KR900000853B1 - 액중 구형과립의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

액중 구형과립의 제조방법

본 발명은 액체 중에서 일정한 크기의 구형과립을 제조하는 방법에 관한 것이다. 구형과립은 분체에 비해 외관상 모양이 미려할 뿐 아니라 비산성이 적고 겉보기 밀도가 크며, 유동성이 좋아 취급하기에 편리하다. 이러한 이유로 구형과립은 제약, 비료공업, 무기화학등의 분야에서 널리 이용되고 있다. 특히 제약분야에서는, 구형과립에 왁스나 물에 불용성인 고분자 물질을 두께가 다르게 코팅하며 약물 방출속도를 제어한 다음, 이들을 일정 비율로 배합하여 복용하면 생체내에서 수 많은 입자들이 각기 다른 용출율을 나타내는 지속성제제에 응용할 수 있으므로 그 가치가 주목된다.

지금까지 약물을 구형과립으로 만드는 통상적인 압출기와 마루머라이저를 이용하는 방법과 원심분리형 구형과립기(centrifugal granulator)를 이용하는 방법에 있는데 이들은 고가의 특수설비를 필요로 한다. 또한 이들 방법은 제조상 다양성은 있으나 제조시간이 길며 작업자의 높은 숙련도가 요구되고 제조조건에 따라 입자분포폭이 커서 제조수율이 낮은 단점을 가지고 있다.

본 발명에 의한 구형과립기의 제조에는 특별한 제조설비가 필요하지 않으며 비교적 짧은 시간에 일정한 크기(1mm 내외)로 입자 분포폭이 좁은 치밀한 구형과립을 제조할 수 있다. 종래 분체로부터 구형 응집체를 제조하려는 시도가 있었다(미합중국특허 3,368,004, 미합중국특허 3,471,267). 이들은 소결성금속인 알루미늄, 구리, 철, 텅스텐 카바이드 등의 금속분체를 금속분체와 비친화성인 액체가 들어 있는 용기에 넣고, 금속분체와는 친화성이 있으나 분산용매에는 섞이지 않는 다른 액체를 소량가하고, 용기를 일정한 속도로 회전시켜서 밀도가 큰 응집물을 얻고, 이 응집물을 소결, 선광시켜서 금속구를 제조하였다. 또한 염화칼슘, 염화나트륨 등을 비 친화성 액체가 들어있는 원형 팬(pan)에 넣고 팬을 회전 시키면서 분체에 친화성이 있는 물을 분무하여 비교적 큰 구형응집물을 제조하였다.

그러나 이와 같이 일정량의 분체를 비 친화성인 액체에 현탁시키고, 이 액체와는 섞이지 않으며 분체에 대한 친화성이 큰 제2의 액체(이하에서는 결합액체라 칭한다)를 가한 후 구형과립을 제조하면 강한 교반에 의해 결합액체가 용기 벽으로 몰리므로, 이에 의해 분체가 용기 벽에 부착되어 제조수율이 떨어지고 입자분포폭도 넓어지게 되며 구형으로의 형성도 잘안되는등 재현성이 낮은 결과를 가져오게 된다.

본 발명에서는 이러한 단점을 주시하여 연구한 결과 분체를 먼저 적당량의 결합액체와 반죽한 후, 과립기 또는 약전체를 사용하여 일정크기의 과립을 만들었다. 이 과립들을 즉시 비 친화성 액체(분산용매)가 들어 있는 원통형 용기에 넣고 프로펠러형 교반기로 강하게 교반함으로써 입자 분포폭을 좁히고, 용기벽에 붙은 단점을 개선하여 제조수율을 크게 향상시켰다. 또한 약물에 적당한 부형제를 첨가하여 구형 형성이 잘 되게 하였으며, 과립의 경도도 크게 향상시켰다. 더욱이 결합액체에 적당한 결합제 및 색소를 용해시켜 응집력이 상대적으로 약한 약물도 구형과립으로 잘 형성되었으며 여러가지 색깔을 띠게 할 수 있어 모양도 미려하였다. 특히 본 발명의 방법은, 제약분야에서 많이 사용하는 습식과립법에 의해 제조한 과립을 특별한 제조설비 없이 한 단계로 구형과립화 할 수 있어 산업적으로도 유용한 방법이라 할 수 있다.

