KR800001136B1

KR800001136B1 - 아실아미노의 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR800001136B1
Application number: KR7601376A
Authority: KR
Inventors: 가릭 해리손 로저
Original assignee: 켄니드 윌리암 헨리 멕베이; 릴리 인더스트리스 리미티드
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1980-10-12

Abstract

내용 없음.

Description

아실아미노의 유도체의 제조방법

본 발명은 약리학적 활성을 갖는 2-아실아미노기에 의하여 치환된 새로운 옥사졸유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의하여 하기 일반식(II)으로 표시되는 염을 하기 일반식(III)으로 표시되는 2-옥사졸일 유도체와 반응시켜 하기일반식(I)으로 표시되는 새로운 옥사졸유도체를 제조한다.

(상기식에서 R^!은 C_1-10알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알콕시알킬, C_2-6카르복시알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_1-6알켄일이며; R²는 C_1-8알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알켄일, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐-C_1-6알켄일이며; R¹와 R²는 함께 5-7환 원자를 갖는 락탐환을 형성하며, R³와 R⁴는 각기 수소, 포밀, 카르복시, 하이드록시, C_1-4-하이드록시알킬, 할로겐, C_1-4알킬, C_{3 10}싸이클로알킬, C_3-6아실록시알킬 또는 임의의 치환페닐기로부터 선택된 것이다.

(여기서, M은 I_a또는 II_a족 금속이며 R₁과 R₂은 상기와 같다)

(상기식에서 L은 이탈기이고, R³과 R⁴는 상기와 같다.)

본 발명의 방법에 의하여 제조된 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 R¹이 C_1-6알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알콕시알킬, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환폐닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환폐닐-C_2-6알켄일이고 : R²가 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_3-6알켄일, C_3-8싸이클로알킬, C_3-8싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환폐닐, 임의의 치환폐닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환폐닐-C_3-6알켄일이고 R¹과 R²는 함께 5 또는 6환원자를 갖는 락담환을 형성하며, R³과 R⁴가 각기 수소, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C-_3-8싸이클로알킬, C_3-6아시록시알킬 또는 임의의 치환폐닐기인 것이 좋다. 상기 일반식(I)으로 표시된 옥사졸들의 범위에 들어가는 화합물류는 다음과 같은 특징을 하나 또는 그 이상을 갖는 화합물이 좋다.

가) R¹이 C_3-6알킬, 예를 들어 n-부틸과 n-프로필이고;

나) R¹이 C3-4알켄일이고;

다) R¹이 폐닐-C_1-2알킬이고;

라) R²가 폐닐이고;

마) R²이 메틸, n-프로필과 i-프로필과 같은 C_1-4알킬이고;

바) R²가 C_3-5싸이클로알킬이고;

사) R¹과 R²가 함께 5의 탄소원자를 갖는 락탐환을 형성하고;

아) 옥사졸핵에서 하나 또는 둘의 유용한 위치가 메칠기에 의하여 치환되고;

자) 옥사졸핵에서 하나 또는 둘의 유용한 위치가 하이드록시 메틸기에 의하여 치환되고;

차) 아실아미노기가 아인 옥사졸핵이 비치화된 것.

본 발명의 방법은 R¹이 n-부틸이고, R²가 i-프로필이고, R³가 메틸이고, R⁴가 수소인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이 좋다.

일반식(II)의 염과 일반식(III)의 2-옥사졸일 유도체 사이의 반응은 무수조건을 사용하여 성취할 수 있으며, 어떠한 적합한 불활성용매를 사용할 수 있고, 특히 디에틸 에테르와 같은 에테르용매, 디옥산 또는 테르라하이드로푸란을 사용할 수 있다. 그리고 디메틸포름아미드, N-메틸필로리든 또는 헥사메틸포스트리아미드로 사용할 수 있으며 반응은 통상 0와 110℃에서 효과적으로 수행할 수 있으며 바람직하기는 0와 40℃이고 가장 바람직하기는 실온에서 수행하는 것이다. 이들 온도에서 반응은 통상 1-6시간후 완성된다.

일반식(II)으로 표시되는 염은 일반식 HNR¹COR²의 적합한 아미드와 부틸리튬을 반응시켜 통상 제조될 수 있는 리튬유도체가 좋으며, 이러한 반응은 질소와 같은 불활성가스하에 저온에서 예를 들어 -10℃이하에서 수행해야 한다. 테트라메틸에틸렌 디아민과 같은 킬레이트(Chelate)시걍기 존재함이 좋음이 입증된다. 염을 생성시키는 것은 원위치에서 효과적으로 할 수 있으며 필요하면 부탄가스의 발생과 함께 진행시킨다.

