KR900003652B1 - 항 알레르기 작용을 갖는 화합물의 제조방법 - Google Patents

항 알레르기 작용을 갖는 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항 알레르기 작용을 갖는 화합물의 제조방법
본 발명은 탁월한 항 알레르기 작용(antiallergic action)을 갖는 신규의 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, Ar은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹과 같은 치환체를 갖거나 갖지 않는 피라졸로[1, 5-a]-피리딘-3-일 환을 나타내거나, 또는 벤즈-이미다졸-2-일 그룹을 나타내며, n은 0 내지 2의 정수이다.
특정 형태의 세포, 예를들어, 매스트 세포(mast cell)는 항원-항체 반응에 응하여 알레르기 반응을 조정하는 화학 조정자(chemical mediator)를 방출한다. 직접 알레르기 반응에 참여하는 화학 조정자로, 히스타민과 SRS-A(아나필락시의 서반응 물질)이 중요하다고 생각되는데, SRS-A는 특히 기관지 천식(bronchiol asthma)에 가장 중요한 역할을 한다. SRS-A는 류코트리엔 C4(1eukotriene C4; LTC4), 류코트리엔 D4(LTD4) 및 류코트리엔 E4(LTE4)의 혼합물인데, 이는 5-리폭시게나제 경로에 의한 아라키돈산의 대사산물이다. 통상적으로, 알레르기 반응의 증후를 예방, 개선 및 제거하기 위한 의약제의 연구는 화학조정자의 방출을 억제하거나 화학 조정자의 작용에 길항작용을 하는 의약제의 개발에 중점을 두어 왔다. 결과로, 항 히스타민제(예 : 디펜하이드라민, 클로로페니라민 등), SRS-A방출 억제제(디나트륨 크로모글리케이트)등이 시판되고 있다. 그러나, 기관지 천식에 대한 항 히스타민제의 효과는 신뢰할 정도가 못되며, SRS-A방출 억제제는 단지 예방 작용만을 가지며 내복적으로 사용되는 경우 효과가 없다.
그러므로 SRS-A의 작용에 길항작용을 갖는 약제는 항알레르기제로 유용하리라고 기대된다. 이 싯점에서, 단지 몇종류의 약제만이 그러한 작용을 갖는 것으로 알려져 있으며, 그들중 어느 하나도 내복적으로 사용되는 경우 그러한 작용을 갖지 않는 것으로 알려져 있다.
항 알레르기 작용을 갖는 화합물에 대한 광범위한 연구의 결과로, 본 발명자에 의해, 상기 일반식(I)으로 나타내는 신규 화합물이, 내복적으로 사용되는 경우에도, 탁월한 항 알레르기 작용, 특히 SRS-A에 의해 야기될 수 있는 과민증에 대해 극히 강력한 억제작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 일반식(I)로 나타내는 화합물은 여러가지 경로로 제조될 수 있다 : (1) 일반식(I)에서 n이 0인 화합물은 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 페녹시알킬 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이들 화합물은, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 폐녹시알킬 유도체와 적절한 용매(예를들어, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란등)중에서, 염기(예를들어, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등)의 존재 또는 부재하에서, 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서, Ar은 상기 기술한 바와같고, X는 할로겐 원자이다.
(2) 일반식(I)에서 n이 0인 화합물은, 또한, 일반식(IV)의 화합물을 일반식(II)의 화합물로 전환시킨 다음, 이 일반식(II)의 화합물을 (1)에서와 같은 방식으로 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다. 전형적으로, 일반식(IV)의 화합물은 적절한 용매(예를들어, 메탄올, 에탄올 등)중에서, 적절한 시약(예를들어, 아연-염산, 나트륨 보로하이드라이드, 수산화칼륨 등)을 사용하여 일반식(II)의 화합물로 전환시킨다.
Ar-SCN (IV)
상기 식에서, Ar은 상기 기술한 바와같다.