본 발명의 제조방법은 다음의 단계로 세분화 할 수 있다.

(1) 일정량의 분체약물을 단독 또는 부형제와 함께 80메쉬(미합중국 표준 목사)체로 사과한 후, 분체약물에 대해 친화성이 있는 결합용매 또는 결합체를 녹인 결합용액을 사용하여 균일하게 반죽한다. 이 반죽물을 18메쉬(직경 1.0mm)체로 2회 사과하여 균일한 과립을 얻는다. 이 단계에서는 결합액체의 양이 매우 중요한데, 결합액체를 적량보다 많이 사용하면 비교적 큰 구형과립이 형성되고, 적게 사용하면 입자가 작아지며 구형으로도 잘 형성되지 않는다. 결합제의 사용량은 약물의 물성 및 부형제 사용여부에 따라 크게 달라지며, 그 비율은 분체약물 g당 0.15-0.5ml의 범위로 할 수 있다. 또한 결합액체도 약물의 물성과 분산용매에 따라 적절히 선택하여 사용해야 하며, 친수성 약물일 경우, 통상적으로 분산용매로는 극성이 낮은 유기용매를, 결합액체로는 주로 물 또는 저 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 수용성 고분자를 사용 할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜외에도 폴리 비닐 피롤리돈(PVP), 소디움카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스와 같은 합성 수용성 고분자 수용액(1-20 중량%) 또는 젤라틴, 한천, 전분, 알기닌산 소다와 같은 천연 수용성고분자 수용액(1-10 중량%)을 사용할 수도 있다. 또한 수용성 색소인 식용색소 적색3호, 황색4호, 황색5호, 청색1호, 청색2호등를 사용하면 과립에 여러가지 색조를 띠게 할 수 있어 모양이 미려할 뿐 아니라, 약물간의 구별도 용이하게 할 수 있다. 좋은 구형과립을 제조하기 위하여는 부형제를 사용할 필요가 있으며, 마이크로 크리스탈린셀룰로오스[상품명 : 아비셀 PH101], 탄산칼슘, 만니톨, 유당과 같은 친수성 부형제가 바람직하다.

이때 부형제의 백분율이 높아짐에 따라 결합용액에 필요량도 증가하였으며, 부형제중 마이크로크리스탈린 셀룰로오스를 사용하였을 경우에는 15중량%인 것이 가장 바람직하였다. (실시예 5 참조 : 10중량%일때보다 구형의 균일도가 좋았으며, 원하는 크기인 1mm에 가장 접근하였다.) 이에 비해 난용성약물은 물에 대한 친화력이 비교적 약하므로, 상대적으로 더욱 친화력이 적은 유기용매를 선택하거나, 수소이온농도나 온도를 조절하여 결합액체에 대한 친화력을 크게 함으로써 구형과립을 제조할 수 있다.

본 발명에 이용할 수 있는 약물은, 친수성 약물, 수소이온 농도나 온도를 조절하여 물에 대한 친화력이 커지는 약물로서 아니노필린, 덱스트로메토르판하이드로브로마이드, 황산덱스트로암페타민, 아스코르빈산, 소디움페닐실린, 염화칼슘, 황산제 1철, 염산이소프로테레놀, 니트로글리세린, 염산크로카인 아마이드, 염산테트라사이클린, 염산페닐프로판올아민등이 있다.