일반식(III)으로 표시되는 옥사졸일 유도체에서 이탈기 L은 염소, 취소 또는 옥소원자이거나 또는 일반식 -SOR 또는 -SO₂R의 기(여기서 R은 C_1-8알킬, C_3-8싸이클로알킬, 벤질 또는 폐닐이다)가 바람직하다. 본 분야의 숙련자는 본 발명의 반응이 음이온(-)NR¹COR²에 의하여 L기의 구핵치환을 경유하여 진행됨을 이해하므로서 적합한 L기의 확인을 할 수 있다.

일반식(III)의 유도체는 하기 일반식(IV)와 (V)의 2-옥사졸론들 또는 옥사졸-티온들로부터 얻는다.

이러한 화합물은 공지된 것이며 참조 : Berichte 89, 1748, (1956), Acta. Chem. Scan. 23 2879 (1969)와 Bull, Soc. Chim. Belg. 70, 745(1961) 또는 공지화합물로부터 일반적인방법으로 제조할 수 있다.

L이 염소, 취소 또는 옥소인 일반식(III)의 유도체를 제조하는 것을 원하면, 일반식(IV) 또는 (V)의 화합물을 트리에메아민과 같은 수용체의 존재하에 5염화인, 산염화인, 5취화인, 3옥화인 등 [참조 : Berichte, 92, 1928(1959)]과 반응시켜서 직접 해당 클로로, 브로모 또는 요도 유도체를 생성시킨다.

L이 -SOR 또는 -SO₂R인 일반식(III)의 화합물은 해당 알킬티오유도체로부터 제조할 있다. 즉 L이 -SR인 것은 적합한 량의 산화제, 바람직하기는 3-클로로퍼벤즈익산과 처리하여 제조할 수 있으며, 유도체들은 일반식(V)의 해당 티온을 알킬화하여 제조할 수 있으며, 바람직하기는 나트륨 또는 수소화 나트륨과 티올레이트 음이온을 발생시켜 제조하는 것이다.

소수의 것 참조 : Berichte, 92 1928, (1959), Chemical Abstracts 79 P126485m와 65 7159h을 제외하고, 일반식(III)의 화합물은 새로운 것이며 본 발명의 일부를 나타낸다.

본 발명에 따른 일반식(III)으로 표시되는 화합물은 다음과 같다;

(상기식에서 R³와 R⁴는 상술한 바와 같고, L은 취소 또는 옥소이거나 일반식 -SOR 또는 -SO₂R이고, R은 C_1-8알킬, C_3-8싸이클로알킬, 벤질 또는 페닐이며 이때, L이 옥소이면, R³와 R⁴는 둘다 페닐이 될 수 없다.)

일반식(I)으로 표시되는 화합물은 천식을 포함한 급성과민성질환의 예방 및 치료에 유용하고 천식상태를 완화시키는데 유용하다. 어떤 경우에 본화합물은 호흡기를 자극하는 질병에 유용하며 화합물은 속성이 낮다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러가지 방법으로 투약할 수 있으며 이를 위하여 여러가지 형태로 만들 수 있다. 따라서 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 적합한 염기에서 중량으로 1-10%의 활성성분을 함유하는 정제, 당의정, 설하(舌下)정제, 교갑, 향낭, 정기제, 현탁액, 에어러솔, 연고와 경연젤라틴, 캡슐, 좌약, 주사약, 생리학적으로 수용할 수 있는 매체의 현탁액, 주사액을 만들기 위한 보조재상에 흡착되는 살균포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적으로 예를들어 주사나 연속 또는 불연소의 동맥내에 주입하여 투약할 수 있다. 더우기 조성물을 투약단위 형태로 하는데 바람직하기는 일반식(I)으로 표시되는 화함물을 5-500mg(비경구투약의 경우에는 5.0-50mg, 흡입의 경우에는 5.0-50mg, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25-500mg)을 함유하는 각 투약단위일 때이다. 활성성분을 매일 0.5-300m/kg 바람직하기는 0.5-20mg/kg의 복용량을 투약한다. 그러나 실제적으로 투약하는 화합물 또는 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택등의 모든 적합한 사정에 따라 의사에 의하여 결정되며, 그러므로 상기의 좋은 투약량의 범위는 어떠한 의미에서나 발명의 범위를 한정시키지는 않는다.

