화시켜 융점 90 내지 92.5℃의 백색 결정성 고체 3.23g(64.4%)을 수득한다.
[C24H21NO2SF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.75, H;4.98, N;3.29
실측치 : C;67.73, H;5.00, N;3.21
[제조실시예 9]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 하이드로브로마이드[1:1]
48% 브롬화수소산 700ml중의 α,α-[비스(4-플루오로페닐)]-1-(페닐설포닐)-4-피페리딘메탄올 164g(0.342몰)과 페놀 80g(0.85몰)의 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 9시간 동안 교반한다. 브롬화수소산 용액을 반응 플라스크의 바닥에 있는 검으로부터 제거한다. 검을 에테르 약 1l로 연마하면, 황갈색 고체가 생성된다. 고체를 에테르 여러 부분으로 세척하고 고압하에서 건조시켜 융점 211 내지 215℃의 약간 불순한 표제 생성물 9.13g(73%)을 수득한다. 이 고체의 적은 시료를 메탄올로 재결정화 시켜 융점 216 내지 218℃의 분석적으로 순수한 시료를 결정성 고체로 수득한다.
[C18H18NBrF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.03, H;4.95, N;3.82
실측치 : C;58.96, H;4.98, N;3.76
[제조실시예 10]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 푸마레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
빙초산 90ml중의 인 30.6g(0.99몰)과 요오드 15.1g(0.059몰)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한다. 물 6ml, 메탄설폰산 70ml, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 56.19g(0.197몰) 및 빙초산 110ml의 혼합물을 가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 생성된 점성 액체를 얼음에 붓는다. 빙혼합물을 50% 수산화나트륨으로 염기성화하고, 염기성 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 티오황산나트륨 수용액으로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용액을 셀라이트를 통해 여과한다. 용매를 진공중에서 제거하여 검을 수득한다. 검을 뜨거운 메탄올 400ml에 용해시키고, 알려지지 않은 황갈색 고체 4.25g을 따뜻한 용액으로부터 회수한다. 메탄올성 용액에 푸마르산(22g, 0.190몰)을 가한 다음 에테르를 가한다. 백색 침전물을 회수하여 융점 208 내지 209℃의 결정성 고체 22.55g(32.3%)을 수득한다.
[C20H22NO25F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.78, H;6.26, N;3.95
실측치 : C;67.86, H;6.12, N;3.81
[제조실시예 11]
4-[α-(p-플루오로페닐)-α-페닐메틸]피페리딘 하이드로클로라이드[1:1]
상기 화합물(융점 81 내지 82℃)은 미합중국 특히 제4,032,642호에 기술된 바대로 탄소상 팔라듐 촉매상에서 α-(p-플루오로페닐)벤질리덴 피페리딘을 수소화시켜 제조한다.
[C18H21ClFN에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.69, H;6.92, N;4.58
실측치 : C;70.69, H;6.93, N;4.52
[제조실시예 12]
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논
86℃로 가열한, 1-브로모-3-클로로프로판 15.15㎏(96.26몰)과 25l의 혼합물에 50% 수성 수산화나트륨 3.93㎏(48.6몰) 및 물 89 ι중의 아세토바닐론 8㎏(48.13몰)의 용액을 2.5시간에 걸쳐 가한다. 첨가가 완료되면 혼합물을 80 내지 85℃에서 2 내지 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 톨루엔 49㎏ 분획으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여, 5gal로 희석한 50% 수산화나트륨 1.9㎏으로 1회 세척한 다음 물 5gal로 1회 세척한다. 톨루엔 층을 무수 황산나트륨 31b상에서 건조시키고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 디이소프로필에테르 15gal에서 환류로 가열하고, 여과하여, 여액을 냉각시킨다. 여과로 수득한 결정화 표제화합물과, 여액을 농축하여 수득한 추가의 화합물은 함께 원래 용적 25%에서 4.2㎏(36%)으로 된다. 회수한 아세토바닐론은 3.4㎏이다. 생성물을 사이클로헥산으로 2회 및 리그로인으로 2회 재결정화시켜 융점 57.8 내지 58.5℃의 표제 화합물을 수득한다.
[C12H15ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.39, H;6.23
실측치 : C;59.07, H;6.22
[제조실시예 13]
1-(3-페녹시프로필)-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르 옥살레이트[1:1]
무수 에탄올 500ml중의 에틸 이소니페코테이트(35.5g, 0.226몰), 3-페녹시-1-브로모프로판(51.6g, 0.24몰) 및 탄산나트륨(25.4g, 0.24몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 용액을 무수 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 액체를 수득한다. 액체를 무수 에탄올에 용해시키고, 무수 에탄올중의 옥살산(∼0.23몰)의 용액을 가한다. 융점 180 내지 181.5℃의 생성물 73.43g(87.7%)이 백색 결정성 고체로 침전된다.
[C19H27NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.83, H;7.14, N;3.67
실측치 : C;59.76, H;7.17, N;3.64
[제조실시예 14]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(페닐메틸)피페리딘 말리에이트[1:1]
아세트산 200ml 및 2M 황산 10ml중의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올(5.09g, 0.013몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로 수득한다. 유리 염기를 메탄올-디에틸에테르에 용해시키고 말레산(과량)을 가한다. 융점 180 내지 181.5℃의 생성물 5.24g(82.1%)이 백색 결정성 고체로 침전된다.
[C29H27NF2O4에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.86, H;5.54, N;2.85
실측치 : C;70.80, H;5.45, N;2.79
[제조실시예 15]
α-α-비스(4-플루오로페닐)-4-피리딘 메탄올
그리그나드 시약을 테트라하이드로푸란(빙욕)에서 4-브로모플루오로벤젠(66.6g, 0.381몰)과 마그네슘(9.13g, 0.381몰)으로부터 제조한다. 그리그나드 시약을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 첨가 깔때기에 옮긴다(질소하에서). 이 용액을 에틸 이소니코티네이트(25.g, 0.165몰)의 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다(빙욕에서 냉각시키면서).
반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 염화암모늄(28g, 0.5몰)을 함유하는 얼음에 붓는다. 혼합물을 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 물 3 l로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 희 수산화나트륨으로 역추출한다. 클로로포름을 제거하면 검상의 갈색 고체가 수득된다. 갈색 고체를 메탄올-디에틸 에테르(10-120 v/v)로 연마하고 냉동기에 넣는다. 고체를 여과하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 185 내지 189℃의 백색 결정성 생성물 11.86g(24%)을 수득한다.
[C18H23NOF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.72, H;4.41, N;4.71
실측치 : C;72.76, H;4.39, N;4.67
[제조실시예 16]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(페닐메틸)피페리딘 푸마레이트[1:1]
빙초산 60ml중의 인 4.3g(0.139몰), 57% 요오드화 수소 수용액 44g(0.196몰) 및 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(페닐메틸)피페리딘 4.15g(0.0106몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음에 붓고 50% 수산화나트륨으로 염기성화 한다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 아황산나트륨 수용액으로 추출하고 황산마그네슘에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물의 유리 염기 3.89g(89%)을 수득한다. 유리 염기를 푸마레이트 용액을 전환시키고, 염을 메탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 201 내지 202℃의 백색고체 3.62g(69.3%)을 수득한다.
[C29H29NO4F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.57, H;5.92, N;2.84
실측치 : C;70.69, H;5.95, N;2.81
[제조실시예 17]
4-(2-클로로에톡시)벤조산 에틸 에스테르
아세톤 200ml중의 1-브로모-2-클로로에탄 71.7g(0.5몰), 에틸 p-하이드록시벤조에이트 83.1g(0.5몰) 및 탄산칼륨 69.1g(0.5몰)의 혼합물을 환류에서 40시간 동안 가열한다. 고체를 여과로 제거하고 여액을 감압하에서 증발시켜 반-고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 5% 수산화나트륨 용액 200ml로 연마하고 여과한다.*여과박을 물(100ml)로 세척하고 건조시켜 고체 42.4g(37.2%)을 수득한다. 시료를 벤젠-석유 에테르(30 내지 60℃)로 재결정화시켜 융점 74 내지 76℃의 백색 고체를 수득한다.
[C29H27NF2O4에 대한 원소분석]
계산치 : C;57.78, H;5.73
실측치 : C;57.87, H;5.82
*여과액 pH는 농 염산으로 2로 조절한다. 생성된 고체를 여과로 수거하고, 물(100ml)로 세척하고 건조시켜 에틸 p-하이드록시벤조에이트 44.4g을 수득한다.
[제조실시예 18]
1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에타논
무수 에탄올 750ml중의 나트륨 금속 12.7g(0.55몰)에 아세토바닐론 83.1g(0.5몰)을 가하여 슬러리를 수득한다. 이 슬러리를 무수 에탄올 500ml중의 1-브로모-2-클로로에탄 107.6g(0.75몰)의 용액에 환류에서 3시간에 걸쳐 가한다. 추가의 에탄올 250ml를 사용하여 슬러리를 세척하여 반응 혼합물을 수득한다.
혼합물을 환류에서 밤새 가열한 다음 감압하에서 농축하여 잔류물로서 고체를 수득한다. 고체를 벤젠 1 ι와 물 1 ι사이에 분배시킨다. 수성 층을 벤젠 500ml로 추출하고 유기층들을 합하여 5% 수산화나트륨 용액 3개의 200ml 분획으로 1회, 물로 1회 및 염수로 1회 연속하여 세척한다. 벤젠 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 서서히 결정화되는 오일을 수득한다. 고체를 석유 에테르로 연마하고, 여과로 수거하고 2-프로판올로 재결정화시켜 회색을 띤 흰색의 고체 48.5g(42%)을 수득한다. 이소프로필에테르로부터 융점 69 내지 71℃의 분석용 시료를 제조한다.
[C11H13ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;57.78, H;5.73
실측치 : C;57.55, H;5.74
[제조실시예 19]
1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논
무수 에탄올 500ml중의 나트륨 금속 12.7g(0.55몰)의 따뜻한 용액에 무수 에탄올 250ml중의 아세토바닐론 83.1g(0.5몰)의 슬러리를 가한다. 모든 고체들이 용해된 다음 고체가 침전된다. 혼합물을 주변온도에서 1시간 동안 교반한 다음 무수 에탄올 500ml중의 1,4-디브로모부탄 177g(0.82몰)의 용액에 환류에서 3시간에 걸쳐 가한다. 첨가가 완료되면 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 벤젠 1.5 l와 물 1 l사이에 분배시킨다. 혼합물을 여과하여 원치않는 불용성 물질을 제거한다. 여액 충들을 분리하고 유기층을 5% 수산화나트륨 용액 4개의 300ml 분획으로 1회, 물로 1회 및 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 잔류물로서 검상 고체 138g을 수득한다. 이 고체를 실리카 겔 1㎏상에서 벤젠중의 2% 에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 69.6g(46%)을 회색이 도는 흰색 고체로서 수득한다. 고체를 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 52 내지 54℃의 표제 화합물을 수득한다.
[C13H17BrO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;51.84, H;5.69
실측치 : C;52.03, H;5.76
[제조실시예 20]
4-(디페닐메틸)피리딘
디페닐-4-피리딜메탄올 99g(0.379몰), 농 황산 50ml, 57% 요오드화 수소산 200ml 및 빙초산 200ml의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 50% 수산화나트륨으로 염기성화 한다. 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-에테르-헥산의 혼합물로 재결정화시켜 결정성 고체 2개의 수득물을 수득한다: 수득물 I, 0.87g(44.0%), 융점 124 내지 126℃; 수득물 III, 25.38g(27.3%), 융점 123-125℃. 수득물 I과 II의 혼합물을 원소 분석한 결과는 다음과 같다:
[C18H15N에 대한 원소분석]
계산치 : C;88.13, H;6.16, N;5.71
실측치 : C;87.67, H;6.01, N;5.56
[제조실시예 21]
1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠
물 300ml중의 수산화나트륨 20.0g(0.5몰) 및 디옥산 300ml중의 p-메톡시페놀 62.1g(0.5몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디옥산 100ml중의 1-클로로-3-브로모프로판(472.35g, 3.0몰)을 가하고, 반응 혼합물 80℃에서 밤새 교반한다. 저 층을 분리하고 수성층을 헥산으로 추출한다. 저 층과 헥산 층을 합하여, 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨으로 추출하고,; 클로로포름을 증발 제거하여 황색 오일을 수득한다. 오일 시료 10g을 실리카겔상에서 헥산-메틸렌 클로라이드-메탄올로 이루어진 용출제로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 순수한 맑은 오일 9.64g(취한 분취량 기준으로 79.3%)을 수득한다.
[C10H13O2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.86, H;6.53
실측치 : C;59.39, H;6.56
[제조실시예 22]
1-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]에타논
p-하이드록시아세토페논의 나트륨 염을 디옥산 200ml의 물 400ml중에서 P-하이드록시아세토페논 68.08g(0.5몰)과 수산화나트륨 20.2g(0.5몰)로부터 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.75시간 동안 교반한다.
다음, 클로로브로모프로판 472.35g(3.0몰)을 디옥산 200ml와 함께 가하고 혼합물을 80 내지 90℃에서 밤새 교반하면서 가열한다. 혼합물을 물 4 l로 희석하고; 수성층을 헥산 및 클로로포름으로 추출한다.
이들을 합하여 5% 수산화나트륨으로 역추출한다. 용매를 진공중에서 가열하면서 제거한다. 오일 시료 10g을 실리카겔상에서 헥산-메틸렌 클로라이드-메탄올로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 유사한 TLC를 갖는 분획들을 합하여 용매를 제거한다. 컬럼으로부터의 오일은 분석하지 못하므로, 짧은 경로의 벌브-벌브 증류(short-path bulb-bulb distillation)를 수행한다. 맑은 오일 4.38g(37.9%)이 생성된다.
[C11H13O2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.12, H;6.16
실측치 : C;61.70, H;6.17
[1H NMR(CDCl3)분석
Figure kpo00073
[제조실시예 23]
4-(디페닐메틸)피페리딘 하이드로클로라이드[1:1]
수소(44psi) 대기하, 빙초산 300ml중의 디페닐-4-피리딜 메탄 62.69g(0.256몰)과 10% 탄소상 팔라듐 6.4g(0.0060몰)의 혼합물을 파르(Parr)장치상 85℃에서 4일 동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공중에서 여액으로부터 제거한다.
잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 이 고체를 메탄올과 아세토니트릴의 혼합물에 용해시키고, 과량의 에테르성 염화수소를 가한다. 침전물을 수거하여 융점 273 내지 274℃의 약간 불순한 표제화합물 59.13g(80.3%)을 백색 결정성 고체로 수득한다. 이중 일부를 메탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 275.5 내지 277℃의 분석적으로 순수한 시료를 수득한다.
[C18H22NCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;75.11, H;7.70, N;4.87
실측치 : C;75.03, H;7.73, N;4.93
[제조실시예 24]
α-(4-플루오로페닐)-α-페닐-4-피리딘메탄올
빙욕에서 냉각시킨, 아르곤 대기하 무수 디에틸 에테르 800ml중의 마그네슘 터어링 18.5g(0.761몰)과 여러개의 요오드 결정의 현탁액에 디에틸에테르 200ml중의 p-브로모플루오로벤젠 용액을 서서히 가한다.
용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고 4-벤조일피리딘 97.02g(0.530몰)을 고체로 가한다. 무수 디에틸 에테르 1 l를 추가로 가하고, 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 빙수용액에 붓는다. 혼합물을 밤새 후드에 정치한 다음 백색 고체를 수거한다. 고체를 메탄올-메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 여과하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 클로로포름-헥산으로 결정화시켜 융점 189 내지 192℃의 표제화합물 66.68g(45%)을 백색 결정성 고체로 수득한다. 이중 일부를 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴-헥산으로 재결정화시켜 융점 190 내지 192℃의 표제화합물을 수득한다.
[C18H14NOF에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.40, H;5.05, N;5.02
실측치 : C;77.24, H;5.03, N;4.90
[제조실시예 25]
α,α-비스(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐-4-피페리딘메탄올
제조실시예 7의 방법에 따라, 그러나 p-브로모 플루오로벤젠 대신에 p-브로모클로로벤젠을 사용하여 표제화합물을 제조한다.
[제조실시예 26]
4-[비스(4-클로로페닐)메틸렌]피페리딘 하이드로브로마이드 하이드레이트[1:1:1]
48% 브롬화수소산 400ml중의 α,α-비스(4-클로로페닐)-1-(페닐설포닐)-4-피페리딘메탄올 69.33g(0.146몰)과 페놀 26g(0.277몰)의 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 실온에서 10시간 동안 교반한다.
반응 용액을 반응 플라스크의 바닥에 형성된 검으로부터 제거한다. 검을 물 여러 분획으로 세척한 다음 에테르로 결정화시켜 고체를 수득한다. 고체를 메탄올-디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜 융점 106 내지 109℃의 백색 결정성 고체 26.52g(43.6%)을 수득한다.
[C18H20NBrCl2O에 대한 원소분석]
계산치 : C;51.83, H;4.83, N;3.36
실측치 : C;52.13, H;4.62, N;3.38
[제조실시예 27]
1-클로로-4-(3-클로로프로폭시)벤젠
p-클로로페놀 77.2g(0.60g), 1-브로모-3-클로로프로판 189g(1.2몰), 무수 탄산칼륨 249g(1.8몰) 및 아세톤 600ml의 혼합물을 격렬히 교반한 다음 질소대기하에서 16시간 동안 환류로 가열한다.
탄산칼륨을 흡입여과로 제거하고, 아세톤 및 과량의 브로모클로로프로판을 감압하에서 가열하여 제거한다.
잔류물을 석유 에테르에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음-이소프로필 알콜 욕에서 냉각시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 여과로 수거하고 차가운 석유 에테르로 세척한다. 여액을 농축하고 냉각시켜 백색 결정 2개 이상의 수득물을 수득한다. 고체를 합하여 진공하 주변온도에서 건조시켜 융점 35 내지 36℃의 백색 박편 고체 107g(87%)을 수득한다.
[C9H10Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;52.71, H;4.92
실측치 : C;52.99, H;4.87
[제조실시예 28]
4-(3-클로로프로폭시)벤조산 메틸 에스테르
에틸 4-하이드록시벤조에이트 83.1g(0.50몰), 1-브로모-3-클로로프로판 107ml(1.0몰) 및 탄산칼륨 20.73g(1.5몰)을 질소대기하에 환류 아세톤 600ml에서 기계적으로 교반한다. 탄산칼륨을 여과로 제거하고, 여액을 감암하에서 증발시켜 액체 122g을 수득한다. 이 액체를 석유 에테르 250ml에 용해시키고 교반하여 얼음/2-프로판올 욕에서 냉각시킨다. 백색 침전이 형성되면 이를 여과로 수거하고 차가운 석유 에테르로 세척하여 교체 108g을 수득한다. 생성물 6g이 모액으로부터 추가로 수득된다. 고체의 적은 시료를 실온에서 석유 에테르에 용해시킨다. 용액을 교반하고 빙욕에서 냉각시킨다. 백색 결정을 여과로 수거하여, 차가운 석유 에테르로 세척하고 진공 중 실온에서 건조시켜 융점 24 내지 25℃의 표제화합물을 수득한다.
[C12H15O3Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.39, H;6.23
실측치 : C;59.69, H;6.30
[제조실시예 29]
1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠
아세톤 350ml중의 4-니트로페놀 7.0g(0.05몰), 1-브로모-3-클로로프로판 15.7g(0.1몰) 및 무수 탄산칼륨 20.7g(0.15몰)의 혼합물을 환류에서 17시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 여액을 농축하여 결정화된 오일을 수득한다. 고체를 여과로 수거하여, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 10.1g(94%)을 수득한다. 분석용 시료(융점 37 내지 39℃)는 에틸 에테르-석유 에테르로 부터 제조한다.
[C9H10ClNO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;50.43, H;4.67, N;6.50
실측치 : C;49.95, H;4.71, N;6.51
[제조실시예 30]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘프로판올 옥살레이트 모노하이드레이트
1-부탄올 400ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 10.67g(0.0372몰), 3-브로모-1-프로판올 5.42g(0.039몰) 및 중탄산나트륨 8g(0.095몰)의 혼합물을 21시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공중에서 제거하여 표제화합물의 유리 염기 8.88g(67.3%)을 오일로 수득한다. 이 오일의 적은 시료를 옥살레이트염으로 전환시키고, 염을 메탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 89 내지 94℃의 백색 고체를 수득한다. 전체 수율을 75.1%이다.
[C23H29NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;60.92, H;6.45, N;3.09
실측치 : C;61.49, H;6.15, N;3.03
[제조실시예 31]
4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르
아세톤 1 l중의 메틸바닐레이드 100g(0.549몰) 1-브로모-3-클로로프로판 172.8g(1.1몰) 및 무수 탄산칼륨 228g(1.65몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하여, 여액을 농축하여 잔류물로서 백색 고체를 수득한다. 고체를 석유 에테르로 연마하고, 여과로 수거하고, 건조시키고, 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 104 내지 105℃의 백색 분말 137.8g(97%)을 수득한다.
[C12H15ClO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;55.71, H;5.84
실측치 : C;55.87, H;5.94
[제조실시예 32]
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸)피리딘
아니솔 108.13g(1.0몰)을 빙욕에서 냉각시킨다. 농황산 115.3ml(2.0몰)를 빙욕중의 혼합물에 교반하면서 가한다. 온도는 55℃로 상승한다.
이어서 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 이 용액에 4-피리딘 카복스알데하이드 53.5g(0.5몰)을 가한다.
온도가 95℃로 상승하면 더 냉각시키고 교반하여 온도를 20℃로 하강시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열한다. 적색 겔을 50% 수산화나트륨-얼음 혼합물로 알칼리성화한다. 알칼리성 상을 톨루엔으로 추출하고 톨루엔을 포화 염화나트륨 용액으로 추출한다. 생성물을 실온에서 정지시켜 톨루엔으로 결정화한다. 백색 고체는 뜨거운 헥산-이소프로필 알콜로 재결정화시킬 수 있다.
생성물의 적은 2.2g 시료를 메틸렌 클로라이드-헥산(1:9v/v)으로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시킨다. 융점 111.5 내지 113.5℃의 백색 결정성 생성물 1.08g(취한 분취량 기준으로 48.6% 수율)을 49% 수율로 수득한다.
[C20H19NO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;78.66, H;6.27, N;4.59
실측치 : C;78.14, H;6.24, N;4.54
[제조실시예 33]
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드 하이드레이트[1:1:1]
전구체피리딘 유도체 4-[비스-(4-메톡시페닐)메틸]피리딘은 황산 존재하에 아니솔과 4-피리딘 카복스알데하이드를 제조한다.
표제화합물을 제조하기 위해, 아세트산 350ml중의 4-[비스-(4-메톡시페닐)메틸]피리딘(70.8g, 0.232몰)의 용액을 5% 탄소상 팔라듐(7.08g)상에서 5시간 동안 가열하면서 수소화시킨다. 수소화 반응은 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 여과하여 메탄올로 세정한다. 여액에서 회전증발기로 용매를 제거하고 잔류물을 5% 수산화나트륨과 톨루엔 사이에 분배시킨다. 수성층을 톨루엔으로 역 추출한다.
유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 회전증발기로 용매를 제거하여 유리 염기 64g(88.6%)을 백색 고체로 수득한다. 이어서 유리 염기를 메탄올에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리함으로써 염산염으로 전환시킨다. 백색 고체를 여과하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 132 내지 135℃의 표제화합물 2.08g(69.3%)을 수득한다.
[C20H28NO3Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.65, H;7.71, N;3.83
실측치 : C;65.63, H;7.53, N;3.90
[제조실시예 34]
4-[비스(4-메틸페닐)메틸]피페리딘 하이드로 클로라이드[1:1]
아세트산에서 탄소상 팔라듐을 촉매로 사용하여 4-[(비스-4-메틸페닐)메틸]피리딘을 수소화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 제조한 다음 메탄올-디에틸 에테르에서 염산염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르 및 이소프로판올-디에틸에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 235℃의 백색 결정을 46% 수율로 수득한다.
