KR840002036B1 - 기관 이식 조직의 처리법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

기판 이식 조직의 처리법
병적으로 변화했거나 기능이 손상된 기관 혹은 기관의 일부를 회복시키기 위한 수술에 이용할 수 있는 보철 물질 (補綴 : prosthetic material)은 여러가지의 가능성을 가지고 있어야 한다(F. Largiader, "기관이식", 2nd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1970 참조). 특히, 원기관이나 기관의 일부는 자가정맥같은 내인성물질[G.E. Mavor et al., J. Cardiovasc, Surg. 16(1975), 130 참조]이나 합성수지로 만든 이식조직[M.E. De Bakey et al, "Fifteen Years' Experience with Dacron Vascular Prostheses", Brochure, Baylor Coll. Med. 1971(Amer. Coll. Surg. Exhibit. 1971) 참조], 혹은 다른 종의 동물들로 부터 적당히 제조된 이식조직 [P. Walter and H. Schmitz, "Der heterologe
Figure kpo00001
" ("Heterologous Vascular Replacement"), Editio Cantor, Aulendorf 1976 참조]에 의해 치한될 수 있다.
동물의 기관이나 그 일부[예를들면 송아지의 경동맥이나 돼지의 분문판(cardiac valves)]로부터 주로 얻어낸 이식조직은 이들을 분리해낸 후, 효소 가수분해[예컨데 피신(단백질 분해효소)]에 의하여, 항원으로써 작용 가능한 단백질을 없앤다. 이러한 처리후에 남아있는 세포간 기질은 주로 유형 I의 교원섬유로 구성되어 있다. 단백질 가수분해 후 얻은 이 교원질 골격에 보철(prosthesis)에 필요한 밀도와 안정도를 부여하기 위해서 소위 "탄닝 (tanning)"을 실시한다. 글리옥살과 폴리아크롤레인, 아세트알데히드, 크로톤알데히드 뿐만 아니라 디알데히드 녹말, 글루타르알데히드, 파라포름알데히드 같은 알데히드가 이 탄닝이나 교차결합(crosslinking)에 사용될 수 있다. 교차결합에 사용되는 이러한 물질의 일반적 특성은 이들이 교원질 펩티드사슬내 리신잔기의 ε-아미노기와 반응하여 시프염기를 형성한다는 것이다.
그러나 이런 방법으로 전처리된 기관, 예를들어 혈관의 보철(미국 특허공보 3,093,439호나 스위스 특허공보 595,105호) 등에는, 원래의 생물리학적인 특성, 즉 축방향과 방사상 방향의 탄성, 또는 혈관의 내부표면의 극도로 평활한 성질이 피신에 의한 효소 분해의 결과로 완전히 상실되었음이 밝혀졌다. 이런 결과 때문에 오늘날까지 생물학적 물질로서 맥관 보철에 이상적인 요구를 만족시키는 것이 불가능하였다. 다른 기관이나 기관의 일부를 치환하는 경우에도 똑같은 것이 적용된다. 반면에 피신에 의한 분해를 생략한다면, 독일 특허공보 2,519,107호에 따라서 이식용 자연조직을 제조하는 과정에서처럼 항원효과의 위험성을 배제할수 없게 된다.
교원질 골격의 또다른 변이는 지방족의 카르복시산을 아실화반응에 의하여 아미노산의 측쇄에 공유결합시키고, 매우 강한 음전하를 띤 유도체(초과 양전하릍 띤 유도체는 혈전병을 촉진한다)를 형성하는 것으로 이루어진다. 그러나 이 과정은 교원질 골격에 있어서 교차결합을 일으키지는 않는다(P.N. Sawyer et al., "Vascular Grafts", Appleton Century Crofts, New York 1977, page 282 이하 참조).
앞에서 설명한 효과에도 불구하고, 이미 제안된 이식조직은 적어도 오랜 기간이 지나면 일반적으로 완전히 만족할만한 것으로 간주할 수 없음을 임상적인 경험을 통해 알 수 있다(H. Haimovici, "Vasculsr Surgery, Principles and Techniques", McGrawHill, New York 1976, page 304 참조).
놀랍게도, 피신에 의한 단백질 분해에 앞서 혹은 분해 없이도 기관이나 그 일부의 세포간 기질에 있는 고분자를 분자간에 혹은 분자내에서 새로운 교차결합시킴으로써 본래 지니고 있는 생물리학적인 성질, 말하자면 혈관 보철의 경우 축방향과 방사상방향의 탄성과 혈관 내부 표면의 평활성등을 유지할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 교차결합은 시프염기의 형성에 의해서가 아니라, 교차결합제로 사용되는 디-, 트리-, 혹은 폴리-카르복시산의 카르복시기와 세포간 기질의 펩티드 사슬내 알코올의 히드록시기 사이에서 에스테르 결합을 형성하든지 또는 이 카르복시기와 펩티드 사슬내 아미노기 사이에서 화학적으로 보다 안정한 산아미드 결합을 형성하므로써 이루어진다는 점에서 공지의 방법과는 다르다.