본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다. 실시예 1-4는 일반식(III)으로 표시되는 여러가지 중간물질의 제조를 예를 든 것이고 실시예 5-131은 본 발명의 방법에서 이들 중간물질들을 활용한 것을 예를 든 것이다. “THF”와 “HMPA” 약자는 각기 테트라하이드로푸란과 헥사메틸코느포트리아미드를 표시한다.

[실시예 1]

2-클로로-5-페닐옥사졸

5-페닐-2(3H)-옥사졸티온[Acta. Chem. Scand. 23, 2879(1969)](19.6g, 0.11m)과 산 염화인(70ml)에 냉각하면서 트리에틸아민(12.4g, 0.123m)을 주의하여 첨가하여 교반하고 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열한 다음 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사를 진공에서 증류하면 무색오일 본 생성물을 얻는데 이를 정치하여 고화시킨다. 비점 96-8℃/0.6mm, 융점 34℃

[실시예 2]

4,5-디메틸-2-메틸티오옥사졸

2N 수산화나트륨 수용액에서의 4,5-디메틸-2(3H)-옥사졸티온[Bull. Soc. Chim. Belg. 70, 745, (1961)](37.5g, 0.29m)에 황산디메틸(4.0g, 0.317m)을 적가하면서 실온에서 교반하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 50℃로 가열하고, 냉각시키고, 수성층을 디에틸에테르로 추출한다. 용매를 증발시키고 감압하에 잔사를 증류를 시키면 비점 82℃/13mm의 엷은 황색오일인 33.85g(81%)의 본 생성물을 얻는다.

분석 : C₆H₉NOS 분석치 : C 50.39; H 6.20; N 10.03; O 11.30; S 22.35%

이론치 : C 50.32; H 6.33; N 9.78; O 11.17; S 22.39%

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:

4-메틸-2-메틸티오옥사졸[Arch. Pharm,. 301(3) 186(1968)]

4-에틸-2-메틸티오옥사졸, 비점 72℃(에어바스)/14mm.

5-메틸-2-케닐티오옥사졸, 비점 66℃(에어바스)/11mm.

2-메틸티오-4-페닐옥사졸, [Zh. Obshch. Khim. 33, 1507(1963)]

5-에틸-2-메틸티오옥사졸, 비점 75℃(에어바스)/15mm.

2-에틸티오옥사졸, [식물병리학, 56(8) 929(1966)]

2-n-4-부틸티오-메틸옥사졸, 비점 98℃/10mm.

2-n-헥실티오-4-메틸옥사졸, 비점 124℃/10mm.

2-싸이클로헥실티오-4-메틸옥사졸, 비점 66-68℃/8mm.

4-메틸-2-페닐메틸티오옥사졸, 비점 114℃/1mm.

4,5-디페닐-2-페닐티오옥사졸[Tetrahedron, Suppl. No 8pt 1,305(1966)]은 문헌의 방법에 의하여 제조한다.

[실시예 3]

4-메틸-2-메틸설핀일옥사졸

건성 클로로포름(59ml)에서의 4-메틸-2-메틸티오옥사졸(6.06g, 0.047m)을 강한 교반과 함께 0℃로 냉각시키고 무수탄산나트륨(6.06mg, 0.057m)을 첨가하고 건성 클로로포름(100ml)에서의 96% 3-클로로퍼벤조인산(8.90g, 0.0495m)을 45분 동안 적가한 다음 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한다. 고체 황화나트륨(2.0g)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가열한다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 증발하고 생성오일을 진공하에 증류하면 비점 76℃(에어바스)j/0.1mm, 6.48g(95%)의 무색오일인 본 화합물을 얻는다.

분석 : C₅H₇NO₂S 분석치 : C 41.54; H 5.04; N 9.89; O 22.24%

이론치 : C 41.36; H 4.86; N 9.65; O 22.04%

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다:

4,5-디메틸-2-메틸설핀일옥사졸, 비점 96℃(에어바스)/0.1mm.

4-에틸-2-메틸설핀일옥사졸, 비점 82℃/0.1mm.

5-에틸-2-메틸설핀일옥사졸, 비점 85℃/0.1mm.

5-메틸-2-메틸설핀일옥사졸, 비점 79℃/0.1mm.

2-메틸설핀일-4-페닐옥사졸, 융점 53℃

2-에틸설핀일옥사졸, 비점 68℃/0.1mm.

2-n-부틸설핀일-4-메틸옥사졸, 비점 82℃(에어바스)/0.1mm.

2-n-헥실설핀일-4-메틸옥사졸, 비점 90℃(에어바스)/0.1mm.

2-싸이클로헥실설핀일-4-메틸옥사졸, 비점 100℃(에어바스)/0.1mm.