[C20H26NCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;76.05, H;8.30, N;4.43
실측치 : C;75.51, H;8.33, N;4.33
[제조실시예 35]
N-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]아세트아미드
4-아세트아미도페놀 182.2g(1.2몰), 브로모 콜로로프로판 157.4g(1.0몰) 및 탄산칼륨 145.0g(1.05몰)의 혼합물을 아세톤 700ml에서 밤새 환류시킨다. 아세톤 용액을 밤새 냉동시키고 백색 결정을 수득한다. 이 백색 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한다. 여액을 건고시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 백색 고체도 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 백색 고체를 수득한다. 백색고체와 오일을 합하여 냉장고내에서 아세톤으로 재결정화시켜 융점 125 내지 127℃의 백색 결정성 생성물 1.76g(진공중 80℃에서 밤새 건조시킨 후 )(23%)을 수득한다.
[C11H14NO27Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;58.03, H;6.20, N;6.15
실측치 : C;58.21, H;6.28, N;6.15
[제조실시예 36]
1-(3-클로로프로폭시)-3,5-디메톡시벤젠
3,5-디메톡시페놀 100.0g(0.6486몰), 클로로브로모프로판 148.0g(0.96몰) 및 탄산칼륨 89.6g(0.96몰)의 혼합물을 아세톤 600ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발기를 통해 건고시킨다. 생성된 오일을 클로로포름에 용해시키고 용액을 5% 수성 수산화나트륨으로 추출하고, 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일 시료 5g을 진공중 80℃에서 밤새 펌핑하여 암갈색 오일 3.23g(취한 분취량 기준으로 53.2% 수율)을 수득한다.
H1NMR(CDCl3) : δ2 내지 2.4(오중선, 중심 메틸렌 양성자, 2H), 3.6 내지 4.2(m, 지방족 양성자, 4H), 3.8(s, OCH3, 6H), 6.1(s, 방향족 양성자, 3H).
[C11H15O3Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;57.27, H;6.56
실측치 : C;56.96, H;6.49
[제조실시예 37]
4-(3-클로로프로폭시)벤조니트릴
4-시아노페놀 125.0g(1.05몰), 브로모클로로프로판 189.0g(1.2몰)과 탄산칼륨 145.0g(1.05몰)의 혼합물을 아세톤 750ml중 환류에서 밤새 가열한다.
반응 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨으로 추출한다.
클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음 이를 결정화시켜 백색 고체를 수득한다. 시료 5g을 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 40 내지 44℃의 백색 고체(다이머 불순물 함유) 1.22g(시료 5g 기준으로 24.4%)을 수득한다.
[C10H20NOCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.39, H;5.15, N;7.16
실측치 : C;61.57, H;5.14, N;7.20
[제조실시예 38]
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메틸페닐]에타논
아세톤 500ml중의 4-하이드록시-3-메틸아세토페논 25g(0.166몰), 1-브로모-3-클로로프로판 45.8g(0.33몰) 및 무수 탄산칼륨 69.1g(0.5몰)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 잔류물로서 오일을 수득한다. 오일을 석유 에테르에서 결정화시킨다. 고체를 여과로 수거하고, 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 회색을 띤 흰색 분말 35.8g(95%)을 수득한다. 융점 41.5 내지 42.5℃의 분석용 시료는 석유 에테르로부터 제조한다.
[C12H15ClO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.58, H;6.67
실측치 : C;63.40, H;6.64
[제조실시예 39]
4-(3-클로로프로폭시)벤즈 아미드
아세톤 1 l중의 4-하이드록시벤즈 아미드 50g(0.365몰), 1-브로모-3-클로로프로판 114.8g(0.729몰) 및 무수 탄산칼륨 151.3g(1.1몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 물 1.2l와 함께 교반하여 무기 고체를 제거한다. 혼합물을 여과하고 여과박을 물 및 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 백색 고체 75.5g(97%)을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점 142 내지 143℃의 표제화합물을 수득한다.
[C10H12ClNO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;56.22, H;5.66, N;6.56
실측치 : C;55.92, H;5.61, N;6.56
[제조실시예 40]
1-[4-(5-클로로펜톡시)-3-메톡시페닐]에타논
아세톤 1l중의 아세토바닐론 59.7g(0.36몰), 1-브로모-5-클로로펜탄 100g(0.539몰) 및 무수탄산 칼륨 138g(1몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 석유 에테르(30 내지 60℃)에서 결정화되는 오일을 수득한다. 고체를 여과로 수거하고, 석유 에테르로 세척하고 건조시켜 솜털과 같은 백색 고체 81.4g(84%)을 수득한다. 고체를 이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 57 내지 58℃의 표제화합물을 수득한다.
[C14H19ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.11, H;7.07
실측치 : C;62.14, H;7.10
[제조실시예 41]
4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤젠아세트산 에틸 에스테르
아세톤 1l중의 에틸 호모바닐레이트 50g(0.238몰), 1-브로모-3-클로로프로판 75g(0.476몰) 및 무수 탄산칼륨 98.7g(0.71몰)을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 서서히 반-고체로 결정화하는 오일을 수득한다. 고체를 에틸 에테르-석유 에테르(30 내지 60℃)로 재결정화시켜 융점 36 내지 38℃의 백색 고체 44.4g(65%)을 수득한다.
[C14H19ClO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;58.64, H;6.68
실측치 : C;58.74, H;6.74
[제조실시예 42]
1-(3-클로로프로폭시)-4-(메틸설포닐)벤젠
클로로포름 100ml중의 1-(3-클로로프로폭시)-4-(메틸티오)벤젠 21.7g(0.1몰)의 용액에 클로로포름 450ml중의 m-클로로퍼벤조산 51.8g(0.3몰)의 슬러리를 조심스럽게 가한다. 혼합물을 주변온도에서 2일동안 교반한 다음 여과한다. 여액을 포화 중탄산 나트륨 110ml, 물 110ml 및 20% 수산화나트륨 30ml로 이루어진 용액 4분획으로 1회 및 염수로 1회 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 잔류물로서 고체를 수득한다. 고체를 석유 에테르로 연마하고, 여과로 수거하고 공기 건조시켜 백색 고체 24.3g(98%)을 수득한다. 융점 84 내지 86℃의 분석용 시료를 2-프로판올로부터 재결정화시킨다.
[C10H13ClO3S에 대한 원소분석]
계산치 : C;48.29, H;5.27
실측치 : C;48.38, H;5.30
[제조실시예 43]
5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르
메탄올 750ml중의 디메틸이타코네이드 158.2g(1.0몰) 및 벤질아민 107.2g(1.0몰)의 용액을 주변온도에서 주말에 걸쳐 방치한다. 용액을 여과하고 여액을 감압하에서 농축하여 잔류물로서 오일을 수득한다. 오일을 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하여 결정화시킨다. 고체를 여과로 수거하고 건조시켜 백색 분말 225.5g(97%)을 수득한다. 융점 63 내지 65℃의 분석용 시료를 디이소프로필 에테르로부터 제조한다.
[C13H15NO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.94, H;6.48, N;6.01
실측치 : C;66.82, H;6.48, N;6.01
[제조실시예 44]
1-벤질-3-하이드록시메틸-피롤리딘 옥살레이트[1:1]
무수 디메톡시에탄중의 5-옥소-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카복실산 메틸 에스테르 60.0g(0.2553몰)의 용액을 디메톡시에탄과 수소화리튬 알루미늄 47.0g(1.23몰)의 혼합물에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 환류에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 퀸칭하고 에틸 아세테이트를 서서히 가한다. 에틸 아세테이트를 더 가하고 셀라이트를 사용하여 여액을 여과하여 고체 물질을 분리한다. 여액을 건고시키고 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 층을 10% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 건조시켜, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일 분획을 옥살레이트염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 98 내지 102℃의 백색 결정성 고체 2.27g(취한 분자량 기준으로 39.4%수율)을 수득한다.
[C14H19NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.78, H;6.81, N;4.98
실측치 : C;59.43, H;6.79, N;4.95
[제조실시예 45]
1-[4-(6-클로로헥실옥시)-3-메톡시페닐]에타논
아세톤 750ml중의 아세틸바닐론 41.6g(0.25몰), 1-브로모-6-클로로헥산 76g(0.375몰) 및 무수 탄산칼륨 103.7g(0.75몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여과박을 아세톤으로 세척한다. 여액을 합하여 진공펌프압하 90℃에서 농축하여 서서히 결정화되는 오일을 수득한다.
잔류물을 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하고, 여과로 수거하고; 건조시켜 회색이 도는 흰색고체 59.6g(84%)을 수득한다. 융점 35 내지 38℃의 분석용 시료를 이소프로필 에테르로부터 제조한다.
[C15H21ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.26, H;7.43
실측치 : C;63.50, H;7.60
[제조실시예 46]
4-(3-클로로프로폭시)벤젠설폰아미드
아세톤 500ml중의 p-하이드록시벤젠설폰아미드 25g(0.144몰), 1-브로모-3-클로로프로판 45.5g(0.289몰)과 무수 탄산칼륨 59.7g(0.432몰)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공 펌프압하 90℃에서 농축하여 황갈색 검 32.2g을 잔류물로서 수득한다. 검을 실리카겔 600g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 8%벤젠중 아세톤으로 용출시킨 표제화합물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에서 농축하고 2-프로판올로 재결정화시켜 융점 106 내지 107.5℃의 백색 고체 12.2g(34%)을 수득한다.
[C9H12NO3S에 대한 원소분석]
계산치 : C;43.29, H;4.84, N;5.61
실측치 : C;43.48, H;4.92, N;5.62
[제조실시예 47]
7-(3-클로로프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온
아세톤 500ml중의 7-하이드록시쿠마린 16.8g(0.104몰), 1-브로모-3-클로로프로판 31.6g(0.2몰) 및 무수 탄산칼륨 41.5g(0.3몰)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 어렵게 여과하여 우유상 여액을 수득한다. 여액을 탄소로 처리하고 셀라이트를 통해 여과하여 맑은 여액을 수득한다. 여액을 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 고체를 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하고, 여과로 수거하고, 건조시켜 솜털과 같은 백색 고체 19.1g(77%)을 수득한다. 2-프로판올로 재결정화시켜 융점 100 내지 102℃의 분석용 시료를 수득한다.
[C12H11ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;60.39, H;4.65
실측치 : C;60.35, H;4.68
[제조실시예 48]
7-(3-클로로프로폭시)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르
아세톤 500ml중의 7-하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 23.4g(0.1몰), 1-브로모-3-클로로프로판 31.6g(0.2몰) 및 무수 탄산 칼륨 41.5g(0.3몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 고체를 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하고, 여과로 수거하고, 2-프로판올로 재결정화시켜 융점 107 내지 108℃의 백색 고체 22.5g(73%)을 수득한다.
[C15H15ClO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;57.98, H;4.87
실측치 : C;58.21, H;4.88
[제조실시예 49]
1-[4-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시페닐]에타논
아세톤 250ml중의 1-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)에타논 10.6g(0.637몰), 1-브로모-3-클로로프로판 20g(0.127몰) 및 무수 탄산칼륨 26.4g(0.19몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공펌프압하 90℃에서 농축하여 서서히 결정화되는 오일을 수득한다. 고체를 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하고, 여과로 수거하고 건조시키고, 이소프로필 에테르상에서 재결정화시켜 융점 47 내지 49℃의 백색 고체 14.6g(94%)을 수득한다.
[C12H15ClO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.39, H;6.23
실측치 : C;59.32, H;6.26
[제조실시예 50]
1-(3-클로로프로폭시)-4-설피닐벤젠
빙초산 중에서 1-(3-클로로프로폭시)-4-메틸티오벤젠을 과붕산나트륨으로 처리하여 표제화합물을 제조한다.
[제조실시예 51]
2-(3-클로로프로폭시)벤조니트릴
2-시아노페놀 50.0g(0.42몰), 1-브로모-3-클로로프로판 67.7g(0.43몰) 및 탄산칼륨 58.0g(0.42몰)의 혼합물을 아세톤 500ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 5% 수산화나트륨으로 수회 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하여 갈색 오일 80.09g을 수득한다. 이 오일 10g 분획을 실리카 겔상에서 10% 에틸아세테이트-헥산 및 20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출시켜 플래쉬크로마토그라피한다. 분획들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 맑은 오일을 수득하여 진공중 실온에서 18시간 동안 및 진공중 80℃에서 8시간 동안 건조시켜 맑은 오일 5.24g(취한 분취량 기준으로 50.0%수율)을 수득한다.
H1NMR(CDCl3) : δ2.1 내지 2.5(g, 2, -CH2), 3.8(t, 2, -ClCH2), 4.2(t, 2, -OCH2), 6.9(m, 2, 에테르에 오르토 및 파라 위치인 방향족 양성자), 7.5(m, 2, CN그룹에 오르토 및 파라 위치인 방향족 양성자).
[C10H10NOCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.39, H;5.15, N;7.16
실측치 : C;61.27, H;5.15, N;7.14
[제조실시예 52]
1-페닐메틸-3-피롤리딘메탄올 메탄설포네이트(에스테르)옥살레이트[1:1]
아세토니트릴 600ml중의 1-벤질-3-하이드록시메틸피롤리딘 113.80g(0.596몰) 및 트리에틸아민 66.6g(0.66몰)의 용액을 제조한다. 이 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 아세토니트릴 300ml중의 토실 클로라이드 125.9g(0.66몰)의 용액을 교반하면서 적가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 고체가 침전되면 용액을 여과한다. 용매를 회전 증발기로 제거하고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일 232.9g을 수득한다. 이 오일을 옥살레이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 백색 결정성 고체 181.63g을 수득한다. 시료 5g을 다시 메탄올-디에틸에테르로 재결정화시키고 진공중 800℃에서 밤새 건조시켜 융점 147 내지 149℃의 백색 결정성 고체 1.41g(취한 분취량에 대해 조정한 전체 수율 19.7%)을 수득한다.
[C21H25NO7S에 대한 원소분석]
계산치 : C;57.92, H;5.79, N;3.22
실측치 : C;57.62, H;5.82, N;3.22
[제조실시예 53]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트 아미드 말리에이트[1:1]
메탄올 50ml중의 1-벤질-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 1.13g, 시료를 파르 수소화 장치내 75℃에서 밤새 10%탄소상 팔라듐 촉매 0.5g으로 수소화시킨다. 여과로 촉매를 제거한 후 여액을 농축하여 밝은 황갈색 검 0.783g(80%))을 수득한다. 질량 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼 결과 구조가 동일하였다.
메탄올중의 이 유기 염리 시료를 메탄올중의 말레산 1몰당량으로 처리한다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물이 결정화되면 다시 이소프로판올-에테르로 2회 재결정화시킨다. 물질(융점 110 내지 145℃)을 110℃/0.1㎜에서 3시간 동안 건조시킨다(유연해져 액체로 된다). 이 물질은 무정형 고체로 나타난다.
[C22H24N2O5에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.65, H;6.10, N;7.07
실측치 : C;66.79, H;6.05, N;7.04
[제조실시예 54]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 N-사이클로헥실설파메이트 하이드레이트[1:1:1.5]
α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 말리에이트를 클로로포름과 염기성 수용액 사이에 분배시키고 클로로포름층을 증발시킴으로써 수득한 상기 화합물의 유기 염기 시료 1.15g, 및 헥산 산 0.735g을 에탄올 10ml에 용해시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 결정화시킨 다음 에탄올로 재결정화시켜 융점 103 내지 106℃의 표제화합물을 수득한다.
[C24H33N3SO4ㆍ1.5H2O에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.24, H;7.46, N;8.64
실측치 : C;58.97, H;6.98, N;8.51
[제조실시예 55]
1-(페닐메틸)-4-피페리디놀ㆍ4-메틸벤젠설폰산 에스테르 말리에이트[1:1]
피리딘 600ml중의 N-벤질-4-하이드록시피페리딘 100g(0.524몰) 및 토실 클로라이드 13g(0.684몰)의 용매를 실온에서 밤새 교반한다. 메틸렌 클로라이드 1l 및 0.5M수성 수산화나트륨 500ml를 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물을 10분동안 교반하고 상들을 분리한다. 메틸렌 클로라이드 층을 희 수산화나트륨 여러 분획으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켜 표제화합물의 유리 염기를 오일로 수득한다. 유리 염기를 말리에이트염으로 전환시키고, 메틸렌 클로라이드-디에틸에테르로 재결정화시켜 융점 159 내지 160℃의 백색 졀정성 고체를 수득한다.
[C23H27NO7S에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.86, H;5.90, N;3.04
실측치 : C;59.79, H;5.86, N;2.95
[제조실시예 56]
1-[2-(페닐티오)에틸]-4-피페리딘카복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드[1:1]
무수 에탄올 1l중의 2-클로로에틸페닐설파이드 69.3g(0.40몰), 에틸 이소니페코테이트 61.65g(0.393몰) 및 탄산나트륨 53g(0.50몰)의 혼합물을 3A분자체 존재하에 30시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 용매를 진공중에서 여액으로부터 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시키고, 메틸렌 클로라이드 용액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 표제화합물의 유리염기를 오일로 수득한다. 유리 염기를 염산염으로 전환시키고, 용매를 무수 에탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 125 내지 126℃의 백색 결정성 고체 38.62g(29.8%)을 수득한다.
[C16H24NO2SCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;58.26, H;7.33, N;4.25
실측치 : C;58.11, H;7.32, N;4.20
[제조실시예 57]
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리디놀ㆍ4-메틸벤질설폰산 에스테르
피리딘 80ml중의 4-하이드록시피페리딘 1.63g(0.016몰) 및 토실 콜로라이드 13.9g(0.0732몰)의 용액을 25℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물 200ml에서 퀸칭하고 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드 여러 분획으로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 1M 황산 및 1M 수산화나트륨 여러 분획으로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 140.5 내지 141℃의 생성물 4.82g(73.3%)을 수득한다.
[C19H23NO5S2에 대한 원소분석]
계산치 : C;55.73, H;5.66, N;3.42
실측치 : C;55.60, H;5.64, N;3.39
[제조실시예 58]
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-α,α-디페닐-4-피페리딘 아세토니트릴
디페닐아세토니트릴의 나트륨염을 톨루엔중에서 디페닐아세토니트릴 94.5g(0.488몰) 및 수소화나트륨 19.6g(0.488몰)으로부터 제조한다. 반응혼합물을 환류에서 대략 2시간 동안 가열한다. 이 반응동안에 초록색에 갈색으로 색깔이 변화된다. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리디놀ㆍ메틸벤젠설폰산 에스테르 200.0g(0.488몰)을, 반응혼합물을 질소하 실온에서 교반하면서, 조금씩 고체로 가한다. 용액은 초록색으로 된다. 용액/혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 톨루엔을 회전증발기로 제거한다.
여과박, 및 톨루엔을 제거함으로써 생성된 잔류물을 합하여 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 5% 수산화나트륨으로 수회 및 1N황산 및 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 진공중에서 제거하여 적색을 띤 갈색 오일을 수득한다.
오일 시료를 톨루엔으로 결정화시키고 이소프로필 에테르로 세척한다. 고체를 수득한 다음 메틸렌 클로라이드-헥산으로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 183 내지 184℃의 백색 고체 표제화합물을 취한 분취량 기준으로 26.7%수율로 수득한다.
[C26H26N2O2S에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.53, H;6.09, N;6.51
실측치 : C;72.11, H;6.07, N;6.45
[제조실시예 59]
α,α-디페닐-4-피페리딘아세트니트릴 옥살레이트[2:1]
48%브롬화수소산 750ml중의 1-[(4-메틸페닐)설포닐]α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 183.83g(0.428몰) 및 페놀 150.0g(1.60몰))의 용액을 격렬히 교반한 다음 환류에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 얼음/50%수산화나트륨으로 알칼리성화 한다. 반응혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 5%수산화나트륨으로 역추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 무수 황산나트륨상에서 여과하고 용매를 제거하여 적색 오일을 수득한다. 오일 형태의 표제화합물의 유리 염기를 메탄올-디에틸 에테르 혼합물을 사용하여 옥살레이트염으로 전환시킨다. 옥살레이트염 시료를 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 275 내지 276℃의 백색 결정성 생성물을 17.9%수율로 수득한다.
[C20H21N2O2에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.74, H;6.59, N;8.72
실측치 : C;74.51, H;6.52, N;8.60
[제조실시예 60]
α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 푸마레이트[2:3]
α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 옥살레이트[2:1] 60.34g(0.165몰)을 5%수산화나트륨과 클로로포름에 분배시켜 유리 염기로 전환시킨다. 클로로포름층으로부터 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음 농화상 280ml와 물 30ml의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 50%수산화나트륨으로 조심스럽게 알칼리성화 한다. 수성층을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 결정화되는 오일을 수득한다.
오일 시료 2g을 푸마레이트 염으로 전환시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 234 내지 235℃의 백색고체(취한 분취량 기준으로 47.9%수율)를 수득한다.
[C25H28N2O7에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.09, H;6.02, N;5.98
실측치 : C;63.82, H;6.14, N;5.82
[제조실시예 61]
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴
디페닐아세토니트릴의 나트륨염을 디메틸 설폭사이드 400ml중에서 6060%수소화나트륨 39.0g(0.975몰) 및 디페닐아세토니트릴 188.90g(0.975몰)로부터 제조한다. 생성된 용액을 질소하 실온에서 1시간 동안 교반한다. 디메틸설폭사이드 400ml중의 3-(클로로메틸)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘과 4-메틸벤젠 설폰산 1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리딘-3-일 메틸 에스테르 221.42g(0.975몰)의 90-10혼합물을 가한다. 반응혼합물을 85℃로 가열하고 73℃에서 밤새 교반한다. 디메틸설폭사이드를 진공중에서 제거하고 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 1N황산으로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 클로로포름을 회전증발기로 제거한다. 갈색 잔류물을 수득하여 이소프로필 에테르로 연마하여 갈새고체를 수득한다. 시료 5g을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 136.5 내지 137℃의 백색 고체 4g(취한 분취량 기준으로 56.8%수율)을 수득한다.
[C27H28N2O2S에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.94, H;6.35, N;6.30
실측치 : C;72.82, H;6.36, N;6.28
[제조실시예 62]
α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 푸마레이트 [1:1]
1-[(4-메틸페닐)설포닐]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 302.41g(0.68몰), 48%브롬화수소 750ml 및 페놀 260g(2.76몰)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류에서 가열하면서 격렬히 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 50%수산화나트륨-얼음으로 알칼리성화한다. 수성상을 클로로포름으로 수회 추출하고, 클로로포름층을 5%수산화나트륨으로 역추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한다. NMR 분석결과 약 80%생성물이 수득되므로, 동일한 반응 순서를 반복한다. 클로로포름층을 제거하여 갈색 오일을 수득한 다음 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 이 옥살레이트염 분획을 클로로포름과 희 수성 수산화나트륨에 분배시킴으로써 유리 염기로 전환시키고 클로로포름층을 분리하고 증발시키고 푸마레이트염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 181 내지 182℃의 백색 결정성 생성물 6.53g을 수득한다.
[C24H26N2O4에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.92, H;6.45, N;6.89
실측치 : C;70.46, H;6.41, N;6.86
[제조실시예 63]
α,α-디페닐-3-피페리딘프로판아미드 말리에이트 [1:1]
α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 52.01g(0.179몰)의 용액을 90%황산 280ml중 85℃에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨다음 50%수산화나트륨/얼음 혼합물에 붓는다. 염기성층을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제화합물의 유리 염기를 솜털같은 고체로 수득한다. 유리 염기 3g분획을 말리에이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 수득한 염을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 177 내지 179℃의 백색 결정성 생성물 2.15g을 수득한다.