(3) 일반식(I)에서 n이 1인 화합물은 일반식(I)에서 n이 0인 화합물을 산화제와 반응시켜 제조할 수있다. 전형적으로, 일반식(I)에서 n이 0인 화합물을 1몰 등가량 이상의 완화한 산화제(예를들어, 메탄올중의 과산화수소, 디클로로메탄중의 m-클로로과벤조산 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
(4) 일반식(I)에서 n이 2인 화합물은 또한 일반식(I)에서 n이 0인 화합물을 (3)에서와 동일한 방식으로 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, 이들 화합물은 일반식(I)에서 n이 0인 화합물을 (3)에서와 동일한 방식으로 2몰 등가량 이상의 완화한 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
하기에서, 본 발명은 구체적인 실시예들을 사용하여 설명된다. 그러나 본 발명은 이들로 제한되지는 않는다.
[참조 실시예 1]
2-이소프로필-3-티오시아노피라졸로[1, 5-a]피리딘의 제조
메탄올 56ml중의 2-이소프로필피라졸로[1, 5-a]피리딘 3g의 용액에 칼륨 티오시아네이트 5.74g을 가하여 실온에서 교반한다. 브롬 3.3g을 브롬화 칼륨으로 포화된 메탄올 13ml에 용해시킨 다음 상기 용액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 물 130ml에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 건조시킨다. 이 조 침전물을 메탄올로 재결정화시켜 융점 91 내지 92.5℃의 표제 화합물 3.53g(87% 수율)을 연황색 사방정계 결정(prismatic crystals)으로 수득한다.
[참조 실시예 2]
2-메틸-3-티오시아노피라졸로[1, 5-a]피리딘의 제조
이 화합물은 2-이소프로필피라졸로[1, 5-a]피리딘 대신에 2-메틸피라졸로[1, 5-a]피리딘을 사용하여 참조 실시예 1에서와 동일한 방식에 의해 합성한다. 연황색 분말(50% 수율).
융점 : 111 내지 113℃
[실시예 1]
2-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]벤즈이미다졸의 제조 에탄올 30ml중의 2-머캅토벤즈이미다졸 1.2g의 현탁액에 수산화칼륨 580mg을 교반하면서 넣은 다음 실온에서 10분 동안 교반한다. 이 용액에 3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필브로마이드 2.8g을 한꺼번에 넣고, 실온에서 4시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고 생성된 잔류물을 디클로로메탄-물을 사용하여 희석시킨 다음, 디클로로메탄올 사용하여 3회 추출한다. 유기 층을 합하여, 염화나트륨으로 포화된 물을 사용하여 세척한 다음 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정화시켜 융점 149 내지 l50℃의 표제 화합물 2.5g(81% 수율)을 무색분말로 수득한다.
C21H24N2O3S에 대한 원소 분석(%)
계산치 : C ; 65.60, H ; 6.29, N ; 7.29
실측치 : C ; 65.71, H ; 6.29, N ; 7.24
[실시예 2]
3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페 녹시 ) 프로필티오]-2-이 소프로필페피라졸로[1,5-a] 피리딘의 제조
메탄올 25ml중의 2-이소프로필-3-티오시아노-피라졸로[1,5-a]피리딘(참조 실시예 1에 기술되어 있음) 1g의 현탁액에 농 염산 2.6ml를 가하여 실온에서 교반한다. 이 용액에 아연 분말 1.3g을 조금씩 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 물 40ml를 사용하여 희석시키고 디클로로메탄올 사용하여 2회 추출한 다음, 유기층을 합하여, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거한다.생성된 잔류물을 실시예 1에서와 동일한 방식으로 반응시키고, 조 생성물을 성광 칼럼 크로마토그래피[flash column chromatography ; 디클로로메탄 : 벤젠=2 : 1]에 의해 정제한 다음 n-헥산으로 재결정화시켜 융점 95 내지 95.5℃의 표제 화합물 750mg(38% 수율)을 무색의 침상결정으로 수득한다.
C24H30N2O3S에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 67.58, H ; 7.09, N ; 6.57
실측치 : C ; 67.70, H ; 7.19, N ; 6.43
[실시예 3]
3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-S-옥사이드외 제조
얼음-염-수욕으로 0℃이하로 냉각시킨, 디클로로메탄 25ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필티오]-2-이소프로필 피라졸로-[1, 5-a]피리딘(실시예 2에 기술되어 있음) 800mg의 용액에 m-클로로과벤조산 405mg을 가하여 0℃서 15분동안 교반한다. 반응 혼합물에 수산화칼슘 4g을 가하여 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 현탁액의 첨전물을 셀라이트(Celite)를 사용하여 여과한다. 여액을 5% 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 더 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 결정성 잔류물을 디클로로메탄-n-헥산으로 재결정화시켜 융점 145 내지 146℃의 표제 화합물 770mg(93% 수율)을 무색 분말로 수득한다.