본 발명에 따른 방법은 어류, 조류 혹은 포유동물 특히 고등포유동물의 기관이나 혹은 그 일부를 지방족, 고리화지방족, 방향족 혹은 헤테로고리계의 디-, 트리, 폴리-카르복시산의 카르복시기와 펩티드 사슬내 알코올의 히드록시기간에 에스테르 결합이나 또는 이 카르복시기와 아미노기간에 아미드 결합을 형성함으로써 세포간 기질의 고분자에 교차결합시키는 것으로 이루어진다. 반드시 필수적인 것은 아니지만, 다음에 설명하는 방법에 따라, 아미드 결합으로 교차결합된 최종 세포간 기질을 처리하므로써 어떤 잇점을 얻을 수 있다.
먼저, 이 기질을 첫번째 부가공정 단계로써 디알데히드로 처리할 수 있다. 디알데히드로 처리함으로씨 교차결합시 결합되지 않은 아미노기를 주로 결합시킨다. 이런 결과로 초과 음전하가 증가되어 예컨데 혈관 이식조직의 경우 경험으로 알려진 바와같이 혈전병의 위험성을 감소시킨다(P.N. Sawyer et al., ibidem 참조).
앞에서 설명한 디알데히드 처리법 대신 또하나의(선택적인) 부가공정 단계로써, 이 기질은 똑같든지 혹은 유사한 기질 특이성을 갖는 피신, 파파인 또는 다른 프로테아제로 가수분해됨으로써 항원으로 작용가능한 물질이 존재하지 않게 된다. 이러한 부가적 가수분해나 단백질 가수분해에 의하여, 항원효과의 가능성을 배제한, 다시말하면 오랜 기간이 지나도 이식조직을 거부하려는 면역방어반응을 일으키지 않는 기관이식조직을 얻을 수 있다.
피신 파파인 또는 유사물질에 의해 상기의 단백질분해가 일어나면, 각각의 아미노기는 세포간 기질에 유리된 상태로 있다. 이러한 유리된 기와 앞의 교차결합시 반응하지 않은 아미노기릍 결합하기 위해서는 두번째 부가공정 단계에서 매트릭스를 디알데히드로 처리하든지-(앞서 이미 설명한 바와같이)-혹은 앞에서 말한 디-, 트리-, 폴리-카르복시산중 하나의 도움으로 아미드 결합을 형성하여 매트릭스를 다시 교차결합시키는 것이 상책이다.
본 발명은 다음 본문에서 상세하게 설명된다. 사용되는 시발물질은 특히 조류나 적당한 크기의 고등포유 동물로부터 얻은 동맥, 정맥, 분문판, 그리고 위심강과 이 유사물질이다. 적합한 공급체는 사람[자지(自知) 이식조직(autologous transplants)] 뿐만 아니라 송아지, 소, 말, 양, 돼지, 거위, 칠면조, 꿩, 그리고 다른 동물들(비정형 이식조직) 모두이다. 이런 목적에 더 바람직한 기관과 기관의 일부는 동물에게서 얻은 것인데 이는 이들의 보다 일반적인 유용성 때문이며 특히 어린 동물에게서 얻은 것이 더 좋은 이유는 이들의 우수한 탄성 때문이다.
이 기관들과 그 일부들은 분리된 후 즉시 주위 조직으로부터 유리되며, 동맥이나 정맥의 경우에는 이 측부(側副)(collaterals)는 결찰(結紮)(ligature)에 의해 분리된다는 것이 자명하다. 이 기관과 그 일부는 즉시 본 공정을 거치든지 그렇지 않으면 본 공정이 일어날 때까지 필요에 따라 소량의 아지드화나트륨을 첨가하여 섭씨 0-15도에서 물, 생리식염용액, 혹은 또다른 생리수용액, [예컨데, 트윈 80R(소르비탄 올레인산염의 폴리옥시에틸렌 유도체)] 혹은 디메틸술폭시드 같은 비-수성 액체에 저장된다.
본 발명에 따른 방법의 일부를 반드시 형성하는 한가지 단계는 세포간 기질 성분의 펩티드사슬을 교차결합시키는 것이다 ; 이는 지방족, 고리화지방족, 방향족 혹은 헤테로고리환의 디-, 트리-, 폴리-카르복시산을 이용하여 에스테르결합이나 산아미드결합의 형태로 펩티드 사슬의 알코올 히드록시기나 둘, 셋 그 이상의 아미노기(주로 리신 라디칼의 ε-아미노기)를 결합시키는데 기초를 두고 있다.
위에서 말한 카르복시산 가운데서 특히 적당한 산은 옥소기(알데히드와 케토기)나 아미노기를 함유하지 않는 산이다. 사용될 수 있는 디-, 트리-, 폴리-카르복시산은 특히 카르복시기와 몇몇 경우에 히드록시기를 제외한 어떤 작용기도 운반하지 않는 산이다.
바람직한 지방족 디카르복시산과 트리카르복시산은 12개 이하의 탄소원자를 갖는 것으로, 다시말하면 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 세바스산, 도데칸디오산, 타르타르산, 점액산을 들 수 있고 바람직한 트리카르복시산에는 트리카르발릴산과 시트르산이 있다.
