KR20240093543A - 방사성 표지된 섬유모세포 활성화 단백질 리간드 - Google Patents

방사성 표지된 섬유모세포 활성화 단백질 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방사성 페이로드를 질환 부위에서 능동 전달하기 위한 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)의 리간드에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 18불소, 68갈륨, 64구리, 111인듐, 177루테튬과 같은 방사핵종을 표적 전달하기 위한 FAP 리간드의 개발, 및 암, 염증 또는 FAP의 과다 발현을 특징으로 하는 기타 질환과 같은 질환 또는 장애와 관련한 진단 방법 및/또는 요법 또는 수술 방법에 관한 것이다.

Description

방사성 표지된 섬유모세포 활성화 단백질 리간드
본 발명은 질환 부위에서 방사성 페이로드를 능동 전달하기 위한 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)의 리간드에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 18불소, 68갈륨, 64구리, 111인듐, 177루테튬과 같은 방사핵종을 표적 전달하기 위한 FAP 리간드의 개발, 및 암, 염증 또는 FAP의 과다 발현을 특징으로 하는 기타 질환과 같은 질환 또는 장애와 관련한 진단 방법 및/또는 요법 또는 수술 방법에 관한 것이다.
섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)은 종양 증식 및 진행을 촉진하는 막-결합형 젤라티나제로서, 암-관련 섬유모세포에서 과다 발현된다. FAP는 정상 장기에서의 낮은 발현성으로 인해 표적화된 소분자 약물 접합체 (SMDC) 및 소분자 방사성 접합체 (SMRC)를 개발하는데 이상적인 표적이 된다.
WO2019154886 및 WO2019154859는 여러가지 암 타입들을 치료하기 위해 사용되는 섬유모세포 활성화 단백질-α 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물을 언급하고 있다. WO2019118932는 여러가지 병리학적 병태를 치료하기 위해 사용되는 섬유모세포 활성화 단백질-α 저해제로서 치환된 N-함유성 사이클릭 화합물들을 언급하고 있다. WO2019083990은 FAP-α와 관련한 질환의 이미지를 촬영하기 위해 그리고 증식성 질환을 치료하기 위해 사용되는 FAP-α 저해제로서 섬유모세포-활성화 단백질-α (FAP-α) 화합물을 표적으로 하는 촬상 및 방사선 치료를 언급하고 있다. WO2013107820은 암과 같은 증식성 장애 및 조직 리모델링으로 표시되는 질환 또는 골 관절염과 같은 만성 염증을 치료하기 위해 사용되는 치환된 피롤리딘 유도체를 언급하고 있으며, 문헌에 언급된 4-이소퀴놀리노일 및 8-퀴놀리노일 유도체는 매우 낮은 FAP-친화성을 특징으로 하는 것으로 언급되어 있다. WO2005087235는 2형 당뇨병을 치료하기 위한 다이펩티딜 펩티다제 IV 저해제로서 피롤리딘 유도체를 언급하고 있다. WO2018111989는 암-관련 섬유모세포의 제거, 시험관내 세포 집단의 촬상 및 암 치료에 유용한, 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 저해제, 2가 링커 및 예를 들어 근적외선 (NIR) 염색제를 포함하는 접합체를 언급하고 있다.
Tsutsumi 등 (J Med Chem 1994)은 일련의 α-케토 헤테로사이클릭 화합물의 제조 및 시험관내 프로릴 엔도펩티다제 (PEP) 저해 활성을 언급하였다. Hu 등 (Bioorg Med Chem Lett 2005)은 FAP 및 기타 2종의 다이펩티딜 펩티다제에 대한 다양한 N-알킬 Gly-boro-Pro 유도체의 구조-활성 관계를 기술하였다. Edosada 등 (J Biol Chem 2006)은 FAP의 다이펩타이드 기질 특이성, 및 Ac-Gly-BoroPro FAP-선택적인 저해제의 개발을 기술하였다. Gilmore 등 (Biochem Biophys Res Commun 2006)은 DPP-IV 및 FAP에 대한 일련의 다이펩타이드 프롤린 다이페닐 포스포네이트의 설계, 합성 및 카이네틱 검사를 기술하였다. Tran 등 (Bioorg Med Chem Lett 2007)은 FAP에 대한 다양한 N-아실-Gly-, N-아실-Sar-, 및 N-차단된-boroPro 유도체의 구조-활성 관계를 기술하였다. Tsai 등 (J Med Chem 2010)은 DPP-IV, DPP-II, DPP8 및 DPP9에 대해 우수한 선택성을 가진 여러가지 FAP 저해제를 구축하는, 구조-활성 관계를 기술하였다. Ryabtsova 등 (Bioorg Med Chem Lett 2012)은 일련의 N-아실화 글리실-(2-시아노)피롤리딘의 합성 및 FAP 저해 특성의 평가를 기술하였다. Poplawski 등 (J Med Chem 2013)은 강력하고 선택적인 FAP 저해제로서 N-(피리딘-4-카르보닐)-D-Ala-boroPro를 언급하였다. Jansen 등 (ACS Med Chem Lett 2013)은 N-(4-퀴놀리노일)-Gly-(2-시아노피롤리딘) 스캐폴드에 기반한 FAP 저해제를 언급하였다. Jansen 등 (Med Chem Commun 2014)은 리나글립틴 스캐폴드에 기반한 FAP 저해제의 구조-활성 관계를 언급하였다. Jansen 등 (Med Chem Commun 2014)은 낮은 마이크로몰 효과를 가진 크산틴계 FAP 저해제를 언급하였다. Jansen 등 (J Med Chem 2014)은 N-4-퀴놀리노일-Gly-(2S)-시아노Pro 스캐폴드에 기반한 FAP 저해제의 구조-활성 관계를 기술하였다. Jackson 등 (Neoplasia 2015)은 FAP의 슈도펩타이드 저해제의 개발을 기술하였다. Meletta 등 (Molecules 2015)은 죽상경화반에 대한 비-침습적인 촬상 추적제로서 붕산계 FAP 저해제의 용도를 기술하였다. Dvorakova 등 (J Med Chem 2017)은 표적화 용도를 위한 FAP-특이적인 저해제를 함유한 폴리머 접합체의 제조를 기술하였다. Loktev 등 (J Nucl Med 2018)은 FAP-특이적인 효소 저해제에 기반한 요오드화 및 DOTA-커플링된 방사성 추적제의 개발을 기술하였다. Lindner 등 (J Nucl Med 2018)은 치료진단 추적제로 이용하기 위한 FAP 저해제의 변형 및 최적화를 기술하였다. Giesel 등 (J Nucl Med 2019)은 FAP 저해제로서 작동하는 퀴놀린계 PET 추적제의 임상 촬상 성능을 기술하였다.
그럼에도 불구하고, 표적화 특성이 우수한 SMDC 및 SMRC에 기반한 강력한 FAP 결합제의 개발은 어려운 과제로 남아있다. 유익한 종양-장기 생체분포, 고 활성의 표지화 및 방사선 분해 안정성 및 시험관내 및 생체내 생물 시스템에서의 안정성을 보이는 SMRC가 특히 바람직할 것이다.
본 발명은 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)에 결합하는, 표적화된 전달용으로 개선된 화합물, 특히 SMRC를 제공하는 문제를 목표로 한다. 화합물 ("결합제")은 치료학적 및/또는 진단학적 용도로 적합하여야 하며, FAP의 과다발현을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 부위에 도달할 수 있어야 한다. 바람직하게는, 화합물은 FAP와 안정적인 복합체를 형성하여야 하고, 질환 부위에서 장기 잔류성을 나타내어야 하며, 건강한 장기에서는 축적성이 낮아야 한다.
본 발명자들은 표적화 용도로 특히 적합하고, 전술한 문제를 해결하는데 적합한, 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)에 결합하는 새로운 화합물 (특히, SMRC)을 발굴하게 되었다.
본 발명은 화합물의 구조가 하기를 포함하는, 화합물 또는 이의 개별 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 개별 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
하기 구조에 의해 표시되거나 또는 하기 구조를 포함하는 모이어티 A:
하나 이상의 진단학적 또는 치료학적 물질 모이어티 C; 및
A를 C와 공유 결합에 의해 연결하고 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기를 포함하는 모이어티 B.
본 발명은 상기한 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 인간 또는 동물 신체를 수술 또는 요법에 의해 치료하는 방법 또는 인간 또는 동물 신체에 대해 실시되는 진단 방법에 이용하기 위한 상기한 화합물 또는 약학적 조성물; 아울러, 상기한 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 동물 신체를 수술 또는 요법에 의해 치료하는 방법 또는 인간 또는 동물 신체에 실시되는 진단 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체의 요법 또는 예방 방법에 이용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물; 뿐 아니라 화합물 또는 약학적 조성물을 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 요법 또는 예방을 위한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가적으로 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 시술되는 가이드 수술 (guided surgery) 방법에 이용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물; 뿐 아니라 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 가이드 수술법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 인간 또는 동물 신체에 대해 실시되고, 양전자 방출 단층촬영술 (PET)과 같은 핵 의학 영상 기술 (nuclear medicine imaging technique)을 수반하는 질환 또는 장애의 진단 방법에 이용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물; 뿐 아니라 인간 또는 동물 신체에 대해 실시되고, 양전자 방출 단층촬영술 (PET)과 같은 핵 의학 영상 기술을 수반하며, 개체에 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 진단 방법을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 치료학적 또는 진단학적 물질을 표적 전달하는 방법에서 이용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물; 뿐 아니라 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 표적 전달하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 전술한 질환 또는 장애는 FAP의 과다 발현을 특징으로 하고, 독립적으로 암, 염증, 죽상동맥경화증, 섬유증, 조직 리모델링 및 켈로이드 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 암은 유방암, 췌장암, 소장암, 대장암, 다약제 내성 (multi-drug resistant) 대장암, 직장암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 두경부암, 난소암, 간세포성암, 식도암, 하인두암, 비인두암, 후두암, 골수종 세포, 방광암, 담관암, 투명세포 신장 암종, 신경내분비 종양, 종양원성 골연화증, 육종, CUP (원발부위 불명암), 흉선암, 데스모이드 종양, 신경교종, 성상세포종, 자궁경부암, 피부암, 신장암, 유방암, 및 전립선암로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 질환 또는 장애는 흑색종, 유방암, 및 신장 세포 암종으로부터 선택된다.
도 1. ESV6-NODAGA-Al-F: 표지 후 단일 화학 종을 식별한, LC-UV-MS (Agilent 6100 Series Single Quadrupole MS System + Agilent 1200 Series LC System. 크로마토그래피 방법, 3분간 물/ACN + 0.1% HCOOH 90:10 -> 0:100)에 의해 측정한 표지 공정의 크로마토그래피 순도.
도 2. ESV6-NODAGA-Al-F의 NanoHPLC 크로마토그램: 고 해상도의 크로마토그래피로서 nanoHPLC를 적용함으로써, 3종의 화학 종을 식별하였다: (i) 불소 음이온이 소실된 화합물에 해당하는 ESV6-NODAGA-Al (15.34분, 883.31254 m/z), (ii) 불소 음이온이 하이드록시 음이온으로 치환된 화합물에 해당하는 ESV6-NODAGA-Al-OH (13.56분, 901.32311 m/z), 및 (iii) ESV6-NODAGA-Al-F (16.42분, 903.31877 m/z). 본 도는 ESV6-NODAGA 표지로 종들의 혼합물이 생성될 수 있음을 보여준다.