4-메틸-2-페닐메틸설핀일옥사졸, 융점 50℃.

4,5-디페닐-2-페닐설핀일옥사졸, 융점 92℃.

[실시예 4]

4,5-디메틸-2-메틸설폰일옥사졸

건성 클로로포름(15ml)에서의 4,5-디메틸-2-메틸티오옥사졸(4.21g, 0.029m)를 0℃로 냉각시키고 무수탄산나트륨(8.0g, 0.0755m)을 첨가한다. 다음 건성 클로로포름의 88.5% 3-클로로퍼벤조인산(11.5g, 0.05m)을 45분 동안 첨가한 다음 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고 고체 황산나트륨(5g)을 첨가한 다음 혼합물을 실온까지 가열한다. 혼합물을 여과한 다음 여과물을 증발하고 잔사를 디에틸에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피 한다. 생성된 고체를 초산에틸/헥산으로 재결정하면 융점 42℃의 본 생성물을 얻는다.

유사한 방법으로 제조한다:

4-메틸-2메틸설폰일옥사졸;

4-에틸-2-메틸설폰일옥사졸;

5-에틸-2-메틸설폰일옥사졸;

5-메틸-2-메틸설폰일옥사졸;

2-메틸설폰일-4-페닐옥사졸;

2-에틸선폰일옥사졸;

2-n-부틸설폰일-4-메틸옥사졸;

2-n-헥실설폰일-4-메틸옥사졸;

2-싸이클로헥실설폰일-4-메틸옥사졸;

4-메틸-2-페닐메틸설폰일옥사졸;

4,5-디페닐-2-페닐설폰일옥사졸;

[실시예 5]

2-(N-부틸-2-메틸프로판아미드)-5-페닐옥사졸

건성 테트라하이드로푸란(5cc)에서의 n-부틸-이소부틸아미드(143mg, 0.01m)을 질소하에 -15℃로 냉각시키고, 테트라메틸에틸렌 디아민(0.116g, 0.001m)을 첨가하고, 다음 n-BuLi(0.75cc의 8.8%w/v 헥산용액, 0.001m)을 첨가하고 1 1/2시간 동안 교반을 계속한다. 가스용출이 나타난다. 건성 THF(1cc)에서의 2-클로로-5-페닐옥사졸(0.18g, 0.001m)을 서서히 첨가한 다음 용액을 실온까지 되게 하고 2시간 동안 교반한 다음 생성물을 에테르로 단리시키면 0.22g의 엷은 황색오일을 얻는다. 크로마토그라피하면 본 생성물을 얻는데, 이는 엷은층 크로마토그라피(tlc)에 의하여 동질성을 나타낸다. (비점 190℃(에어바스 온도)/0.2mmHg)

분석 : C₁₇H₂₂N₂O₂이론치 : C 71.39; H 7.75; N 9.79%

분석치 : C 71.64; H 7.59; N 9.85%

적외선, 핵자기공명(nmr)과 엷은 층 크로마토그라피(tlc)로 생성물의 구조를 확인했다.

[실시예 6]

2-(N-부틸-2-메틸프로판아미드)-4,5-디페닐옥사졸

건성 THF(20ml)에서의 n-부틸-이소부티르아미드(2.06g, 0.0144m)에 핵산(10.0ml, 0.01445m)의 1.445M의 n-부틸 리튬용액을 적가하면서 실온에서 교반하고, 첨가 후 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 건성 THF(20ml)의 4,5-디페닐-2-요도옥사졸(Chemical Abstracts 65 7159)(5.0g, 0.0144m)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 물로 가수분해한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 디에틸에테르로 추출한다. 이를 증류하면 비점 200℃(에에바스)/0.1mm의 무색오일인 본 화합물을 얻는다.

분석 : C₂₂H₂₆N₂O₂분석치 : C,76.10; H,7.31; N,7.62; O,8.92%

이론치 : C,76.21; H,7.23; N,7.73; O,8.83%

[실시예 7]

2-(N-부틸이소부티르아미드)-옥사졸

건성 디에틸에테르(25ml)에서의 n-부틸 이소부티르아미도에 실온에서 질소하에 1.44M의 n-부틸리튬(23.8ml, 0.0344m)을 적가하면서 교반하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 건성 디에틸에테르(25ml)의 2-에틸설핀일 옥사졸(5.0g, 0.0344m)을 급히 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 물로 가수분해한다. 유기층을 물로 몇번 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 증발하면 오일이 생성된다. 이를 증류하면 비점 120℃(에어바스)/0.5mm의 무색오일인 본 생성물을 얻는다.