고리환 지방족의 디-, 트리, 폴리-카르복시산 중에서 적당한 산은 무엇보다도 사이클로펜탄디카르복시산과 사이클로헥산디카르복시산인데 사이클로헥산-1,4-디카르복시산을 예로 들 수 있다.
여기에서 언급될 수 있는 방향족 디카르복시산에는 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산이 있으며 방향족 트리카르복시산에는 트리메스산과 트리멜리트산이 있다.
헤테로고리환의 디 -, 트리, 폴리 -카르복시산으로 적당한 것은 무엇보다도 푸란-2, 5-디카르복시산, 테트라히드로푸란-2, 5-디카르복시산, 산화녹말 및 카르복시 메틸셀룰로오스이다.
교차결합이 일어나기 쉬운 두 ε-아미노기 사이에 존재하는 공간과, 본 과정을 수행하기에 적당한 용매내 용해도는 상한과 하한사이의 범위가 비교적 좁은 것이 앞에서 언급한 바람직한 기의 경우에 합당한 것으로 나타난다. 따라서 특히 바람직한 산은 3-12개의 탄소원자를 갖는 지방족 디카르복시산으로 예를들면 말론산에서 도데칸디오산까지의 범위내에 있는 산이다. 그러나 반면에 산화녹말같은 고분자 폴리카르복시산도 적당한 것으로 밝혀졌다.
교차결합은 화학에서 아미노기와 카르복시기 사이에 아미드 결합을 형성하는 종래의 모든 방법을 기초로 일어날 수 있다. 본문에서 무엇보다도 H.D.Law, "펩티드의 유기화학"(John Wi1ey & Sons Ltd., London-New York 1970)을 참조하라. 특히 완전하게 이루어지지 않은 상태인, 앞에서 언급한 카르복시산의 산염화물, 산아지드화물, 혹은 산무수화물은 세포간 기질와 유리아미노기와 반응할 수 있다. 유리 디-, 트리-폴리-카르복시산은 또한 카르보디이미드, 예를들면 디사이클로헥실카르보디이미드 같은 적당한 결합제의 도움으로 세포간 기질의 유리아미노기에 결합될 수 있다.
보통, 이 반융은 테트라히드로푸탄, 디옥산, 피리딘, 디 메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 그리고 헥사메틸인산 트리아미드같은 무수유기용매나 혹은 이러한 용매 두가지 이상의 혼합액내에서 실시된다. 수용성 결합제, 예를들어 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로큼로라이드를 사용한다면, 물도 용매로서 적당하다.
이러한 방법으로 안정화된 기관들과 그 일부는, 이제 본 공정의 또 하나의 선택적인 단계에서, 디알데히드와, 아직 반융하지 않은 상태의 교원질-펩티드내 아미노기를 사용하여 시프 염기의 형성과 함께 탄닝이나 교차결합을 일으킬 수 있다. 특히 글루타르알데히드로 처리하여 얻은 보철은 이미 사실상 무균상태이기 때문에 이러한 처리는 유익하다. 원칙적으로, 디알데히드로서 모든 디알데히드가 적당하지만, 포름알데히드, 디알데히드녹말, 그리고 특히 글루타르알데히드가 바람직하다. 디알데히드와의 반응은 스위스 특허공보 595,105호나 미국 특허공보 3,093,439호의 방법에 따라 수용액중에서 실시하는 것이 유리하다. 또 다른 방법으로, 교차결합에 의해 안정화된 기관이나 그 일부는 필요에 따라 이들 본래의 생물리학적, 생화학적 성질을 잃지 않으면서 적당한 효소로 단백질 가수분해시킬 수 있다. 이러한 작용은 세포산 기질의 안정화원소, 즉 엘라스틴, 단백질글리칸, 그리고 구조 당단백질 같은 것이 부분적으로 가수분해에 의해 제거되기 전에, 교원질의 펩티드 사슬이 교차결합에 의해 고정된다는 사실에 의거한다.
따라서 본 공정의 바람직한 또하나의 단계에서는 똑같거나 혹은 유사한 기질 특이성을 갖는 피신, 파파인, 또는 다른 단백질 분해효소가 들어있는 적절한 수용액 내에서 이 기관물질을 배양한다. 가수분해나 단백질 가수분해는 가급적 피신에 의하여 pH4.0-5.5의 범위내에서 행하는데 그중에서도 스위스 특허공보 595,105호의 실시예 3에 따른 방법으로 실시하는 것이 좋다.
유리하게도 가수분해후에 일어나는 반복 교차결합은 디알데히드나 혹은 앞에서 언급한 디-, 트리-, 폴리-카르복시산 중의 하나에 의해 일어나는데 앞에서 설명한 본 방법은 이러한 목적에 적합한 것이다.