[C24H28N2O5에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.91, H;6.65, N;6.60
실측치 : C;67.85, H;6.85, N;6.55
[제조실시예 64]
1-[(2-클로로에틸)설포닐]-4-플루오로벤젠
빙초산 400ml중의 30%과산화수소 153g(1.34몰)의 용액을 제조한다. 이 빙냉용액에 빙초산 200ml중의 2-클로로에틸 p-플루오로페닐설파이드 70.11g(0.369몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 아세트산 용적을 회전증발기상에서 농축한다. 잔류 물질을 클로로포름에 용해시키고 중탄산나트륨 및 아황산나트륨의 용액으로 추출한다. 이어서 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 백색 고체를 수득한다. 이 백색 고체 5g분획을 메틸렌 클로라이드-이소프로필 에테르로 재결정화시킨다. 백색 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 72.5 내지 74℃의 백색 결정성 고체 1.84g(취한 분취량 기준으로 32.6%수율)을 수득한다.
[C8H8SO2FCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;43.15, H;3.62
실측치 : C;43.52, H;3.66
[제조실시예 65]
4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴
4-플루오로페닐아세토니트릴 70.0g(62.2ml, d=1.126, 0.518몰)을 120℃로 가열한다. 브롬 83.0g(26.6ml, d=3.119, 0.525몰)을, 온도를 120℃로 유지하면서, 1시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 120℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 0.75시간 동안 질소를 격렬히 분출한다(용액 A).
별도의 2-1 플라스크에 염화알루미늄 85.0g(0.644몰)을 넣는다. 플로오로벤젠 200g(2.08몰, d=1.024, 195.3ml)을 0.5시간에 걸쳐 질소를 분출하고 교반하면서 적가한다(혼합물 B).
용액 A를 혼합물 B에 처음 실온에서 적가한다. 온도가 50℃로 상승한다. 이 온도에서 0.33시간 동안 반응혼합물을 교반한다. 온도가 70℃로 상승하면 이 온도에서 0.33시간 동안 유지시킨다. 반응은 격렬해지고 물질의 일부는 손실된다. 회수할 수 있었던 혼합물을 얼음/농 염산 75ml에 가한다. 수성 상을 클로로포름으로 수회 추출한다. 용매 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 초록색 고체를 수득한다. 고체를 이소프로판올로 재결정화시키고, 고체를 냉 이소프로판올로 2회 세척하고 진공중 55℃에서 밤새 건조시켜 융점 62 내지 63.5℃의 밝은 황색 고체 29.72g(25.1%)을 수득한다.
[C14H9NF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.36, H;3.96, N;6.11
실측치 : C;73.55, H;3.88, N;6.10
[제조실시예 66]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘아세토니트릴
4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴의 나트륨염은 디메틸설폭사이드에서 이의 유리염기 8.0g(0.1223몰) 및 60% 수소화나트륨 4.90g(0.1227몰)으로부터 제조한다. 염을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리디놀 에스테르 4-메틸벤젠설폰산 50.0g(0.1223몰)을 고체 형태로 5분간에 걸쳐 질소대기하에 교반하면서 가한다. 생성된 용액을 65℃에서 15시간 동안 교반한 다음 실온에서 72시간 동안 정치시킨다. 용액을 건고시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5%수산화나트륨으로 수회 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 고체 111.36g을 수득한다. 고체를 이소프로필 에테르로 연마하고 냉동기에 넣는다. 고체를 이소프로필 에테르로 수회 세척한후, 백색 고체 55.41g을 수득한다. 시료 3g을 50-50(V/V) 뜨거운 알콜-메탄올로 연마한 다음 냉동기에 넣는다. 수거한 백색 고체를 이소프로필 에테르로 세척하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 190 내지 191℃의 백색 결정성 생성물 2.28g을 수득한다.
[C26H24N2SF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.94, H;5.18, N;6.00
실측치 : C;66.92, H;5.17, N;5.99
[제조실시예 67]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아세토니트릴 옥살레이트 디에틸에스테르[1:1:0.5]
αㆍα-비스-(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리딘 아세토니트릴52.41g(0.1125몰)의 용액을 48% 브롬화 수소산 200ml와 페놀 50.0g(0.53몰)중 환류에서 3.5시간 동안 가열한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음/50% 수산화나트륨 혼합물로 알칼리성화 한다. 알칼리성 상을 클로로포름으로 수회 추출한다. 클로로포름층을 5% 수산화나트륨으로 역추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 암갈색 오일 34.24g을 수득한다. 전체 오일을 옥살레이트 염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 수득한 염을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 124 내지 127℃의 백색 결정성 고체 34.24g(69.3%)을 수득한다.
[C23H25N2F2O4.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.86, H;5.73, N;6.37
실측치 : C;62.30, H;5.78, N;6.17
[제조실시예 68]
N-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]우레아
1-(3-하이드록시페닐)우레아 45.6g(0.3몰), 1-브로모-3-클로로프로판 94.5g(0.6몰), 무수 탄산 칼륨 124.4g(0.9몰) 및 아세톤 1l의 혼합물을 20시간 동안 환류에서 기계적으로 교반하면서 가열한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물 1.5l로 슬러리화 한다. 혼합물을 여과하고 여과박을 이소프로판올로 재결정화시켜 융점 141 내지 143℃의 회색을 띤 흰색 고체 57.0g(83%)을 수득한다.
[C10H13ClN2O2에 대한 원소분석]
계산치 : C;52.52, H;5.73, N;12.25
실측치 : C;52.37, H;5.79, N;12.17
[제조실시예 69]
N-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]카밤산 에틸 에스테르
4-하이드록시페닐 카밤산 에틸 에스테르 6.6g(0.036몰), 1-브로모-3-클로로프로판 11.5g(0.072몰), 무수 탄산 칼륨 13.8g(0.10몰) 및 아세톤 150ml의 혼합물을 환류에서 21시간 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다. 고체를 석유 에테르(30 내지 60℃)로 연마하고, 여과로 수거하고 이소프로판올로 재결정화시켜 융점 91 내지 93℃의 백색 고체 7.7g(83%)을 수득한다.
[C12H16ClNO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;55.93, H;6.26, N;5.43
실측치 : C;55.93, H;6.28, N;5.46
[제조실시예 70]
α-(4-플루오로페닐)-2-피리딘아세토니트릴
60% 수산화나트륨 1.60g(0.04몰) 시료를 무수헥산으로 세척한다. 헥산을 제거한 후 디메틸 설폭사이드 100ml 분획을 가한다. 이 혼합물에 4-플루오로페닐아세토니트릴 5.41g(0.04몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 질소하 실온에서 3시간 동안 교반한다. 2-브로모피리딘 6.32g(0.04몰)을 혼합물에 가하고, 반응 혼하물을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 1.2l에 붓고 수성 상을 클로로포름으로 수회 추출하고, 클로로포름층을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 클로로포름층을 합하여 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 적색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 10% 에틸 아세테이트-90% 헥산 및 20% 에틸 아세테이트-80% 헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 수득한 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 맑은 오일 2.43g(28.6%)을 수득한다.
'H NMR(CDCl3) : δ8.5(m, H, 피리딘핵에서 N에 인접한 양성자), 6.8 내지 7.8(m, 7, 방향족 물질), 5.3(s, 1.메틴).
[C13H9N2F에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.57, H;4.27, N;13.20
실측치 : C;73.23, H;4.23, N;13.12
[제조실시예 71]
α-(4-플루오로페닐)-α-[1-[4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 헤미하이드레이트
α-(4-플루오로페닐)-2-피리딘아세토니트릴의 유리 염기의 나트륨 염을 디메틸 설폭사이드에서 60% 수산화나트륨 5.16g(0.129몰) 및 α-(4-플루오로페닐)-2-피리딘아세토니트릴의 유리 염기 27.36g(0.129몰)으로부터 제조한다. 염을 디메틸설폭사이드중 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 다음, 4-메틸페닐설폰산1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-4-피레리디놀 에스테르 52.8g(0.129몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하여 암갈색 잔류물을 수득한다. 이 물질을 아세톤으로 연마하여 백색 고체 36.2g을 수득한다. 1g 분획을 아세톤으로 연마한 다음 메틸렌 클로라이드-아세톤으로 재결정화시킨다. 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 228 내지 229℃의 백색 결정 0.74g(취한 분자량 기준으로 62.4%)을 수득한다.
[C25H25O2.5SF에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.90, H;5.49, N;9.16
실측치 : C;65.86, H;5.27, N;9.16
[제조실시예 72]
α-(4-플루오로페닐)-α-(4-피페리디닐)-2-피리딘아세토니트릴 옥살레이트[2:3]
48% 브롬화수소산 200ml중의 [α-(4-플루오로페닐)-α-1-(4-메틸페닐)설포닐]-4-피페리디닐]-2-피리딘아세토니트릴 30.86g(0.0687몰) 및 페놀 75g(0.8몰)의 용액을 환류에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 얼음-50% 수산화나트륨으로 알칼리성화 한다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 전체 오일을 메탄올-디에틸 에테르에서 옥살레이트염으로 전환시킨다. 1g 분획을 취하여 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 98℃(70℃에서 연화)의 백색 결정 0.90g(취한 분취량 기준으로 80.2%)을 수득한다.
[C21H21N3O6F에 대한 원소분석]
계산치 : C;58.60, H;4.92, N;9.76
실측치 : C;58.77, H;5.01, N;10.04
[제조실시예 73]
3-[8-퀴놀리닐옥시)-1-프로판올
디메틸 설폭사이드 800ml중의 8-하이드록시퀴놀린 36.0g(0.25몰) 및 칼륨 3급-부톡사이드 28.0g(0.25몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 3-클로로-1-프로판올 24.0g(0.25몰)을 가하고 용액을 70℃에서 밤새 가열한다. 용액을 물 500ml에 붓는다. 갈색 고체/덩어리를 수득한다. 고체를 물 여러 분획으로 세척한 다음 아세톤으로 연마한다. 고체를 여과하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 126 내지 127℃의 밝은 갈색 고체 35.67g(70.3%)을 수득한다.
[C12H13NO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.92, H;6.45, N;6.89
실측치 : C;70.94, H;6.49, N;6.87
[제조실시예 74]
8-(3-클로로프로폭시)퀴놀린
3-(8-퀴놀리닐옥시)-1-프로판올 32.0g(0.158몰) 및 티오닐 클로라이드 24.0g(0.203몰)의 용액을 무수벤젠 300ml중 환류에서 5시간 동안 가열한다(4A 분자체상에서 건조). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 건고시킨다. 잔류물을 탄산칼륨 용액(물 500ml중 30g)으로 처리한다. 검상 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 탄산칼륨 용액으로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여, 결정화되는 암색 덩어리를 수득한다. 덩어리를 비등 헥산 500ml로 처리한다. 헥산층을 불용성 오일로부터 회수한다. 헥산층을 냉각시키면 백색 고체가 결정화된다. 고체를 진공중 실온에서 밤새 건조시켜 융점 69 내지 71℃의 백색 결정성 고체 26.69g(76.2%)을 수득한다.
[C12H12NOCl에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.02, H;5.45, N;6.32
실측치 : C;65.19, H;5.51, N;6.27
[제조실시예 75]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘아세토니트릴
4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴의 나트륨염을 디메틸설폭사이드 500ml에서 이의 유리염기 39.42g(0.172몰) 및 60% 수소화나트륨 6.88g(0.172몰)으로부터 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리디놀-4-메틸페닐설포네이트 에스테르 70.4g(0.172몰)을 가하고 용액을 65℃에서 밤새 교반한다. 용액을 회전증발기상에서 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 클로로포름층을 5%수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름층을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 이 오일 8g 분획을 실리카 겔상에서 15% 에틸 아세테이트-85% 헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도의 분획들을 합하여 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 백색 무정형 물질 4.75g(취한 분자량 기준으로 45.9%)을 수득한다.
'H NMR(CDCl3) : 6.9 내지 7.6δ(m, 12, 방향족 물질), 3.7 내지 4.0(m, 2, 설폰아미드 질소에 인접한 양성자), 2.4(s, 3, 메틸), 1.3 내지 2.9(m, 7, 지방족 물질).
[C26H24N2O2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.93, H;5.18, N;6.00
실측치 : C;66.62, H;5.20, N;5.89
[제조실시예 76]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-3-피페리딘아세토니트릴 말리에이트[1:1]
페놀 25.00g(0.2657몰)을 함유하는 48% 브롬산 125ml중의 αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-3-피페리딘아세토니트릴 25.00g(0.0536몰)의 용액을 환류에서 3.5시간 동안 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 얼음 11로 희석하면서 50% 수산화나트륨으로 알칼리성화한다. 자주색 수성 상을 클로로포름 300ml 분획 3개로 추출한다. 클로로포름층을 1N 수산화나트륨 150ml분획 2개로 역추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 침전물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 115 내지 118℃의 백색 결정 13.05g(56.8%)을 수득한다.
[C23H22N2O4F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.48, H;5.18, N;6.54
실측치 : C;64.04, H;5.15, N;6.50
[제조실시예 77]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피리딘
클로로포름 350ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘프로판을 40.27g(0.117몰, 유리염기) 및 티오닐 클로라이드 17.90g(0.150몰)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 용액을 환류에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 건고시킨다. 수득한 검을 클로로포름에 용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 적색을 띤 갈색 오일 42.11g을 수득한다. 시료 8g을 실리카겔상에서 50-50V/V 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토크라피한다. 분획들을 합하고, 용매를 제거하고 오일을 진공중에서 건조시켜 갈색 오일 6.84g(분취량 기준으로 84.6%수율)을 수득한다.
[C21H24NOF2Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.32, H;6.65, N;3.85
실측치 : C;69.09, H;6.60, N;3.84
[제조실시예 78]
7-하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르
무수 에탄올 25050ml중의 나트륨 금속 18.4g(0.8몰)의 따뜻한 교반 용액에 무수 에탄올 50ml 및 무수에틸 에테르 50ml중의 2,4-디하이드록시아세토펜논 30.4g(0.2몰) 및 디에티리옥살레이트 58.5g(0.4몰)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 환류에서 4시간동안 가열한 다음 농염산 200ml 및 물 1.8l의 용액에 붓는다. 혼합물을 에틸 에테르 500ml 분획 2개로 추출하고 추출물을 합하여 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다.고체를 에탄올 250ml 및 농염산 3ml의 혼합물에 용해시키고 환류에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 고체 잔류물을 에틸 에테르로 연마하고, 여과로 수거하고, 95% 에탄올로 재결정화시켜 융점 217 내지 221℃의 황갈색 분말 28.1g(60%)을 수득한다.
[C12H10O5에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.54, H;4.30
실측치 : C;61.68, H;4.34
[제조실시예 79]
αㆍα-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 하이드로클로라이드[1:1]
디메틸설폭사이드 300ml중의 57%의 수산화나트륨 8.00g(0.19몰)의 미리 세척한 슬러리에 디페닐아세토니트릴 32.80g(0.17몰)을 가한다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 가열하면 이 기간 동안에 용액이 짙은 적색으로 된다. 1-(페닐메틸)-4-피페리디놀 벤젠설폰산 에스테르(0.17몰)를 디메틸설폭사이드 50ml에 가한다음 용액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용액을 냉각시키고 물 1l에 붓는다. 수성 용액을 톨루엔 150ml씩으로 3회 추출한다. 톨루엔 추출물을 황산 500ml로 처리하면 검상 잔류물이 침전된다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 10% 수산화나트륨의 혼합물에 용해시킨다. 층들을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 합하여 황상마그네슘상에서 건조시킨다. 농축하여 융점 138 내지 142℃의 황갈색 고체 35.0g(57%)을 수득한다.
소량의 분획을 염산염으로 전환시키고, 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점>250℃의 백색 분말을 수득한다.
[C26H27ClN2에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.50, H;6.75, N;6.95
실측치 : C;77.09, H;6.76, N;7.04
[제조실시예 80]
αㆍα-디페닐-1-(페닐메틸)-3-피페리딘아세토니트릴 하이드로클로라이드[1:1]
αㆍα-디페닐-3-피페리딘아세토니트릴 7.25g(0.025몰), 벤질 브로마이드 4.28g(0.025몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 아세토니트릴 300ml중 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 물로 수회 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 에테르성 염화수소를 통해 염산염으로 전환시킨다. 백색 고체를 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 243 내지 246℃(분해)의 백색 고체 7.04g(67.5%)을 수득한다.
[C27H29N2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.77, H;7.01, N;6.72
실측치 : C;77.36, H;6.97, N;6.67
[제조실시예 81]
αㆍα-디페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세트아미드푸마레이트[1:1]
아세토 니트릴중의 αㆍα-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 5.88g(0.02몰)의 용액을 미리 건조기를 사용하여 가온하여 제조한다. 이 용액에 벤질 브로마이드 3.42g(0.02몰) 및 탄산칼륨 6.91g(0.05몰)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 환류에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음 실리카겔상에서 에틸 아세테이트-디메톡시에탄의 혼합물로 용출시켜 컬럼크로마토그라피한다. 적절한 분획들을 합하고 푸마레이트염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 218 내지 220℃이 백색 결정성 물질 1.65g(10%)을 수득한다.
[C30H32N2O2에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.98, H;6.44, N;5.60
실측치 : C;71.60, H;6.47, N;5.51
[제조실시예 82]
αㆍα-디페닐-1-(페닐메틸)-3-피페리딘프로판아미드 하이드레이트[1:0.5]
αㆍα-디페닐-3-피페리딘프로판아미드 7.70g(0.025몰), 벤질 브로마이드 4.28g(0.025몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 아세토니트릴 300ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카상에서 디메톡시에탄 및 에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 컬럼 분획들을 합하여 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 황색 무정형 고체 3.34g(32.8%)을 수득한다.
'H NMR(CDCI3) δ7.1 내지 7.6(m, 15, 방향족 물질), 5.5 내지 6.0(br, s, s, NH2), 3.4(s, 2, CH2), 3.1(s, 1, 1/2 H2O), 1.0 내지 2.7(m, 11, 지방족 물질).
[C27H31N2O1.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;79.57, H;7.67, N;6.37
실측치 : C;79.65, H;7.46, N;6.88
[제조실시예 83]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 하이드로클로로라이드 하이드레이트[1:1:0.5]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘 아세토니트릴 6.05g(0.019몰), 벤질 브로마이드 3.32g(0.019몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨을 함유하는 아세토니트릴 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 밝은 황색 오일 7.55g을 수득한다. 오일을 에테르성 염화수소를 사용하여 염산염으로 전환시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 여과로 백색 고체를 수득하여 디에틸 에테르로 세척하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 283℃(분해)의 백색 결정 3.85g(45.2%)을 수득한다.
[C26H26N2O0.5F2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.71, H;5.85, N;6.25
실측치 : C;70.07, H;5.68, N;6.25
[제조실시예 84]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘프로판니트릴 하이드레이트[1:0.5]
4-플루오로-α-(4-플루오로페닐)벤젠아세토니트릴의 나트륨염을 디메틸 설폭사이드에서 유리 염기 41.9g(0.183몰) 및 60% 수산화나트륨 7.32g(0.183몰)으로부터 제조한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 디메틸설폭사이드중의 1-페닐메틸-3-피롤리딘메탄올 메탄설포네이트 에스테르 63.18g(0.183몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 회전증발기를 통해 제거한다. 수득한 오일을 클로로포름에 용해시키고, 1N황산으로 수회 추출한다. 클로로포름층을 5% 수산화나트륨으로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일 59.6g을 수득한다. 10g 분획을 실리카겔상에서 50-50V/V 에틸 아세테이트-헥산 및 100% 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도의 분획들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 암갈색 오일을 수득하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 암갈색 오일 4.13g(사용한 분취량 기준으로 33.5%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : δ6.8 내지 7.4(m, 13, 방향족 물질), 3.5(s, 2, N-CH2
Figure kpo00074
), 1.1 내지 2.8(m, 9, 지방족물질).
[C26H25N2O0.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;75.89, H;6.12, N;6.81
실측치 : C;75.93, H;6.00, N;6.55
[실시예 1]
4-(디페닐메틸렌)-1-(3-페녹시프로필)피페리딘 옥살레이트[1:1]
1-부탄올 100ml중의 4-디페닐메틸렌피페리딘 3.3g(0.013몰), (3-브로모프로폭시)벤젠 3.3g(0.015몰) 및 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰)의 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 물과 벤젠사이에 분배시킨다. 벤젠층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일 잔류물로 수득한다. 유리 염기를 옥살산염으로 전환시키고 고체를 무수 에탄올로 재결정화시켜 융점 175 내지 178℃의 표제 생성물 4.3g(70%)을 백색 분말로 수득한다.
[C29H31NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.55, H;6.60, N;2.96
실측치 : C;73.59, H;6.64, N;2.83
[실시예 2]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-(3-페녹시프로필)-4-피페리딘메탄올 옥살레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
1-부탄올 200ml중의 [αㆍα-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.37g(0.011몰), (3-브로모프로폭시)벤젠 2.52g(0.011몰) 및 중탄산나트륨 0.92g(0.011몰)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 부탄올을 회전증발기로 제거하고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 진공중에서 제거하여 표제화합물의 유리 염기를 암갈색 오일로 수득한다. 유리 염기를 옥살레이트염으로 전환시키고 염을 메탄올-디에털 에테르로 재결정화시켜 융점 153℃의 백색 고체 1.41g(23.9%)을 수득한다.
[C29H32NO6.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.92, H;6.01, N;2.61
실측치 : C;65.27, H;5.87, N;2.61
[실시예 3]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-(3-페녹시프로필)피페리딘 옥살레이트[1:1]
6N 염산 100ml를 함유하는 메탄올 100ml중의 αㆍα-비스-(4-플루오로페닐)-1-(3-페녹시프로필)-4-피페리딘메탄올 7.37g(0.0168몰)의 용액을 4시간 동안 온화하게 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음/50% 수산화나트륨으로 알칼리성화하고, 물로 1l로 희석한다. 수성 상을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 옥살레이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 190 내지 192℃의 백색 고체 3.45g(40.3%)을 수득한다.
[C29H29NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.36, H;5.74, N;2.75
실측치 : C;68.43, H;5.75, N;2.69
[실시예 4]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-(3-페녹시프로필)-4-피페리딘메탄올 옥살레이트[1:1]
무수 테트라하이드로푸란 800ml(수소화리튬알루미늄으로 증류)중의 마그네슘 터어닝 5.10g(0.21몰) 및 요오드 결정의 혼합물에 테트라하이드로푸란 100ml중의 p-브로모플루오로벤젠 36.75g(0.21몰)의 용액을 가한다. 첨가 기간 동안에 반응 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 둔다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란 100ml중의 에틸 N-(3-페녹시프로필)이소니페코테이트 20.17g(0.0693몰)의 용액을 가하고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 염화암모늄 얼음 용액에 붓고 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 희 수산화나트륨으로 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 검상 잔류물을 수득한다. 잔류물을 메탄올중의 옥살산 용액으로 처리하고 염을 메탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 153 내지 155℃의 백색 결정성 고체 24.17g(66.2%)을 수득한다.
[C29H31NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.02, H;5.92, N;2.66
실측치 : C;65.78, H;5.93, N;2.63
[실시예 5]
4-(디페닐메틸)-1-(4-페녹시부틸)피페리딘 푸마레이트[1:1]
1-부탄올 400ml중의 4-디페닐메틸피페리딘 6.99g(0.0278몰), (4-브로모부톡시)벤젠 6.64g(0.029몰) 및 중탄산나트륨 5g(0.060몰)의 용액을 11시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 표제화합물의 유리 염기를 오일로 수득한다. 유리 염기를 에테르 500ml에 용해시키고, 소량의 고체를 용액으로부터 여과한다. 여액에 메탄올 60ml중의 푸마르산 3.2g(0.276몰)의 용액을 가한다. 백색 침전을 수거하여 융점 146 내지 147℃의 백색 결정성 고체 7.97(55.7%)을 수득한다.