도 3. ESV6-NOTA (화합물 1): 표지 후 단일 화학 종을 식별한, LC-UV-MS (Agilent 6100 Series Single Quadrupole MS System + Agilent 1200 Series LC System. 크로마토그래피 방법, 3분간 물/ACN + 0.1% HCOOH 90:10 -> 0:100)에 의해 측정한 표지 공정의 크로마토그래피 순도.
도 4. ESV6-NOTA-Al-F (화합물 AlF@1)의 NanoHPLC 크로마토그램: 고 해상도의 크로마토그래피로서 nanoHPLC를 적용함으로써, ESV6-NOTA의 표지된 버전의 높은 순도 수준을 의미하는 하나의 피크가 식별되었다 (15.24분, 857.31329 m/z).
도 5. 생체외 생체분포 실험의 개략적인 작업도: 마우스에 ESV6-NODAGA-Al-F (3종의 합으로써 표시) 또는 ESV6-NOTA-Al-F (화합물 AlF@1)를 처리하고, 2시간 후 안락사시켰다. 조직을 회수하고, 단백질을 제거한 다음 SPE를 인 라인으로 2회 세척하고, nanoLC-HR-MS 플랫폼으로 분석하였다. MS 분석의 내부 표준 물질로서, 분석물의 동위원소 표지된 유도체를 고정된 농도로 샘플 준비하기 전 샘플에 첨가하였다.
도 6. 생체외 생체분포 결과: ESV6-NODAGA-Al-F (3종의 합으로 표시) 및 ESV6-NOTA-Al-F를 주사한 후 2시간 경과시 종양 및 선택 장기에서 pmol/g으로 나타낸다. *** = p 값 < 0.001, Q = 0.003, 비-대응 t 검정 (95%). 종양에서 ESV6-NOTA-Al-F의 선호적인 흡수가 현저하였으며, ESV6-NODAGA-Al-F에 의해 확인된 종양 흡수에 비해 유의하게 우수하였다.
도 7. 피하 HT-1080.hFAP 종양을 가진 누드 마우스에서 ESV6-NOTA-[18F]Al-F의 정량적인 생체내 생체분포 결과: 결과는 (A) 조직 g 당 주사 용량의 %, 및 (B) 종양/장기 비율로 나타낸다. ESV6-NOTA-[18F]Al-F의 선호적인 흡수가 현저하였지만, 정상 장기에서의 흡수는 무시할만한 수준이었다.
도 8. a) [68Ga]GaESV6-NOTA, b) [68Ga]GaESV6-NODAGA 및 c) ESV6-NOTA-[18F]Al-F 및 인간 FAP의 동시-용출 실험. 결합 실험은 모든 방사성 표지된 ESV6 모이어티들이 인간 FAP에 대해 높은 친화성을 가짐을 입증해준다.
본 발명자들은 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)에 결합하고 표적화 용도에 적합한, 화합물, 특히 소분자 방사성 접합체 (SMRC)를 동정하였다. 본 발명에 따른 SMRC는 양호한 FAP 저해, FAP에 대한 양호한 친화성을 제공하고, 및/또는 치료학적 또는 진단 물질과 같은 페이로드를 FAP의 과다발현을 특징으로 하는 질환 또는 장애에 걸린 또는 걸릴 위험이 있는 부위로 표적 전달하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 FAP와 안정적인 복합체를 형성하고, 증가된 친화성, 증가된 저해 활성, 복합체로부터 더 느린 해리 속도 및/또는 질환 부위에서 연장된 체류성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 증가된 종양/간, 종양/신장 및/또는 종양/장 흡수율 비율; 더 강력한 항-종양 효과 (예, 평균 종양 체적 증가에 의해 측정) 및/또는 낮은 독성 (예를 들어, 체중 변화 (%) 평가에 의해 분석)을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 FAP-특이적인 세포성 결합; 세포 막에의 FAP-선택적인 축적; 세포기질 내 FAP의 선택적인 축적을 달성한다. 나아가, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 특히 흑색종 및/또는 신장 세포 암종에 대해 장기 대비 높은 종양 선택성으로 생체내 종양 부위에 빠르고 균질하게 위치할 수 있다. 방사성 페이로드 (예를 들어, 18불소)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 용량-의존적인 반응을 달성하며, 예를 들어 정맥내 투여 후 최대 12시간, 더 바람직하게는 1-9시간, 보다 더 바람직하게는 1-3시간 경과시 500 pmol/g 내지 1000 pmol/g의 표적 포화를 달성 및/또는 유지한다.
PET 촬상은 본원에 기술된 화합물의 바람직한 용도들 중 하나이다. 화합물의 FAP 친화성, 친유성 및 안정성이 이러한 용도에 대한 SMRC의 적합성을 결정하는 관련 인자 중 하나일 수 있다. 예를 들어, PET 및 감마 카운팅에 기반한 생체분포를 이용해 추적자 카이네틱스 및 흡수를 평가할 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 화합물은 암 조직에서 우수하고 신뢰할 수 있는 흡수성과 더불어 유익한 생체분포 및 카이네틱스를 가진 것으로 보이며, 이는 FAP 결합 친화성이 매우 높은 모이어티 A, 특정 연결 기 B 및 방사성 치료학적 또는 진단학적 모이어티 C으로 이루어진 조합에 기인한 것으로 보인다.
본 발명은 화합물 구조가 하기 구조에 의해 표시되거나 또는 하기 구조를 포함하는 모이어티 A를 포함하는, 화합물 또는 이의 개별 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 개별 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
A는 결합성 모이어티 (즉, FAP에 결합하는 모이어티)로서, 모이어티 B를 통해 하나 이상의 진단학적 또는 치료학적 물질 모이어티 C (즉, 방사성 핵종을 포함하는 방사성 기 등의 페이로드(들))와 공유 결합에 의해 연결된다..
B는 하기 구조로 표시될 수 있다:
상기 식에서, 각각의 b1 및 b3는 독립적으로 0-4의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고;
각각의 b2는 독립적으로 1-4의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
z는 1-3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
각각의 B 2 는 독립적으로 에 의해 표시되고, 여기서:
Y 및 Z는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기, 바람직하게는, C3-13 카보사이클릭 또는 C2-12 헤테로사이클릭 기의 일부를 형성하는 연결 기이며, 모든 원자가 (valence)를 충족한다.
*-Y는 바람직하게는 *-C, *-CR, *-N, *-NR, *-NRC(O)C, *-NRC(O)CR, *-NRC(O)CR2C, *-NRC(O)CR2CR, *-NRC(S)NRC, *-NRC(S)NRCR,*-NRC, *-NRCR, *-NRCR2C 또는 *-NRCR2CR이고;
Z-ㆍ은 바람직하게는 C-ㆍ, CR-ㆍ, N-ㆍ, NR-ㆍ, CC(O)NRCRC(O)NR-ㆍ, CCR2C(O)NR-ㆍ, CRCR2C(O)NR-ㆍ, CNRC(S)NR-ㆍ, NRC(S)CRNR-ㆍ, CNR-ㆍ, CRNR-ㆍ, CCR2NR-ㆍ 또는 CRCR2NR-ㆍ이고;
각각의 *는 모이어티 C보다 모이어티 A에 더 가까운 부착 지점을 표시하고, 각각의 ㆍ은 모이어티 A보다 모이어티 C에 더 가까운 부착 지점을 표시한다.
각각의 B 3 는 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되, 여기서 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고; 바람직하게는, 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌 또는 C(S)N(R)아릴알킬렌이다. B 2 와 C 간의 최단 경로는 바람직하게는 공유 결합으로 연결되는 원자를 10개 이하, 더 바람직하게는 7개 이하, 가장 바람직하게는 6개 이하로 포함하거나, 또는 결합이다.
각각의 B 1 , B 2 및 B 3 는 독립적으로 하나 이상의 R로 선택적으로 치환된다.
각각의 R은 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C(O)NH2 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, SH, NH2, C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시 중 하나 이상은 선택적으로 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-6 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴 중 하나 이상으로 치환될 수 있으며, R 2개 이상이 함께 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 식 I으로 표시될 수 있다:
여기서, B는 공유 결합이거나, 또는 A를 C와 공유 결합시키는 원자 쇄를 포함하는 모이어티이다. C는 예를 들어, 원자, 분자, 입자 또는 방사성 핵종일 수 있는 치료학적 또는 진단학적 물질이다.
모이어티 A
임의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물에 의해 달성되는 유익한 기술적인 효과들 중 일부는 퀴놀린 고리가 아미노 또는 아미도 기와 같은 질소-함유 기에 의해 8번 위치에서 치환된 결합 모이어티 A의 특수한 구조와 관련있는 것으로 보인다:
화합물의 더 높은 표적 단백질 친화성이 생체내 더 긴 종양 잔류성을 달성함은 기존에 입증된 바 있다 (Wichert et al., Nature Chemistry 7, 241-249 (2015)). 본 발명의 화합물은 선행 기술의 화합물과 비교해 FAP에 대해 증가된 친화성 및 느린 해리 속도를 가지며, 따라서 치료학적 또는 진단학적 관련 수준에서 질환 부위에서 연장된 잔류성, 바람직하게는 주사 후 1시간 이상, 더 바람직하게는 6시간 이상 체류하는 것으로 간주된다. 바람직하게는, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 5시간 또는 6시간 후 최고 농화가 달성되고; 및/또는 질환 부위에서의 농화는 주사 후 소정의 기간 동안 또는 적어도 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간, 더 바람직하게는 6시간 이상 동안 치료학적 또는 진단학적 관련 수준에서 유지된다. 방사성 페이로드 (예를 들어, 18불소)를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 용량-의존적인 반응을 달성할 수 있으며, 예를 들어, 정맥내 투여 후 최대 12시간, 더 바람직하게는 1-9시간, 보다 더 바람직하게는 1-3시간 경과시 표적 포화 500 pmol/g 및 1000 pmol/g에 도달하고, 및/또는 유지된다.
바람직하게는, 결합성 모이어티 A는 하기 구조 A 1 , A 2 또는 A 3 를 가지며, 여기서, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 바람직하게는 1이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고, 바람직하게는 2이다:
더 바람직하게는, 모이어티 A는 구조 A 2 를 가지며, 가장 바람직하게는 m은 1이다.
모이어티 B
모이어티 B는 공유 결합이거나, 또는 A를 페이로드(들) C와 공유 결합시키는, 즉 하나 이상의 공유 결합(들)을 통해 연결된 원자 쇄를 포함하는 모이어티이다.
모이어티 B는 하나 이상의 페이로드 및/또는 결합제 모이어티를 연결하여 본 발명의 표적화된 접합체를 형성한다. 일부 구현예에서, 화합물의 구조는 분자 1개 당 모이어티 A 하나와 모이어티 C 2개를 포함하고, 예를 들어 분자 하나당 모이어티 C를 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 포함한다. 이러한 구현예에서, 모이어티 C 하나는 본원에 기술된 임의의 일반식에서 ㆍ으로 표시된 위치에서 모이어티 B에 부착될 수 있으며, 나머지 모이어티 C는 모이어티 B 상의 추가적인 위치에서 치환기로서 부착된다.