이 최종 기관이식조직을 물론 완전히 세척한 후 살균하여 사용할때까지 열접착 플라스틱 포대에 저장한다. 이 생성물의 살균은 프로펜-1,2-옥시드(실시예의 K-I 용액 참조), 프로피오락톤(β-히드록시-프로피온산 락톤) 혹은 에틸렌 옥시드에 의해 오로지 화학적 방법에 의해서 일어난다.
요약해보면, 본 발명에 따른 방법을 사용함으로써 결점이 있는 기관이나 그 일부를 치환하기에 특별히 적당한 보철을 얻을 수 있는데, 이들의 분자산과 분자내 횡결합(각각의 산아미드결합과 에스테르결합)은 특정한 화학적 안정도가 뛰아나며, 단백질 가수분해에 앞서 혹은 단백질 가수분해없이, 상술한 형태로 교차결합시킴으로써 이들의 생물리학적 성질(탄성과 강성률)과 생화학적 성질(감소된 혈전형성증)이 원래물질의 성질과 아주 유사하며, 그럼에도 불구하고 이러한 보철은 거부반응을 일으키지 않으며 다시말하면 항원효과를 가질 수 없기 때문이다.
수술 용도로, 그리고 치료결과로 앞에서 말한 특징의 장점은 명백한데, 이는 실제로 이미 동물실험에서 입증되었다. 체중 20-25kg의 잡박종 개와 실시예 9에 따라 준비된 동맥이식조직을 본 연구를 위해 사용하였다. (a) P. Walter씨 등의 [Helv. Chir. Acta 46 (1979), 81 이후 참조] 방법에 의해 각각의 개의 서혜부 인대 말단근처의 두 대퇴동맥에, (b) 두 경동맥에, (c) 출구인 신장동맥으로부터 미측방향으로 복대동맥에 [P. Walter 및 H. Schmitz, Der heterologe
Figure kpo00002
(Heterologous Vascular Replacement), page 30, Editio Cantor, Aulendorf 1976 참조], (d) S. Horsch씨 등의 [Langenbecks Arch. Chir. 344(1978), 225 이후 참조] 방법에 의해 신장하부 대정맥에 보철들을 이식하였다. 비교를 위해서 테플론(R)으로 만들어진 보철과 데이크론(R)으로 만들어진 보철, 그리고 오직 글루타르알데히드만으로 탄닝한 탯줄 정맥을 이용하여 유사한 실험을 실시하였다. 6주 후 이 이식조직의 교합율을 측정하였다. 여기서 특히 강조하는 것은 개의 고관절상에 있는 내이식점은 때때로 영구적인 응력으로까지 발전하는 상당한 기계적 응력(굴곡)을 받고 있다는 점이다. 바꿔말하면 이러한 시험 배열은 극도로 불리한 생리학적 조건에 부합된다.
그 결과 또한 아주 유익한 것으로, 테프론(R)과 탯줄 정맥의 이식조직은 교합을 100%를 나타냈고 데이크론(R)의 이식조직은 교합율 77%를 나타냈으며 반면에 실시예 9에 따른 이식조직은 50%의 교합율을 나타냈다. 비교연구로부터 얻어낸 이 수치들은 통계학상 중요한 것이다.
생리학적으로 보다 유리한 조건하에서, 특히 경동맥에서 6개월 이상의 증기산동안 실시한 연구를 살펴보면 실시예 9에 따른 이식조직의 교합율은 20%로 떨어졌는데 이 값은 통계학상 중요한 의미를 갖고 있다. 신장 하부에 행한 연구 결과 중기산(6개월)동안 혈전병이 전혀 나타나지 않았다.
사람에 대한 비교실험이 현재 따학병원에서 진행중이다.
[실시예 1]
송아지에서 얻은 경동맥을 주워 결체조직으로부러 분리해내고 측부는 떼어냈다. 이러한 기계적 조작을 마친 후 이들을 탈염수로 세척하고 흡습지로 건조시킨 후 지름이 3mm인 유리막대로 들어올려서 탈수용 테트라히드로푸란으로 가득찬 눈금 실린더에 넣었다. 눈금 실린더의 내용물을 1-2시간 간격으로 원형으로 흔들고 5시산 후에 이 액체를 새로운 테트라히드로푸란으로 치환하였다. 그다음 2-3시간 후 유리막대를 제거하였다. 다음날 이 동맥을 염화 아디프산용액이 2%(무게/부피)로 들에 있는 테트라히드로 푸란에 넣고 24시간 동안 방치하였다. 가끔 이 용액을 원형으로 흔들거나 펌프로 순환시켜 주었다. 그다음 동맥을 순수한 테트라히드로푸란에 넣고, 그 다음에 테트라히드로푸란/물(1:1부피/부피)에 넣은 후 마지막으로 인산-완충염류 용액에 넣는데 각 용액에 30-60분 동안 담가두었다. 이제 이 동맥을 살균하거나 피신, 파파인, 혹은 이유사물질을 이용하여 가수분해시킬 수 있다.