분석 : C₁₁H₁₈N₂O₂분석치 : C,62.61; H,8.74; N,13.14; O,15.32%

이론치 : C,62.88; H,8.63; N,13.32; O,15.22%

[실시예 8]

2-(N-에틸-아세트아미드)-4,5-디메틸옥사졸

건성 부틸헥실에테르(50ml)에서의 N-에틸-아세트아미드(10.0ml, 0.115m)에 실온에서 질소하에 핵산(79.6ml, 0.115m)의 1.45M의 n-부틸리튬 용액을 첨가하면서 교반하고, 첨가 후 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 건성 부틸헥실에테르(50ml)의 4,5-디메틸-2-메틸설폰일옥사졸(20.0g, 0.114m) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성물을 단리하고 증류하면 비점 61-62℃/0.3mm의 무색오일을 얻는다.

분석 C₈H₁₄N₂O₂분석치 : C 56.21; H 8.42; N 16.41; O 18.92%

이론치 : C 56.45; H 8.29; N 16.46; O 18.80%

[실시예 9]

2-(N-에틸-아세트 아미도)-4-메틸옥 사졸

건성 디메틸포름 아미드(10ml)에서의 N-에틸-아세트아미드(1.18g, 0.0135m)을 실온에서 질소하에 50% 수소화 나트륨/분산오일(0.65g, 0.0135m)을 적가하면서 교반한다. 첨가후 혼합물을 56℃로 가열한 다음 4-메틸-2-페닐메틸-설핀옥사졸(3.0g, 0.0135m)을 첨가하고, 혼합물을 5시간동안 50℃에서 교반한 후 물로 가수분해한다. 용매를 진공에서 증발하고 잔사를 디에틸에테르로 추출하고, 에테르를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토 그라피하면 엷은 황색 오일을 얻는데 이를 증류하면 비점 50-51℃-/0.05mm의 무색오일인 생성물을 얻는다.

분석 : C₇H₁₂N₂O₂분석치 : C 53.92; H 7.62; N 17.82; O 20.59%

이론치 : C 53.83; H; 7.74; N 17.94; O 20.49%

[실시예 10]

2-(N-메틸-아세트 아미도)-4-메틸옥사졸

HMPA(10ml)에서의 N-메틸-아세트 아미드(1.02g, 0.0140m)을 실온에서 질소하에 50% 수소화칼륨/분산오일(1.12g, 0.0140m)을 적가하면서 교반하고, 첨가후 혼합물을 100℃로 가열하고 HMPA(10ml)의 2-n-헥실설핀일-4-메틸옥사졸(3.0g, 0.0139m)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반하고 혼합물을 물로 가수분해 한 다음 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 에테르를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토 그라피하여 단리시킨다. -20℃에서 디에틸에테르/헥산으로 재결정하면 융점 27-29℃의 무색침상인 본 생성물을 얻는다.

[실시예 11]

2-(N-부틸-페닐아세트아미도)-4-메틸옥사졸

N-메틸필로리딘(10ml)에서의 N-부틸-페닐아세트아미도(1.80g, 0.0094m)에 80℃에서 질소하에 50% 수소화나트륨/분산오일(0.75g, 0.0094m)을 적가하면서 교반하고, 첨가후 혼합물을 100℃로 가열하고 건성 N-메틸필로리돈(10ml)의 2-싸이클로헥실실핀일-4-메틸옥사졸(2.0g, 0.0094m)을 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반한 다음 물로 가수분해한다. 용매를 진공에서 제거하고 에테르를 사용하여 실리카상에서 컬럼크로마토그라피하에 생성물을 단리시킨다. 이를 증류하면 비점 126-130℃/0.2mm의 무색오일인 본 생성물을 얻는다.

분석 : C₁₆H₂₀N₂O₂분석치 : C 70.62; H, 7.60; N, 10.05; O, 11.62%

이론치 : c, 70.56; H, 7.40; N, 10.29; O, 11.75%

[실시예 12]

w-(N-s-부틸 이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸

N-s-부틸-이소부티르아미드(2.30g, 0.016m)와 테트라메틸 에틸렌 디아민(1.87g, 0.016m)을 질소하에 40℃ 설포란(20ml)에서 교반하면서 50% 수소화칼륨/분산오일(1.29g, 0.016m)을 첨가한다. 첨가후 혼합물을 70℃로 가열하고 설포란(20ml)의 2-n-부틸설핀일-4-메틸옥사졸(3.0g, 0.016m)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하고, 디에틸 에테르를 사용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피하면 본화합물을 얻는데, 이를 진공에서 증류하면 비점 82℃/0.8mm의 무색오일을 얻는다.