모이어티 B는 하기 구조로 표시될 수 있다:
상기 식에서, 각각의 b1 및 b3는 독립적으로 0-4의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고;
각각의 b2는 독립적으로 1-4의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
z는 1-3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
각각의 B 2 는 독립적으로 에 의해 표시되고, 여기서 Y 및 Z는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기의 일부를 형성하는 연결 기이고;
각각의 *는 모이어티 C보다 모이어티 A에 더 가까운 부착 지점을 표시하고;
각각의 ㆍ은 모이어티 A보다 모이어티 C에 더 가까운 부착 지점을 표시하고;
각각의 B 1 은 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 상기 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고;
각각의 B 3 는 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 여기서 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고;
각각의 B 1 , B 2 및 B 3 는 독립적으로 R 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C(O)NH2 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, SH, NH2, C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시 중 하나 이상은 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-6 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고, R 2개 이상은 서로 결합해 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있으며;
모든 원자가를 충족한다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, *는 모이어티 A에의 부착 지점을 나타내거나 또는 모이어티 A까지의 최단 경로가 경우에 따라서는 ㆍ보다 더 적은 수의 원자를 포함하는 부착 지점이고; ㆍ는 모이어티 C에 대한 부착 지점을 표시하거나, 또는 경우에 따라 모이어티 C까지의 최단 경로가 *의 경우보다 더 적은 수의 원자를 포함하는 부착 지점이다. 하기 표기법 및 이들 모두는 특정 기 또는 원자 (예, R)가 추가의 모이어티에 부착되는 지점을 나타내는 의미를 가진다:
각각의 B 1 은 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되, 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고; 바람직하게는, 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되, 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함한다. A에서 B 2 까지의 최단 경로는 공유 결합으로 연결된 원자를 6개 이하, 더 바람직하게는 3개 이하, 가장 바람직하게는 2개 이하로 포함하거나 또는 결합이다.
바람직한 구현예에서, b1은 0 또는 1이고; b2는 1이고; b3는 1이고; 및 z는 1이다.
바람직하게는, B 1 은 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 여기서 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함한다.
바람직하게는, A에서 B 2 까지의 최단 경로는 공유 결합으로 연결된 원자를 바람직하게는 6개 이하, 더 바람직하게는 3개 이하, 가장 바람직하게는 2개 이하로 포함하거나 또는 결합이다.
바람직하게는, B 3 는 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌 또는 C(S)N(R)아릴알킬렌이고; B 2 에서 C까지의 최단 경로는 공유 결합으로 연결된 원자를 바람직하게는 10개 이상, 더 바람직하게는 7개 이하, 가장 바람직하게는 6개 이하로 포함하거나 또는 결합이다.
바람직하게는, 는 C3-13 카보사이클릭 또는 C2-12 헤테로사이클릭 기이다.
바람직하게는, *-Y는 *-C, *-CR, *-N, *-NR, *-NRC(O)C, *-NRC(O)CR, *-NRC(O)CR2C, *-NRC(O)CR2CR, *-NRC(S)NRC, *-NRC(S)NRCR, *-NRC, *-NRCR, *-NRCR2C 또는 *-NRCR2CR이고;
Z-ㆍ은 C-ㆍ, CR-ㆍ, N-ㆍ, NR-ㆍ, CC(O)NRCRC(O)NR-ㆍ, CCR2C(O)NR-ㆍ, CRCR2C(O)NR-ㆍ, CNRC(S)NR-ㆍ, NRC(S)CRNR-ㆍ, CNR-ㆍ, CRNR-ㆍ, CCR2NR-ㆍ 또는 CRCR2NR-ㆍ이다.
바람직한 구현예에서, 각각의 B 1 은 독립적으로 결합; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2 알킬렌; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 N 원자 1-2개를 포함하는 C1-2 헤테로알킬렌 기; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; (C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌); C(O); C(O)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C1-10 알킬렌)C(O); C(O)(C1-10 알킬)C(O)NR; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(S)NR; C(S)NR(C6-10 아릴)CR2; 및 C(S)NR(C5-10 헤테로아릴)CR2로부터 선택된다.
더 바람직하게는, B 1 은 결합, C(O)CH2CH2C(O), NHCH2CH2NH, CH2CH2NH, NHCH2CH2, , 또는 이고;
가장 바람직하게는, 결합 또는 NHCH2CH2NH이다.
바람직한 구현예에서, 각각의 B 3 는 독립적으로 결합; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2 알킬렌; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 N 원자 1-2개를 포함하는 C1-2 헤테로알킬렌 기; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; (C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌); C(O); C(O)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(S)NR; C(S)NR(C6-10 아릴)CR2; 및 C(S)NR(C5-10 헤테로아릴)CR2로부터 선택된다.
더 바람직하게는, B 3 는 결합, C(O)CH2CH2C(O), NHCH2CH2NH, CH2CH2NH, NHCH2CH2, , 또는 이고; 가장 바람직하게는, 결합, , 또는 이다.
바람직한 구현예에서, 모이어티 A는 A 2 의 구조를 가지고; m은 1이고; b1은 0 또는 1이고; b2는 1이고; b3는 1이고; z는 1이며; 각각의 s, u, t 및 v는 존재하는 경우 1이고, w는 0 또는 1이다.
일 구현예에서, B 2 는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
, , , , , , , 여기서
각각의 s, u, t, 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
각각의 X는 독립적으로 N, NH, NR, S, S(O), SO2, O, C, CR, CH, CR2 또는 CH2이고; 바람직하게는 N이다.
바람직한 구현예에서, 각각의 s, u, t 및 v는 존재하는 경우 1이고, w는 0 또는 1이다.
바람직한 구현예에서, B 2 는 하기 기들로부터 선택된다:
, , , , , , 또는 .
더 바람직한 구현예에서, B 2 는 하기 기들로부터 선택된다:
, , , , , , , , , , 또는 .
가장 바람직한 구현예에서, B 2 는 하기 기들로부터 선택된다:
, , , , , , , , 및 .
일 특정 구현예에서, B 2 는 이고; 더 바람직하게는 이고; 가장 바람직하게는 이다.
다른 구체적인 구현예에서, B 2 는 또는 이고; 더 바람직하게는 이고; 가장 바람직하게는 이다.
다른 구체적인 구현예에서, B 2 는 또는 이고; 더 바람직하게는, , , , 또는 이고; 가장 바람직하게는, , 또는 이다.
다른 구체적인 구현예에서, B 2 는 이고; 더 바람직하게는 또는 이고; 가장 바람직하게는 또는 이다.
다른 구체적인 구현예에서, B 2 는 이고; 더 바람직하게는 또는 이고; 가장 바람직하게는 또는 이다.
다른 구체적인 구현예에서, B 2 는 이고; 더 바람직하게는 이고; 가장 바람직하게는 이다.
모이어티 B는 바람직하게는 하기 목록으로부터 선택되는 단위를 포함하거나, 더 바람직하게는 단위로 구성된다:
모이어티 C
본 발명에서 모이어티 C는 페이로드를 나타내고, 이는 일반적으로 임의의 원자 (H 등), 분자 또는 입자일 수 있으며, 치료학적 또는 진단학적 물질로서 기능할 수 있다. 바람직하게는, 모이어티 C는 수소 원자가 아니며, 방사성 표지에 적합한 킬레이팅 물질 기 (chelating agent group); 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 기; 킬레이팅 물질을 이용한 방사성 동위원소의 킬레이트(chelate); 형광단 기; 세포독성제 및/또는 세포증식억제제; 면역조절제; 또는 단백질로부터 선택될 수 있다.
페이로드 모이어티 C는 방사성 표지를 위한 킬레이팅 물질 (킬레이터)을 포함하거나 또는 구성될 수 있다.
페이로드 모이어티 C는 223Ra, 89Sr, 94mTc, 99mTc, 186Re, 188Re, 203Pb, 66Ga 67Ga, 68Ga, 43Sc, 44Sc 47Sc, 111In, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 121Sn, 161Tb, 153Sm, 166Ho, 105Rh, 177Lu, 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 211At, 225Ac, 89Sr, 117mSn 및 169E 등의 동위원소를 비롯한 방사성 동위원소를 포함하거나 또는 이로 구성되는 방사성 기일 수 있다. 바람직하게는, 바람직한 일 구현예에서, 방사성 동위원소는 68Ga 62Cu, 64Cu, 111In, 18F이다.
바람직한 구현예에서, 18F는 양이온에 결합하며; 더 바람직하게는, 양이온은 임의의 산화 상태의 알루미늄 (Al)이다.
페이로드는 상기에 열거된 동위원소, 바람직하게는 방사성 동위원소의 킬레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 모이어티 C 및 화합물에 대해 특히 바람직한 구현예는 첨부된 청구항에 기술한다.
방사성 표지에 적합한 킬레이팅 물질 기는 1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N''-트리아세트산 (NOTA), 2,2',2''-(1,4,7-트리아조난-1,4-다이일)다이아세트산 (NODA), 2,2'-((2-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질)(카르복시메틸)아미노)사이클로헥실)아잔다이일)다이아세트산] (RESCA), 황 콜로이드 (sulfur colloid), 다이에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산 (DOTA), [2,2',2''-(10-(4-((2-아미노에틸)아미노)-1-카르복시-4-옥소부틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 DOTA-GA), [1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산 (TETA), 이미노다이아세트산, 비스(카르복시메틸이미다졸)글리신, 6-하이드라지노피리딘-3-카르복시산 (HYNIC)으로부터 유래할 수 있다.
킬레이팅 물질 기는 하기 식 C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , 및 C 5 중 어느 하나에 따른 구조를 가질 수 있다:
상기 식에서,
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 0이고;
R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
R2e, R2f, R2g , R2h 및 R2i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
R3e, R3f, R3g, R3h, R4h 및 R3i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고; 및
R4e는 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이되, 단 q가 0일 경우 R4e는 H이고;
각각의 X는 독립적으로 NH, NR, S, O, CR2 또는 H,H이고; 바람직하게는 O이고;
각각의 Q는 N 또는 O이고, 바람직하게는 N이고;
여기서, Q가 O일 경우, CH2R2e, CH2R2f, CH2R2g, CH2R2h 및 CH2R2i는 생략되고;
L은 -CH2C(O)- 또는 -NHC(S)-이다.
바람직한 구현예에서, q는 0이고, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R2e, R2f, R2g , R2h 및 R2i는 각각 독립적으로 COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
R3e, R3f, R3g, R3h, R4h 및 R3i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
R4e는 H이고; 및
Q는 N이다.
킬레이팅 물질 기는 하기 기들로부터 선택되는 구조를 가질 수 있다:
방사성 기는 일반적으로 223Ra, 89Sr, 94mTc, 99mTc, 186Re, 188Re, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 111In, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 121Sn, 161Tb, 153Sm, 166Ho, 105Rh, 177Lu, 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 211At, 225Ac, 89Sr, 117mSn 및 169Er로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다.
본 발명에서 이용가능한 방사성 기에서, 예를 들어, 본원에 기술된 하나 이상의 킬레이터와의 킬레이트 착물, 18F는, 존재하는 경우, 바람직하게는 킬레이트화된 Al, Zr, Si, Ga 또는 In에 결합되고, 더 바람직하게는 18F는 킬레이터에 의해 킬레이트화된 Al에 결합된다. 본 발명의 맥락에서, F가 존재하는, 바람직하게는 킬레이트화된 Al, Zr, Si, Ga 또는 In에 결합된, 본원에 기술된 킬레이터의 착물들이 고려되며, 여기서 F는 임의의 불소 동위원소, 예를 들어, 18F 및/또는 19F를 함유할 수 있다.