[(a) 프로펜-1,2-옥시드를 이용한 살균]
이 동맥을 에탄올/물(1 : 1)(부피/부피)에 프로펜-1,2-옥시드가 1%(무게/부피)로 들어있는 용액에 16-24시산 동안 담가두었는데 더 오래 두어도 좋다. 그 다음 이들을 무균상태하에서 무균 PBS용액에 담그고 그 다음 이 용액과 함께 열-접착에 의하여 무균 플라스틱 포대속에 밀폐시켰다.
[PBS용액]
염화나트륨 320g, 염화칼륨 8g, 이수화제이인산 나트룸 51.2g, 인산 이수소 칼륨 8.0g, 염화칼슘 이수화물 5.2g, 염화 마그네슘 육수화물 4.0g을 40리터의 물에 용해시켰다. 이 동맥을 에탄올/물 혼합액에 저장하려면 이를 앞에서 말한 알코올성-수성 프로펜 옥시드 용액에 담그고, 이 액체와 함께 열-접착에 의하여 플라스틱 포대에 밀폐시키면 된다.
[(b) 프로피오락톤(β-히드록시-프로피온산 락톤)을 이용한 살균]
탈염수 900ml에 염화나트륨 0.236g, 염화칼륨 0.248g, 염화칼슘 이수화물 0.363g, 염화 마그네슘 육수화물 0.190g, 인산 이수소 칼륨 0.172g을 용해시켰다. 이 용액의 pH값을 소량의 0.1N 수성 수산화 나트륨용액으로 7.4까지 올렸다. 그다음 중탄산나트륨 11.782g을 이 용액에 용해시키고 물을 첨가하여 부피를 1000ml로 만들었다. 동맥을 살균하기 바로 직전에 프로피오락톤 8.86ml(10.08g)을 이 용액 11에 첨가하고 동맥을 이 혼합액에 넣은 후 이 액체와 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[(c) 에틸렌 옥시드를 이용한 살균]
PBS용액이나 생리 염류 용액에 담기 있는 동맥을 이 액체와 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다. 밀폐된 플라스틱 포대를 공지의 방법으로 무균장치내, 섭씨 25-30도에서 4시간 동안 에틸렌 옥시드 가스에 노출시킴으로써 살균시켰다.
[실시예 2]
기계적으로 준비된 네가지 송아지 동맥을 각각 4mm의 두꺼운 유리막대 위에 끌에올려 피리딘으로 가득찬 500ml 눈금 실린더에 넣었다. 1시간 후에 동맥이 굳어졌으므로 유리막대를 제거하였다. 이 액체를 가만히 따르고 새로운 피리딘으로 치환하였다. 1시간 후 피리딘을 다시 새로운 것으로 바꾸고 또 1시간 후, 이동맥을 다음 방법으로 제조된 혼합액에 넣었다. 염화아디프산 2ml(2.5g)를 피리딘 98ml와 디메틸포름아미드 2ml의 혼합액에 휘저으면서 주입하였다. 염화아디필피리디늄의 정제 침전물을 형성하였다. 이 침전물이 가라앉으면, 이를 자기(磁器)로 만들어진 소공질판으로 덮은 다음에 이 소공질판 위에 동맥을 놓아서 동맥이 액체에 완전히 잠기나 침전물과는 접촉하지 않도록 하였다. 18시간 후 이 동맥을 액체에서 꺼내 K-I용액(다음의 실시예 9 참조)에 30분간 담가두었다. 그다음 이들을 0.05N 무균 수성 아세트산으로 네번 세척하고 pH8인 무균 인산 완충제(1/15몰)로 두번 세척하였다. 마지막으로 이들 무균 PBS용액에 넣고 이 액체와 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대 속에 밀폐시켰다.
[실시예 3]
10가지 송아지 동맥을 기계적으로 준비하고 테트라히드로푸란으로 가득찬 500ml 눈금 실린더에 3시간동안 수직으로 세워놓았다. 그다음 이들을 각각 직경이 약 2cm인 유리관에 넣고, 테트라히드로푸란/물(4 : 1)(부피/부피)에 아디프산이 0.06%(무게/부피)로 들어있는 용액 40ml의 층으로 덮었다. 1시간 후, 테트라히드로푸란에 디사이클로헥실카르보디이미드가 2%(무게/부피)로 들어있는 용액 40ml를 각 유리관에 가하고 상하좌우로 흔들어서 이미 존재하고 있는 용액과 섞었다. 3시간 후 이 동맥을 K--I용액(다음 실시예 9 참조)에 넣었다. 다음날 이 동맥을 무균 에탄올/물(1 : 1)(부피/부피) 40ml와 pH8인 무균인산 완충제(1/15몰) 40ml로 각각 세척하고 그 다음 무균 PBS용액에 넣었다. 마지막으로 이들을 PBS용액과 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[실시예 4]