분석 : C₁₂H₂₀N₂O₂분석치 : C 64.04; H, 9.12; N, 12.54; O, 14.34%

이론치 : C, 64.26; H, 8.99;N, 12.49; O, 14.27%

[실시예 13]

2-(N-s-부틸-부티르아미도)-4-메틸옥사졸

건성 디옥산(10ml)에서의 N-s-부틸-부티르아미드(0.99g, 0.0069m)을 질소하에 10℃로 냉각시키면서 1.445M의 n-부틸 리튬(4.8ml, 0.0069m) 용액을 적가하고, 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반한 다음 건성 디옥산(10ml)에서의 4-메틸-2-메틸설핀일옥사졸(1.0g, 0.0068m)을 첨가하고 혼합물을 실온까지 가열한다. 이를 3시간 동안 교반한 다음 물로 가수분해하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에테르로 추출하고 에테르를 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피한다. 생성된 화합물(본 생성물)을 진공에서 증류하면, 비점 75-76℃/0.5mm, 0.95g의 무색오일을 얻는다.

분석 : C₁₂H₂₀N₂O₂분석치 : C, 64.02; H, 9.21;N, 12.25;O, 14.31%

이론치 : C, 64.26;H, 8.99;N, 12.49;O, 14.27%

[실시예 14]

2-(N-n-부틸-2-메틸프로판아미도)-4-메틸옥사졸

건성 THE(10ml)에서의 n-부틸-이소부티르아미드(0.99g, 0.0069m)를 질소하에 -20℃로 냉각시키면서 1.44M의 n-부틸리튬용액을 적가하고, 혼합물을 20분 동안 -20℃에서 교반한 다음 건성 THE(10ml)의 4-메틸-2-메틸설핀일옥사졸(1.0g, 0.0068m)을 급히 첨가하고 혼합물을 0℃로 가열한다. 이 온도에서 1 1/2시간동안 교반한 다음 실온까지 가열하고 1/2시간동안 더 교반하고, 혼합물을 물로 가수분해하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 추출하고 추출물을 증발한다. 생성오일을 에테르/헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그라피하고, 화합물을 진공에서 증류하면, 비점 0.01mm에서 70℃(에어바스), 1.21g(78%)의 무색오일인 본 화합물을 얻는다.

분석 : C₁₂H₂₀N₂O₂분석치 : C, 64.22; H, 8.76;N, 12.23;O, 14.30%

이론치 : C′,64.26;H, 8.99;N, 12.49;O, 14.27%

[실시예 15-131]

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

2-(N-부틸-펜탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 88-91℃/0.2mm

2-(N-부틸-헥산아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 102℃/0.3mm

2-(N-부틸-2-에틸부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 127℃/0.25mm

2-(N-부틸-싸이클로프로판카르복스아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 97-100℃/0.5mm

2-(N-부틸싸이클로헥산카르복스아미도)-4-메틸옥사졸, 융점 46.5-48.5℃

2-(N-부틸-싸이클로헵탄카르복스아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 138-141℃/1mm

2-(N-부틸-3-페닐프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 137-138℃/0.2mm

2-(N-부틸-2-클로로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 130-131℃/0.2mm

2-(N-부틸-3-클로로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 145-147℃/0.4mm

2-(N-부틸-2-메톡시벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 158-160℃/0.8mm

2-(N-부틸-4-메톡시벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 162-163℃/1.0mm

2-(N-부틸-4-톨루아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 139-140℃/0.7mm

2-(N-부틸-3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 114-115℃/0.3mm

2-(N-부틸-4-니트로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 178-180℃/0.1mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 49-56℃/0.35mm

2-(N-에틸-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 63-64℃/0.1mm

2-(N-이소프로필-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 75℃/3.0mm

2-(N-이소프로필-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 65℃/0.5mm

2-(N-이소프로필-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 69℃/0.35mm

2-(N-이소프로필-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 60-62℃/0.4mm

2-(N-S-부틸-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 64℃/0.6mm

2-(N-S-부틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 82℃/0.8mm

2-(N-헥실-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 90-92℃/0.08mm

2-(N-헥실-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 106-109℃/1.0mm

2-(N-벤질-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 119-120℃/0.3mm

2-(N-벤질-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 132-133℃/10.3mm

2-(N-벤질-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 128℃/0.15mm

2-(N-프로필-펜탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 83-84℃/0.27mm

2-(N-[2-메톡시에틸]아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 84℃/0.6mm

2-(N-[2-메톡시에틸]프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 88℃/0.4mm

2-(N-[2-메톡시에틸]부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 96℃/0.4mm

2-(N-[2-메톡시에틸]에틸부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 98℃/0.4mm

2-(N-[2-메톡시에틸]이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 84-85℃/0.5mm