본 발명에서 이용하기 특히 유용한 진단학적 또는 치료학적 물질 C는 상기 (a)에서 열거된 임의의 킬레이팅 물질을 이용한 상기 열거된 방사성 동위원소의 킬레이트이다.
대안적으로, 진단학적 또는 치료학적 물질 C는 공유 결합된 방사성 핵종을 포함하는 하기 구조들 중 어느 하나로부터 선택되는 기이다:
, , , , , , , , , , , , , , 및
여기서, X는 전술한 바와 같이 정의되고, 예를 들어, N, S, S(O), SO2, O, CR, CH일 수 있으며; 바람직하게는 CH 또는 N이다.
예를 들어, 공유 결합된 방사성 핵종을 포함하는 바람직한 구조는 이다.
본 발명의 맥락에서, 경우에 따라 18F, 123I, 124I, 125I 또는 131I 대신 F 또는 I의 임의의 동위원소가 존재할 수 있는 화합물도 고려된다.
가장 바람직하게는, 모이어티 C는 하기로부터 선택되는 킬레이터이고:
, , , , 및 ; 보다 더 바람직하게는, 18F는 킬레이터에 의해 킬레이트화된 Al에 결합한다.
이러한 킬레이터는 하기로부터 유래한다:
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이들 킬레이터 및 이의 Al-F 착물이 특히 활성 표지, 안정성 측면에서, 특히 화학적 및 방사성 분해 안정성 및 안정성과 관련하여 특히 유익할 것으로 보인다.
바람직한 화합물은 첨부된 청구항에, 특히 제14항에서 열거되며, AlF (예를 들어, Al에 결합된 18F 및/또는 19F 함유) 또는 Ga (예를 들어, 임의 산화 상태의 67Ga 및/또는 68Ga) 등의, 전술한 바와 같이 이온 또는 방사핵종과의 이의 킬레이트 착물이다. 특히 바람직한 화합물은 1 및 18F 및/또는 19F, 보다 더 바람직하게는 Al에 결합된 18F를 함유할 수 있는 이의 AlF 착물 AlF@1이다.
대안적으로, 모이어티 C는 형광단 기일 수 있다. 바람직하게는, 형광단 기는 크산텐 염료, 아크리딘 염료, 옥사진 염료, 시아닌 염료, 스티릴 염료, 쿠마린 염료, 포르핀 염료, 형광성 금속-리간드-착물, 형광 단백질, 나노결정, 페릴렌 염료, 붕소-다이피로메텐 염료 및 프탈로시아닌 염료로부터 선택된다. 바람직한 구조는 하기로부터 선택될 수 있다:
, , , , , , , , 및 .
대안적으로, 모이어티 C는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제, 예를 들어, 화학치료제일 수 있다.
바람직하게는, 이러한 치료학적 물질은 토포이소머라제 저해제, 알킬화제, 항-대사산물제, 항생제, 유사분열 교란제 (mitotic disrupter), DNA 인터칼레이팅제, DNA 합성 저해제, DNA-RNA 전사 조절제, 효모 저해제, 유전자 조절제, 호르몬 반응 개변제, 저산소증-선택적인 세포독소, 상피 성장 인자 저해제, 항-혈관제 및 이들 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 물질들은 세포의 기능을 저해 또는 막거나 및/또는 세포의 파괴를 유발할 수 있다. 세포독성제에 대한 예로는 방사성 동위원소, 화학치료제 및 독소, 예를 들어 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소학적 활성 독소를 이들의 합성 유사체 및 유도체를 비롯하여 포함한다. 세포독성제는 아우리스타틴 (auristatin), DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 마이너 그루브 알킬화제, 엔다이인 (enediyne), 렉시트롭신 (lexitropsin), 두오카르마이신 (duocarmycin), 탁산 (taxane), 푸로마이신 (puromycin), 돌라스타틴 (dolastatin), 메이탄시노이드 (maytansinoid) 및 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid) 또는 이들 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 세포독성 및/또는 세포증식억제성 페이로드 모이어티는 청구항 8항 (e)에 열거된다.
일 구현예에서, 페이로드는 토포이소머라제 저해제, 알킬화제 (예, 니트로겐 머스타드 (nitrogen mustard); 에틸렌이민 (ethylenimes); 알킬설포네이트; 트리아젠 (triazene); 피페라진; 및 니트로스우레아 (nitrosurea)), 항-대사산물 (예, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 5-플루오로우라실), 항생제 (예, 안트라사이클린 (anthracycline), 닥티노마이신 (dactinomycin), 블레오마이신 (bleomycin), 아드리아마이신 (adriamycin), 미트라마이신 (mithramycin), 닥티노마이신 (dactinomycin)), 유사분열 교란제 (mitotic disrupter)(예, 식물 알카로이드 - 예, 빈크리스틴 (vincristine) 및/또는 미소관 길항제 (microtubule antagonist) - 예, 파클리탁셀), DNA 메틸화제, DNA 인터칼레이팅 물질 (DNA intercalating agent)(예, 카보플라틴 (carboplatin) 및/또는 시스플라틴 (cisplatin), 다우노마이신 (daunomycin) 및/또는 독소루비신 (doxorubicin) 및/또는 블레오마이신 (bleomycin) 및/또는 탈리도미드 (thalidomide)), DNA 합성 저해제, DNA-RNA 전사 조절제, 효소 저해제, 유전자 조절제 (gene regulator), 호르몬 반응 개변제 (hormone response modifier), 저산소증-선택적인 세포독소 (hypoxia-selective cytotoxin)(예, 티라파자민 (tirapazamine)), 상피 성장 인자 저해제, 항-혈관제 (anti-vascular agent)(예, 크산테논 (xanthenone) 5,6-다이메틸크산테논-4-아세트산), 방사선-활성화된 프로드럭 (radiation-activated prodrug)(예, 니트로아릴메틸 쿼터너리 (NMQ) 염) 또는 생체환원성 약물 (bioreductive drug) 또는 이들 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학치료제이다. 일부 구현예에서, 페이로드 (즉, 모이어티 C)는 안트라사이클린으로부터 유래하지 않으며, 바람직하게는 PNU 159682로부터 유래하지 않는다.
화학치료제는 에를로티닙 (erlotinib)(TARCEVA®), 보르테조밉 (bortezomib)(VELCADE®), 풀베스트란트 (fulvestrant)(FASLODEX®), 수텐트 (sutent)(SU11248), 레트로졸 (letrozole)(FEMARA®), 이마티닙 메실레이트 (imatinib mesylate)(GLEEVEC®), PTK787/ZK 222584, 옥살리플라틴 (oxaliplatin)(Eloxatin®), 5-FU (5-플루오로우라실), 루코보린 (leucovorin), 라파마이신 (rapamycin)(시롤리무스, RAPAMUNE®), 라파티닙 (lapatinib)(GSK572016), 로나파르닙 (lonafarnib)(SCH 66336), 소라페닙 (sorafenib)(BAY43-9006), 및 게피티닙 (gefitinib)((IRESSA®), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) 또는 이들 2 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학치료제는 알킬화제 - 예를 들어, 티오테파 (thiotepa), CYTOXAN® 및/또는 사이클로포스파미드; 알킬 설포네이트 - 예를 들어, 부설판 (busulfan), 임프로설판 (improsulfan) 및/또는 피포설판 (piposulfan); 아지리딘 (aziridine) - 예를 들어, 벤조도파 (benzodopa), 카르보쿠온 (carboquone), 메투레도파 (meturedopa) 및/또는 우레도파 (uredopa); 에틸렌이민 및/또는 메틸아멜라민 (methylamelamines) - 예를 들어, 알트레타민 (altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드 (triethylenepbosphoramide), 트리에틸렌티오포스포르아미드 및/또는 트리메틸로멜라민 (trimethylomelamine); 아세토게닌 (acetogenin) - 예를 들어, 불라탁신 (bullatacin) 및/또는 불라탁시논 (bullatacinone); 캄프토테신 (camptothecin); 브리오스타틴 (bryostatin); 칼리스타틴 (callystatin); 크립토피신 (cryptophycin); 돌라스타틴 (dolastatin); 두오카르마이신 (duocarmycin); 엘루테로빈 (eleutherobin); 판크라티스타틴 (pancratistatin); 사르코딕틴 (sarcodictyin); 스폰기스타틴 (spongistatin); 니트로겐 머스타드 (nitrogen mustard) - 예를 들어, 클로람부실 (chlorambucil), 클로르나파진 (chlornaphazine), 콜로포스파미드 (cholophosphamide), 에스트라무스틴 (estramustine), 이포스파미드 (ifosfamide), 메클로르에타민 (mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 모벰비신 (novembichin), 펜에스테린 (phenesterine), 프레드무스틴 (prednimustine), 트로포스파미드 (trofosfamide) 및/또는 우라실 머스타드; 니트로스우레아 - 예를 들어, 카르무스틴 (carmustine), 클로로조톡신 (chlorozotocin), 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴 (lomustine), 니무스틴 (nimustine), 및/또는 라님누스틴 (ranimnustine); 디네미신 (dynemicin); 비스포스포네이트 - 예를 들어, 클로드로네이트 (clodronate); 에스페라미신 (esperamicin); 네오카르지노스타틴 크로모포어 (neocarzinostatin chromophore); 아클라시노마이신 (aclacinomysin), 액티노마이신 (actinomycin), 오트라마이신 (authramycin), 아자세린 (azaserine), 블레오마이신 (bleomycin), 칵티노마이신 (cactinomycin), 카라비신 (carabicin), 카르미노마이신 (carminomycin), 카르지노필린 (carzinophilin), 크로모마이시니스 (chromomycinis), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데토루비신 (detorubicin), 6-다이아조-5-옥소-L-노르루신, 아드리아마이신 (ADRIAMYCIN)®. 독소루비신 - 예를 들어, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및/또는 데옥시독소루비신, 에피루비신 (epirubicin), 에소루비신 (esorubicin), 이다루비신 (idarubicin), 마르셀로마이신 (marcellomycin), 미토마이신 (mitomycin) - 예를 들어, 미토마이신 C, 미코페놀산 (mycophenolic acid), 노갈라마이신 (nogalamycin), 올리보마이신 (olivomycin), 페플로마이신 (peplomycin), 포트피로마이신 (potfiromycin), 푸로마이신 (puromycin), 큐엘라마이신 (quelamycin), 로도루비신 (rodorubicin), 스트렙토니그린 (streptonigrin), 스트렙토족신 (streptozocin), 투베르시딘 (tubercidin), 우베니멕스 (ubenimex), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin); 항-대사산물제 - 예를 들어, 메토트렉세이트 (methotrexate) 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 - 예를 들어, 데노프테린 (denopterin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 프테로프테린 (pteropterin), 트리메트렉세이트 (trimetrexate); 푸린 유사체 - 예를 들어, 플루다라빈 (fludarabine), 6-머캅토퓨린, 티아미프린 (thiamiprine), 티오구아닌; 피리미딘 유사체 - 예를 들어, 안시타빈 (ancitabine), 아자시티딘 (azacitidine), 6-아자우리딘 (6-azauridine), 카르모푸르 (carmofur), 시타라빈 (cytarabine), 다이데옥시우리딘 (dideoxyuridine), 독시플루리딘 (doxifluridine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록스우리딘 (floxuridine); 안드로겐 - 예를 들어, 칼루스테론 (calusterone), 드로모스타놀론 프로피오네이트 (dromostanolone propionate), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 메피티오스탄 (mepitiostane), 테스토락톤 (testolactone); 항-아드레날린제 - 예를 들어, 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 미토탄 (mitotane), 트릴로스탄 (trilostane); 엽산 보충제 - 예를 들어, 프롤린산 (frolinic acid); 아세글라톤 (aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드 (aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산 (aminolevulinic acid); 에닐우라실 (eniluracil); 암사크린 (amsacrine); 베스트라부실 (bestrabucil); 비스안트렌 (bisantrene); 에다트렉세이트 (edatraxate); 데포파민 (defofamine); 데메콜신 (demecolcine); 다이아지쿠온 (diaziquone); 엘포르미틴 (elformithine); 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium 아세테이트); 에포틸론 (epothilone); 에토글루시드 (etoglucid); 갈륨 나이트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난 (lentinan); 로니다이닌 (lonidainine); 마크로사이클릭 뎁시펩타이드 (macrocyclic depsipeptide), 예컨대 메이탄신 (maytansine) 및 안사미톡신 (ansamitocin); 미토구아존 (mitoguazone); 미톡산트론 (mitoxantrone); 모피단몰 (mopidanmol); 니트라에린 (nitraerine); 펜토스타틴 (pentostatin); 페나메트 (phenamet); 피라루비신 (pirarubicin); 로속산트론 (losoxantrone); 포도필린산 (podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진 (procarbazine); 라족산 (razoxane); 리족신 (rhizoxin); 시조피란 (sizofiran); 스피로게르마늄 (spirogermanium); 테누아존산 (tenuazonic acid); 트리아지쿠온 (triaziquone); 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (trichothecene) - 예를 들어, 베라쿠린 A (verracurin A), 로리딘 A (roridin A) 및/또는 안구이딘 (anguidine); 우레탄; 빈데신 (vindesine); 다카르바진 (dacarbazine); 만노무스틴 (mannomustine); 미토브로니톨 (mitobronitol); 미토락톨 (mitolactol); 피포브로만 (pipobroman); 가시토신 (gacytosine); 아라비노사이드; 사이클로포스파미드; 티오테파 (thiotepa); 탁소이드 - 예를 들어, 탁솔 (TAXOL)®. 파클리탁셀, 아브락산 (abraxane), 및/또는 TAXOTERE®, 도세탁셀 (doxetaxel); 클로란부실 (chloranbucil); GEMZAR®. 겜시타빈 (gemcitabine); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트 (methotrexate); 플라티늄 유사체 - 예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴 (carboplatin); 빈블라스틴 (vinblastine); 플라티늄; 에토포시드 (etoposide); 이포스파미드 (ifosfamide); 미톡산트론 (mitoxantrone); 빈크리스틴 (vincristine); NAVELBINE®, 비노렐빈 (vinorelbine); 노반트론 (novantrone); 테니포시드 (teniposide); 에다트렉세이트 (edatrexate); 다우노마이신 (daunomycin); 아미노프테린 (aminopterin); 젤로다 (xeloda); 이반드로네이트 (ibandronate); 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로미틴 (difluoromethylomithine, DMFO); 레티노이드 - 예를 들어, 레티노익산; 카페시타빈 (capecitabine); 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2 이상의 조합일 수 있다.