기계적 조작을 마친 10가지 송아지 동맥을 디메틸포름 아미드로 가득찬 500ml 눈금 실린더에 넣었다. 3시간 후 이 동맥을 각각 내부지름이 약 2cm인 유리관에 넣고 디메틸포름아미드/물(4 : 1)에 아디프산이 0.06%로 들어 있는(무게/부피)용액 40ml를 각 동맥위에 부었다. 1시간 후 디메틸포름아미드에 디사이클로헥실카르보디이미드가 2%(부피/부피)로 들어있는 용액 40ml를 각 유리관에 첨가한 후 상하좌우로 혼들어서 먼저 부은 아디프산 용액과 섞었다. 3시간 후 이 액체를 각 유리관으로부터 따라내고 K-I용액 80ml를 대신 부었다. 다음날 이 동맥을 무균 에탄올/물(1 : 1)(부피/부피) 40ml와 pH8인 무균 인산 완충제(1/15몰) 40ml로 각각 세척하고 마치막으로 이들을 무균 PBS용액에 담가 이 용액과 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[실시예 5]
네가지 송아지 동맥을 일상적인 방법으로 결체조직으로부터 떼어내고 측부는 분리시켰다. 그다음 이들을 0.02%(무게/부피) 수성 아디프산 용액 60ml에 2시간 동안 담가두었다. 그다음에 이 동맥을 리터당 0.2g농도의 아디프산과 리터당 25g 농도의 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염을 함유하고 있는 수용액 60ml에 넣었다. 20시간후 이 동맥을 K-I용액에 담그고, 24시간후 이를 무균PBS 용액에 담근 다음 이 용액과 함께 열-접착에 의해 무균 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[실시예 6]
기계적으로 준비된 동맥을 물에 수베르산이 0.1%(무게/부피)로 들어있는 용액 60ml에 2시간 동안 담그고 그다음에 리터당 수베르산 0.24g과 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 25g을 함유하는 수용액 60ml에 넣었다. 20시간후 이 동맥을 K-I용액에 담그고 또 24시간후에 이를 무균 PBS 용액에 넣어 이 용액과 함께 열-접착에 의해 무균 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[실시예 7]
송아지의 경동맥을 실시예 1에서 설명한 방법을 이용하여 염화 아디프산을 함유하고 있는 테트라히드로푸란으로 처리하였다. 이렇게 처리된 동맥을 살균시키지 않고 다음 방법에 따라 만든 피신용액을 이용하여 가수분해시켰다. 물 1리터를 섭씨 37도로 데운 후 피신 10g을 휘저으면서 첨가하였다. 어떤 경우에는 피신만 부분적으로 용해되었다. 시스테인 1g을 다시 가하고 휘저으면서 용해시킨 후, 1N수성 시트르산 삼나트륨 용액으로 이 용액의 pH치를 6.0까지 올렸다. 이 액체가 혼탁해지면, 무명 직물을 이용하여 여과시킴으로써 혼탁도를 없앴다. 이러는 동안에 온도는 약 섭씨 25-30도로 떨어졌다.
이 동맥을 눈금 실린더에 넣고 상기의 순수한 피신 용액을 이 위에 부었다. 이 눈금 실린더를 섭씨 37-38도의 물중탕에 담가서 내용물이 섭씨 37도가 되게 데웠다. 이 반응은 섭씨 37도에서 늦어도 3시간후에 완료되었다. 피신 용액을 따라 버린 후 동맥을 섭씨 20도에서 흐르는 탈염수로 15분간 세척하고 그다음 이 물을 버렸는데 동맥은 여전히 눈금 실린더에 남겨두었다. 아염소산 나트륨(NaClO2) 11.9g을 함유하는 수용액 1리터를 이 위에 붓고 상온에서 18시간 방치한 후, 이 용액을 따라내고 이 동맥을 섭씨 약 20도에서 흐르는 탈염수로 약 15분간 세척하였다. 이제 이 동맥을 살균시키거나 적당한 알데히드로 후처리하면 된다.
[실시예 8]
송아지의 경동맥을 실시예 1에서 설명한 방법을 이용하여 염화아디프산을 함유하고 있는 테트라히드로푸란으로 처리하였다. 이렇게 처리된 동맥을 살균시키지 않고 다음 방법에 따라 만든 피신 용액을 이용하여 가수분해시켰다. T.C. McI1vaine의 방법[J. Biol. Chem. 49,183(1921)]에 의해 제조된 pH 4.5인 시트르산/인산 완충제 용액 1리터를 먼저 만들고 여기에 피신 10g을 가하여 휘저으면서 용해시켰다. 여기에 시스테인 1g을 가하고 다시 휘저으면서 용해시켰다. 이 동맥을 눈금실린더에 넣고 앞에서 설명한 피신 용액을 이 위에 부었다. 그 다음 실시예 7의 방법에 따라 처리하였다.
[실시예 9]
실시예 7에서 설명한 바와같이, 송아지 경동맥을 먼저, 염화 아디프산을 함유하고 있는 테트라히드로푸란으로 교차 결합시킨 후 피신으로 가수분해시켰다. 그다음에 이들을 다시 유리막대위에 끌어올려 4%의 수성글루타르알데히드 용액에 넣었다. 24시간 후 이 막대를 제거하고 동맥을 흐르는 물에 적어도 90분간 세척하였다. 마지막으로 이를 K-I용액에 넣고 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[K-I 용액]
물 720ml와 에탄올 720ml를 섞은 후 프로펜-1,2-옥시드 16.9ml(14.1g)를 이 용액에 첨가하였다. 이용액은 항상 새로만들어야 하며 만든 후 즉시 살균작용을 위해 사용하여야 한다.