[C32H37NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.54, H;7.23, N;2.72
실측치 : C;74.68, H;7.24, N;2.68
[실시예 6]
4-(디페닐메틸)-1-(3-페녹시프로필)피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 5의 방법에 따라, 4-(디페닐메틸) 피페리딘과 (3-브로모프로폭시)벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 이를 메탄올중의 푸마르산과 반응시켜 융점 171 내지 172℃의 백색 푸마레이트염을 71% 수율로 수득한다.
[C31H35NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.23, H;7.03, N;2.79
실측치 : C;74.62, H;7.03, N;2.73
[실시예 7]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-페녹시프로필)피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 2의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 (3-브로모프로폭시)벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 이를 옥살산과 반응시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 178 내지 181℃의 백색 옥살레이트염을 60% 수율로 수득한다.
[C29H31NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.09, H;6.11, N;2.74
실측치 : C;68.37, H;6.13, N;2.76
[실시예 8]
4-(디페닐메틸)-1-(2-페녹시에틸)피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 5의 방법에 따라, 4-(디페닐메틸) 피페리딘과 (2-브로모에톡시)벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 이를 에테르-메탄올 혼합물중의 푸마르산과 반응시켜 융점 189 내지 190℃의 백색 푸마레이트염을 85% 수율로 수득한다.
[C30H33NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.90, H;6.82, N;2.87
실측치 : C;74.07, H;6.91, N;2.85
[실시예 9]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(2-페녹시에틸)피페리딘 옥살레이트[1:1]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.83g(0.02몰), (2-브로모에톡시) 벤젠 4.02g(0.02몰) 및 탄산나트륨 3.18g(0.03몰)의 혼합물을 1-부탄올 300ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음 옥살레이트염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 180 내지 182℃의 백색 결정성 생성물 6.0g(60.3%)을 수득한다.
[C28H29NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.60, H;5.88, N;2.82
실측치 : C;67.68, H;5.87, N;2.81
[실시예 10]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(4-페녹시부틸)피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 2의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 (4-브로모프로폭시)벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음 이를 옥살산과 반응시켜 융점 206℃의 백색 옥살레이트염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 48% 수율로 수득한다.
[C30H33NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.56, H;6.33, N;2.67
실측치 : C;68.79, H;6.35, N;2.67
[실시예 11]
4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]-1-(3-페녹시프로필)피페리딘 푸마레이트[1:1]
아세토니트릴 150ml중의 4-[α-(p-플루오로페닐)-α-페닐메틸]피페리딘 5.4g(0.02몰), (3-브로모프로폭시)벤젠 4.5g(0.021몰) 및 무수탄산나트륨 8.0g(0.075몰)의 혼합물을 약 20시간 동안 환류시킨 다음 강압하에서 농축하여 검상잔류물을 수득한다. 잔류물을 플로리실
Figure kpo00075
(Florisil
Figure kpo00076
) 160g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 생성물을 벤젠중의 2% 아세톤으로 용출시켜 표제화합물의 유리 염기를 오일로 수득한다. 유리 염기를 푸마르산과 반응시키고 염을 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 169 내지 171℃(분해)의 백색 고체 4.0g(38%)을 수득한다.
[C31H34FNO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.66, H;5.60, N;2.70
실측치 : C;71.37, H;6.55, N;2.66
[실시예 12]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(2-(2,6-디클로로페녹시)에틸]피페리딘
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.13g(0.021몰) 및 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디클로로벤젠의 혼합물을 1-부탄올 200ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물 및 5% 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 수득한 오일을 실리카겔 300g상에서 헥산-에틸 아세테이트(50/50 V/V)로 용출시켜 크로마토그라피한다. 생성물 함유 분획을 합하고 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 오일 생성물 5.99g(59%)을 수득한다.
[C26H25NOF2Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.55, H;5.29, N;2.94
실측치 : C;65.43, H;5.34, N;2.77
목적 화합물의1H NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란을 함유하는 CDCl3에서 수득한 결과 표제로 나타낸 구조와 일치하였다.
Figure kpo00077
[실시예 13]
1-[3-(4-클로로페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올
1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-클로로-4-(3-클로로프로폭시)벤젠 2.0g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 다음, 실시예 1에서와 같이 끝처리하여(유리 염기를 이소프로필 알콜로 재결정화), 융점 92 내지 93℃의 백색 고체 1.7g(36%)을 수득한다.
[C27H28ClF2NO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.71, H;5.98, N;2.97
실측치 : C;68.66, H;5.99, N;2.92
[실시예 14]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2-플루오로페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 300ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.85g(0.02몰), 2-(3-클로로프로폭시)-1-플루오로벤젠 3.76g(0.02몰) 및 탄산나트륨 4.80g(0.045몰)의 혼합물의 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응혼합물을 건고시키고 생성된 오일을 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨 다음 클로로포름-물 사이에 분배시킨다.
클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음 옥살레이트염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 계속해서 염을 이소프로판올로 연마하고, 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 182 내지 183℃의 생성물 5.82g(55%)을 수득한다.
[C29H30NO5F3에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.78, H;5.71, N;2.65
실측치 : C;66.05, H;5.79, N;2.59
[실시예 15]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(3-플루오로페녹시)프로필]피페리딘 만델레이트[1:1]
실시예 14의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 3-(3-클로로프로폭시)-1-플루오로벤젠을 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음 만델산과 반응시켜 융점 145 내지 147.5℃의 백색 만델레이트염(이소프로필 알콜로 재결정화)을 62% 수율로 수득한다.
[C35H36NO4F3에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.05, H;6.13, N;2.37
실측치 : C;71.10, H;6.20, N;2.36
[실시예 16]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(4-클로로페녹시)프로필]피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 14의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 1-[4-(3-클로로프로폭시)]클로로벤젠을 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한다. 유리 염기를 실리카겔상에서 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피하고 푸마르산과 반응시켜(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화) 융점 169 내지 170℃의 표제화합물을 9% 수율로 수득한다.
[C31H32NO5F2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.10, H;5.64, N;2.45
실측치 : C;64.85, H;5.63, N;2.46
[실시예 17]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]피페리딘
실시예 14와 실시예 16의 혼합 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-1-플루오로벤젠을 반응시키고 실시예 16에서와 같이 크로마토그라피로 끝처리하고, 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 유리 염기를 황색 오일로 53% 수율로 수득한다.
[C27H28NOF3에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.78, H;6.42, N;3.19
실측치 : C;73.64, H;6.39, N;3.14
[실시예 18]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 14의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠을 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음 푸마르산과 반응시켜 융점 172 내지 173℃의 백색 푸마레이트염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 64% 수율로 수득한다.
[C32H35NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.71, H;6.22, N;2.47
실측치 : C;67.89, H;6.25, N;2.39
[실시예 19]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]피페리딘
1-부탄올중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.99g(0.021몰), 2-(3-클로로프로폭시)-1-메톡시벤젠 에테르 4.35g(0.022몰) 및 탄산나트륨 3.18g(0.003몰)의 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일로 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 아세톤-에틸아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피한다. 분획들을 합하고 용매를 제거하여, 오일을 수득한다. 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물 3.18g(33.5%)을 수득한다.
[C28H31NO2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.48, H;6.92, N;3.12
실측치 : C;74.42, H;6.95, N;3.00
목적 화합물의1H NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란을 함유하는 CDCl3에서 수득한 결과 표제로 나타낸 구조와 일치하였다.
Figure kpo00078
[실시예 20]
αㆍα-비스(4-플루오로페닐)-1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리딘메탄올
실시예 1의 방법에 따라, [αㆍα-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올과 1-클로로-3-(2-메톡시페녹시)프로판을 요오드화 칼륨 촉매를 가하여 반응시켜 융점 127 내지 218℃의 표제 화합물(이소프로필알콜로 재결정화)을 66% 수율로 수득한다.
[C28N31F2NO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.93, H;6.68, N;3.00
실측치 : C;71.88, H;6.67, N;2.98
[실시예 21]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 14의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘과 2-(3-클로로프로폭시)-1-메톡시벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 가하여 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음 옥살산과 반응시켜 융점 184 내지 186℃의 백색 옥살레이트염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 73% 수율로 수득한다.
[C30H31NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.78, H;5.79, N;2.60
실측치 : C;66.74, H;5.79, N;2.61
[실시예 22]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.02g(0.021몰), 4-(3-클로로프로폭시)-1,2-디메톡시벤젠 4.83g(0.021몰) 및 탄산칼륨 5.52g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 300ml중에서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름과 물 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름층을 무수황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과한다. 클로로포름을 회전증발기로 제거한다. 수득한 오일을 옥살레이트염으로 전환시킨 다음 메탄올-디에틸 에테르 및 메탄올-이소프로판올 에테르로 재결정화시켜 융점 188℃의 백색 고체 7.77g(64.7%)을 수득한다.
[C31H35NO7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.14, H;6.17, N;2.43
실측치 : C;64.78, H;6.14, N;2.44
[실시예 23]
4-[비스(4-메틸페닐)메틸]-1-[3-(2,6-디메톡시페녹시)프로필]피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 22의 방법에 따라, 4-[비스(4-메틸페닐)메틸]피페리딘과 2-(3-클로로프로폭시)-1,3-디메톡시벤젠을 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음 푸마르산과 반응시켜 융점 206 내지 207℃의 백색 푸마레이트염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 66% 수율로 수득한다.
[C35H43NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.29, H;7.35, N;2.38
실측치 : C;71.24, H;7.38, N;2.36
[실시예 24]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 22의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-1,2-디메톡시벤젠을 반응시켜 표제화합물의 유기염기를 수득한 다음, 이 유리 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 173 내지 176℃의 크림색 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 51% 수율로 수득한다.
[C31H33NO7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.37, H;5.84, N;2.46
실측치 : C;65.02, H;5.83, N;2.50
[실시예 25]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2,6-디메톡시페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트 하이드레이트[1:1:1]
실시예 22의 방법에 따라, 부탄올 대신 디메톡시에탄올, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 및 2-(3-클로로프로폭시)-1,3-디메톡시벤젠과 반응시켜 표제화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유기 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 132 내지 134℃의 백색 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 9% 수율로 수득한다.
[C31H37NO8F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.15, H;6.32, N;2.38
실측치 : C;62.89, H;5.98, N;2.41
[실시예 26]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(3,5-메톡시페녹시)프로필]피페리딘
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.51g(0.019몰), 1-(3-클로로프로폭시)-3,5-디메톡시벤젠 4.42g(0.019몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름-5% 수산화나트륨 및 클로로포름-물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 헥산-에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트-디메톡시에탄으로 구배 용출시켜 크로마토그라피한다. 컬럼으로부터 용출된 적절한 분획들을 합하고 용매를 제거한 후, 잔류 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 갈색 오일 2.61g(28.5%)을 수득한다.
[C29H33NO3F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.33, H;6.91, N;2.91
실측치 : C;71.62, H;6.80, N;2.98
목적 화합물의1H NMR 스텍트럼을 테트라메틸실란을 함유하는 CDCl3에서 수득한 결과 표제로 나타낸 구조와 일치하였다: δ7.0(다중선, 플루오로페닐 환상의 방향족 양성자), 6.0(단일선, 메톡시페닐 환상의 방향족 양성자, 3H), 2.8(삼중선, 에테르 산소 다음의 메틸렌, 2H), 3.75(단일선, OCH3, 6H), 3.4(이중선, 2개의 방향족 환에 부착된 메틴, 1H), 0.75 내지 2.6(다중선, 남아있는 지방족 물질, 13H).
[실시예 27]
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-[3-(3,4-디메톡시페녹시)프로필]피페리딘
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘 5.58g(0.02몰), 4-(3-클로로프로폭시)-1,2-디메톡시벤젠 4.83g(0.021몰) 및 탄산칼륨 5.52g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g에 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 잔류물을 클로로포름-5% 수산화나트륨 및 클로로포름-물 사이에서 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 에틸 아세테이트-디메톡시 에탄으로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피하여 암갈색 오일 4.72g(46.7%)을 수득한다.
[C31H39NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.64, H;7.77, N;2.77
실측치 : C;72.38, H;7.70, N;2.72
목적 화합물의1H NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란을 함유하는 CDCl3에서 수득한 결과 표제로 나타낸 구조와 일치하였다: δ7.1(다중선,
Figure kpo00079
(4-OCH3C6H4)의 메틴에 오르토 위치인 방향족 양성자, 4H), 75(다중선, 메톡시 그룹에 인접한 방향족 양성자, 5H), 6.4(다중선, 에테르 결합에 인접한 방향족 양성자, 2H), 3.9(삼중선, 에테르 결합 다음의 메틸렌 양성자, 2H), 3.7(OCH3, 6H), 3.6(OCH3, 6H), 3.3(이중선, 방향족 환에 부착된 메틴, 1H), 0.75 내지 3.0(다중선, 지방족 양성자, 13H).
[실시예 28]
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]피페리딘 푸마레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
실시예 22의 방법에 따라, 4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-1-메톡시벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 수산화나트륨-클로로포름으로 추출하여 분리시키고 푸마르산과 반응시켜 융점 163 내지 165℃의 표제 염(메탄올-디에틸 에테르뿐만 아니라 이소프로필 알콜로도 수회 재결정화)을 15% 수율로 수득한다.
[C34H42NO8.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.98, H;7.05, N;2.33
실측치 : C;68.16, H;6.97, N;2.34
[실시예 29]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
실시예 2의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘과 1-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]에타논, 및 중탄산나트륨 대신 탄산나트륨을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 196 내지 198℃의 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 59% 수율로 수득한다.
[C31H33NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.26, H;6.01, N;2.53
실측치 : C;66.94, H;6.01, N;2.40
[실시예 30]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
실시예 2의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 1-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]에타논, 및 중탄산나트륨 대신 탄산나트륨을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 141 내지 143℃의 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 75% 수율로 수득한다.
[C31H33NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.26, H;6.01, N;2.53
실측치 : C;66.94, H;6.01, N;2.40
[실시예 31]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에타논. 2-크로판올 화합물[1:1]
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 1-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]에타논을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 72 내지 84℃의 백색 표제 화합물을 71% 수율로 수득한다.
[C29H31F2NO3ㆍC3H8O에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.72, H;7.28, N;2.60
실측치 : C;71.26, H;7.34, N;2.56
NMR 결과 고체는 용해물로서 2-프로판올 1몰을 함유한다고 나타났다.
[실시예 32]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에타논
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메틸페닐]에타논을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 융점 116 내지 117℃의 백색 표제 화합물(이소프로필 알콜로 재결정화)을 76% 수율로 수득한다.
[C30H33F2NO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.00, H;6.74, N;2.84
실측치 : C;72.90, H;6.80, N;2.78
[실시예 33]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조니트릴
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 4-(3-클로로프로폭시)벤조니트릴을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 융점 107 내지 108℃의 백색 표제 화합물(이소프로필 알콜-이소프로필 에테르로 재결정화)을 30% 수율로 수득한다.
[C28H28F2N2O2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.71, H;6.10, N;6.06
실측치 : C;72.82, H;6.11, N;6.05
[실시예 34]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조니트릴 푸마레이트[1:1]
실시예 22의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시) 시아노벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 융점 167℃의 푸마레이트염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 53% 수율로 수득한다.
[C32H32N2O5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.32, H;5.73, N;4.98
실측치 : C;68.10, H;5.70, N;4.94
[실시예 35]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 하이드로 클로라이드[1:1]
[α,α-비스(p-플루오로메틸)]-4-피페리딘 메탄올 6.0g(0.02몰), 4-(3-클로로프로폭시)벤조산 메틸에스테르 5.0g(0.02몰), 무수 탄산나트륨 7.4g(0.07몰), 요오드화칼륨 0.3g 및 디메틸포름아미드 150ml의 혼합물을 스팀욕 상에서 20시간 동안 가열한 다음 얼음-물1.5l에 붓는다. 검이 침전되면 수용액을 제거한다. 검을 벤젠에 용해시키고 용액을 물 및 희 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축하여 검 잔류물 9.2g을 수득한다. 검을 플로리실
Figure kpo00080
(Florisil
Figure kpo00081
)200g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 목적 생성물을 벤젠중의 20% 아세톤으로 용출시킨다. 표제 화합물의 유리 염기를 함유하는 분획들을 합하고 감압하에서 농축하여 유리 염기를 검 잔류물로 수득한다. 유리염기를 염산염으로 전환시킨 다음 2-프로판올로 재결정화시켜 융점 193.5 내지 194.5℃의 백색 분말 5.3g(49%)을 수득한다.
[C30H34ClF2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.99, H;6.28, N;2.57
실측치 : C;66.16, H;6.32, N;2.56
[실시예 36]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 하이드로클로라이드 하이드레이트[1:1:0.5]
에탄올 50ml 및 물 20ml중의 4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 2.7g(0.005몰) 및 수산화 칼륨 1.2g(0.022몰)의 용액을 스팀욕상에서 2시간 동안 가열한다. 아세트산 10ml를 가하고 용액을 얼음물 500ml에 붓고 혼합물을 주변온도에서 밤새 정치시킨다. 염화나트륨을 혼합물에 가하여 응고된 고체를 수득한다. 고체를 여과로 수거하여 공기 건조시킨다. 고체를 이소프로필 알콜 200ml에 용해시키고 용액을 에테르성 염화수소 30ml에 붓는다. 서서히 결정화되는 염을 여과로 수거하여, 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 융점 148 내지 158℃(분해)의 백색 분말 0.2g(8%)을 수득한다.
[C19H30ClF2NO4ㆍ0.5H2O에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.82, H;5.93, N;2.66
실측치 : C;63.97, H;6.25, N;2.51
[실시예 37]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드[1:1]
요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 230ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 6.09g(0.021몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]카브에톡시벤젠 5.20g(0.02몰) 및 탄산나트륨 4.30g(0.04몰)의 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 빙초산 중의 브롬화수소를 사용하여 브롬산염으로 전환시킨다. 아세트산 및 과량의 브롬화수소를 진공중에서 제거한다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 염을 물로 세척하여 불순물로 존재하는 아세트아미드를 제거한다. 염을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 192 내지 194℃의 백색 고체 6.81g(59.5%)을 수득한다.
[C30H32NO3F2Br에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.94, H;5.63, N;2.45
실측치 : C;62.83, H;5.58, N;2.45
[실시예 38]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 하이드로브로마이드[1:1]
실시예 14의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)벤조산 에틸 에스테르를 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 빙초산 중에서 브롬화수소와 반응시킨다. 오일을 건고시키고 수득한 고체를 이소프로필 알콜-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 142 내지 144℃의 백색 염을 20% 수율로 수득한다.
[C30H34NO3F2Br에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.72, H;5.97, N;2.44
실측치 : C;62.66, H;5.95, N;2.45
[실시예 39]
4-[3-[4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 부틸 에스테르
1-부탄올 350ml중이 4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘 6.22g(0.02몰), 4-(3-클로로프로폭시)벤조산 에틸 에스테르 4.84g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.60g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨을 사용하여 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름-5% 수산화나트륨 및 클로로포름-물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 50/50/V/V 헥산-에틸 아세테이트가 적재된 실리카겔 컬럼 200g상에서 크로마토그라피한다. 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 및 최종적으로 1% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시킨다. 크로마토그라피로 오일 5.09g(46.6%)을 수득한다.
[C34H43NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.83, H;7.94, N;2.57
실측치 : C;74.19, H;7.91, N;2.53
1H NMR 스펙트럼을 테트라메틸실란에서 수득한 결과 표제로 나타낸 구조와 일치하였다: δ8.0(CO2에 오르토 위치인 (H's, 2H), 6.8(m, 방향족 물질, 10H), 4.2(m, 산소에 알파위치인 CH2, 4H), 3.7(s, OCH3, 6H), 0.9 내지 3.5(m, 지방족 물질, 21H).
[실시예 40]
4-[3-[4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 푸마레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
실시예 22의 방법에 따라, 부탄올 대신 73℃의 디메틸포름아미드를 4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘 및 4-(3-클로로프로폭시)벤조산 에틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 융점 147.5 내지 148.5℃의 백색 푸마레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 27% 수율로 수득한다.
[C36H44NO9.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.27, H;6.90, N;2.18
실측치 : C;67.26, H;6.78, N;2.19
[실시예 41]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]에톡시]벤조산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 35의 방법에 따라, α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘 메탄올과 4-(2-클로로에톡시)벤조산 에틸 에스테르를 반응시켜 염산염을 제조한다.
[실시예 42]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤젠아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
실시예 35의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올과 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤젠아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 염산염을 제조한다.
[실시예 43]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-[3-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]프로필]피페리딘 푸마레이트[1:1]
실시예 9의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-(1,1-디메틸에틸)벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 오일을 수득한 다음, 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카겔을 통해 여과하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 융점 208.5 내지 209.5℃의 백색 푸마레이트 염(이소프로필 알콜-디에틸 에테르로 재결정화)을 40% 수율로 수득한다.
[C35H39NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.05, H;6.64, N;2.37
실측치 : C;70.91, H;6.57, N;2.38
[실시예 44]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]프로필]피페리딘 푸마레이트하이드레이트[1:1:0.5]
실시예 9의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-(1,1-디메틸에틸)벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 융점 194 내지 196℃(분해)의 백색 푸마레이트 염(메탄올-디에틸 에테르 및 이소프로필 알콜-디에틸 에테르로 재결정화)을 55% 수율로 수득한다.
[C35H42NO5.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.75, H;7.02, N;2.32
실측치 : C;70.01, H;6.89, N;2.44
[실시예 45]
4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-[3-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 22의 방법에 따라, 4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘과 4-(3-클로로프로폭시)-(1,1-디메틸에틸)벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 212℃의 백색 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 35% 수율로 수득한다.
[C35H45NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.04, H;7.67, N;2.37
실측치 : C;70.91, H;7.70, N;2.35
[실시예 46]
1-[3-[4-(1,1-디메틸에틸)페녹시]프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 4-(3-클로로프로폭시)-(1,1-디메틸에틸)벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 융점 126 내지 127℃의 백색 분말(이소프로필 알콜로 재결정화)을 41% 수율로 수득한다.
[C31H37F2NO2에 대한 원소분석]
계산치 : C;75.43, H;7.56, N;2.84
실측치 : C;75.21, H;7.58, N;2.82
[실시예 47]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 9의 방법에 따라, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘과 1-[3-클로로프로폭시]-3-트리플루오로메틸벤젠을 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 옥살산과 반응시켜 융점 185 내지 186℃의 백색 옥살레이트 염(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)을 39% 수율로 수득한다.
[C30H30NO5F5에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.17, H;5.22, N;2.42
실측치 : C;62.54, H;5.27, N;2.52
[실시예 48]
N-[4-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 푸마레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
실시예 22의 방법에 따라, 환류 부탄올 대신 73℃의 디메틸포름아미드를 4-[비스-(4-메틸페닐)메틸]피페리딘 및 N-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]아세트아미드와 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 푸마르산과 반응시켜 융점 149 내지 152℃의 백색 푸마레이트 하이드레이트(메탄올-디에틸 에테르로 재결정화)를 수득한다.
[C35H43N2O6.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.57, H;7.28, N;4.70
실측치 : C;70.80, H;7.28, N;4.65
[실시예 49]
N-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 하이드로브로마이드[1:1]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 25.68g(0.089몰), N-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]아세트아미드 20.3g(0.089몰) 및 탄산칼륨 21.4g(0.155몰)의 혼합물을 디메틸포름아미드 350ml중 70 내지 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고; 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 빙초산에 용해시키고, 빙초산에서 브롬화수소산과 반응시켜 브롬화수소산염을 수득한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 223 내지 225℃의 연백색 고체 21.68g(43.5%)을 수득한다.