페이로드는 비-제한적으로 하기를 포함하는 튜불린 교란제 (tubulin disruptor)일 수 있다: 탁산 - 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 디스코더몰라이드 (discodermolide), 에포틸론 (epothilone) A 및 B, 데스옥시에포틸론 (desoxyepothilone), 크립토피신 (cryptophycin), 쿠라신 A (curacin A), 콤브레타스타틴 (combretastatin) A-4-포스페이트, BMS 247550, BMS 184476, BMS 188791; LEP, RPR 109881A, EPO 906, TXD 258, ZD 6126, 빈플루닌 (vinflunine), LU 103793, 돌라스타틴 (dolastatin) 10, E7010, T138067 및 T900607, 콜히친, 펜스타틴 (phenstatin), 칼콘 (chalcone), 인다노신 (indanocine), T138067, 온코시딘 (oncocidin), 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈플루닌 (vinflunine), 할리콘드린 (halichondrin) B, 이소호모할리콘드린 (halichondrin) B, ER-86526, 피로네틴 (pironetin), 스폰기스타틴 (spongistatin) 1, spiket P, 크립토피신 (cryptophycin) 1, LU103793 (세마토딘 (cematodin) 또는 세마도틴 (cemadotin)), 리족신, 사르코딕틴 (sarcodictyin), 엘루테로빈 (eleutherobin), 라울릴아미드 (laulilamide), VP-16 및 D-24851 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2종 이상의 조합.
페이로드는 비-제한적으로 하기를 비롯한 DNA 인터칼레이터일 수 있다: 아크리딘 (acridine), 액티노마이신, 안트라사이클린, 벤조티오피라노인다졸, 픽산트론 (pixantrone), 트리스나톨 (crisnatol), 브로스탈리신 (brostallicin), CI-958, 독소루비신 (아드리아마이신), 액티노마이신 D, 다우노루비신 (다우노마이신 (daunomycin)), 블레오마이신, 이다루비신, 미톡산트론, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 미토마이신 C, 바이젤레신 (bizelesin), 에토포시드, 미톡산트론, SN-38, 카보플라틴 (carboplatin), cis-플라틴, 액티노마이신 D, 암사크린 (amsacrine), DACA, 피라졸로아크리딘, 이리노테칸 (irinotecan) 및 토포테칸 (topotecan) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2종 이상의 조합.
페이로드는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하도록 작용하는 항-호르몬제일 수 있다 - 예를 들어, 항-에스트로겐 및 선택적인 에스트로겐 수용체 모듈레이터, 비-제한적인 예로, 타목시펜 (tamoxifen), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene), 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜 (trioxifene), 케옥시펜 (keoxifene), LY117018, 오나프리스톤 (onapristone), 및/또는 파레스톤 토레미펜 (fareston toremifene) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2종 이상의 조합. 페이로드는 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 저해제일 수 있다 - 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN®. 엑세메스탄 (exemestane), 포르메스타니 (formestanie), 파드로졸 (fadrozole), RIVISOR®, 보로졸 (vorozole), FEMARA®. 레트로졸 (letrozole), 및 ARIMIDEX® 및/또는 아나스트로졸 (anastrozole) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2종 이상의 조합.
페이로드는 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 루프롤라이드, 고세렐린 및/또는 트록사시타빈 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 유도체 또는 전술한 임의의 2종 이상의 조합과 같은 항-안드로겐제일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 모이어티 C는 아우리스타틴 (즉, 아우리스타틴 화합물 계열에 속하는 구성원으로부터 유래한 구조를 가짐) 또는 아우리스타틴 유도체이다. 더 바람직하게는, 모이어티 C는 하기 식에 따른 구조를 가진다:
상기 식에서,
R1d는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 H 또는 CH3이고;
R2d는 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 CH3 또는 iPr이고;
R3d는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 H 또는 CH3이고;
R4d는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, COO(C1-C6 알킬), CON(H 또는 C1-C6 알킬), C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이고; 바람직하게는 H, CH3, COOH, COOCH3 또는 티아졸릴이고;
R5d는 독립적으로 H, OH, C1-C6 알킬이고; 바람직하게는 H 또는 OH이고; 및
R6d는 독립적으로 C3-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로아릴이고; 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
추가로 바람직한 구현예에서, 모이어티 C는 하기 구조로부터 선택된다:
대안적으로, 모이어티 C는 면역조절제일 수 있다. 면역조절제는 바람직하게는 CD3, CD25, TLR, STING, 4-1BBL, 4-1BB, PD-1, mTor, PDL-1, NKG-2D IMiD의 리간드와 같이 면역 시스템을 조절할 수 있는 것으로 알려진 분자들로부터 선택되고, 여기서 리간드는 작용제 및/또는 길항제일 수 있다.
대안적으로, 모이어티 C는 단백질 또는 항체일 수 있다. 바람직하게는, 페이로드는 사이토카인 (예를 들어, IL2, IL10, IL12, IL15와 같은 인터루킨; TNF 슈퍼패밀리의 구성원; 또는 인터페론 γ와 같은 인터페론)이다.
임의의 페이로드는 변형된 형태 또는 비-변형된 형태로 이용될 수 있다. 일부는 비-변형되고 일부는 변형된 페이로드들의 조합도 이용할 수 있다. 예를 들어, 페이로드는 화학적으로 변형될 수 있다. 화학적인 변형의 한가지 형태는 알데하이드와 같이 카르보닐 기의 유도체화이다.
치료
본원에 기술된 화합물을 이용해 질환을 치료할 수 있다. 치료는 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 방지, 감소 또는 중단하는 것을 목표로 하는, 치료학적 및/또는 예방학적 처치일 수 있다. 치료는 치료받지 않을 경우에 예상되는 생존성과 비교해 생존을 연장할 수 있다.
화합물에 의해 치료되는 질환은 치료가 유익할 수 있는 임의 질환일 수 있다. 이러한 것으로는 장애의 소인으로서 이러한 병리학적 병태를 비롯한 만성 또는 급성 장애 또는 질환을 망라한다.
용어 "암" 및 "암성"은 포유류에서 전형적으로 통제되지 않은 세포 증식을 특징으로 하는 생리학적 상태를 의미하는 가장 넓은 의미로 사용된다. 종양은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다.
암을 치료하는 경우, 관찰되는 치료학적 효과는 암 세포 수 감소; 종양 크기 감소; 말초 장기로의 암 세포 침윤의 저해 또는 지연; 종양 증식의 저해; 및/또는 암과 관련한 증상 하나 이상의 완화일 수 있다.
동물 모델에서, 효능은 치료 중에 종양에 대한 물리적 측정에 의해 평가하거나, 및/또는 암의 부분 관해 및 완전 관해를 결정함으로써 평가할 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 소요 시간 (TTP) 및/또는 반응률 (RR)을 평가함으로써 측정할 수 있다.
본 발명과 관련한 치료 방법에 대한 특히 바람직한 구현예는 첨부된 청구항에서 언급된다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체를, 예를 들어 수술 또는 요법에 의해 치료하는 방법, 또는 인간 또는 동물 신체에 수행되는 진단학적 방법을 개시하며, 이러한 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 약학적 조성물을 치료학적 또는 진단학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 수반한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체의, 예를 들어 요법 또는 예방에 의한; 또는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 실시되는 가이드 수술에 의한, 치료 방법; 질환 또는 장애의 진단 방법, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에 실시되고 및/또는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은 핵 의학 영상 기술을 수반하는 진단 방법; 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 치료학적 또는 진단학적 물질을 표적 전달하기 위한 방법을 개시한다. 이러한 방법들에서, 질환 또는 장애는 독립적으로 암, 염증, 죽상동맥경화증, 섬유증, 조직 리모델링 및 켈로이드 장애로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 암은 유방암, 췌장암, 소장암, 대장암, 다약제 내성 대장암, 직장암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 두경부암, 난소암, 간세포성 암, 식도암, 하인두암, 비인두암, 후두암, 골수종 세포, 방광암, 담관암, 투명세포 신장 암종, 신경내분비 종양, 종양원성 골연화증, 육종, CUP (원발부위 불명암), 흉선암, 데스모이드 종양, 신경교종, 성상세포종, 자궁경부암, 피부암, 신장암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화합물은 본원에 개시된 방법에 이용되는 경우, 질환 부위에서 치료학적으로 또는 진단학적으로 적절한 수준에서 바람직하게는 주사 후 1시간 이상, 더 바람직하게는 6시간 이상 연장된 잔류성을 가진다.