[실시예 10]
일곱개의 송아지 위심강을 지방으로부터 떼어내어 평평하게 문지른 후 얕은 접시에 담긴 테트라히드로푸란 500ml에 넣었다. 하루가 지난 후 이 액체를 새로운 테트라히드로푸란으로 치환하고 그 다음날 또다시 새로운 것으로 바꾸었다. 총 4일이 지난 후 이 위심강을 염화 아디프산을 2%(무게/부피)로 함유하는 테트라히드로푸란 용액 500ml에 넣고 이 용액에 하룻동안 담가두었다. 그다음 이 액체를 따라내고 위심강을 에탄올/물(1:1, 부피/부피)에 30분간 담가두었다. 이러한 조작을 세번 실시한 후 흐르는 물에 30분동안 세척한 다음 이 위심강을 pH 4.5인 인산-완충염류 용액에 넣었다. 이제 이들을 피신, 파파인, 혹은 다른 저당한 효소로 가수분해하면 된다.
염화 아디프산으로 교차결합된 위심강을 실시예 7 혹은 8에서 설명한 바와같이 피신 용액에 담가두었는데 이 온도는 섭씨 37도이다. 3시간 후 이 피신 용액을 따라내고 위심강을 15분간 흐르는 탈염수로 세척하였다. 그 다음 이들을 리터당 아염소산나트륨 11.9g을 함유하는 수용본에 담그고 18시간 후 이 용액을 따라내었다. 위심강을 흐르는 탈염수로 15분간 세척한 후 적당한 알데히드로 후처리하거나 살균하면 된다. 염화아디프산으로 교차결합되고 피신으로 가수분해된 위심강을 글루타르알데히드의 1%(무게/부피) 수용액에 24시간 담가두었다. 2시간 동안 흐르는 물로 세척하여 과량의 알데히드를 제거하고 K-I용액이나 에틸렌옥시드로 살균하였다.
[a) K-I용액을 이용한 살균]
최종적으로 글루타르알데히드로 처리하고 세척한 상기의 위심강을 K-I용액에 담가서 이 용액과 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다.
[b) 에틸렌 옥시드를 이용한 살균]
글루타르알데히드로 최종 처리하고 세척한 상기의 위심강 각각을 0.9%염류용액과 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시켰다. 밀폐된 포대를 살균장치내, 섭씨 25-30도에서 4시간 동안 에틸렌 옥시드 가스에 노출시켰다.
[실시예 11]
송아지 경동맥을 실시예 1에서 설명한 바와같이 기계적으로 준비한 후 물로 세척하였다. 그다음 이들을 테트라히드로푸란 200ml에 넣고 이 용액을 하루, 이틀, 그리고 나흘 후 새로운 테트라히드로푸란으로 치환하였다. 총 7일 후에, 이 동맥을 이염화 도데칸디오산을 3.2%(무게/부피)로 함유하는 테트라히드로푸란용액에 넣고 48시간동안 이 용액에 담가두었다. 그다음 이를 16시간 동안 테트라히드로푸란에 담그고, pH4.5인 테트라히드로푸란/완충 용액(1 : 1 부피/부피)에 8시간 동안 담근 후 마지막으로 PH4.5인 수성 완충 용액에 하룻동안 담가두었다. 이제 이들을 살균하거나 피신으로 가수분해하면 된다.
[실시예 12]
실시예 7이나 8에서 설명한 바와같이, 송아지의 경동맥을 먼저 염화 아디프산을 함유하는 테트라히드로푸란으로 교차결합시키고 그다음 피신으로 가수분해시켰다. 실시예 7에서와 같이 아염소산 나트륨 용액으로 세척한 후 이 동맥을 0.5% 수성 글루타르알데히드 용액에 넣었다. 48시간 후 이 액체를 따라내고 동맥을 다시 흐르는 물로 30분간 세척하였다. 최종적으로 이들을 0.9% 염화나트륨 용액에 담그고 이 용액과 함께 열-접착에 의하여 플라스틱 포대에 밀폐시켰다. 이 밀폐된 플라스틱 포대를 실시예 1의 c)에서 설명한 바와같이 에틸렌 옥시드 가스에 노출시킴으로써 살균하였다.