[C29H33N2O2F2Br에 대한 원소분석]
계산치 : C;62.26, H;5.95, N;5.01
실측치 : C;61.99, H;5.94, N;5.01
[실시예 50]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤젠아민 푸마레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
N-[4-[3-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]아세트아미드 11.8g(0.02709몰)의 용액을 6N 염산 500ml를 함유하는 메탄올 500ml중 온화한 환류에서 4시간 동안 가열한다. 반응을 중지시키고 밤새 냉각시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기상에서 증발시켜 소용적으로 만들고, 물로 희석하고 5% 수산화나트륨으로 알칼리성화한다. 이어서 반응 혼합물을 알칼리성 상과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 푸마레이트 염으로 전환시키고 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 수득한 백색 고체를 진공 중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 121.5 내지 124.0℃의 백색 결정성 생성물 8.49g(71%)을 수득한다.
[C31H35N2O5.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.30, H;6.28, N;4.99
실측치 : C;66.49, H;6.13, N;4.92
[실시예 51]
N-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드 하이드레이트[1:1:1]
1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), N-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]아세트아미드 2.3g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 검 잔류물을 수득한다. 검을 플로리실
Figure kpo00082
(Florisil
Figure kpo00083
) 80g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 생성물을 벤젠 중의 20% 아세톤으로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 감압하에서 농축하여 유리 잔류물을 수득한다. 유리를 에틸 에테르에 용해시키고, 면을 통해 여과하고, 여액을 에테르성 염화수소로 처리한다. 생성된 고체를 여과로 수거하여, 에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 융점 135 내지 170℃(분해)의 백색 고체 2.1g(38%)을 수득한다.
[C29H33ClF2N2O3ㆍH2O에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.44, H;6.43, N;5.10
실측치 : C;63.32, H;6.56, N;4.92
[실시예 52]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-니트로페녹시)프로필]-4-피페리딘메탄올
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 9.1g(0.03몰)과 1-(3-클로로프로폭시)-4-니트로벤젠 6.7g(0.03몰)의 혼합물을 반응시켜 융점 93.5 내지 94.5℃의 표제 화합물(이소프로필 에테르로 재결정화) 10.5g을 수득한다.
[C27H28F2N2O4에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.21, H;5.85, N;5.81
실측치 : C;67.05, H;5.83, N;5.74
[실시예 53]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤즈아미드
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드 1g(0.01몰) 및 무수 탄산칼륨 6.9g(0.05몰)의 혼합물을 반응시켜 융점 200 내지 204℃의 백색 분말 3.0g(63%)을 수득한다. 재결정화 용매로는 무수 에탄올을 사용한다.
[C28H30F2N2O3에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.98, H;6.29, N;5.83
실측치 : C;69.61, H;6.49, N;5.70
[실시예 54]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-(1-나프탈레닐옥시)에틸]피페리딘 하이드로클로라이드[1:1]
1-부탄올 400ml중의 4-[α,α-비스(p-플루오로페닐]메틸]피페리딘 2.84g(0.0099몰), 1-(2-브로모에톡시)나프탈렌 3.01g(0.012몰) 및 중탄산나트륨 5.0g(0.060몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오일을 수득한다. 이 오일을 에테르와 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 과량의 에테르성 하이드로클로라이드를 가하고, 백색 침전물을 수거하여 융점 155 내지 158℃의 백색 결정성 고체 3.13g(64%)을 수득한다.
[C30H30NOF2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.94, H;6.12, N;2.84
실측치 : C;73.20, H;6.10, N;2.78
[실시예 55]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-(2-나프탈레닐옥시)에틸]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 54의 방법에 따라, 염화수소 대신 2-(2-브로모에톡시)나프탈렌 및 옥살산을 사용하여 융점 168 내지 171℃의 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 61.9% 수율로 수득한다.
[C32H31NO5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.91, H;5.71, N;2.56
실측치 : C;70.26, H;5.75, N;2.63
[실시예 56]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-2-나프탈레닐옥시)에틸]피페리딘 옥살레이트[1:1]
표제 화합물을 미합중국 특허 제3,956,296호(상기 특허의 실시예 13 참조)에 기술된 방법에 따라 다음과 같이 제조한다: 디메틸포름아미드 60ml중의 4-[α,α-비스(p-플루오로페닐]메틸]피페리딘 4.75g(0.0165몰), 3-(p-아세틸-o메톡시페녹시)프로필클로라이드 4.0g(0.0165몰) 및 중탄산나트륨 1.4g(0.0165몰)의 혼합물을 80℃에서 약 2시간 동안 가열한다. TLC결과 이때에는 생성물이 나타나지 않았다. 온도를 1시간 동안 100℃로 상승시킨 결과, 이 기간에 반응이 완결되었음을 알았다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 디메틸포름아미드를 감압항에서 제거한다. 조 생성물을 클로로포름에 용해시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 조 생성물 7.7g(94%)을 수득한다. 고체를 벤젠에 용해시키고 플로리실
Figure kpo00084
(Florisil
Figure kpo00085
) 컬럼상에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배로 용출시킨에 따라, 생성물 5.5g이 수득된다. 옥살레이트 염을 제조하고 이소프로판올-메탄올로 재결정화시켜 융점 164.5 내지 166℃의 염 3.8g을 수득한다.
[C32H35F2NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.86, H;6.05, N;2.40
실측치 : C;66.11, H;6.13, N;2.39
[실시예 57]
1-[4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3메톡시페닐]에타논 푸마레이트[5:6]
1-부탄올 800ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 58.26g(0.203몰), 1-클로로-3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로판 54.5g(0.225몰), 중탄산나트륨 18.7g(0.223몰) 및 요오드화칼륨 1.2g(0.0072몰)의 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공중에서 여액으로부터 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 무수 에테르 600ml에 용해시키고, 고체 4.91g을 실온에서 수거한다. 이어서 에테르 용액을 메탄올 중의 푸마르산 30.2g(0.26몰)의 용액으로 처리한다. 무수 에테르를 가하고 융점 160 내지 163℃의 표제 화합물 99.88g(77.7%)을 분리한다. 이것을 이소프로판올-디에틸 에테르로 재결정화시키고, 추가로 푸마르산 2.5g(0.0216몰)을 가하여 표제 화합물을 2개의 수득물로 수득한다[수득물 I -44.15g, 융점 163 내지 164.5℃ : 수득물 II -38.75g, 융점 161 내지 163℃]. 융점 159 내지 162℃의 표제 화합물 10.00g(8.786%)을 원래의 에테르-메탄올 여액으로부터 추가로 수거한다.
[C34.8H37.8NO7.8F2 *에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.05, H;6.02, N;2.21
실측치 : C;65.96, H;6.18, N;2.16
NMR 결과 염이 푸마르산 1.2당량을 함유한다고 나타났다.
[실시예 58]
1-[4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
표제 화합물을 미합중국 특허 제3,922,276호(상기 특허의 실시예 12 참조)에 기술된 방법에 따라 다음과 같이 제조한다: 디메틸포름아미드 60ml중의 4-[α,α-비스(p-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 4.7g(0.0165몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 4.0g(0.0165몰) 및 중탄산나트륨 1.4g의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 디메틸포름아미드를 감압에서 제거한다. 잔류 오일을 벤젠에 용해시키고 플로리실
Figure kpo00086
(Florisil
Figure kpo00087
) 컬럼상에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배로 용출시켜 점성 갈색 오일 5.7g(70%)을 수득한다. 유리 염기를 옥살산과 반응시키고, 이소프로필 알콜로 재결정화시키고 질소하에서 건조시켜 융점 169 내지 170℃의 옥살레이트 염을 수득한다.
[C32H33F2NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.08, H;5.72, N;2.41
실측치 : C;66.01, H;5.67, N;2.40
[실시예 59]
1-[4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)페닐메틸렌]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
표제 화합물을 미합중국 특허 제3,922,276호(상기 특허의 실시예 12 참조)에 기술된 방법에 따라 다음과 같이 제조한다: 디메틸포름아미드 100ml중의 4-[α-(p-플루오로페닐)-α-페닐메틸렌]피페리딘 7.1g(0.027몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 6.5g(0.027몰) 및 중탄산나트륨 2.3g(0.027몰)의 혼합물을 교반한 다음 100℃에서 대략 8시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 디메틸포름아미드를 감압하에서 제거한다. 잔류 오일을 클로로포름에 용해시키고 혼합물을 여과한다. 여액을 진공하에서 농축하여 조 유리 염기 11.5g(92%)을 수득한다. 유리 염기를 옥살산과 반응시키고, 메틸이소부틸 케톤으로 재결정화시켜 융점 143 내지 145℃의 옥살레이트 염을 수득한다.
[C32H34FNO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.19, H;6.08, N;2.49
실측치 : C;68.14, H;6.12, N;2.54
[실시예 60]
1-[3-메톡시-4-[3-]4-[페닐[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
표제 화합물을 미합중국 특허 제3,922,276호(상기 특허의 실시예 10 참조)에 기술된 방법에 따라 다음과 같이 제조한다: 디메틸포름아미드 60ml중의 4-[α,α-비스(p-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 5.0g(0.0157몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 3.82g(0.0157몰) 및 중탄산나트륨 2.52g(0.03몰)의 혼합물을 교반한 다음 환류에서 17.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 갑압하에서 농축한다. 유리상 잔류물 4.25g(52%)을 수득하여 벤젠에 용해시키고 플로리실
Figure kpo00088
(Florisil
Figure kpo00089
) 컬럼상에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배 용출제로 용출시켜 생성물을 유리상 잔류물로 수득한다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 옥살레이트염을 수득한다. 융점 120 내지 125℃의 염은 유리 형태를 나타낸다.
[C33H34F3NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.59, H;5.58, N;2.28
실측치 : C;64.34, H;5.72, N;2.04
[실시예 61]
1-[4-[3-(4-사이클로헥실페닐메틸렌)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
표제 화합물의 유리 염기를 미합중국 특허 제3,922,276호의 실시예 1에 기술된 바대로, 디메틸 포름아미드 중에서 4-[(α-사이클로헥실-α-페닐)메틸렌]피페리딘 및 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드와 중탄산나트륨을 반응시켜 수득한 다음, 유리 염기를 융점 184 내지 185℃의 옥살레이트 염으로 전환시킨다.
[C32H41NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.67, H;7.49, N;2.54
실측치 : C;69.83, H;7.58, N;2.56
[실시예 62]
1-[4-[3-[4-(사이클로헥실페닐메틸)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
디메틸포름아미드 100ml중의 4-[(α-사이클로헥실-α-페닐)메틸]피페리딘 5.2g(0.02몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 4.9g(0.02몰) 및 중탄산나트륨 1.7g(0.02몰)의 혼합물을 교반한 다음 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 디메틸포름아미드를 감압하에서 제거한다. 잔류 물질을 벤젠에 용해시키고, 플로리실
Figure kpo00090
(Florisil
Figure kpo00091
) 컬럼에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 7.0g(74.5%)을 수득한다. 옥살레이트염을 제조하고 이소프로판올로 재결정화시킨다. 융점 155 내지 160℃.
[C64H88N2O15에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.31, H;7.88, N;2.49
실측치 : C;68.60, H;7.78, N;2.42
표제 화합물의 유리 염기를 4-[(α-사이클로헥실-α-페닐)메틸]피페리딘 및 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드와 중탄산나트륨을 반응시켜 제조하고, 분리하여 옥살산과 반응시킨다. 융점 155 내지 160℃의 옥살레이트 염을 이소프로판올로 재결정화시킨다.
[실시예 63]
4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]프로폭시]-알파-메틸벤젠메탄올 옥살레이트[1:1]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]페닐]에타논 3.56g(0.0077몰) 및 나트륨 보로하이드라이드 1.51g(0.04몰)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음, 오일을 옥살레이트염으로 전환시킨다. 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 142 내지 145℃의 백색 결정성 생성물 2.67g(62.1%)을 수득한다.
[C31H33NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.26, H;6.01, N;2.53
실측치 : C;67.17, H;5.92, N;2.47
[실시예 64]
4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올
나트륨 보로하이드라이드 3.0g(0.079몰)을 95% 에탄올 250ml에 가한다. 이 혼합물에 95% 에탄올 100ml중의 1-[3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필]-4-[α,α-비스(p-플루오로페닐)메틸]피페리딘 4.40g(0.00885몰)을 15분에 걸쳐 가한다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름과 5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 유기층을 5% 수산화나트륨 및 물로 역추출하고: 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. 오일은 디에틸 에테르에서 백색 고체를 형성시킨다. 백색 고체를 여과하고 메틸렌 클로라이드-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 132 내지 135℃의 백색 고체 2.16g(49.2%)을 수득한다.
[C30H35NO3F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.72, H;7.12, N;2.83
실측치 : C;72.28, H;7.21, N;2.52
[실시예 65]
1-[4-[3-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
디메틸포름아미드 100ml중의 4-[α-페닐벤질)피페리딘 5.0g(0.02몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 4.85g(0.02몰) 및 중탄산나트륨 3.4g(0.04몰)의 혼합물을 100℃에서 약 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축한다. 잔류 오일을 클로로포름에 용해시키고 클로로포름을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 감압하에서 농축하여 적색 오일 8.6g(94.5%)을 수득한다. 오일을 에테르-이소프로판올 4:1 혼합물에 용해시키고 옥살산 디하이드레이트 2.3g으로 처리한다. 정치시켜 옥살레이트 염을 결정화시키고 에테르로 연마하여 융점 149 내지 155℃의 염 8.4g을 수득한다. 이소부틸메틸 케톤으로 재결정화시켜 융점 153 내지 155℃의 염 7.0g을 수득한다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 11 참조).
[C32H37NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.18, H;6.81, N;2.56
실측치 : C;70.00, H;6.76, N;2.56
[실시예 66]
1-[4-[3-[4-(플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논
디메틸포름아미드 60ml중의 α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 5.0g(0.0165몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 4.0g(0.0165몰) 및 중탄산나트륨 1.4g(0.0165몰)의 혼합물을 교반한 다음 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 온도를 1시간 동안 100℃로 상승시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 디메틸포름아미드를 감압에서 제거한다. 에테르에 정치시켜 잔류 오일을 결정화시킨 다음 벤젠에 용해시키고 플로리실
Figure kpo00092
(Florisil
Figure kpo00093
) 컬럼에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배로 용출시켜, 컬럼으로부터 융점 141.5 내지 143℃의 생성물 1.8g(21.4%)을 수득한다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 12 참조).
[C30H33F2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.71, H;6.53, N;2.75
실측치 : C;70.49, H;6.58, N;2.59
[실시예 67]
1-[4-[3-[4-(플루오로페닐)하이드록시페닐메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논
디메틸포름아미드 80ml중의 α-(p-플루오로페닐)-α-페닐-4-피페리딘메탄올 6.5g(0.023몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필클로라이드 5.5g(0.023몰) 및 중탄산나트륨 1.92g(0.023몰)의 혼합물을 100 내지 110℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 디메틸포름아미드를 감압에서 제거한다. 잔류 오일을 클로로포름에 용해시키고 여과한다. 클로로포름을 감압에서 제거한다. 고체 잔류물 8.6g(77%)을 수득하고 에탄올로 재결정화시켜 융점 147 내지 148℃의 물질 3.1g을 수득한다. 시료를 환류 톨루엔 상에서 건조시키고 분석한다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 14 참조).
[C30H34NO4F에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.30, H;6.97, N;2.85
실측치 : C;73.15, H;7.05, N;2.77
[실시예 68]
1-[4-[3-[4-디페닐하이드록시메틸-1-피페리디닐]-3-메톡시페닐]에타논 옥실레이트[1:1]]
디메틸포름아미드 60ml중의 α,α-디페닐-4-피페리딘메탄올 5.2g(0.0194몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 4.7g(0.0194몰) 중 탄산나트륨 1.6g(0.0194몰)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 디메틸포름아미드를 감압에서 제거한다. 잔류 오일 8.3g(90%)을 수득한다. 무수 에테르에서 연마시켜 생성물의 일부가 결정화되면 여과로 수거한다. 여액을 증발 건고시키고 잔류물을 뜨거운 벤젠-이소옥탄에 용해시킨다. 고체 생성물 6.3g을 수득한다. 고체 유리 염기를 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 이소부틸 메틸 케톤으로 재결정화시켜 융점 174 내지 176℃의 회색이 도는 흰색 고체를 수득한다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 15 참조).
[C32H37NO8에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.19, H;6.62, N;2.49
실측치 : C;68.34, H;6.74, N;2.42
[실시예 69]
1-[4-[3-[4-[하이드록시페닐[3-(트리플루오로메틸}페닐]메틸]-1-디페닐메틸]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 하이드로클로라이드 하이드레이트[1:1:0.5]
무수 디메틸포름아미드 125ml중의 α-페닐-α-(m-트리플루오로메틸페닐)-4-피페리딘메탄올 7.0g(0.021몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 5.1g(0.021몰) 및 중탄산나트륨 3.0g(0.036몰)의 혼합물을 교반한 다음 90 내지 95℃에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 과량의 물을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 벤젠으로 수회 추출하고, 추출물을 수거하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축한다. 조 고체를 수득하여 벤젠에 용해시키고 플로리실
Figure kpo00094
컬럼에 놓는다. 아세톤-벤젠 구배로 용출하여 검상 고체를 수득한다. 검을 에테르에 용해시키고 염산염 3.1g(25%)을 제조한다. 이 염산염은 융점 95℃의 맑은 물질이다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 16 참조).
[C62H72Cl2F6N2O9에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.42, H;6.18, N;2.39
실측치 : C;63.68, H;6.03, N;2.33
[실시예 70]
1-[4-[3-[4-(사이클로헥실하이드록시페닐메틸)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 하이드로 클로라이드[1:1]
디메틸포름아미드 100ml중의 α-사이클로헥실-α-페닐-4-피페리딘메탄올 3.9g(0.143몰), 3-(p-아세틸-o-메톡시페녹시)프로필 클로라이드 3.5g(0.143몰) 및 중탄산나트륨 2.35g(0.28몰)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 600ml로 희석하고 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출물을 수거하여 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 호합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 조 고체 5.1g(74.5%)을 수득한다. 고체를 에테르에 용해시키고, 에테르 용액을 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 염산염을 수득하고, 이소부틸 메틸 케톤으로 재결정화시켜 융점 152 내지 155℃의 염 4.0g을 수득한다.(미합중국 특허 제3,956,296호의 실시예 17 참조).
[C30H42ClNO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.82, H;8.20, N;2.71
실측치 : C;69.50, H;8.31, N;2.62
[실시예 71]
1-[4-[2-[4-[비스(4-(플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 부탄올 중의 α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-[4-(2-클로로에톡시-3-메톡시페닐]에타논 2.3g(0.01몰) 및 탄산나트륨의 혼합물을 반응시키고, 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점131 내지 135℃의 표제 화합물을 22% 수율로 수득한다.
[C29H13F2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.29, H;6.31, N;2.83
실측치 : C;70.00, H;6.39, N;2.60
[실시예 72]
1-[4-[4-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]1-1-피페리디닐]프로폭시]부톡시]-3-메톡시페닐]에타논
상기 화합물은 실시예 35의 화합물을 합성하는데 사용된 방법에 따라 제조한다. 디메틸포름아미드 100ml중의 α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논 3.0g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시키고, 플로리실,(아세톤-벤젠)상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한 다음, 2-프로판올-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 104 내지 105℃의 회색을 띤 백색 분말 0.8g(15%)을 수득한다.
[C31H35F2NO에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.11, H;6.74, N;2.68
실측치 : C;70.84, H;6.71, N;2.65
[실시예 73]
1-[4-[5-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]1-1-피페리디닐]펜톡시]-3-메톡시페닐]에타논
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 부탄농 중의 α,α-비스(p-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-[4-(5-클로로펜톡시)-3-메톡시페닐]에타논 2.7g(0.01몰) 및 탄산나트륨의 혼합물을 반응시키고, 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 117.5 내지 118.5℃의 표제 화합물을 백색 고체로 65% 수율로 수득한다.
[C32H37F2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.49, H;6.94, N;2.61
실측치 : C;71.51, H;7.06, N;2.50
[실시예 74]
1-[4-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]-에톡시-3-메톡시페닐]에타논
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 4.88g(0.017몰), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에타논 3.86g(0.017몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 발생 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건조시킨다. 암갈색 오일을 수득하여 클로로포름에 용해시키고 1N 황산 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한다. 갈색 오일을 수득하여 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획들을 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르로 추출하고 혼합물을 냉동기에 밤새 놓아둔다. 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 129 내지 131℃이 백색 결정성 고체 2.2g(27%)을 수득한다.
[C29H31NO3F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.63, H;6.52, N;2.92
실측치 : C;72.52, H;6.45, N;2.87
[실시예 75]
1-[4-[3-[4-[비스(4-클로로페닐)메틸렌]-1-피페리디닐]펜톡시]-3-메톡시페닐]에타논
요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 300ml중의 4-[비스(4-클로로페닐)메틸렌]피페리딘 3.96g(0.01305몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 3.16g(0.013몰)의 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하고, 이소프로필 알콜로 결정화시켜 오일을 수득한다. 고체를 다시 이소프로필 알콜로 결정화시켜 융점 143 내지 144℃의 연황색 고체 4.16g(61%)을 수득한다.
[C30H31NO3Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.70, H;5.96, N;2.67
실측치 : C;69.11, H;6.02, N;2.55
[실시예 76]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)페닐메틸]-1-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
1-부탄올 중의 4-[(4-플루오로페닐)페닐메틸]피페리딘 4.42g(0.0164몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 4.11g(0.0170몰) 및 요오드화칼륨 0.01g의 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 메탄올 중의 오일의 용액을 옥살산 당량으로 처리하고, 에틸 아세테이트를 가하여 융점 161 내지 163℃의 백색 결정성 고체 6.39g(68.9%)을 수득한다.
[C32H36NO7F에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.95, H;6.42, N;2.48
실측치 : C;67.92, H;6.42, N;2.44
[실시예 77]
1-[4-[3-[4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트[1:1]
요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 300ml중의 4-[비스(4-메톡시페닐)메틸]피페리딘 7.78g(0.025몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 6.05g(0.025몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시키고; 클로로포름을 진공중에서 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔상에서 메탄올과 에틸 아세테이트로 이루어진 구배 용출제로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 컬럼으로부터 상응하는 분획들을 합하여 옥살산과 반응시킨다. 메탄올-디에틸 에테르로 염을 재결정화시켜 융점 163.5 내지 165℃의 백색 고체 4.16g(27.4%)을 수득한다.
[C34H41NO9에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.20, H;6.80, N;2.31
실측치 : C;66.76, H;6.84, N;2.26
[실시예 78]
1-[4-[3-[4-[비스(4-메틸페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논
1-부탄올 350ml중의 4-[비스(4-메틸페닐)메틸]피페리딘 5.10g(0.018몰)과 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메틸페닐]에타논 4.42g(0.018몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.53g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.3g과 함께 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고 생성된 잔류물을 클로로포름-5% 수산화나트륨 및 클로로포름-물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 헥산-에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트-디메톡시 에탄으로 구배 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 컬럼으로부터 적절한 분획들을 합한다. 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 오일 2.60g(29.7%)을 수득한다.
[C32H39NO3에 대한 원소분석]
계산치 : C;79.14, H;8.09, N;2.88
실측치 : C;78.70, H;8.08, N;2.80
1H NMR(CDCL3) ; δ7.5(다중선, 케톤 다음의 방향족 양성자, 2H), 6.7 내지 7.6(다중선, 방향족 양성자, 9H), 4.0(삼중선, 에테르 산소에 인접한 메틸렌, 2H), 3.8(단일선, OCH3, 3H), 3.3(이중선, 환 다음의 메틴, 1H), 2.5(단일선, 케톤의 메틸, 3H), 2.2(단일선, 방향족 환에 부착된 메틸그룹, 6H), 1.0 내지 3.0(다중선, 남아있는 지방족 양성자, 13H).