2-(N-알릴-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 67℃/0.8mm

2-(N-알릴-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 75℃/0.8mm

2-(N-알릴-벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 119℃/0.7mm

2-(N-알릴-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 76℃/0.6mm

2-(N-알릴-2-에틸부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 83℃/0.65mm

2-(N-에틸-프로피온아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 68-69℃/0.3mm

2-(N-에틸-부티르아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 68-70℃/0.25mm

2-(N-에틸-이소부티르아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 6_3-65℃/0.25mm

2-(N-부틸-아세트아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 89-91℃/0.1mm

2-(N-부틸-프로피온아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 86-88℃/0.4mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-싸이크로옥사졸, 비점 165℃/0.4mm*

2-(N-부틸이소부티르아미도)-4-부틸옥사졸, 비점 140℃/0.5mm*

2-(N-부틸아세트아미도)-5-아세톡시메틸옥사졸, 비점 170℃/0.5mm*

5-이소부티르옥시메틸-2-(N-부틸-이소부티르아미도)옥사졸, 비점 180℃/0.5mm*

5-싸이클로헥실-2(N-부틸-이소부티르아미도)옥사졸, 비점 170℃/0.5mm

2-(N-싸이클로펜틸-발레르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 102-104℃/0.2mm

2-(N-2′-메톡시에틸싸이클로펜탄 카르복스아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 117℃/1.0mm

2-(N-2′-펜에틸-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 126℃/0.6mm

2-(N-2′-펜에틸-아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 122℃/0.5mm

2-(N-알릴-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 68℃/0.5mm

2-(N-β-펜에틸-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 133℃/0.7mm

2-(N-β-펜에틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 128℃/0.65mm

4-이소부티르옥시메틸-2-(N-부틸-이소부티르아미도)옥사졸, 비점 180℃/0.5mm*

2-(N-부틸-벤즈아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 125-128℃/0.5mm

2-(N-부틸-발레르아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 102-105℃/0.5mm

2-(N-부틸-싸이클로부탄카르복스아미도)-4,5-메틸옥사졸, 비점 105-107℃/0.5mm

2-(N-부틸-부티르아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 95-98℃/0.5mm

2-(N-부틸-3-니트로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 152-155℃/0.2mm

2-(N-[2-메틸부틸]-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 87℃/0.5mm

2-(N-[2-메틸부틸]-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 82-83℃/0.5mm

2-(N-[2-메틸부틸]-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 83℃/0.5mm

2-(N-펜틸-벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 130℃/0.7mm

2-(N-싸이클로헥실-프로피온아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 101℃/0.5mm

2-(N-에틸-헥산아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 94-96℃/0.7mm

2-(N-부틸-싸이클로헥산카르복스아미도)-4,5-디메틸옥사졸, 비점 122-126℃/0.5mm

2-(N-싸이클로헥산-부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 118℃/0.7mm

2-(N-부틸-3,4-디클로로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 162-165℃/1.0mm

2-(N-펜틸-부티르이아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 98℃/0.8mm

2-(N-벤질-벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 융점 62℃

2-(N-벤질-발레르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 134℃/0.7mm

4,5-디메틸-2-(N-메틸-아세트아미도)옥사졸, 융점 4042℃

2-(N-부틸-1-아다만탄카르복스아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 160℃/0.3mm

2-(N-에틸-2-메틸부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 71-2℃/0.3mm

2-(N-부틸-4-플로오로벤즈아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 120-2℃/0.3mm

4-메틸-2-(N-프로필-헥산아미도)옥사졸, 비점 96-8℃/0.4mm

4-메틸-2-(N-1-에틸프로필-부탄아미도)옥사졸, 비점 58-60℃/0.5mm

4-메틸-2-[N-(1-에틸프로필)-펜트아미도]옥사졸, 비점 91℃/0.5mm

2-(N-펜틸-프로판아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 68℃/0.05mm

2-(N-펜틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 86-7℃/0.4mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-에틸옥사졸, 비점 140℃/0.5mm*