약학적 조성물
또한, 전술한 임의 측면에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 이러한 약학적 조성물은 (a) 수술 또는 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법, 또는 인간 또는 동물 신체에 실시되는 진단학적 방법; 또는 (b) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체의 요법 또는 예방 방법; 또는 (c) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 실시되는 가이드 수술법; 또는 (d) 인간 또는 동물 신체에 실시되고 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은 핵 의학 영상 기술을 수반하는, 질환 또는 장애의 진단 방법; 또는 (e) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 치료학적 또는 진단학적 물질을 표적 전달하기 위한 방법에 이용하기 위해 기술되며, 상기한 (b)-(e) 각각에서, 질환 또는 장애는 독립적으로 암, 염증, 죽상동맥경화증, 섬유증, 조직 리모델링 및 켈로이드 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 암은 유방암, 췌장암, 소장암, 대장암, 다약제 내성 대장암, 직장암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 두경부암, 난소암, 간세포성암, 식도암, 하인두암, 비인두암, 후두암, 골수종 세포, 방광암, 담관암, 투명세포 신장 암종, 신경내분비 종양, 종양원성 골연화증, 육종, CUP (원발부위 불명암), 흉선암, 데스모이드 종양, 신경교종, 성상세포종, 자궁경부암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 화합물은 질환 부위에서 치료학적으로 또는 진단학적으로 적절한 수준에서 바람직하게는 주사 후 1시간 이상, 더 바람직하게는 6시간 이상 연장된 잔류성을 가진다.
본원에 기술된 화합물은 인간 의학 및 수의학에서 인간 또는 동물 용도일 수 있는 약학적 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제 중 임의의 하나 이상을 포함할 것이다. 치료학적 용도의 허용가능한 담체 또는 희석제는 약학 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도한 투여 경로 및 표준 약학 실무에 따라 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이와 더불어, 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 용해제(들)를 포함할 수 있다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 향미제도 약학적 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 항산화제 및 현탁화제 역시 이용될 수 있다.
여러가지 전달 시스템에 따라 여러가지 조성물/제형 요건이 있을 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 미니-펌프를 이용하거나 또는 점막 경로에 의해, 예를 들어 흡인 (inhalation) 또는 섭취가능한 (ingestable) 용액에 대한 코 스프레이 또는 에어로졸로서, 또는 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해 전달하기 위해 조성물을 주사가능한 형태로 제형화하여 비경구로, 투여하도록 제형화될 수 있다. 대안적으로, 제형은 여러가지 경로로 투여되도록 설계될 수 있다.
만일 물질이 위장 점막을 통해 점막으로 투여될 경우, 위장관을 통해 이동하는 중에 안정적으로 유지될 수 있어야 하며; 예를 들어, 단백질 가수분해에 의한 분해에 저항성이고, 산성 pH에 안정적이며, 담즙의 세정 효과 (detergent effect)에 저항성이어야 한다.
약학적 조성물은, 적절할 경우, 흡인에 의해, 좌제 또는 페서리 (pessary) 형태로, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제 (dusting powder) 형태로 국소적으로, 피부 패치의 이용에 의해, 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유한 정제 형태 또는 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로서 캡슐제 또는 타원형 제제 (ovules), 또는 착향제 또는 착색제를 함유한 엘릭실제, 용액제 또는 현탁제 형태로 경구로 투여할 수 있거나, 또는 약학적 조성물은 비경구로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하로 주사할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, 조성물은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성 용액으로 만들기에 충분한 염 또는 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수성 용액의 형태로 가장 잘 이용할 수 있다. 볼 또는 설하 투여하는 경우, 조성물은 통례적인 방식으로 제형화할 수 있는 정제 또는 로젠지 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 활성 염의 형태로 투여할 수도 있다. 약제학적으로-허용가능한 염은 당해 기술 분야의 당업자들에게 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어, Berge et al, J.Pharm.Sci., 66, 1-19 (1977)에 언급된 것 등이 있다. 염으로는 설페이트, 사이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 사이트레이트, 타르트레이트, 올리에이트, 탄네이트 (tannate), 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
투여 (전달) 경로로는 경구 (예, 정제, 캡슐제 또는 섭취가능한 용액), 국소, 점막 (예, 흡입용 코 스프레이 또는 에어로졸 등), 코, 비경구 (예, 주사가능한 형태에 의한), 위장, 척수내, 복막내, 근육내, 정맥내, 자궁내, 안내, 진피내, 두개강내, 기관내, 질내, 뇌실내, 뇌내, 피하, 눈 (유리체강내 또는 전방내), 경피, 직장, 볼, 질, 경막외, 설하 중 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전형적으로, 의사가 개별 개체에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의 특정 환자에 대해 특정한 용량 수준과 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성과 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 투여 시간, 배출률, 약물 조합, 구체적인 병태의 심각성 및 개체에 시술 중인 요법 등의 다양한 인자에 따라 결정될 것이다.
제형은 단위 용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼 안에 포장될 수 있으며, 투여하기 위해 멸균 액체 담체, 예를 들어 물 첨가만 필요한 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 보관할 수 있다. 기존에 언급된 종류의 무균성 산제, 과립제 및 정제로부터 즉석 주사 용액 및 현탁제로 제조된다. 예시적인 단위 투약 제형은 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 서브-용량, 또는 이의 적절한 일부 (fraction)를 함유한다.
화학 합성
본원에 기술된 화합물은 화학 합성 기법으로 제조할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 화합물은 합성 중에 민감성 관능기를 보호 또는 탈보호화하여야 할 수 있음이 자명할 것이다. 이는 통례적인 기술에 의해, 예를 들어, T W Greene and P G M Wuts의 "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons Inc. (1991), 및 P.J.Kocienski의 "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994)에 기술된 바와 같이 달성할 수 있다.
특정 환경 하에 존재하는 임의의 입체센터가 일부 반응 중에, 예를 들어 염기-민감성 기를 포함하는 광학 센터를 가진 기질과의 반응에 염기가 사용되는 경우, 에피머화될 수 있는 것도 가능하다. 당해 기술 분야에 잘 알려진 바와 같이, 반응 순서, 조건, 시약, 보호/탈보호 용법 등을 선택함으로써와 같이 잠재적인 문제를 회피할 수 있어야 한다.
정의
유도체. 유도체는 화합물의 화학적 변형을 포함한다. 이러한 변형의 예는 수소를 할로 기, 알킬 기, 아실 기 또는 아미노 기 등으로 치환하는 것을 포함한다. 변형은 하나 이상의 수소 결합 상호작용, 전하 상호작용, 소수성 상호작용, 반 데르 발스 상호작용 및/또는 쌍극자 상호작용을 강화하거나 또는 낮출 수 있다.
유사체. 이 용어는 상기한 화합물의 모든 거울상 이성질체, 라세메이트 및 입체이성질체뿐 아니라 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물을 망라한다.
달리 언급되지 않은 한, 하기 정의들은 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 함유한 조성물과 연계하여 사용되는 화학 용어들에 적용된다.
알킬은 분지형 또는 비-분지형의 포화된 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 적절하게는, 알킬 기는 탄소 원자를 1-100개, 바람직하게는 3-30개, 더 바람직하게는 5-25개 포함한다. 바람직하게는, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실을 지칭한다.
알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 가진 분지형 또는 비-분지형의 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 적절하게는, 알케닐 기는 탄소 원자를 2-30개, 바람직하게는 약 5-25개 포함한다.
알키닐은 탄소-탄소 삼중 결합을 하나 이상 가진 분지형 또는 비-분지형의 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 적절하게는, 알키닐 기는 탄소 원자를 약 3 내지 약 30개, 예를 들어 약 5 내지 약 25개 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하며, 바람직하게는 불소 또는 염소를 지칭한다.
사이클로알킬은 적절하게는 탄소 원자를 3-8개 가진 지환식 모이어티를 지칭한다. 이 기는 브릿지된 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 더 일반적인 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 이 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 등과 같은 기에 대한 언급을 망라한다.
아릴은 적절하게는 6-16개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 아릴은 고리 하나 이상이 방향족인 고리를 2개 이상 가진 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 이 용어는 페닐, 나프틸 플루오레닐, 아줄레닐, 인데닐, 안트릴 등과 같은 기에 대한 언급을 망라한다.
달리 명시되지 않은 한, 접두사 "헤테로"는 기의 탄소 원자 하나 이상이 질소, 산소, 인, 규소 또는 황으로 치환될 수 있음을 의미한다. 헤테로알킬 기는 예를 들어, 알킬옥시 기 및 알킬티오 기를 포함한다. 본원에서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 이중 하나 이상은 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 선택된다. 구체적으로는, 포화되거나 또는 불포화될 수 있는, 3 내지 10원성 고리 또는 고리 시스템, 보다 구체적으로 5-6원성 고리일 수 있다. 예를 들어, 옥시라닐, 아지리닐, 1,2-옥사티올라닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조 푸라닐, 벤조 푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 다이티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, 인돌리지닐, 1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 옥타하이드로이소퀴놀릴, 벤조 푸라닐, 다이벤조 푸라닐, 벤조티오페닐, 다이벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, [베타]-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀리닐 등으로부터 선택된다.
"치환된"은 달리 명시되지 않은 한, 모이어티에서 수소 원자 1개 이상, 특히 최대 5개, 보다 특히 1, 2 또는 3개가 각각 독립적으로 대응하는 개수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 본원에 사용된 바와 같이 치환된 경우 또는 비-치환된 경우를 망라한다. 물론, 치환기는 화학적으로 가능한 위치에서만 존재하고, 당해 기술 분야의 당업자라면 특정 치환이 가능한지 여부를 부적절한 노력없이도 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있는 것으로, 이해될 것이다. 예를 들어, 유리 수소를 가진 아미노 또는 하이드록시 기는, 불포화된 (예, 올레핀) 결합으로 탄소 원자에 결합하면 불안정적일 수 있다. 바람직하게는, 용어 "치환된"은 모이어티에서 수소 원자 1개 이상, 특히 최대 5개, 보다 구체적으로는 1, 2 또는 3개가 각각 독립적으로 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 카르복시, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 상응하는 개수의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 아울러, 본원에 언급된 치환기는 당업자가 이해하는 바와 같이 적절한 치환에 대한 전술한 제한을 조건으로, 임의의 치환기로 자체 치환될 수 있다. 바람직하게는, 전술한 임의의 치환기는 전술한 하위 치환기들 중 임의의 것으로 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각도 전술한 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
치환기는 적절하게는 할로겐 원자 및 할로메틸 기, 예를 들어 CF3 및 CCl3; 산소 함유 기, 예를 들어 옥소, 하이드록시, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 알코일, 알코일옥시, 아릴옥시, 아릴로일 및 아릴로일옥시; 질소 함유 기, 예를 들어 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 시아노, 아지드 및 니트로; 황 함유 기, 예를 들어 티올, 알킬티올, 설포닐 및 설폭사이드; 그 자체적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 기; 그 자체적으로 치환될 수 있는 알킬 기; 및 그 자체적으로 치환될 수 있는 아릴 기, 예를 들어 페닐 및 치환된 페닐을 포함할 수 있다. 알킬은 치환된 및 비-치환된 벤질을 포함한다.