[실시예 79]
1-[4-[4-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에타논
아세토니트릴 350ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.15g(0.021몰) 및 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논 6.45g(0.02몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.53g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.3g과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 건고시키고, 잔류물을 클로로포름-5% 수산화나트륨 및 클로로포름-물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 헥산-에틸 아세테이트-디메톡시에탄으로 용출시켜 크로마토그라피한다. 컬럼으로부터 분획들을 합하고 용매를 진공중 80℃에서 밤새 펌핑하여 제거하여 갈색 오일 3.34g(31.3%)을 수득한다.
[C31H35NO3F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.35, H;6.95, N;2.76
실측치 : C;72.34, H;6.92, N;2.70
NMR 분석으로 하기 결과를 얻었다 :1H NMR(CDCL3) : δ6.8 내지 7.6(다중선, 방향족 물질, 11H), 4.1(삼중선, 에테르 결합 다음의 메틸렌, 2H), 3.4 내지 3.6(이중선, 2개의 플루오로페닐 환에 부착된 메틴, 1H), 3.8(단일선, OCH3, 3H), 2.5(단일선, COCH3, 3H), 1.1 내지 3.0(다중선, 남아있는 지방족 물질, 15H).
[실시예 80]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조산 메틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 부탄올 대신 디메틸포름아미드를 디메틸포름아미드 150ml중의 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 5.4g(0.021몰), [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 6.0g(0.02몰), 무수 탄산나트륨 7.4g(0.07몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물과 반응시키고, 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점 131 내지 132.5℃의 백색 고체 5.7g(53%)을 수득한다.
[C30H33F2NO5에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.56, H;6.33, N;2.67
실측치 : C;68.23, H;6.35, N;2.60
[실시예 81]
α,α-[비스(4-플루오로페닐)]-1-[3-[4-(메틸티오)페녹시]프로필]-4-피페리딘메탄올
실시예 1의 방법에 따라, 1-부탄올 100ml 중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-클로로-3-(4-메틸티오페녹시)프로판 2.2g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시키고, 이소프로필 에테르로 재결정시켜 융점 113 내지 115℃의 백색 분말 2.3g(48%)을 수득한다.
[C28H31F2NO2S에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.54, H;6.46, N;2.90
실측치 : C;69.57, H;6.51, N;2.85
[실시예 82]
α,α-[비스(4-플루오로페닐)]-1-[3-[4-(메틸설포닐)페녹시]프로필]-4-피페리딘메탄올] 푸마레이트[1:1]
상기예 1의 방법에 따라, 1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-(3-클로로프로폭시)-4-(메틸설포닐)벤젠 2.5g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반으시켜 갈색 검 잔류물을 수득한다. 검상 잔류물을 푸마르산과 반응시키고, 수득한 푸마레이트염을 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점 176 내지 178℃의 백색 고체 3.0g(48%)을 수득한다.
C32H35F2NO8S에 대한 원소분석
계산치 : C;60.85, H;5.59, N;2.22
실측치 : C;60.72, H;5.54, N;2.20
[실시예 83]
4-[3-[4-[비스-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시3-메톡시벨젠아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
상기예 45의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤젠아세트산 에틸 에스테르를 반응시켜 염산염을 제조한다.
[실시예 84]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]에톡시]벤조산 에틸 에스테를 하이드로클로라이드
상기예 45의 방법에 따라, α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 4-(2-클로로에톡시)벤조산 에틸 에스테르를 반응시켜 염산염을 제조한다.
[실시예 85]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]-3-메톡시벤젠아세트산 나트륨염 헤미하이드레이트
상기 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 아세토니틀릴 150ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤젠아세트산 에틸 에스테르2.9g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 에스테르검을 수득한다. 검을 에테르성 염화수소로 하이드로클로라이드로 전환시켜 백색 고체를 수득한다. 고체는 재결정화되지 않으므로 메틸렌 클로라이드와 5% 수산화나트륨 용액 사이에 분배시킨다. 생성된 유액을 층들이 분리될 때까지 정치시킨다. 이 기간 동안에 고체가 침전된다. 혼합물을 여과한다. 여과박을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점 102 내지 112℃의 솜털과 같은 백색 고체 0.7g(13%)을 수득한다.
C30H32F2NNaO5ㆍ0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C;64.74, H;5.98, N;2.52
실측치 : C;64.50, H;5.97, N;2.39
[실시예 86]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-2H-1-벤조피란-2-온
상기 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 1-부탄올 100ml 중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 7-(3-클로로프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-온 2.4g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 융점 99 내지 120℃(분해)의 연황색 결정 3.6g(71%)을 수득한다. 재결정화 용매로는 2-프로판올을 사용한다.
[C30H29F2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;71.27, H;5.78, N;2.77
실측치 : C;71.02, H;5.89, N;2.63
[실시예 87]
2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르 푸마레이트[4:3]
상기 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 디메틸포름아미드 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 2-(3-클로로프로폭시)벤조산 에틸 에스테르 2.4g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 검 잔류물 5.7g을 수득한다. 검을 실리카겔 100g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 벤젠중 35% 아세톤으로 용출시킨 분획들을 합하고 농축하여 연황색 검 잔류물 3.0g을 수득한다. 검을 푸마르산 염으로 전환시키고 고체를 2-프로판올로 2회 재결정화시켜 융점 138 내지 141℃의 백색 고체 2.0g(32%)을 수득한다.
[C33H36F2NO7에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.43, H;6.08, N;2.35
실측치 : C;66.25, H;6.08, N;2.27
[실시예 88]
2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸 에스테르
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 32.79g(0.116몰), 2-(3-클로로프로폭시)벤조산 에틸 에스테르 27.04g(0.114몰) 및 탄산칼륨 19.40g(0.140몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.4g을 함유하는 디에톡시에탄 500ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반능 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨, 아황산나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름층을 무수 황상나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일 56.20g을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼 83.5g 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 수도를 갖는 분획들을 합한다. 시료 6.49g(56.5%)을 진공중 80℃에서 밤새 건조시키고 분석한다.
1H NMR(CDCL3) ; δ7.8(m, 1, 에스테르에 오르토 위치인 방향족 양성자) 7.0(m, 11, 방향족 물질), 4.3(q, 2, C-O-CH2),4.1(t, 2, -OCH2), 3.5(d, 1, 메틴), 1.3(t, 3, CH3), 1.7 내지 3.0(m, 13, 지방족 물질).
[C30H33NO3F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.00, H;6.74, N;2.84
실측치 : C;72.98, H;6.70, N;2.93
[실시예 89]
1-[4-[5-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]펜톡시]-3-메톡시페닐]에타논 헤미하이드이트
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.03g(0.021몰), 1-[4-(5-클로로펜톡시)-3-메톡시페닐]에타논 5.69g(0.021몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과하고, 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물로 수회 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 2% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 시료를 대기에 24시간 동안 노출시킨 다음 진공중 70℃에서 밤새 건조시켜 갈색 오일 2.7g(24.6%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) ; δ6.8 내지 7.6(m, 11, 방향족 물질) δ4.1(t, 2, -OCH3), δ3.9(s, 3, OCH3), δ3.4 내지 3.6(d, 1, 디플루오로페닐 그룹의 메틴) δ2.5(s, 3,
Figure kpo00095
, δ1 내지 3.0(m, 18, 지방족 물질 및 0.5 H2O).
[C32H38NO3.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;72.43, H;7.22, N;2.64
실측치 : C;72.75, H;7.23, N;2.57
[실시예 90]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤즈아미드 푸마레이트[2:3]
탄산칼륨 5.53g(0.02125몰) 및 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.10g(0.02125몰) 및 4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미드 4.53g(0.02125몰)의 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물로 추출한다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 이 물질을 푸마레이트 염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 백색 결정성 고체를 진공중 65℃에서 밤새 건조시켜 융점 193 내지 194℃의 백색 결정성 생성물 5.47g(40.3%)을 수득한다.
[C34H36N2O8F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.94, H;5.68, N;4.39
실측치 : C;64.03, H;5.73, N;4.37
[실시예 91]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-[4-(메틸설포닐)페녹시]프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
탄산칼륨 5.53g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 6.02g(0.021몰) 및 1-(3-클로로프로폭시)-4-(메틸설포닐)벤젠 5.22g(0.021몰)의 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건조시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 물로 추출한다. 클로로포름층을 건고시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 암갈색 오일을 옥살레이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 백색 고체를 수득한다. 이 물질을 진공중 65℃에서 밤새 건조시켜 융점 202 내지 204℃의 백색 결정성 고체 6.21g(50.1%)을 수득한다.
[C30H33NSO7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.11, H;5.64, N;2.38
실측치 : C;60.99, H;5.64, N;2.36
[실시예 92]
1-[4-[6-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]헥실옥시]-3-메톡시페닐-에타논
실시예 1의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 부탄올 중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘 메탄올, 1-[4-(6-클로로헥속시)-3-메톡시페닐]에타논 및 탄산나트륨의 혼합물을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 93]
1-[4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]프로폭시]-2-메톡시페닐]에타논
실시예 1 및 66의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 3-(p-아세틸-m-메톡시페녹시)프로필 콜로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 94]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[3-(2-하이드록시페녹시)프로필]-4-피페리딘메탄올
실시예 2의 방법에 따라, 요오드화칼륨 촉매를 사용하여 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 2-(3-클로로프로폭시)-1-벤질옥시벤젠을 반응시켜 1-[3-(2-벤질옥시페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올을 수득한 다음, 이를 탄소상 팔라듐 촉매상에 수소와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 95]
α,α-[비스(4-플루오로페닐)]-1-[3-[4-(메틸설피닐)페녹시]프로필]-4-피페리딘 메탄올 푸마레이트
실시예 1 및 82의 방법에 따라 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 1-(3-클로로프로폭시)-4-(메틸설피닐)벤젠을 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득한 다음, 유리 염기를 푸마르산과반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 96]
4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]프로폭시]-2-메톡시페닐]에타논 하이드로클로라이드[1:1]
상기 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 제조한다. 1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 4-(3-클로로프로폭시)벤젠설폰아미드 2.5g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 검 잔류물을 수득한다. 검을 에테르성 염화수소로 하이드로클로라이드 전환시키고 고체를 무수 에탄올로 재결정화시켜 융점 152 내지 175℃의 백색 고체 3.5g(64%)을 수득한다.
[C27H31ClF2N2O4S에 대한 원소분석]
계산치 : C;58.64, H;5.65, N;5.06
실측치 : C;58.43, H;5.68, N;5.06
[실시예 97]
N-4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]메틴설폰아미드
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 N-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]메탄설폰아미드를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 98]
N-4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]-1N'-메틸 우레아
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 N-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]-N'-메틸우레아를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 99]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]카밤산 에틸 에스테르
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 N-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]카밤산 에틸 에스테르를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 100]
N-[3-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]페닐]우레아
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 N-[3-(3-브로모프로폭시)페닐]우레아를 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 101]
N-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조산 나트륨염
실시예 1 및 85의 방법에 따라, 상응하는 3-메톡시 화합물 대신 4-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시벤조산을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 102]
1-4-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-2-하이드록시페닐에타논
실시예 1의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 1-[4-(3-브로모프로폭시)-2-하이드록시페닐]에타논을 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 103]
7-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
아세토니트릴 150ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 7-(3-클로로프로폭시)-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 3.1g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하여 검 잔류물을 수득한다. 검을 플로리실,120g상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 벤젠중 10% 아세톤으로 용출시킨 목적하는 분회들을 합하고 감압하에서 농축하여 유리 잔류물을 수득한다. 유리를 에테르-이소프로판올에 용해시키고 에테르성 염화수소로 처리한다. 침전된 고체를 여과로 수거하고 무수 에탄올로 재결정화시켜 융점 191℃(분해)의 백색 고체 1.9g(31%)을 수득한다.
[C30H33NSO7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.11, H;5.64, N;2.38
실측치 : C;60.99, H;5.64, N;2.36
[실시예 104]
7-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)하이드록세메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-2-온 하이드로클라이드
실시예 103의 방법에 따라, [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올과 7-(3-브로모프로폭시)-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-온을 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 105]
1-[4-[3-[4-(디페닐메틸렌)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
4-디페닐 메틸렌 피페리딘 7.5g(0.030몰), 3-(p-아세틸-O-메톡시페녹시)프로필 브로마이드 6.3g(0.032몰), 탄산칼륨 25g 및 톨루엔 150ml의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과하고 용매를 감압에서 제거한다. 잔류 오일을 벤젠에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 유리 염기를 이소프로판올에 용해시키고 무수 에테르 중의 옥살산 디하이드레이트 3.8g(0.03몰)으로 처리한다. 분리된 백색 염을 이소프로판올-메탄올 혼합물로 재결정화시켜 융점 186 내지 188℃의 생성물 8.5g(54%)을 수득한다.
[C32H36NO7.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.29, H;6.54, N;2.53
실측치 : C;69.20, H;6.49, N;2.71
[실시예 106]
1-[4-[3-[4-(사이클로헥실페닐메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일]프로폭시]-3-메톡시페닐]에타논 옥살레이트 하이드레이트[1:1:0.5]
4-(α-사이클로헥실페닐메틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 및 3-(p-아세틸-O-메톡시페녹시)프로필클로로라이드의 혼합물을 디메틸포름아미드 중의 중탄산 나트륨과 반응시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하고, 이 유리 염기를 플로리실,컬럼상에서 벤젠으로 용출시켜 분리하여 융점 110℃의 표제염을 제조한다.
[C64H84N2O15에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.55, H;7.55, N;2.50
실측치 : C;68.79, H;7.64, N;2.47
[실시예 107]
1-[4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메톡시페닐]에타논 하이드로클로라이드[1:1]
상기 화합물을 실시예 1의 화합물을 합성하는데 사용된 방법에 따라 제조한다. 1-부탄올 100ml중의 [α,α-비스(p-플루오로페닐)]-4-피페리딘메탄올 3.0g(0.01몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시페닐]에타논 2.4g(0.01몰), 무수 탄산나트륨 5.3g(0.05몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 반응시켜 검 잔류물을 수득한다. 검을 플로리실
Figure kpo00096
80g 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 벤젠중 20% 아세톤으로 용출시킨 분획들을 합하고 감압하에서 농축하여 고체 잔류물을 수득한다.
고체를 하이드로클로라이드로 전환시키고, 이 고체를 2-프로판올-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 196 내지 197℃의 백색 분말 2.2g(40%)을 수득한다.
[C30H34ClF2NO4에 대한 원소분석]
계산치 : C;65.99, H;6.28, N;2.57
실측치 : C;65.87, H;6.31, N;2.54
[실시예 108]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]피페리딘
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘(유리 염기 6.90g, 0.024몰), 1,3-디클로로-2-(3-클로로프로폭시)벤젠 5.72g(0.024몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시킨다. 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 냉독기내 메탄올 50ml에서 밤새 놓아둔다. 백색고체를 수득하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 101.5 내지 103℃의 백색 결정성 고체 3.26g(27.7%)을 수득한다.
[C27H27NOCl2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.13, H;5.55, N;2.85
실측치 : C;66.12, H;5.56, N;2.88
[실시예 109]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]피페리딘 옥살레이트[1:1]
실시예 108의 화합물의 유리염기를 옥살레이트염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 158 내지 161℃의 표제화합물을 수득한다.
[C29H29NO5Cl2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;60.01, H;5.04, N;2.44
실측치 : C;60.02, H;5.07, N;2.46
[실시예 110]
2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조니트릴
4-[비스(4-플루오로페닐)메닐]피페리딘 7.41g(0.025몰), 2-(3-클로로프로폭시)벤조니틀릴 4.90g(0.025몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 혼합물을 건고시키고 생성된 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색오일을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르로 연마하고 냉동기에서 밤새 놓아둔다. 백색결정을 수득하고 진공중 실온에서 밤새 건조시켜 융점 88.5 내지 90℃의 분석적으로 순수한 물질 5.15g(46.1%)을 수득한다.
[C28H28N2OF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;75.31, H;6.32, N;6.27
실측치 : C;75.16, H;6.34, N;6.26
[실시예 111]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-(페닐티오)에틸]-4-피페리딘메탄올 말리에이트[1:1]
그리그나드용액을 테트라하이드로푸란(빙욕)중에서 마그네슘 5.81g(0.242몰) 및 p-플루오로 브로모벤젠 42.4g(0.242몰)으로부터 제조한다. 테트라하이드로푸란 약 350ml중의 이 그리그나드 시약을 실온에서 약 3시간동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 500ml첨가 깔때기에 절소하에서 옮긴다. 이 용액을 테트라하이드로푸란 약 200ml중의 1-[2-(페닐티오)에틸]-4-피페리딘카복실산 에틸 에스테르 29.10g(0.1몰)의 테트라하이드로푸란 용액에 적가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 염화암모늄 35g을 함유하는 얼음에 붓는다. 용액을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 5% 수산화나트륨으로 역추출한다. 클로로포름을 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트염으로 전환시키고, 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 171 내지 173℃의 백색 결정성 생성물 5.0g(취한분취량 기준으로 56.5%수율)을 수득한다.
[C30H31NO5SF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.85, H;5.62, N;2.52
실측치 : C;64.80, H;5.62, N;2.45
[실시예 112]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-[2-(페닐티오)에틸]피페리딘
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-(페닐티오)에틸]-4-피페리딘메탄올 말리에이트 26.13g(0.047몰)을 메틸렌 클로라이드와 약 알칼리성 용액사이에 분배시킴으로써 유리염기로 전환시키고 유리층을 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 6N염산 100ml를 함유하는 메탄올 150ml에 용해시키고 용액을 온화한 환류에서 4.5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-50% 수산화나트륨 혼합물로 알칼리성화한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 증발시켜, 결정화되는 오일을 수득한다. 고체를 메탄올에서 연마한 다음, 동결건조시키고, 여과하여 융점 101.5 내지 103.5℃의 표제화합물을 60%수율로 수득한다.
[C26H25NSF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.08, H;5.98, N;3.32
실측치 : C;74.12, H;5.96, N;3.25
[실시예 113]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-4-피페리딘메탄올
아세토니트릴 600ml중의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올 5.85g(0.0193몰), 2-클로로에틸-p-클로로페닐설폰 4.76g(0.020몰) 및 탄산나트륨 4.90g(0.0462몰)의 혼합물을 65℃에서 18시간동안 가열한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드(400ml), 메탄올(50ml) 및 헥산(200ml)의 혼합물로 재결정화시켜 융점 211 내지 212℃의 백색결정성 고체 6.99g(71.7%)을 수득한다.
[C26H26NO3SF2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.72, H;5.18, N;2.77
실측치 : C;61.51, H;5.16, N;2.81
[실시예 114]
1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘
빙초산 100ml 및 2M 황산 40ml중의 α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐에틸]-4-피페리딘메탄올 2.74g(0.0054몰)의 혼합물을 6시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드-헥산으로 재결정화시켜 융점 152 내지 153℃의 백색 결정성 고체 1.95g(74%)을 수득한다.
[C26H24NO2SClF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.99, H;4.96, N;2.87
실측치 : C;64.24, H;4.95, N;2.84
[실시예 115]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(페닐설포닐)프로필]피페리딘 푸마레이트[1:1:1.5]
n-부탄올 300ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.74g(0.02몰), 3-클로로프로필 페닐설폰 4.36g(0.02몰), 탄산나트륨 3.18g(0.03몰) 및 요오드화칼륨 0.3g의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 건고시키고, 잔류물을 클로로포름-5%수산화나트륨 및 이어서 클로로포름-물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음, 오일을 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 이소프로필 알콜-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 172 내지 173℃의 백색 고체 3.31g(25.7%)을 수득한다.
[C22H35NO8F2S에 대한 원소분석]
계산치 : C;61.58, H;5.48, N;2.18
실측치 : C;61.69, H;5.54, N;2.14
[실시예 116]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]피페리딘 말리레이트[1:1]
아세토니트릴 400ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 4.22g(0.0147몰), 2-클로로에틸-p-클로로페닐 설폰 3.63g(0.0152몰) 및 탄산나트륨 4.1g(0.039몰)의 혼합물을 22시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트 염으로 전환시키고, 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 185 내지 186℃의 백색 결정성 고체 6.84g(76.9%)을 수득한다.
[C30H30NO6SF2Cl에 대한 원소분석]
계산치 : C;59.45, H;4.99, N;2.31
실측치 : C;59.57, H;4.99, N;2.32
[실시예 117]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-(페닐설포닐)에틸]피페리딘 말리에이트[1:1]
아세토니트릴 500ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.20g(0.016몰), 2-클로로에틸페닐 설폰 3.32g(0.0162몰) 및 탄산칼륨 500g(0.0362몰)의 혼합물을 19시간동안 환류시킨다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 희 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 유기용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트 염으로 전환시키고, 염을 메탄올-에테르로 재결정화시켜 융점 183.5 내지 184.5℃의 백색 결정성 고체 4.82g(52.4%)을 수득한다.
[C30H31NO6F2S에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.04, H;5.47, N;2.45
실측치 : C;62.88, H;5.40, N;2.45
[실시예 118]
1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴
2-(브로모메틸-1,4-벤조디옥산 6.24g(0.027몰), α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 0.027몰 및 탄산칼륨 6.91g(0.05몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류시킨 다음 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건고시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 물및5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한다. NMR결과 생성물 : 출발물질의 비는 2/1이다. 이어서 반응 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g 및 탄산칼륨 6.91g(0.05몰)을 함유하는 1-부탄올 350ml에서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 건고시키고, 생성된 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5%수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 오일을 수득한 다음, 오일을 메탄올로 결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 130 내지 131.5℃의 백색 결정성 생성물 7.18g(62.6%)을 수득한다.
[C28H28N2O2에 대한 원소분석]
계산치 : C;79.22, H;6.65, N;6.60
실측치 : C;78.88, H;6.62, N;6.56
[실시예 119]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 옥살레이트[1:1]
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 6.78g(0.05몰) 및 α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 7.72g(0.028몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.4g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층을 1N황산 및 이어서 5%수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름을 진공중에서 제거하여 갈색오일을 수득한다. 오일을 옥살레이트염으로 전환시키고, 염을 메탄올로 결정화시킨다. 염을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 226 내지 227℃(분해)의 백색고체 8.36g(52.2%)을 수득한다.
[C33H36N2O7에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.21, H;6.34, N;4.89
실측치 : C;68.78, H;6.32, N;4.84
[실시예 120]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴
α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 5.80g(0.02몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 4.84g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.60g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 디메틸포름아미드 400ml중 68℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 아세톤이 함유된 갈색유리병에 옮긴다. 오일을 디에틸 에테르로 연마하고, 진공중 80℃에서 밤새 펌핑 건조시켜 오일 2.37g(23.9%)을 수득한다.
[C32H36N2O3에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.39, H;7.31, N;5.64
실측치 : C;77.00, H;7.35, N;5.63
[실시예 121]
1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴
α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 5.80g(0.02몰), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논 6.02g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.60g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 아세토니트릴 400ml중 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 환류에서 밤새 교반한 다음, 건고시키고, 생성된 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암황색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 순수한 분획들을 합하고, 오일을 디에틸 에테르로 연마한다. 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 연황색 오일 5.96g(58.4%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) ; δ7.2 내지 7.8(m, 12, 방향족 물질), 6.9(d, 1, 방향족 물질), 4.1(t, 2, CH2O), 3.9(s, 3, -OCH3), 2.5(s, 3, C-CH-3), 1.1 내지 2.4(m, 17, 지방족 물질).