(2) 다음에 분체 약물에 대한 친화성이 없고, 결합액체와 섞이지 않는 분산용매가 들어 있는 원통형 용기에 (1)에서 제조한 과립을 넣고 프로펠러형 날개를 가진 교반기로 과립이 구형으로 될때까지 800-3,000rpm에서 교반시킨다. 이 단계는 구형과립이 형성되는 단계로 좋은 모양을 가진 일정한 크기의 구형과립을 제조하려면 분산용매의 종류, 원통형용기의 크키 및 모양, 교반기의 종류(특히 날개의 형태), 교반속도 및 교반 시간등의 선택이 중요하다. 분산용매는 전체 용량중 그 용량비가 가장 큰 연속상으로서, 약물과 결합액체에 대한 친화성이 없는 것을 사용해야 한다. 분산용매와 결합액체간의 계면장력이 클수록 구형과립이 잘 만들어지며, 전체계의 유동성을 좋게 하기위해 점도가 낮을수록 좋고, 또 분리가 잘 되고 용기와의 마찰이 적어지도록 하기 위하여 비중이 구형과립에 비해 조금 낮을수록 좋다. 비중, 점도 및 계면장력을 조절하기 위하여 혼합용매를 사용할 수도 있다. 그리고 분산용매를 미리 결합액체로 포화시켜서, 반죽시 사용된 결합액체의 손실을 막음으로써 결합액체의 양을 표준화할 수 있다. 통상적으로 클로로포름, 에틸에테르, 에틸아세테이트, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸렌 클로라이드와 같이 극성이 적은 유기용매가 분산용매로 사용된다.

용기는 각이 진 모서리가 없고, 표면이 매끄러운 원통형 용기가 바람직하며, 용기의 직경은 교반능력과 비교하여 적절한 크기를 가져야 한다. 교반능에 비해 용기의 직경이 크면 모든 입자에 힘이 고르게 작용하지 않아서 구형형성이 잘 안되며, 입자분포폭도 넓어지는 등 재현성있는 공정이 되지 못한다. 교반기의 교반능은 모터의 힘과 날개형태에 의해 좌우되는데, 일정크기의 구형과립(직경 1mm 내외)을 제조하려면 터빈형보다는 프로펠러형 교반기가 바람직하다. 터빈형 교반기는 입자에 대한 파괴력이 약하여 입자분포폭이 넓고 비교적 큰 타원형의 과립을 제조하는데 반해, 프로펠러형 교반기는 계속적인 전단력으로 입자분포폭이 좁고 비교적 작은 구형과립을 제조한다. 구형과립의 형성기전은 다음과 같다. : 분체 및 결합액체와 분산용매간의 계면장력으로 생기는 응집력과, 교반에 의해 생기는 파괴력과의 평형으로, 가장 안정한 형태인 구형으로의 조립이 일어나며, 또한 교반에 의한 분산용매의 일정한 유동에 의해 과립과 용기면과의 계속적인 마찰이 일어나 다져진다. 따라서 밀도가 크고 치밀하며, 매끄러운 구형과립이 형성된다.

교반속도는 과립의 응집력에 따라 적절하게 조절해야 하며, 교반속도가 증가하면 파괴력이 증가하여 작은 입자가 생긴다. 입자분포폭이 좁고 구형이 좋은 작은 과립을 제조하려면, 처음에는 교반속도를 빠르게하여 일정한 크기를 가진 불규칙한 모양의 과립을 만든 후 교반속도를 적당히 감소시켜 계속적으로 일정하게 교반해주면 표면이 매끄러운 구형과립을 제조할 수 있다. 통상적으로 교반속도는 800-3,000rpm으로 한다. 교반시간은 과립의 응집력과 파괴력이 평형를 이루고, 용기면과의 마찰로 인해 매끄러운 구형이 형성될 때까지의 기간으로 결정하며, 30분-1시간 정도이면 바람직하다. 교반시간이 너무 길면 과립의 형태가 불규칙해지는데 이는 압착으로 인해 생긴 힘에 의해 과립내부의 결합액체가 표면으로 산출되고, 분산용매의 손실로 결합액체가 유리되어 입자간에 다시 응집이 일어나기 때문이다.