더 바람직하게는, "치환된"은 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C(O)NH2 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의한 치환을 의미하며, SH, NH2, C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시 중 하나 이상은 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-6 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; 전술한 기들 2 이상이 서로 결합해, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
2 이상의 모이어티가 원자 또는 기의 목록으로부터 "각각 독립적으로" 선택되는 것으로 기술된 경우, 이는 모이어티들이 동일하거나 또는 서로 다를 수 있음을 의미한다. 각 모이어티의 정체는 따라서 하나 이상의 다른 모이어티의 정체와는 독립적이다.
재료 & 방법
일반적인 사항 및 절차
수율은 크로마토그래피에 의해 정제한 화합물에 대한 것이다.
질량 분광 측정 (LC-MS-UV): 스펙트럼은 Agilent 1200 Series LC 시스템을 겸비한 Agilent 6100 Series Single Quadrupole MS 시스템에서, InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 컬럼, 4.6 mm x 56 mm, 유속 0.8 ㎖ min-1 및 용매 A와 B의 선형적인 농도 구배 (A = Millipore 물 + 0.1% 포름산 [FA], B = MeCN + 0.1% 포름산 [FA])를 이용하여, 기록하였다.
NanoHPLC-HR-MS: 크로마토그래피에 의한 분리는 Acclaim PepMap RSLC 컬럼 (50 ㎛ x 15 cm, 입자 크기 2 ㎛, 포어 크기, 100 Å, Thermo Scientific)에서 45분간 95% A (0.1% FA), 5% B (ACN 0.1 % FA)에서 5% A, 95% B까지의 농도구배 프로그램을 적용해 Easy nanoLC 1000 (Thermo Scientific) 상에서 수행하였다. 샘플 클린 업 및 농축은 시스템에 탑재된 프리-컬럼 Acclaim PepMAP 100 (75 ㎛ x 2 cm, 입자 크기 3 ㎛, 포어 크기 100 Å; Thermo Scientific)을 이용해 수행하였다. LC 시스템을 Q-Exactive 질량 분광기 (Thermo Fisher)과 Nano Flex 이온 소스 (Thermo Scientific)를 경유하여 연결하였다. 이온화는 분사 전압 2 kV, 모세관 온도 250℃, 60 S-렌즈 RF 레벨로 수행하였다. 질량 분광 측정은 싱글 이온 모니터링 모드 (SIM)에서 표 1에 기재한 질량 범위에 따라 수행하였다. 검출기는 다음과 같은 매개변수를 적용해 파지티브 이온 방식으로 운영하였다: 해상도 70000 (FWHM, 400 m/z), AGC 표적 5 x 104, 및 최고 주사 시간 200 ms. 데이터 분석은 Thermo Xcalibur Qual Broswer v2.2 (Thermo Scientific) 및 Prism8 (GrapPhad)을 이용해 수행하였다.
분취용 역상 고-압 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)는 Agilent 1200 Series 시스템에서, Phenomenex Gemini® 5 ㎛ NX-C18 반-분취용 컬럼, 110 Å, 150 mm x 10 mm, 유속 5 ㎖ min-1 및 용매 A와 B의 선형적인 농도 구배 (A = Millipore 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산 [TFA], B = MeCN + 0.1% 트리플루오로아세트산 [TFA])를 이용해 수행하였다.
실시예 1: "ESV6-NODAGA"의 제조 및 표지
합성
중간산물 I-1의 합성
25 ㎖ 둥근 바닥형 플라스크에서, 8-아미노퀴놀린-4-카르복시산 (100 ㎎, 0.531 mmol, 1 eq), (S)-1-(2-아미노아세틸)-4.4-다이플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (132 ㎎, 0.585 mmol, 1.1 eq) 및 HATU (202 ㎎, 0.531 mmol, 1 eq)를 DMF 900 ㎕ 및 DCM 4 ㎖에 현탁하였다. DIPEA (371 ㎕, 2.127 mmol, 4 eq)를 점적 첨가하고, 완료될 때까지 반응물을 교반하였다 (3분간 90:10 물/아세토니트릴 0.1% FA -> 100% 아세토니트릴 0.1% FA 방법을 이용해 LC/MS를 통해 확인, 파지티브). 조산물을 DCM으로 희석해 물로 헹군 후 Na2SO4 상에서 건조 및 여과한 다음 진공 하에 용매를 증발시켰다. 건조한 조산물을 CombiFlash Nextgen 300+ (매개변수: 유속 50 ml/min, 40 gr 실리카 컬럼, 5분간 100% DCM -> 85:15 DCM/MeOH)를 통해 정제해 황색 오일을 수득하였다 (172 ㎎, 수율 90%).
MS (ESI+) m/z 360.1 [M+H]+
중간산물 I-2의 합성
25 ㎖ 둥근 바닥형 플라스크에서, 중간산물 A (48 ㎎, 0.134 mmol, 1 eq), 무수 숙신산 (669 ㎎, 6.683 mmol, 50 eq) 및 DMAP (8 ㎎, 0.067 mmol, 0.5 eq)를 THF 3 ㎖에 용해하였다. 반응물을 6시간 동안 60℃에서 가열하고, LC/MS를 통해 체크하였다 (방법: 3분간 90:10 물/아세토니트릴 0.1% FA -> 100% 아세토니트릴 0.1% FA, 파지티브). 반응물을 진공 하에 건조하고, 물에 희석한 다음 DCM으로 추출하였으며, 이후 Na2SO4 상에 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 건조한 조산물은 CombiFlash Nextgen 300+ (매개변수: 유속 30 ml/min, 24 gr 실리카 컬럼, 4분간 DMC/MeOH 90:10 -> 70:30)을 통해 정제해, 황색 오일을 수득하였다 (58 ㎎, 수율 95%).
MS (ESI+) m/z 460.1 [M+H]+
(S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산 (I-2) -> ESV6-NODAGA
(S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4 옥소부탄산 (15 ㎎, 0.032 mmol, 1.0 eq)을 드라이 DMSO (400 ㎕)에 용해하였다. 다이사이클로헥실카르보디이미드 (9 ㎎, 0.042 mmol, 1.3 eq) 및 N-하이드록시숙신이미드 (4.5 ㎎, 0.039 mmol, 1.3 eq)를 첨가하여, 반응물을 실온에서 밤새 광 차단 하에 교반하였다. 2,2'-(7-(4-((2-아미노에틸)아미노)-1-카르복시-4-옥소부틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-다이일)다이아세트산 (16.2 ㎎, 0.039 mmol, 1.2 eq)을 함유한 PBS 용액 100 ㎕를 첨가하여, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 조산물을 역상 HPLC에 의해 정제 (20분간 95:5 -> 20:80 물/ACN + 0.1%TFA)한 다음 동결건조해, 백색 고형물을 수득하였다 (21 ㎎, 75%).
MS (ESI+) m/z 859.9 [M+H]+
표지: ESV6-NODAGA -> ESV6-NODAGA-Al-F
ESV6-NODAGA (1 ㎎, 1.16 ㎛ol, 1 eq)를 DMSO (0.05 ㎖) 및 아세테이트 완충제 pH=4 (0.2 ㎖) 혼합물에 용해하였다. AlF3 (1 ㎎, 11.6 ㎛ol, 10 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 15분간 가열하였다. 그런 후, 혼합물을 RP-HPLC를 통해 정제하고 (20분간 95:5 -> 0:100 물/ACN + 0.1% TFA), 요망하는 분획을 수집 및 동결건조해 백색 고형물을 수득하였다 (0.8 ㎎, 80%).
MS (ESI+) m/z 903.4 [M+H]+
실시예 2: "ESV6-NOTA" 제조 및 표지
합성
(S)-4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부탄산 (I-2) -> tert-부틸 (S)-4-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부타노일)피페라진-1-카르복실레이트 (I-3)
중간산물 I-2 (50 ㎎, 0.11 mmol, 1 eq), N-Boc-피페라진 (24 ㎎, 0.13 mmol, 1.2 eq) 및 HATU (49 ㎎, 0.13 mmol, 1.2 eq)를 DMF (1 ㎖)에 용해하였다. DIPEA (0.08 ㎖, 0.44 mmol, 4 eq)를 점적 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 RP 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (40분간 2:98 -> 100:0 ACN/물 + 0.1% HCOOH). 요망하는 분획들을 수집 및 동결건조해 백색 고형물을 수득하였다 (40 ㎎, 58%).
MS (ESI+) m/z 627.9 [M+H]+
tert-부틸 (S)-4-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부타노일)피페라진-1-카르복실레이트 (I-3) -> (S)-N-(2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-8-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부탄아미도)퀴놀린-4-카르복사미드 (I-4)
중간산물 I-3 (40 ㎎, 0,06 mmol, 1 eq.)을 DCM (1 ㎖)에 용해하고, TFA (0.5 ㎖)를 점적 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시키고, 조산물을 RP 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (40분간 2:98 -> 100:0 ACN/물 + 0.1% HCOOH). 요망하는 분획들을 수집 및 동결건조해 무색 오일을 수득하였다 (17 ㎎, 51%).
MS (ESI+) m/z 527.9 [M+H]+
(S)-N-(2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-8-(4-옥소-4-(피페라진-1-일)부탄아미도)퀴놀린-4-카르복사미드 (I-4) -> (S)-2,2'-(7-(2-(4-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부타노일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-다이일)다이아세트산 (ESV6-NOTA; 1).
중간산물 I-4 (8 ㎎, 0.02 mmol, 1 eq) 및 NOTA-NHS (19 ㎎, 0.04 mmol, 2 eq)를 DMF (0.2 ㎖)에 용해하였다. 혼합물에 DIPEA (0.01 ㎖, 0.08 mmol, 4 eq)를 첨가해, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 RP-HPLC를 통해 정제하였다 (12분간 90:10 -> 0:100 물/ACN + 0.1% TFA). 요망하는 분획들을 수집 및 동결건조해, 백색 고형물을 수득하였다 (4 ㎎, 25%).
MS (ESI+) m/z 812.7 [M+H]+
표지: ESV6-NOTA (1) -> ESV6-NOTA-Al-F (AlF@1)
(S)-2,2'-(7-(2-(4-(4-((4-((2-(2-시아노-4,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-8-일)아미노)-4-옥소부타노일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-1,4,7-트리아조난-1,4-다이일)다이아세트산 (1) -> ESV6-NOTA-Al-F (AlF@1)
화합물 1 (1 ㎎, 1.16 ㎛ol, 1 eq)을 DMSO (0.05 ㎖) 및 아세테이트 완충제 pH=4 (0.2 ㎖) 혼합물에 용해하였다. 혼합물에 AlF3 (1 ㎎, 11.6 ㎛ol, 10 eq.)를 첨가하여, 혼합물을 95℃에서 15분간 가열하였다. 그 후, 혼합물을 RP-HPLC에 의해 정제하고 (20분간 95:5 -> 0:100 물/ACN + 0.1% TFA), 요망하는 분획들을 수집 및 동결건조해 백색 고형물을 수득하였다 (0.8 ㎎, 80%).
ESV6-NODAGA-Al-F에 대해 기술한 동일한 절차에 따라 1의 합성을 위한 동위원소 표지된 빌딩 블록으로서 13C4 무수 숙신산을 이용해, 13C4-ESV6-NODAGA-Al-F를 제조하였다.
ESV6-NOTA-Al-F에 대해 기술한 동일한 절차에 따라 1의 합성을 위한 동위원소 표지된 빌딩 블록으로서 13C4 무수 숙신산을 이용해, 13C4-ESV6-NOTA-Al-F를 제조하였다.