2-(N-이소프로필-펜탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 77℃/0.3mm

2-(N-부틸-디클로로아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 112-4℃/0.8mm

2-(N-p-클로로벤질-이소부티르아미도)-메틸옥사졸, 비점 136℃/0.7mm

2-(N-헥실-프로판아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 106-8℃/1.0mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사줄, 비점 96-8℃/1.0mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-메틸-5-하이드록시옥사졸⁺,

(-)2-(N-부트-2-일-부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 86-9℃/1.2mm

(+)2-(N-부트-2-일-부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 85-8℃/1.5mm

2-(N-부틸-N-이소부티르아미도)-4-하이드록시메틸옥사졸, 비점 185℃/0.3mm*

2-(N-싸이클로헥실-이소부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 108℃/0.8mm

2-(N-벤질-헥산아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 144℃/0.6mm

2-(N-부틸-4-클로로부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 124-8℃/1.2mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-4-ρ-클로로페닐옥사졸, 비점 200℃/0.5mm

2-(N-부틸-이소부티르아미도)-5-메틸옥사졸, 비점 100℃/0.1mm*

1-(4-메틸-옥사졸-2-일)-2-옥소-헥사하이드로-1H-아제핀, 비점 130℃/0.1mm*

2-(N-싸이클로펜틸-이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 융점 73℃

D-(-)2-(N-부틸-2-메틸부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 88-92℃/0.6mm

L-(+)2-(N-부틸-2-메틸부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 88-91℃/0.6mm

2-(N-부틸-2-메틸부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 82-5℃/0.2mm

2-(N-(부틸 이소부티르아미도)-5-페닐옥사졸, 비점 190℃/0.2mm*

2-(N-신아밀 이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 152-156℃/1.0mm

2-[N-(4-메틸벤질) 이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 120-4℃/0.3mm

2-[N-(3-메틸벤질) 이소부티르아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 118-122℃/0.3mm

2-(N-부틸-헵탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 106-8℃/0.05mm

2-(N-부틸-싸이클로펜틸아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 124-6℃/0.8mm

2-(N-싸이클로헥실메틸-이소부탄아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 122-4℃/0.8mm

2-[N-(4-메톡시벤질) 이소부티르아미도]-4-메틸옥사졸, 비점 145-8℃/0.4mm

2-(N-부틸-신나아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 200℃/0.2mm

2-[N-(3-카르복시프로필)옥탄아미도]-4-메틸옥사졸, 비점 200℃/0.2mm

2-[N-(3-클로로프로필)펜탄아미도]-4-메틸옥사졸, 비점 118-122℃/0.7mm

2-[N-(3-클로로프로필)이소부티르아미도]-4-메틸옥사졸, 비점 99-102℃/0.5mm

2-N-부틸-부트-2-엔아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 150℃/0.22mm

2-N-부틸-이소부티르아미도)-5-에틸옥사졸, 비점 70-72℃/0.2mm

2-(N-부틸-트리플루오로아세트아미도)-4-메틸옥사졸, 비점 67-69℃/0.8mm

*에어바스에서 기록된 온도

+구조에 따른 질량-스펙트럼 재료외에 비점은 취하지 않았다.

실시예 15-131에 열거된 각 화합물에 대한 미량분석(C,H,M)은 예상된 이론치와 같다(실험적오차의 한계내에서), 또한 적외선, 자외선과 양자 자기공명스펙트럼은 정해진 구조를 나타낸다.

모든 압력은 수은의 mm로 측정했다.

Claims

하기일반식(II)으로 표시되는 염을 하기일반식(III)으로 표시되는 2-옥사졸일 유도체와 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 하기일반식(I)으로 표시되는 옥사졸의 제조방법.

(상기식에서 R¹은 C_1-10알킬, C_2-6알켄일, C_2-6알콕 시알킬, C_2-6카르복시알킬, C_1-6할로알킬, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_2-6알켄일이고; R²는 C_1-8알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알켄일, C_3-10싸이클로알킬, C_3-10싸이클로알킬-C_1-6알킬, 임의의 치환페닐, 임의의 치환페닐-C_1-6알킬 또는 임의의 치환페닐-C_2-6알켄일이고; 또한 R¹과 R²는 함께 5-7의 환원자를 형성하며; R³와 R⁴는 각기 수소, 포밀, 카르복실, 하이드록시, C_1-4하이드록시알킬, 할로겐, C_1-4알킬, C_3-6아실옥시알킬 또는 임의의 치환페닐기를 나타내며; M은 I_a또는 II_a족 금속이고, L은 염소, 취소 또는 옥소원자이거나 R이 C_1-8일킬, C_3-8싸이클로알킬, 벤질 또는 페닐인 일반식-SOR 또는 SO₂R기이다.