(3) (2)에서 생성된 구형입자를 계로부터 분리하여 표면에 있는 결합액체를 먼저 제거한 후 통풍이 잘되는 장소에서 건조시켜 유동성 좋은 구형과립을 얻는다. 계로부터 구형입자를 분리한 후 바로 건조하면 입자표면에 묻어있는 결합액체에 의하여 건조후에 입자들이 단단하게 엉겨붙은 덩어리를 형성하게 되므로 먼저 입자표면에 묻어있는 결합액체를 제거하여야 한다. 수용액인 결합액체는 무수에틸에테르로 2회 정도 세척하여 제거한다. 세척후 건조하면, 입자들이 서로 분리된 유동성 좋은 구형과립이 된다.

이하의 실시예로서 본 발명을 설명하며, 이 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

아스코르빈산(입자크기 100메쉬 이하) 20g을 60메쉬체로 사과한 후, 아스코르빈산으로 포화시킨 증류수 3.3ml를 가해 습윤시켜서 잘 반죽했다. 이 반죽물을 18메쉬체(직경1.0mm)로 2회 사과시켜 증류수가 균일하게 분포될 수 있게 한 과립을 제조했다. 파이렉스제 유리용기(원통형 7cm×15cm, 밀폐된 유리뚜껑부착)에 미리 물로 포화시킨 에틸에테르 200cc를 넣고, 프로펠러형 교반기를 용기하단에서 2.5cm 떨어지게 장치했다. 이 교반기에 위에서 제조한 과립을 넣고, 1,800rpm으로 10분간 교반하였다. 교반속도를 1,500rpm으로 감소시켜 30분간 더 교반함으로써, 과립을 구형으로 만들었다. 분산용매를 경사하여 제거한 후, 무수에틸에테르를 가해 2회 세척하고, 과립을 꺼내어 환기가 잘되는 곳에서 24시간 건조시켰다.

본 실시예에서 제조한 과립의 평균 입자경은 약 0.8mm, 입자분포범위는 0.6-1.2mm이었다.

[실시예 2]

1) 결합용액의 제조

증류수 100ml에 폴리비닐피롤리돈 K-30 3g과 아스코르빈산 33g을 37℃에서 녹인 후 실온으로 식혀 결합용액으로 했다. 필요에 따라 이 결합용액에 수용성 색소인 적색 3호, 황색 4호, 황색 5호, 청색 1호, 청색 2호와 같은 색소를 단독 또는 일정비율로 혼합하여 0.05-2.5중량% 범위로 사용하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 19g, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스[상품명 : 아비셀 PH 101]1g 및 1)에서 제조한 결합용액 4.5ml를 사용하고, 실시예 1의 방법으로 실시하였다. 실시예 1의 교반장치 및 방법으로 구형과립을 제조하였다. 단, 교반은 처음에 2,200rpm에서 10분, 다음에 1,500rpm에서 30분간 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 0.9mm

[실시예 3]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 소디움 카르복시메틸셀룰로오스를 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 18g, 마이크로크리스탈린 셀루로오스[상품명 : 아비셀 PH 101]2g 및 1)에서 제조한 결합용액 5.5ml를 사용하고, 실시예 2의 방법으로 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 0.9mm

[실시예 4]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

1)에서 제조한 결합용액 6.5ml를 사용하고, 실시예 3과 마찬가지로 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.3mm

[실시예 5]

아스코르빈산 분말 17g, 마이크로크리스탈린 셀루로오스 3g 및 결합용액 7.2ml를 사용하여 실시예 2의 방법으로 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.0mm

입도 분포

[실시예 6]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 메틸셀룰로오스를 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