[C33H38N2O3에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.61, H;7.50, N;5.48
실측치 : C;76.96, H;7.55, N;5.35
[실시예 122]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드
1-부탄올 100ml중의 α,α-디페닐-3-피롤리딘 아세트아미드 5.00g(0.018몰), 3-클로로-1-[(4-아세틸-2-메톡시)페녹시]프로판 4.14g(0.018몰) 및 탄산나트륨 1.91g(0.018몰)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 진공중에서 농축한다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 300ml에 용해시키고, 희 수산화나트륨 100ml, 희 염산 100ml 및 희 수산화나트륨 100ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 황색 유리 7.70g(88%)을 수득한다. 유리를 메틸렌 클로라이드-디에틸 에테르로 결정화시켜 에테르를 함유하는 미세한 황갈색 분말 5.70g(67%)을 수득한다. 분말을 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 재결정화시켜 융점 143.5 내지 148.5℃의 회색을 띤 백색분말을 수득한다.
[C30H34N2O4에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.05, H;7.04, N;5.76
실측치 : C;73.80, H;7.01, N;5.80
[실시예 123]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-4-피롤리딘아세트아미드 푸마레이트 하이드레이트[1:0.5:1]
α,α-디페닐-4-피롤리딘아세트아미드 5.88g(0.02몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 4.84g(0.02몰) 및 탄산칼륨 6.91g(0.05몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 층 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 회전 증발기로 제거한다. 수득한 잔류물을 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 수득한 백색 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 211 내지 213℃의 백색 고체 3.71g(32.2%)을 수득한다.
[C33H40N2O7에 대한 원소분석]
계산치 : C;68.73, H;6.99, N;4.86
실측치 : C;68.56, H;6.72, N;4.60
[실시예 124]
1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-디페닐-4-피레리딘 아세트아미드 푸마레이트 하이드레이트[1:0.5:1]
α,α-디페닐-4-피레리딘아세트아미드 6.0g(0.02몰), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논 6.02g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.60g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 아세토니트릴 300ml중 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 검상 잔류물을 수득한다. 이 물질을 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고, 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 169 내지 171℃의 백색 고체 5.91g(50.0%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) ; δ7.7(m, 12, 방향족 물질), 6.9(d, 1, 방향족 물질), 5.8 내지 6.4(br s, 2, NH2), 5.1(br s, 1-1/2 H2O), 3.9(t, 2, CH2O), 3.9(s, 3, OCH3), 2.5(s, 3, -CH3), 1.1 내지 2.4(m, 15, 지방족 물질).
[C34H42N2O7에 대한 원소분석]
계산치 : C;69.13, H;7.17, N;4.74
실측치 : C;69.22, H;6.89, N;4.44
[실시예 125]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판아미드 하이드레이트[1:0.5]
α,α-디페닐-3-피레리딘프로판아미드 7.00g(0.0227몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 5.50g(0.0227몰) 및 탄산칼륨 11.2g(0.08몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시킨고, 생성된 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 디메톡시에탄-에틸 아세테이트로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피한다. 순수한 물질의 분획들을 합하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 연황색 무정형 고체 3.75g(31.5%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) ; δ7.7(m, 12, 방향족 물질), 6.9(d, 1, 방향족 물질), 5.8 내지 6.4(br s, 2, NH2), 5.1(br s, 1-1/2 H2O), 3.9(t, 2, CH2O), 3.9(s, 3, OCH3), 2.5(s, 3, -CH3), 1.1 내지 2.4(m, 15, 지방족 물질).
[C32H39N2O4.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.40, H;7.51, N;5.35
실측치 : C;73.42, H;7.47, N;5.22
[실시예 126]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]피페리딘 옥살레이트[1:1]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 5.53g(0.019몰), 2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산 4.39g(0.019몰) 및 탄산칼륨 7.80g(0.056몰)이 혼합물을 아세토니트릴 250ml중 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름을 제거하여 황색을 띤 갈색 오일을 수득한 다음, 이 오일을 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 142 내지 145℃의 백색 고체 3.63g(36.3%)을 수득한다.
[C29H29NO6F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.28, H;5.56, N;2.61
실측치 : C;66.06, H;5.50, N;2.61
[실시예 127]
1-[2-(2,6-디클로로페녹시)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴
아세토니트릴 350ml중의 α,α-디페닐-3-피레리딘프로판니트릴 6.09g(0.021몰), 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디클로로벤젠 5.63g(0.021몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.53g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.2g과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 혼합물을 건고시킨 다음, 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 이어서 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일 12.2g을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 20% 에틸 아세테이트-헥산 및 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 순수한 물질의 분획들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 갈색 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 갈색 오일 5.49g(54.5%)을 수득한다.
[C28H28N2OCl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.14, H;5.89, N;5.84
실측치 : C;70.08, H;5.88, N;5.76
[실시예 128]
1-[5-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)펜틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 하이드레이트[1:0.5]
α,α-디페닐-3-피레리딘프로판니트릴 5.80g(0.02몰), 1-[4-(5-클로로펜톡시)-3-메톡시페닐]에타논 5.42g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 물로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 클로로포름을 회전 증발기로 제거한 다음 여과한다. 클로로포름을 제거하으로써 수득한 오일을 실리카겔 상에서 메탄올-에틸 아세테이트(4:96 v/v)로 용출시켜 컬럼 크로마토그라피(플래쉬 크로마토그라피)한다. 유사한 분획들을 합하고 용매를 제거하여 맑은 갈색 오일을 수득한다. 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시킨다. 오일을 디에틸 에테르로 연마하고, 다시 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 맑은 갈색 오일 6.37g(59.6%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ7.2 내지 7.8(m, 12, 방향족 물질), 6.9(d, 1, 방향족 물질), 4.1(t, 2, CH2O), 3.9(s, 3, OCH3), 2.5(s, 3,
Figure kpo00097
CH3), 1.1 내지 2.4(m, 19, 지방족 물질).
[C34H41N2O3.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;76.52, H;7.74, N;5.25
실측치 : C;76.37, H;7.65, N;5.19
[실시예 129]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐_4-피페리딘아세토니트릴 말리에이트[1:0.5]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피레리딘 아세토니트릴 6.45g(0.21몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 5.00g(0.021몰), 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시킨 다음 클로로포름과 물 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고, 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 158 내지 160℃의 백색 결정 6.80g(51.8%)을 수득한다.
[C35H36N2O7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.24, H;5.72, N;4.14
실측치 : C;66.13, H;5.69, N;4.41
[실시예 130]
1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-아세토니트릴 말리에이트[1:1]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘 아세토니트릴 옥살레이트 5.99g(0.0192몰) 및 1,3-디클로로-2-(3-클로로프로폭시)벤젠 4.76g(0.02몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.53g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 생성된 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 밝은 갈색 오일을 수득한다. 전체 오일을 말리에이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 162 내지 163℃의 백색 결정 4.55g(37.5%)을 수득한다.
[실시예 131]
1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 옥살레이트[1:1]
1-부탄올 350ml중의 α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 5.80g(0.02몰) 및 1,3-디클로로-2-(3-클로로프로폭시)벤젠 4.76g(0.02몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.54g(0.04몰) 및요오드화칼륨 0.2g와 함께 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 수 회 분배시킨다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 전체 오일을 옥살레이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고, 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 159 내지 161℃의 백색 결정 7.23g(62%)을 수득한다.
[C31H32N2O5Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.81, H;5.53, N;4.80
실측치 : C;64.02, H;5.61, N;4.86
[실시예 132]
1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-비스(4-플루오로페닐-4-피페리딘아세토니트릴 푸마레이트[1:1]
α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피레리딘 아세토니트릴 5.38g(0.0172몰) 및 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에타논 5.20g(0.0172몰)의 혼합물을 탄산칼륨 5.54g(0.04몰) 및 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 아세토니트릴 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 수회 분배시킨다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 염을 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시키고, 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 181.5 내지 182℃의 백색 결정 5.78g(51.7%)을 수득한다.
[C36H38N2O7F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.66, H;5.90, N;4.32
실측치 : C;66.56, H;5.92, N;4.28
[실시예 133]
1-[2-(2,6-디클로로페녹시)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판아미드
α,α-디페닐-3-피레리딘프로판니트릴 7.65g(0.025몰), 2-(2-브로모에톡시)-1,3-디클로로벤젠 6.70g(0.025몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 아세토니트릴 350ml중 환류에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 건고시키고 잔류물을 클로로포름과 물사이에 수 회 분배시킨다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일 12.91g을 수득한다. 전체 오일을 실리카 상에서 75-25v/v 에틸 아세테이트-헥산 및 100% 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피 한다. 유사한 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 잔류 오일을 진공중 65℃에서 밤새 건조시켜 맑은 오일 6.98g(56.1%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.9 내지 7.5(m, 13, 방향족 물질), 6.0(br, 2, NH2), 4.0(t, 2, O-CH2), 2.7(t, 2, N-CH2), 1.0 내지 2.3(m, 11, 지방족 물질).
[C28H30N2O2Cl2에 대한 원소분석]
계산치 : C;67.61, H;6.08, N;5.63
실측치 : C;67.52, H;6.08, N;5.63
[실시예 134]
α-[1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-α-(4-플루오로페닐-2-피리딘 아세토니트릴 푸마레이트[1:1]
α-(4-플루오로페닐)-α-(4-피페리디닐)-2-피리딘아세토니트릴7.18g(0.024몰), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 5.89g(0.024몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.15g을 함유하는 1-부탄올 350ml중에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 1N 황산, 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 푸마레이트 염으로 전환시키고 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화 시킨다. 수득한 백색 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 166 내지 167℃의 백색 결정 9.43g(62.7%)을 수득한다.
[C24H36N3O7F에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.11, H;5.87, N;6.80
실측치 : C;65.57, H;5.89, N;6.70
*(NMR 결과 1/4 H2O가 발견됨)
[실시예 135]
α-[1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-α-(4-플루오로페닐)-2-피리딘 아세토니트릴 푸마레이트 하이드레이트[1:1:1]
실시예 134에서 제조된 화합물의 분획을 3일동안 공기에 노출시켜 융점 166 내지 167℃의 표제 화합물을 제조한다.
[C34H38N3O8F에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.24, H;6.02, N;6.61
실측치 : C;64.07, H;5.82, N;6.58
[실시예 136]
α,α-디페닐-1-[3-(8-퀴놀리닐옥시)프로필]-3-피페리딘프로판니트릴 하이드레이트[1:0.5]
α,α-디페닐-3-피레리딘프로판니트릴 8.12g(0.028몰), 8-(3-클로로프로폭시)퀴놀린 6.18g(0.028올) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 회전 증발기 상에서 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암적색 덩어리를 수득한다. 이 물질을 실리카겔 컬럼상에서 10% 메탄올-에틸 아세테이트, 20% 메탄올-에틸 아세테이트 및 50% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 회전 증발기로 제거한다. 수득한 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 암흑색 잔류물 5.29g(39%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ8.9(m, 1, 환에서 N에 오르토 위치인 양성자) 7.9 내지 8.1(m, 1, 환에서 N에 파라 위치인 양성자), 6.9 내지 7.6(m, 14, 방향족 물질), 4.2(t, 2, 산소원자에 인접한 메틸렌), 1.2 내지 2.7(m, 16, 지방족 양성자, 및 0.5 H2O로부터의 1H).
[C32H33N3O1.5에 대한 원소분석]
계산치 : C;79.31, H;7.07, N;8.67
실측치 : C;79.47, H;7.19, N;8.69
[실시예 137]
8-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]퀴놀리 하이드레이트[1:0.5]
4-(α-p-플루오로페닐)-p-플루오로벤질 피페리딘 8.03g(0.028몰), 8-(3-클로로프로폭시)퀴놀린 6.18g(0.028몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.3g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 활성화 목탄을 통해 여과하고 용매를 회전 증발기로 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 다음 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암적색 덩어리를 수득한다. 이 물질을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트중 10,20 및 50% 메탄올로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 암적색 생성물 3.74g(28%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ8.9(m, 1, 환에서 N에 오르토 위치인 양성자) 7.9 내지 8.1(m, 1, 환에서 N에 파라 위치인 양성자), 6.9 내지 7.4(m, 12, 방향족 물질), 4.2(t, 2, O에 부착된 CH2), 3.5(d, 1,2개의 방향족환에 부탁된 메틴), 1.0 내지 3.2(m, 14, 지방족 양성자, 및 0.5 H2O에 대한 1H).
[C30H30.50N2O7.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;75.53, H;6.44, N;5.87
실측치 : C;75.66, H;6.56, N;5.86
[실시예 138]
2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 하이드레이트[1:0.5]
수산화칼륨 16.8g(0.30몰)을 함유하는 200 에탄올 400ml중의 2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조산 에틸에스테르 25.3g(0.051몰)의 용액을 환류에서 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 농축하여 대략 200ml의 용적으로 만든다. 반응 혼합물을 1N 황산으로 산성화한다. 산성 층을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 검상 잔류물을 수드한다. 이 물질을 20% 메탄올-80% 에틸 아세테이트 및 50% 메탄올-50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 물질 5.72g(23.6%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ9.2(br, 2, COOH 및 0.5 H2O), 7.8(m, 1, COOH 다음의 H), 6.7 내지 7.3(m, 11, 방향족 물질), 4.1(m, 2, 산소에 인접한 CH2), 1.5 내지 3.66(m, 14, 지방족 물질).
[C30H30NO3.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;70.87, H;6.37, N;2.95
실측치 : C;71.42, H;6.31, N;3.01
[실시예 139]
4-[비스[(4-플루오로페닐)메틸]-N-페닐-1-피페리딘 프로판아민 말리에이트[1:2]
아닐린(204.4g, 2.2몰) 200ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피페리딘 35.27g(0.097몰)의 용액을 100℃에서 밤새 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 1N 황산으로 수 회 추출한다. 클로로포름 층을 5% 수산화나트륨으로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용액을 여과한 다음 용매를 진공중에서 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 말리에이트 염으로 전환시킨 다음 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화시킨다. 수득한 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 153 내지 154℃의 밝은 갈색 고체 29.84g(47.1%)을 수득한다.
[C27H30N2OF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;64.41, H;5.87, N;4.29
실측치 : C;64.36, H;5.87, N;4.39
[실시예 140]
N-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로필]-N-메틸벤젠아민
N-메틸아닐린 100ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피페리딘 8.43g(0.023몰)의 용액을 100℃에서 30시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 클로로포름 300ml로 희석한다. 클로로포름 층을 1N 황산 3개의 100ml 분획(각각 리터머스 시험지에 대해 중성)으로 추출한다. 추출에 사용된 1N 황산 4개의 100ml 분획은 리터머스 시험지에 대해 강산성이다. 이 4개의 분획을 얼음 및 50% 수산화나트륨으로 알칼리성화한 다음 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 5% 수산화나트륨으로 역추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 클로로포름을 회전 증발기로 제거하여 적색을 띤 갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 잔류물을 수득하고 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 갈색 오일 4.41g(44.1%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.6 내지 7.2(m, 13, 방향족 물질), 3.5(d, 1, 방향족 핵에 부착된 메틴), 3.3(t, 2, 방향족 N에 부착된 메틸렌), 2.9(s, 3, N-CH2), 1.1 내지 2.7(m, 13, 지방족 물질).
[C328H32N2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.39, H;7.42, N;6.45
실측치 : C;77.44, H;7.44, N;6.42
[실시예 141]
1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α, α-비스(4-플루오로페닐)3-피페리딘아세토니트릴 옥살레이트 하이드레이트[1:1:1]
α,α-비스(4-플루오로페닐)피레리딘 아세토니트릴 6.55g(0.02몰) 및 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에타논 5.08g(0.02몰) 및 탄산칼륨 5.53g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 온화한 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름을 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 옥살레이트 염으로 전환시킨 다음, 메탄올-디에틸 에테르로 2회 재결정화시킨다. 염을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 108 내지 109℃의 백색 결정성 고체 2.28g(17.4%)을 수득한다.
[C33H36N2O8F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;63.25, H;5.79, N;4.47
실측치 : C;63.08, H;5.48, N;4.39
[실시예 142]
1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-3-피레리딘아세토니트릴
4-(3-클로로프로폭시)벤조니트릴 6.39g(0.0327몰), α,α-비스(4-플루오로페닐)피페리딘 아세토니트릴 10.22g(0.0327몰) 및 탄산칼륨 5.54g(0.04몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 물로 역추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 시리카겔 300g상에서 50% 헥산-50% 에틸 아세테이트 및 75% 에틸 아세테이트-25% 헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고, 잔류 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시킨다. 이 물질은 밤새 건조시키는 동안 결정화된다. 수득한 고체를 이소프로판올 및 저 비점 석유 에테르 등 용적으로 재결정화 시킨다. 수득한 고체를 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 융점 132 내지 133℃의 백색 결정성 생성물 5.84g(37.9%)을 수득한다.
[C29H27N3OF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.87, H;5.77, N;8.91
실측치 : C;73.56, H;5.75, N;8.85
[실시예 143]
4-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴
4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴의 나트륨염을 60% 수산화나트륨 0.8g(0.02몰), 4-하이드록시-3-메톡시벤조티트릴 3.00g(0.02몰) 및 무수 디메틸 설폭사이드 250ml을 반응시켜 제조한다. 초기에, 용액은 흐린 백색이지만, 단시간(약 10분) 교반한후, 용액은 맑은 갈색으로 된다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피페리딘 7.26g(0.02몰)의 디메틸 설폭사이드 용액을 가하고 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반한다. 디메틸 설폭사이드를 진공중에서 제거하고, 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 유기층을 5% 수산화나트륨 및 물로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 암갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 2% 메탄올-에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 진공중에서 제거한다. 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 갈색 오일 4.40(46.2%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.8 내지 7.3(m, 11, 방향족 물질), 4.1(t, 2, -CH2O
Figure kpo00098
메틸렌), 3.8(s, 3, -OCH3), 3.4 내지 3.6(d, 1,2개의 플루오로페닐 그룹을 함유하는 탄소에 부착된 메틴), 1.2 내지 3.0(m, 13, 지방족 물질).
[C29H30N2O2F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.09, H;6.34, N;5.88
실측치 : C;72.38, H;6.34, N;5.78
* NMR결과 1/4 H2O 및 미량의 에틸 아세테이트가 발견되었다.
[실시예 144]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(1-나프탈레닐옥시)프로필]피페리딘 하이드로브로마이드 하이드레이트[1:1:0.5]
α-나프톨의 나트륨염을 디메틸 설폭사이드 300ml중에서 α-나프톨 2.59g(0.018몰) 및 60% 수산화나트륨 0.72g(0.018몰)으로부터 제조한다. 나트륨염을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 디메틸설폭사이드 100ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피페리딘 6.52g(0.018몰, 유리염기)을 가하고, 생성된 용액을 65℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 수득한 잔류물을 클로로포름-물, 클로로포름-1N 황산 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 초록색 오일을 수득한다. 오일을 하이드로브로마이드 염으로 전환시킨 다음, 메탄올-디에틸 에테르로 재결정화 시킨다. 수득한 백색 염을 진공중 80℃에서 밤새 건조시킨다. 결정성 고체를 밤새 공기에 노출시켜 융점 220 내지 223℃의 백색 결정성 고체 1.88g(18.6%)을 수득한다.
[C31H33NO1.5F2Br에 대한 원소분석]
계산치 : C;66.31, H;5.92, N;2.49
실측치 : C;66.46, H;5.84, N;2.49
[실시예 145]
2-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]퀴놀린 하이드레이트[1:0.5]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딘 프로판올의 나트륨염을 디메틸설폭사이드 300ml중에서 이의 유리 염기 6.90g(0.02몰) 및 60% 수산화나트륨 0.8g(0.02몰)으로부터 제조한다. 2-클로로퀴놀린 3.26(0.02몰)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 주말에 걸쳐 가열한다. 반응 혼합물을 건고시키고, 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름 층을 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 맑은 갈색 오일 5.16g(53.6%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.8 내지 7.9(m, 14, 방향족 물질), 4.5(t, 2, -OCH2), 3.4 및 3.6(d, 1,2개의 방향족 환에 부착된 메틴), 1.2 내지 3.1(m, 13, 남아있는 지방족 물질).
[C30H31N2O1.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;74.82, H;6.49, N;5.82
실측치 : C;74.56, H;6.36, N;5.69
[실시예 146]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2-나프탈레닐옥시)프로필]피페리딘 하이드레이트[1:0.5]
2-나프톨의 나트륨염을 디메틸설폭사이드 300ml중에서 2-나프톨 3.00g(0.0208몰) 및 60% 수산화나트륨 0.83g(0.0208몰)으로부터 제조한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 맑은 갈색 물질을 수득한다. 디메틸설폭사이드 100ml중의 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-클로로프로필)피페리딘 7.55g(0.0208몰)을 가한다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 수득한 잔류물을 클로로포름-물 및 클로로포름-5% 수산화나트륨 사이에 분배시킨다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 오일(유리 염기)을 실리카겔 상에서 50-50 에틸 아세테이트-헥산 및 75-25 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거하여 오일을 습득한다. 오일을 진공중 80℃에서 밤새 건조시키고, 실험실 공기에 밤새 노출시켜 암갈색 유리 2.97g(32.3%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.8 내지 7.8(m, 15, 방향족 물질), 4 내지 4.3(t, 2, -OCH2), 3.4 내지 3.6(d, 1,2개의 플루오로페닐 그룹에 부착된 메틴), 1.1 내지 3.0(m, 13, 지방족 물질).
[C30H31NOF2에 대한 원소분석]
계산치 : C;77.48, H;6.71, N;2.91
실측치 : C;77.86, H;6.65, N;2.94
[실시예 147]
3-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]벤조니트릴 하이드레이트[1:0.5]
4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 7.85g(0.027몰), 3-(3-클로로프로폭시)-1-벤조니트릴 5.33g(0.027몰) 및 탄산칼륨 5.84g(0.027몰)의 혼합물을 요오드화칼륨 0.2g을 함유하는 1-부탄올 350ml중 환류에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고 건고시킨다. 수득한 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물 및 5% 수산화나트륨으로 추출한다. 클로로포름 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한다. 오일을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그라피한다. 유사한 순도를 갖는 분획들을 합하고 용매를 제거한다. 잔류물을 진공중 80℃에서 밤새 건조시켜 암갈색 오일 5.65g(45.9%)을 수득한다.
1H NMR(CDCL3) : δ6.7 내지 7.3(m, 12, 방향족 물질), 3.8 내지 4.1(t, 2, 산소원자에 인접한 메틸렌), 3.4 내지 3.6(d, 1,2개의 페닐 환에 부착된 메틴), 1.1 내지 3.0(m, 13, 남아있는 지방족 양성자).
[C28H29N2O1.5F2에 대한 원소분석]
계산치 : C;73.83, H;6.42, N;6.15
실측치 : C;74.05, H;6.27, N;6.09
[표 1a]
Figure kpo00099
[표 1b]
Figure kpo00100
[표 1c]
Figure kpo00101
[표 1d]
Figure kpo00102
[표 1e]
Figure kpo00103
[표 1f]
Figure kpo00104
[표 1g]
Figure kpo00105
[표 1h]
Figure kpo00106
주 :
* 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
[분리된 토끼 대동맥에서 칼슘 채널 차단 활성에 대한 선별방법]
굶기지 않은 토끼를 죽인다. 나선형 동맥 조각을 흉부 동맥으로부터 문허[참고 : Furchgott, R.F., 및 Bhadrakom, S. (1953), J. PHARMACOL. EXP. THER. 108:129-43]에 기술된 방법으로 제조한다.
조각을 37℃로 유지시킨 수-제트 기관욕 10ml에 현탁시키고 95% 산소 및 5% 이산화탄소의 혼합물을 넣는다. 조직 반응의 등척성 기록을 그라스 힘-대체 변환기(Grass force-displacement transducer ; 모델 FT03C) 및 그라스 다원기록기(Grass polygraph)로 수행한다.
조각상의 적재 장력은 약 1g이다. 약 90분후에 최대 이완이 발생하는데, 이 기간 동안에 욕을 15 내지 20분 간격으로 교환한다. 욕은 생리 용액을 함유하므로, 유리-증류수에서 제조되고 pH 7.4로 조절된 정상욕 용액으로 칭한다. 용액의 조성(mmole/l)은 다음과 같다.