[실시예 13]
옥수수 녹말 550g을 물 3리터에 넣고 15분간 휘저었다. 물 9리터에 나트륨 메타과요오드산염 705g이 함유되어 있는 용액을 한방울씩 1시간 동안 첨가한 후 이 서스펜션을 또 18시간 동안 휘저었다. 그 다음 이를 여과지를 통해 여과시키고 이 여과지 위에 남아있는 잔류물을 물 1.5리터에 부유시킨 다음 이 서스펜션을 다시 여과하였다. 이 부유와 여과공정을 다섯번 반복한 후, 여과지 위에 여전히 축축한 상태로 남아있는 잔류물을 3리터의 아세톤에 넣고 이 혼합물을 30분간 강렬하게 휘저은 다음 여과시졌다. 이 여과 잔류물을 진공중, 섭씨 40도에서 42시간 동안 건조시킨 후 보올 밀을 이용하여 미세한 분말상태로 갈아부수었다. 미세한 분말 13g을 탈염수 1리터에 부유시킨 후 pH치가 8.80이 되도록 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하였다. 실시예 7이나 8에서 설명된 바와같이 동맥을 염화아디프산으로 교차결합시키고 피신으로 가수분해시킨 후 앞에서 얻은 알데히드 녹말의 서스펜션에 넣었다. 이 액체는 진동기에 의해 계속적으로 움직이며 24시간 후 이 액체를 따라내고 동맥들을 흐르는 물로 30분간 세척하였다. 이들을 PBS용액에 담그고 이 액체와 함께 열-접착에 의해 플라스틱 포대에 밀폐시킨 후 에틸렌 옥시드 가스에 노출시킴으로써 살균하였다.
[실시예 14]
옥수수 녹말 550g을 물 3리터에 넣고 이 혼합물을 15분동안 휘저었다. 물 9리터에 나트륨메타과요오드산염 705g이 들어있는 용액을 1시간 동안 한방울씩 첨가하고 이 서스펜션을 또 18시간 동안 휘저었다. 그다음 이를 여과지를 통해 여과시키고 여과지 위에 남아있는 잔류물을 물 1.5리터로 부유시킨 후 이 서스펜션을 여과시켰다. 부유와 여과공정을 다섯번 반복하였다. 그다음 이 잔류물을 물 3리터에 부유시키고, 물 12리터에 칼륨 과망간산염 695g이 들어있는 용액을 계속 휘저으면서 1시간 동안 한방을씩 첨가하였다. 이 서스펜션을 다시 18시간 동안 휘저은 후 이 혼합액을 2시간 동안 방치하였다. 이 시간 동안에 형성된 다량의 이산화망간이 침전되었는데 상층의 서스펜션을 사이편(siphon)을 이용하여 다른 용기에 조심스럽게 옮기고 침전물은 버렸다.
이 서스펜션을 여과지를 통해 여과시킨 후 여과지 위에 남아있는 잔류물은 물 1.2리터에 부유시키고 그다음 이 서스펜션을 여과시켰다. 부유와 여과공정을 세번 반복한 다음 이 여과 잔류물을 섭씨 0도에서 0.5N염산 9리터에 넣고 1시간 동안 휘저었다. 그다음 이 서스펜션을 여과지를 통해 여과시키고 여과지위에 남아있는 잔류물을 물 1.2리터에 부유시킨 후 이 서스펜션을 여과하였다. 부유와 여과공정을 세번 반복한 다음 이 여과 잔류물을 아세톤 3리터에 부유시킨 후 이 서스펜션을 30분간 교반시킨 다음 여과하였다. 여과 잔류물을 진공중 섭씨 40도에서 42시간 동안 건조시킨 다음 보울 밀을 이용하여 미세한 분말 상태로 갈아부수었다.
다량의 카르복시기를 함유하는 산화 녹말로 이루어진 이 분말 2g을 물 1리터에 부유시켰다. 기계적으로 준비된 동맥을 이 서스펜션 150ml에 2시간 동안 담가두고 진동기를 이용하여 천천히 교반시켰다. 이 동맥을 다시 리터당 앞에서 말한 분말 0.26g과 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 25g을 함유하는 서스펜션 200ml에 담그고 이 서스펜션을 계속적으로 천천히 진동시켰다. 24시간 후 이액체를 따라내고, 동맥을 흐르는 물로 30분간 세척한 다음, 이들을 pH4.5인 시트르산/인산 완충용액 150ml에 넣어 실시예 8에서 설명한 피신 처리를 행하였다.

Claims (1)

  1. 어류, 조류 및 포유류의 기관과 기관의 일부로부터 얻어낸 기관 이식조직을 처리하는 방법에 있어서, 상기 기관이나 기관의 일부를 결합제 존재하의 실온에서, (a) 지방족, 시클로지방족, 방향족 또는 헤테로고리계의 디카르복시산, 트리카르복시산이나 폴리카르복시산, 또는 (b) 무수유기용매나 이들 둘 이상의 용매로 된 혼합액, 또는 수용성 결합제일 경우 물에 용해되어 있는 상기 디카르복시산, 트리카르복시산이나 폴리카르복시산의 염화물, 아지드화물 또는 무수물과 반응시킨 후 남아있는 과량의 시약과 결합제를 반응이 끝난 기관이나 기관의 일부로부터 제거시켜 상기 디카르복시산, 트리카르복시산이나 폴리카르복시산의 카르복시기와 세포간 기질에 있는 펩티드 사슬의 아미노기와 히드록시기 사이에 각각 아미드 결합과 에스테르 결합-이 형성되어 세포간 기질의 고분자들이 교차결합되게함을 특징으로 하는 기관 이식조직의 처리방법.
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