C24H30N3O4S에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 65.13, H ; 6.83, N ; 6.33
실측치 : C ; 65.17, H ; 6.79, N ; 6.23
[실시예 4]
3-[3-(4-아세 틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시 )-프로필설포닐-2-이소프로필피라졸로[1, 5-a]피리딘의 제조
수욕으로 15℃ 이하로 냉각시킨, 디클로로메탄 50ml중의 3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필-폐녹시)프로필티오]-2-이소프로필피라졸로[1,5-a]피리딘(실시예 2에 기술되어 있음) 2g의 용액에 m-클로로과벤조산 2.22g을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 정제 공정은 실시예 3에 기술되어 있는 것과 동일하다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄-n-헥산으로 더 재결정화시켜 융점 169.5 내지 170.5℃의 표제 화합물 1.98g(92% 수율)을 연황색 분말로 수득한다.
C24H30N2O5S에 대한 원소분석(%)
계산치 : C ; 62.86, H ; 6.59, N ; 6.11
실측치 : C ; 62.70, H ; 6.66, N ; 6.01
실시예 1 내지 4에 기술되어 있는 방법을 사용하여, 표 1에 나타낸 화합물들을 합성한다.
[표1]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
본 명세서에 기술한 화합물들은 분리된 기니아-피그의 회장(guinea-pig ileum)의 LTD4-유도 수축작용에 대하여 효능있는 길항 효과를 보여준다. 특히, 모든 화합물은 기관지 천식의 실시 태양에서 경구 투여시 효과가 있다. 인도메타신(indomethacin) 및 트리필렌아민(tripelennamine)으로 먼저 처리한 활성적으로 감광된 기니아-피그에 분무 항원을 흡입시키면 과민성 기관지수축이 일어나는데, 여기에서 내생적으로 방출된 SRS-A가 중요한 역할을 수행할 수도 있다. 본 발명의 화합물은 20mg/kg의 경구 투여량으로 이 과민성 기관지 수측작용을 강력하게 억제한다(표 2). FPL 55 712, 즉 나트륨 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2-하이드록시-프로폭시]-4-옥소-8-프로필-4H-1-벤조피란-2-카복실레이트(SRS-A 길항 물질로 잘 알려져 있음)는 경구적으로 불활성하다고 기술되어 있다[참조 : P.Sheard둥의 : Monogr.Allergy, pp.244-248.S.karger, 1977]. 따라서, 본 발명의 화합물들은 효능있는 항-SRS-A(류코트리엔) 활성을 갖는 유망한 함 알레르기제이다. 이들 화합물은 기관지 천식알레르기성 코카다르(allergic rhimitis) 및 두드러기(urticaria)와 같은 알레르기성 질병에 있어서 예방 및/또는 치료 가치가 있는 것으로 간주된다.
Figure kpo00005
[표2]
Figure kpo00006

Claims (3)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 폐녹시알킬 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서, Ar은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹과 같은 치환체를 갖거나 갖지 않는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일 환을 나타내거나, 벤즈이미다졸-2-일 환을 나타내며, n은 0이고, X는 할로겐 원자이다.
  2. 하기 일반식(IV)의 화합물에서 티오시아노 그룹을 머캅토 그룹으로 전환시킨 다음, 전환된 화합물을 일반식(III)의 폐녹시알킬 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, Ar은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹과 같은 치환체를 갖거나 갖지 않는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일 환을 나타내거나, 벤즈이미다졸-2-일 환을 나타내며, n은 0이고, X는 할로겐 원자이다.
  3. 하기 일반식(I)에서 n이 0인 화합물을 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, Ar은 탄소수 l 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹과 같은 치환체를 갖거나 갖지 않는 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일 환을 나타내거나, 벤즈이미다졸-2-일 한을 나타내며, n은 1 또는 2이다.
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