Figure kpo00107
조각을 10-5M의 최종 욕 농도에서 노르에피네프린에 대한 이들의 반응을 기본으로 하여 생활력에 대해 체크한 다음; 휴지 장력이 기본선으로 회복될 때까지 정상 욕 용액으로 세척한다. 이어서, 정상 욕 용액을 생리 용액으로 대체하는 데, 이 생리 용액은 칼슘이 없는것을 제외하고는 정상 욕 용액과 동일한 pH 및 조성을 갖는 칼슘-유리 욕 용액이다. 이어거 조각을 이 칼슘-유리 용액에서 10분 동안 항온처리한다. 이 기간동안 용액을 신선한 생리(칼슘-유리) 용액으로 3회 교환한다.
이어서 조각을 칼슘 소극화 용액으로 15분 동안 항온처리함으로써 칼슘 소모의 완전성에 대해 시험한다. 소극화 용액의 조성(mmole/l)은 다음과 같다.
Figure kpo00108
용액을 유리-증류수에서 제조하여 pH 7.4로 조정한다. 조각이 수축하는 경우, 생리 용액으로 세척한 다음 소극화 용액에서 다시 항온처리한다. 필요한 경우 조각이 비반응성이어서 칼슘이 소실될 때까지 반응을 반복한다. 다른 방법으로, 조각을 칼슘이 소실될 때까지 소극화 용액으로 재세척할 수 있다.
축적성 농도 반응 곡선(대조용)을 문헌[참조 : Van Rossum, J.M. (1963), ARCH. INT. PHAR-MACODYN. 143:299-330]에 기술된 방법으로, 작용 물질로서 염화칼슘을 사용하여 만든다. 염화칼슘의 최종 욕 농도는 0.1millimolar, 0.3millimolar 및 1.0millimolar가 될 것이다[참조 : Godfraind, T. & Kaba, A. (1969) BRIT. J. PHARMACOL. 36:549-60]. 반응은 염화칼슘의 다음 증가량을 가하기 전 대조 반응을 수득한 후, 조각을 10-7몰 농도의 시험 약제(일반식 I)를 함유하는 정상 욕 용액으로 약 1시간 동안 15 내지 20분 간격으로 세척한다[참조 : Broekaert, A 및 Godfraind, T. (1979)]. 이 기간 동안에 조직은 휴지 장력으로 회복된다.
조각을 생리 용액(칼슘-유리)에서 10분 동안 및 최종적으로 소극화 용액에서 15분 동안 항온처리한다.(여기에서, 이들 두 용액은 이 지점에서 일반식(I)의 시험 약제를 함유한다). 조각이 소극화 용액에서 수축되는 경우, 비반응성 될 때까지 언급한 용액으로 세척한다. 염화칼슘에 대한 축적성 농도 반응을 대조용 결정에 사용한 농도 범위에 걸쳐서 수행한다.
선택성 측정에 대한 최종시험으로서 α-차단활성이 존재하는지를 알아보기 위해, 조각을 연구 화합물을 함유하는 정상 욕 용액으로, 휴지 장력이 다시 기준선에 이를 때까지, 세척한다. 이어서 조각을 10-5molar의 최종 욕 농도에서, 노르에피네프린에 대한 이들의 반응성에 대해 재시험한다.
선행의 1차 선별에서, 최소 2조각을 사용하여 10-7molar에서 각 약제를 시험한다. 일정하게 칼슘 유도 수축을 적어도 20% 억제하는 이러한 화합물을 더 시험한다. 이러한 흥미있는 양성 결과를 주는 시험 약제에 대해, PA2가를 수득할 수 있다[참고 : Van Rossum (1963) 상기 참조]. 대조용으로 사용될 수 있는 참조 품목으로는 리도플라진, 딜티아젬, 니페디핀 또는 다른 적절한 약제가 있다. 이러한 시험에서, 실시예 56, 57 및 60의 화합물과 같은 더욱 활성이 있는 화합물은 칼슘 1millimolar 농도에 의해 야기된 이들 제제 10-7molar 농도에서의 수축력에서 100% 변화(감소)를 나타낸다. 참조용 칼슘 채널 차단 약제와비교해 볼때, 이들 화합물이 월등하다고 밝혀졌다.
[마취되지 않은 자발적 고혈압 쥐에 경구투여된 약제의 항고혈압 효과에 대한 시험방법]
[쥐의 외과적 제조]
찰스 리버(charles River)종의 자발적 고혈압 쥐를 나트륨, 펜토바비탈(50㎎/㎏, 복강내)로 마취시킨다.
복부 및 머리끝을 절개하여 세척한다. 약 5㎜길이의 중간선 절개를 동물 목의 등 표면 피부에서 만든다. 말단에서 약간의 굴곡을 갖는 22㎝ 길이의 브라스 튜빙(Brass tubing)을 쥐의 하복부의 오른쪽 측면 주위 및 동물의 등 아래에 있는 진단용 피부하에서 절개를 통해 통과시킨다.
이어서 동물을 뒤로 누운 위치에서 탁자에 테이프로 맨다. 대략 4㎝ 길이의 중간선을 복근벽을 통해 피부 및 다른 곳에서 가위로 절개한다. 약간의 무딘 지혈겸자를 사용하여, 피부를 중간선에서 복근으로부터 분리하여 브라스 튜브의 팁을 노출시킨다. 지혈겸자의 무딘 팁을 사용하여 적절한 각도에서 복근을 통해 조그만 구멍을 낸다.
변형된 위크 캐뉼라(modified Week's Cannula)의 원위 말단을 복강에 삽입하고 다른 말단을 이것이 동물 목의 기준선에서 존재할 때까지 브라스 튜브를 통해 꿰맨다. 브라스 튜빙을 제거하고 캐뉼라의 7㎜ 경화 폴리에틸렌 팁을 복부 동맥내에 삽입하기 위해 일직선으로 놓고 위치를 잡는다. 위치를 잡은 캐뉼라에 등장 식염수를 채운다.
복부 내장을 부드럽게 측면으로 옮겨, 동맥을 두갈래로 자른 영역에서 노출시킨다. 동맥을 분리하고 1 내지 1.5㎝ 떨어진 2실크 결찰사를 주위에 놓는다. 결찰사를 사용하여 혈액을 간단히, 온화하게 차단한다. 복부동맥을 23-게이지 피하 바늘의 팁으로 두개골을 두갈래로 펀칭한다. 바늘을 제거하고 캐뉼라의 팁을 심장을 향하여 이 구멍을 통해 삽입한다. 동맥에서 팁을 조심스럽게 수직으로 일직선으로 놓는다. 혈액을 캐뉼라를 통해 역으로 흐르게 하여 정확한 삽입을 체크한다. 캐뉼라는 등장 식염수 0.4cc 플러쉬로 혈액을 맑게 한다. 동맥에서 캐뉼라의 안정성은 캐뉼라 주위에 묶여진 결찰사를 동맥에 직접 옆으로 놓여진 등 근육층에 봉합시킴으로써 확실해진다. 캐뉼라는 또한 출구 지점에서 복부 벽에 봉합한다. 복부 내장을 재위치 시키고 복부벽 및 피부를 별도의 층에서 블랭싯 스티치로 봉합한다. 동물에 0.2ml 컴바이오틱(Combiotic ; 프로카인 페니실린 G 및 디하이드로스트랩토마이신 설페이트)를 투여한다.
목의 기부에서 복부에서 끄집어 낸 캐뉼라의 말단을 묶고 스크류 및 치과용 시멘트로 서컬(skull)에 묶은 알루미늄 튜빙의 L-형 조각을 통해 통과시킨다.
[참조 : Purdy and Ashbrook, 1978, J. PHARM, PHARMACOLOGY 30:436-41].
캐뉼라를 우리에 부착시켜 보호하기 위해, 캐뉼라를 유연한 금속 스프링(이것은 알루미늄 튜빙, 및 우리 주위에서 비교적 자유롭게 동물이 움직이는 것을 허용하는 회전장치의 부분에 부착되어 있다)의 길이를 통해 삽입한다. 회복기간 동안에, 각각의 쥐에게 테라마이신을 함유하는 5% 덱스트로즈(ltspㆍpfizer Terramycin 가용성 분말/L 5% 덱스트로즈)를 마시도록 준다.
[혈압기록]
외과 수술 다음날에, 끈을 묶은 캐뉼라를 다시 열고 회전장치에 부착한다. 폴리에틸렌 50튜빙의 길이를 채운 식염수 한 말단을 회전장치에 부착시키고 다른 말단은 연속적인 식염수-등맥 연결을 일으키는 스타탐 압력 변환기(staham pressure transducer ; 모델 P 23 ID)에 부착한다. 직접적인 동맥 혈압으로부터의 연속적인 기록을 그라스 다원기록기(모델 7)상에서 기록한다. 심박동수를 혈압 박동으로부터 측정한다.
다원기록기로부터의 혈압 시그널의 전기적 출력을 북스코 채널 심장혈관 분석기(Buxco channel Cardiovascular analyzer ; 모델 12)상에 공급한다. 혈압 시그널은 평균 1-분 기간이며 혈압 및 심박동수의 측정은 텍사스 인스트루먼트 데이타 터미날(Texas Instruments data terminal ; 모델 700 ASR)상에 나타낸다.
[쥐의 유지]
캐뉼라의 개방성을 유지하고 동물을 최대시간 동안 사용하기 위해, 동물에게 0.05 내지 0.06ml/hr의 속도로 멸균 식염수(2㎎/ml)중의 헤파린을 주입한다. 퓨리나 마우스 쵸오(Purina Mouse Chow) 및 물은 무제한으로 이용가능하다. 5% 덱스트로즈 및 테라마이신을 함유하는 용액을 1주일에 1회 주입한다. 외과적으로 준비된 쥐를 연구기간 동안에 1회 이상 사용할 수 있다. 최소 3일이 지난 후에 쥐를 다시 사용하여야만 한다. 쥐는 투여량 그룹에서는 1회만 사용한다.
[실험방법]
각각 외과적으로 준비된 쥐를 별도의 우리에 개별적으로 수용한다. 각각의 우리를 로트번호 및 수반되는 래트번호로 표지한다. 유리 염기 함량을 기준으로 계산한 시험 약제 10, 20 및 30㎎/㎏의 단일 투여량을 주사기 및 크기 16위관 영양 튜브를 사용하여 경구 투여한다. 대조용 품목은 PEG-300 : 식염수(1:1)이다. 참조용 품목은 베라파밀 및 니페디핀이다. 일반식(I)의 화합물 및 베라파밀에 대한 담체는 PEG-300:식염수(1:1)이고, 니페니핀의 경우에는 에탄올이다. 시험 및 대조용 품목에 대한 투여량 용적은 1ml/㎏ 체중이다. 동맥 혈압 및 심박동수는 각 쥐에서, 약제를 투여한 후 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360분 및 24시간 전 및 시간에 측정한다.
실시예 56 및 57의 화합물과 같은 더욱 활성인 화합물은 고혈압 쥐에서 혈압을 강하시키는 데 있어서는 니페디핀보다 활성이 약간 적지만, 활성의 지속시간은 훨씬 길다.
[관상 혈류상에서 화합물의 효과를 측정하는 방법]
관상 동맥 혈류상에서 상기 언급한 화합물의 효과를 측정하는 데 사용되는 방법은 하기 기술하는 바와 같다.
수컷 또는 암컷의 잡종개를 페노바비탈 나트륨(100㎎/㎏) 및 펜토바비탈 나트륨(전체용량 100㎎)으로 마취시킨다. 기관을 외과적으로 노출시키고, 기관 튜브를 삽입하고 개를 하버드 모델 613 호흡기(Harvard Model 613 Respirator)를 사용하여 실내 공기로 인공적으로 호흡시킨다. 심장을 4번째 늑간에서 왼쪽 개흉으로 노출시킨다. 왼쪽 전방 하향의 관상 ehdasor 대략 1.5㎝ 단편을 노출시키고 스타탐 전자기 혈류 탐침을 혈관주위에 삽입한다. 혈류 탐침 케이블을 스타탐 모델 22201 혈류 미터기에 연결시킨다. 경동맥 혈압 및 관상 동맥 혈류의 연속적인 기록을 그라스 모델 5 다원기록기를 사용하여 얻는다.
화합물을 대퇴 정맥을 통해 투여한다. 전-약제(pre-drug) 수준으로부터 관상 혈액에서 변화의 크기 및 지속기간에 있어서의 변화를 측정한다. 일반적으로, 시험할 화합물의 다중 용량을 1마리의 개에 투여한다. 용량들 사이에 적절한 간격을 두어 혈류가 대조용 수준으로 되돌아오게 한다.
설명을 하면, 실시예 56, 57, 61, 62, 69, 74, 89, 105, 106 및 128의 화합물이 0.5㎎/㎏ 화합물에서 관상 동맥 혈류를 약 75 내지 120ml/분으로 증가시킴을 알 수 있다.
[항히스타민 활성에 대한 선별방법]
본 발명의 화합물은 기니아 피그에서 항히스타민 활성을 나타낸다. 시험방법은 토지 등의 방법[참조 : Tozzi et al,Agents and Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974]의 변형 방법으로서 다음과 같다 : 기니아피그를 각각의 우리에서 18 내지 24시간 동안 굶긴다. 물은 무제한적으로 먹을 수 있게 한다. 시험일에, 3마리 그룹의 동물에게 적절한 담체에서 제조된 시험 화합물 30㎎/㎏을 복강내 주사한다. 30분 후에 히스타민을 1.2㎎/㎏(=2×LD99) 투여량 수준으로 귀 가장자리 정맥에 주사한다. 기니아 피그가 24시간 동안 생존하면 항히스타민 활성이 양성이라는 증거다. 시험 화합물에 대해 사용된 담체가 물이 아닌 경우, 이의 효과는 대조용으로 동용적을 시험하여 확인한다. 죽음으로부터 동물을 50% 보호하는 용량(PD50)을 용량-반응 곡선으로부터 확인할 수 있다. 실시예 58 및 105의 화합물이 적어도 3㎎/㎏만큼 낮은 용량에서 활성이 있다고 밝혀졌다.
[유문이 연결된 쥐에서 항 위산분비 활성에 대한 설명]
무게 130 내지 180g의 암컷 스프레이그-도올리 쥐(sprague-Dawley rat)를 개애이 스크린-바닥 우리에서 물을 무제한을 공급하면서 24시간 동안 굶긴다. 동물을 시험할 동물에 대해서는 각각 9마리 쥐의 그룹으로 정돈하고 대조용으로는 8마리 쥐의 그룹으로 정돈한다. 각 그룹에, 유문이 연결된 순간 시험 약재를 25.0㎎/㎏(0.2ml/100g 체중) 용량으로 십이지장내 주사한다. 탈이온수(2ml/㎏)를 투여한 쥐를 대조용으로 제공한다. 연결 4시간 후에, 쥐를 죽이고, 위를 회수하여, 위산을 수거하고 용적을 측정한다. 전체 염산 유출을 라디오미터(Radiometer) TTA-61 자동피펫팅 역가 시스템을 사용하여 pH7.0 종말점에 대한 전위차 역가에 의해 측정한다. 통계분석은 "스튜던츠 t-검정(student's t-test)" 유의성 검정을 사용하여 수행한다. 설명을 하면, 25㎎/㎏ 용량에서, 약 85% 및 산에서 98% 발생한 분비의 상당한 감소는 실시예 58의 화합물에 대해 수득한 결과이다. 유사한 방식으로, 실시예 105의 화합물에 대해 수득한 용적에서의 감소는 용적 및 산 둘다에서 약 65%이다.
[약제학적 조성물 및 투여]
생존 동물에게 투여하기 위한 조성물은 본 발명의 치료방법에 따른 일반식(I) 화합물 적어도 하나를 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 화합물의 유효량은 여러가지 경로중 하나로 투여할 수 있는데, 예를 들어, 엘릭시로, 캅셀제, 정제 또는 제피 정제의 경우에는 경구 투여하거나, 멸균 용액 또는 현탁액의 상태인 경우에는 비경구 투여하거나, 일부 경우에는 멸균 용역의 형태인 경우 정맥내 투여하거나, 점적제, 수제, 분말 등의 경우에는 비내투여 또는 목구멍 또는 기관지 영역에 피내 투여할 수 있다. 적절한 정제용 부형제에는 락토오즈, 감자 및 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 스테아르산 및 규산, 마그네슘 스테아레이트및 폴리비닐 피롤리딘이 포함된다.
비경구 투여를 위해, 담체 또는 부형제는 비경구적으로 허용되는 멸균 액체, 예를 들면 앰푸울에 함유되어 있는 물 또는 아라치스 오일로 이루어질 수 있다.
유리하게는, 조성물은, 각 단위가 고정 투여량의 활성 성분을 제공하도록 조정한 투여량 단위로서 제형화한다. 바람직한 투여량 형태의 예로는 정제, 제피 정제, 캅셀제, 앰푸울제, 분무제 및 좌제가 있다. 적합한 유효 투여량이 필요한 경우 다중 형태로도, 사용된 투여량 형태와 일치할 수 있도록 활성성분이 유효량을 구성해야 하는 것만이 필수적이다. 정확한 개개인의 투여량 및 1일 투여량은 물론 의사 또는 수의사가 지시하에 표준 의학 원리에 따라 결정된다. 일반적으로, 계획한 인간의 경구 투여량에 대한 하기 기준은 동물 선별시험 분야에서 공지의 제제의 활성과 비교해서, 본 발명 방법의 여러가지 지시에 따라 동일한 동물 선별시험에서 수득한 활성에 대한 지식으로 유도한 것이다. 그러나, 투여되는 활성성분의 양은 비교 동물 데이타를 인간치료에 적용하는 경우 불확실하기 때문에 이들 비교에 의해 제한될 필요는 없다.
성인의 고혈압에 대해 계획된 경구 투여량은 1일 40 내지 300㎎이며, 이를 2 또는 3회 분할 투여한다.
예를 들어, 각각 일반식(I)의 활성성분 10 내지 50㎎을 함유하는 2개의 캅셀제를 혈압을 강하시킬 목적으로 1일 2내지 3회 투여할 수 있다.
성인의 협심증을 치료하기 위해 사용하도록 계획된 경구 투여량은 1일 60 내지 400㎎이며, 이를 2 또는3회 분할 투여한다. 예를 들어, 각각 일반식(I)의 활성성분 10 내지 30㎎을 함유하는 2개의 캅셀제를 관상 혈류를 증가시킬 목적으로 1일 2 내지 5회 투여할 수 있다.
성인에 대해 항히스타민제로서 사용하도록 계획된 경구 투여량은 1일 10 내지 120㎎이며, 이를 2 또는 3회 분할 투여한다. 예를 들어, 각각 일반식(I)의 활성성분 10 내지 40㎎을 함유하는 1 또는 2개의 캅셀제제를, 통상의 냉기 또는 흡입 자극물질로 인해 발생할 수 있는 심각하지 않은 인후 및 기관지 자극으로 인한 기침을 일시적으로 덜어주기 위해, 1일 2 내지 3회 투여할 수 있다.
성인에 대해 항분비제로서 사용하도록 계획된 경구 투여량은 1일 4 내지 150㎎이며, 이를 2 또는 3회 분할 투여한다. 예를 들어, 각각 일반식(I)의 활성성분 0.5 내지 50㎎을 함유하는 1 또는 2개의 투여량을 위에서 과량의 산 분비를 일시적으로 덜어주기 위해 1일 2 내지 3회 투여할 수 있다.
피하 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여 등의 다른 투여 경로는 의약 분야의 숙련가에게는 명백하듯이, 상황에 적합한 투여량 형태를 사용하는 경우 가능하다.
여러가지 변형물 및 등가물은 본 분야의 숙련가에게는 명백하여, 본 발명의 화합물, 치료방법 및 조성물에서도본 발명의 개념 또는 범주를 벗어나지 않고서 가능할 수 있으며, 따라서 본 발명은 첨부한 청구범위로만 제한되지는 않는다.

Claims (38)

  1. 하기 일반식(Ia)의 화합물, 및 이의 산부가염, 4급 염, 수화물 및 알콜레이트를 포함하는 약제학적으로 사용되는 염중에서 선택된 화합물.
    Figure kpo00109
    상기식에서, p는 0 또는 1이고; A는 수소,
    Figure kpo00110
    ,
    Figure kpo00111
    또는
    Figure kpo00112
    이며; m은 1 내지 6의 정수이고; Q는 -CH2-이며; d 및 n은 각각 0 또는 1이고; 점선은 탄소가와 일치되도록 형성될 수 있는 이중결합을 나타내며; Ar은
    Figure kpo00113
    이고; R은
    Figure kpo00114
    또는 사이클로알킬이며; D는
    Figure kpo00115
    또는
    Figure kpo00116
    또는
    Figure kpo00117
    이고; X,Y 및 Z는 수소, 저급알킬, 할로겐,
    Figure kpo00118
    ,
    Figure kpo00119
    ,
    Figure kpo00120
    ,
    Figure kpo00121
    ,
    Figure kpo00122
    ,
    Figure kpo00123
    ,
    Figure kpo00124
    ,
    Figure kpo00125
    ,
    Figure kpo00126
    ,
    Figure kpo00127
    ,
    Figure kpo00128
    ,
    Figure kpo00129
    ,
    Figure kpo00130
    ,
    Figure kpo00131
    ,
    Figure kpo00132
    ,
    Figure kpo00133
    및
    Figure kpo00134
    중에서 선택되며; B는 산소, 황,
    Figure kpo00135
    또는
    Figure kpo00136
    이고; z는 0 또는 1이고; R1및 R2는 각각 수소 또는 저급알킬이며; M은 약제학적으로 허용되는 금속이온이고; 단, D가 페닐 또는 치환된 페닐인 동시에 (A)d가 수소, 시아노 또는 아미노카보닐이거나, 또는 α-탄소원자와 중심의 헤테로사이클 아민환의 탄소원자 사이에 이중결합이 형성되는 경우, n과 Z는 동시에 0일 수 없으며; 또한, n이 0이고 (A)d가 수소 또는 하이드록실인 경우, 또는 d가 0이고 α-탄소원자와 중심의 포화 헤테로사이클릭 아민환의 탄소원자 사이에 이중결합이 형성되는 경우, D가 페닐 또는 치환된 페닐인 동시에 (B)z가 산소를 나타낼 수는 없다.
  2. 제1항에 있어서, 7-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-2-H-1-벤조피란-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 7-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 7-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]-2-3-디하이드로-4H-1-벤조피란-2-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-(페닐티오)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]-1-[2-(페닐티오)에틸]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, α,α-비스(4-플루오로페닐)-1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-4-피레리딘메타올 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]-4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(페닐설포닐)프로필]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-[(4-클로로페닐)설포닐]에틸]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[2-(페닐설포닐)에틸]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-α,α-디페닐-4-피페리딘 아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피롤리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-디페닐-4-피페리딘아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 1-[2-(2,6-디클로로페녹시)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 1-[5-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)펜틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 1-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 1-[4-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)부틸]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 1-[2-(2,6-디클로로페녹시)에틸]-α,α-디페닐-3-피페리딘프로판아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, α-1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-α-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, α-1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-α-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, α,α-디페닐-1-[3-(8-퀴놀리닐옥시)프로필]-3-피페리딘프로판니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 8-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-N-페닐-1-피페리딘프로판아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, N-[3-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로필]-N-메틸벤젠아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-아세틸-2-메톡시페녹시)메틸]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-3-피페리딘아세트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-α,α-비스(4-플루오로페닐)-3-피페리딘아세토니트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(1-나프틸레닐옥시)프로필]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 2-[3-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리디닐]프로폭시]퀴놀린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-[3-(2-나프틸레닐옥시)프로필]피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
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