1)에서 제조한 결합용액 8.0ml를 사용하고, 실시예 5와 마찬가지로 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.5mm

[실시예 7]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 젤라틴을 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 16g, 마이크로크리스탈린셀루로오스 4g 및 1)에서 제조한 결합용액 8.5ml를 사용하고, 실시예 2의 방법으로 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.3mm

[실시예 8]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 한천을 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 16g, 탄산칼슘 4g 및 1)에서 제조한 결합용액 9.0ml를 사용하고, 실시예 2의 방법으로 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.7mm

[실시예 9]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 전분을 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 15g, 만니톨 5g 및 1)에서 제조한 결합용액 9.5ml를 사용하고, 실시예 2의 방법으로 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 1.3mm

[실시예 10]

1) 결합용액의 제조

폴리비닐 피롤리돈 K-30 대신 알기닌산 소다를 사용하여 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 제조하였다.

2) 구형과립의 제조

아스코르빈산 분말 15g, 유당 5g 및 1)에서 제조한 결합용액 10.0ml를 사용하고, 실시예 2의 방법으로 실시하여 구형과립을 제조하였다 : 평균입자경 2.0mm

[실시예 11]

약물로는 염화칼륨(입자크기 100메쉬이하)30g, 결합용액으로는 염화칼슘을 포화시킨 증류수 5.0ml를 사용하고 실시예 1의 방법으로 실시하였다. 단, 이들의 반죽물을 20메쉬체로 2회 통과시킨후, 분산용매로서 물로 포화시킨 에틸에테르를 채운 터어빈형 교반기로 800rpm에서 30분간 교반하여 균일한 구형입자를 제조하였다 : 평균입자경 3.2mm

[실시예 12]

실시예 11과 동일하게 과립을 제조한 후, 분산용매로서 물로 포화시킨 에틸에테르를 채운 프로펠러형 교반기로 1,500rpm에서 30분간 교반하여 균일한 구형입자를 제조하였다 : 평균입자경 0.8mm

[실시예 13]

약물로는 염산페닐프로판올아민(입자크기 100메쉬 이하)16g, 부형제로는 마이크로크리스탈린셀룰로오스(상품명 : 아비셀 PH 101)4g, 결합용액으로는 저분자량의 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 7.0ml를 사용하여 실시예 1의 방법으로 과립을 제조하였다. 분산용매로 물로 포화시킨 헥산용액을 사용하고, 프로펠러형 교반기로 1,200rpm에서 30분간 교반하였다. 이때 계의 온도를 35℃로 유지하며 시행하였다. 제조된 구형과립을 무수에틸에테르로 2회 세척한 후 통풍이 잘되는 곳에서 건조시켰다. 평균입자크기는 1.4mm이었으며, 입도분포범위는 1.2-1.9mm이었다.

Claims (5)

1. 친수성약물 또는 상대적으로 친수성이 있는 약물분체를 통상적인 습식과립법에 의해 과립화한 후, 분체약물 및 결합액체 모두에 대해 비친화성인 분산용매가 들어 있는 원통형 용기 중에서 프로펠러형 교반기를 사용하여 구형과립을 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 친수성 부형제인 마이크로크리스탈린셀룰로오스(상품명 : 아비셀 PH 101), 탄산칼슘, 만니톨, 유당을 사용하여 보다 균일한 구형을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 결합용액으로 폴리비닐 피롤리돈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스등과 같은 합성 수용성 고분자나 젤라틴, 한천, 전분 또는 알기닌산소다와 같은 천연수용성 고분자 수용액을 사용함을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 결합용액의 색소로서 수용성색소인 적색 3호, 황색 4회, 황색 5호, 청색 1호 및 청색 2호를 단독으로 또는 혼합하여 사용함을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 무수에틸에테르와 같은 무수분산용매로, 액중에서 제조된 구형과립의 입자 표면에 묻어있는 결합용매를 세척하여 제거함을 특징으로 하는 방법.