실시예 3: "ESV6-NODAGA-Al-F" 및 "ESV6-NOTA-Al-F"의 생체외 특정화
모든 동물 실험은 VeterinAramt des Kantons Zurich에 의해 허가된 라이센스 번호 ZH06/2021 하에 스위스 동물 복지법 및 규제에 준하여 수행하였다.
피하 종양 이식
종양 세포를 80% 컨플루언스로 배양하고, 트립신-EDTA 0.05%로 탈착시켰다. SK-RC-52.hFAP 세포 (FAP 양성 세포)를 행크의 밸런스드 염 용액 매질에 다시 현탁하였다. 세포 분액 5 내지 10 x 106개 (현탁물 100-150 ㎕)를 무-흉선 Balb/c AnNRj-Foxn1 암컷 마우스 (6-8주령, Janvier)의 우측 또는 좌측 옆구리에 피하 주사하였다.
생체외 생체분포 실험
피하 SK-RC-52.hFAP 종양을 가진 마우스에 ESV6-NODAGA-Al-F 및 ESV6-NOTA-Al-F (멸균 PBS pH 7.4에 용해한 10 nmol)를 정맥내 주사하였다. 정맥내 주사한 후 2시간 경과시 동물을 희생시켜, 장기 및 종양을 적출한 다음 그대로 급속 냉동하여 -80℃에서 보관하였다.
샘플 준비
마우스 조직 50 ㎎을 95% ACN 및 0.1% FA 함유 용액 600 ㎕에 재현탁하여, 단백질 석출을 유도하였다. 동시에, 내부 표준물질 ((13C4-ESV6-NODAGA-Al-F 또는 13C4-ESV6-NOTA-Al-F) 600 nM 용액 50 ㎕를 상기 용액에 첨가하였다. 그 후, 샘플을 조직 라이저 (TissueLyser II, QIAGEN)를 사용해 15분간 30 Hz에서 균질화하였다. 균질화한 후, 샘플을 14000 g에서 10분간 원심분리하고, 상층액은 실온에서 진공 원심분리기를 이용해 건조하였다.
그 후, 샘플을 3% ACN 및 0.1% TFA 함유 용액 1 ㎖에 다시 현탁한 다음, Oasis HLB SPE 컬럼 (Waters)을 사용해 클리닝하였다. 용출된 샘플은 다시 실온에서 진공 건조한 다음 3% ACN 및 0.1% TFA 용액 1 ㎖에 다시 현탁하고, Sep-Pak SPE 컬럼 (Waters)을 사용해 클리닝하였다. 용출된 샘플을 진공 하에 실온에서 건조하였다.
건조한 샘플을 마지막으로 3% ACN 및 0.1% FA 함유 용액 30 ㎕에 다시 현탁하였다. 그 후, 각 샘플 3 ㎕ (전체의 10%)를 nanoLC-HR-MS 시스템에 (도 5에 도시된 바와 같이) 주입하였다.
nanoLC-HR-MS 분석
Acclaim PepMap RSLC 컬럼 (50 ㎛ x 15 cm, 입자 크기 2 ㎛, 포어 크기, 100 Å)에서 농도구배 프로그램: 95% A (0.1% FA), 5% B (ACN 0.1 % FA) -> 5% A, 95% B를 45분간 이용해 Easy nanoLC 1000에서 크로마토그래피에 의한 분리를 수행하였다. 시스템에 탑재된 프리-컬럼 Acclaim PepMAP 100 (75 ㎛ x 2 cm, 입자 크기 3 ㎛, 포어 크기 100 Å)을 이용해 샘플 클리닝 및 농축을 수행하였다. LC 시스템을 Q-Exactive 질량 분광기에 Nano Flex 이온 소스를 경유하여 연결하였다. 분사 전압 2 kV, 모세관 온도 250℃, 60 S-lens RF 레벨에서 이온화를 수행하였다. 질량 분광 측정은 표 1에 표시된 질량 범위에 따라 싱글 이온 모니터링 모드 (SIM)에서 수행하였다. 검출기는 다음과 같은 매개변수를 이용해 파지티브 이온 모드로 수행하였다: 해상도 70000 (FWHM, 400 m/z), AGC 표적 5 x 104 및 최장 주입 시간 200 ms. Thermo Xcalibur Qual Broswer v2.2 및 Prism8을 이용해 데이터 분석을 수행하였다.
표 1: 질량 분광기의 SIM 모드에 대한 질량 범위 윈도우
화합물 질량 범위 (m/z)
ESV6-NODAGA-Al-F, 13C4 ESV6-NODAGA-Al-F 901.8188-910.8188
ESV6-NODAGA-Al, 13C4 ESV6-NODAGA-Al 881.8106-890.8106
ESV6-NODAGA-Al-OH, 13C4 ESV6-NODAGA-Al-OH 889.8208-908.8208
ESV6-NOTA-Al-F, 13C4- ESV6-NOTA-Al-F 855.8133-864.8133
도 6에 나타낸 결과는 ESV6-NOTA-Al-F의 주목할 만한 장기 대비 종양 비율을 나타냄을 의미한다.
실시예 4: "ESV6-NOTA-[ 18 F]Al-F"의 정량적인 생체내 생체분포
동물 실험
모든 동물 실험은 VeterinAramt des Kantons Zurich에 의해 허가된 라이센스 번호 ZH06/2021 하에 스위스 동물 복지법 및 규제에 준하여 수행하였다.
피하 종양 이식
HT-1080.hFAP 세포 (FAP 양성 종양 세포)는 10% 소 태아 혈청 및 1% 항생제-항진균제가 첨가된 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM)에서 80% 컨플루언스로 배양한 다음 트립신-EDTA 0.05%를 사용해 탈착시켰다. 세포를 행크의 밸런스드 염 용액 매질에 다시 현탁하였다. 세포 분액 5 x 106개 (현탁물 100 ㎕)를 무-흉선 Balb/c AnNRj-Foxn1 암컷 마우스 (6-8주령)의 우측 옆구리에 피하 주사하였다.
종양을 가진 마우스에서 생체분포 실험
HT-1080.hFAP 종양을 우측 옆구리에 전술한 바와 같이 이식한 무흉선 Balb/c AnNRj-Foxn1 암컷 마우스 (6-8주령)를 평균 종양 체적 250 mm3가 될 때까지 두었다. 마우스를 무작위 할당하고 (n = 5마리/군), ESV6-NOTA-[18F]Al-F의 방사성 표지된 조제물 (10 nmol/마우스; 77 KBq)을 정맥내 주사하였다. 주사 후 1h 시점에 이산화탄소 질식에 의해 마우스를 희생시켰다. 장치를 적출해 무게를 측정하였으며, γ-카운터를 이용해 방사성을 측정하였다. 수치는 % ID/g ± SD로 나타내었다. 결과는 도 7에 제시한다.
ESV6-NOTA의 방사성 표지
ESV6-NOTA (200-300 ㎍)에 18F의 방사성 표지는 FASTlab 2 합성 모듈 및 카세트를 이용하여 알루미늄 (Al3+) 플루오라이드 착물을 통해 수득하였다. 카세트에 바이얼 및 시약 배치시, 5 ㎖ 반응기 용기에 소듐 아세테이트 완충제 (0.1 M, pH=4.1) 중의 2 mM 알루미늄 클로라이드 (AlCl3, 무수, 분말, 99.999% 미량 금속 기준) 25 ㎕를 미리 충전하였다. [18F]-플루오라이드를 모듈로 옮기고, Sep-Pak light Accel plus QMA 카트리지 (Cl- 형태:) 상에 포획하였다. 카트리지를 물 (HPCE 등급) 6 ㎖로 헹구었다. 용리제 용액 (250 ㎕ NaCl 0.9%; 99.999% 미량 금속 기준 NaCl;) / 주사용수 및 250 ㎕ 무수 에탄올) 500 ㎕로 [18F]-플루오라이드를 QMA 카트리지에서 반응기 용기로 용출시켰다. 용액은 온화한 질소 흐름 하에 실온에서 5분간 교반해 [18F]AlF를 형성시켰다. 전구체 용액 (소듐 아세테이트 0.1M pH 4.5 중의 ESV6-NOTA 350 ㎍/㎖, 600 ㎕)을 반응기에 첨가해 밀봉한 다음 10분간 95℃에서 가열하였다. 그 후, 반응기를 40℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 NaCl 0.9% 3.5 ㎖로 희석한 다음 미리-활성화한 C18 카트리지를 통해 이송하고, C18을 NaCl 0.9% 5 ㎖로 헹군 후 무수 EtOH 1.5 ㎖로 용출시켰다. 생산물을 NaCl 0.9%로 희석해 최종 제형을 수득하였다. 각 ESV6-NOTA-[18F]Al-F 배치에 대해 방사화학적 순도를 radio-HPLC에 의해 결정하고, 표 2에 나타내었다.
ESV6-NOTA-[ 18 F]Al-F의 방사성 합성
배치 1 배치 2 배치 3
전구체 (㎍) 200 250 300
반응 시간 (min) 25 25 25
반응 온도 (℃) 95 95 95
반응 pH 4.5 4.5 4.5
초기 활성 (MBq) 3811 9250 16280
생산물 활성 (MBq) 644 1750 2967
RCY % 16.9 18.9 18.2
교정한 RCY 붕괴 % 18.7 20.9 20.2
최종 pH 5.5 5.5 5.5
최종 부피 (mL) 24 24 24
순도 % 91.97 89.64 90.52
실시예 5: [ 68 Ga]GaESV6-NODAGA 및 [ 68 Ga]GaESV6-NOTA의 방사성 합성
[68Ga]GaESV6-NODAGA/NOTA (15-25 ㎍)를 카세트를 이용해 FASTlab 2 합성 모듈에서 합성하였다. 합성은 Eckert & Ziegler 발생기 (1850 MBq, GalliaPharm)에서 생성된 68Ga (t1/2 = 68 min, β+= 89%, 및 EC=11%)을 이용하여 수행하고, HCl (4.5 ㎖, 0.1M TRASIS ALLinONE 시약 키트)로 용출시켰다. [68Ga]GaCl3 4 ㎖을 반응기 용기로 옮기고, 소듐 아세테이트 (750 ㎕, 0.7M TRASIS ALLinONE 시약 키트)에 용해한 전구체를 반응기로 흡입하여 첨가한 다음 온화한 질소 흐름 하에 실온에서 5분간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 미리-활성화한 C18 카트리지를 통해 이송하고, NaCl 0.9% (5 ㎖, TRASIS ALLinONE 시약 키트)로 헹군 후 용리제 용액 (700 ㎕ 무수 에탄올 및 800 ㎕ 주사용수)으로 용출시켰다. 생산물을 NaCl 0.9%로 희석해 최종 제형을 수득하였다. [68Ga]GaESV6-NODAGA/NOTA의 각 배치에 대해 방사화학적 순도를 radio-HPLC에 의해 결정하고, 표 3 및 4에 각각 기록하였다.
방사성 합성 [ 68 Ga]GaESV6-NODAGA
배치 1 배치 2 배치 3
㎍ DOTAGA-OncoFAP 15.00 20 25.00
반응 시간 min 10 5 5
반응 온도 ℃ 90.00 90.00 90.00
반응 pH 4.2 4.2 4.2
초기 활성 MBq 750 875 950
최종 활성 MBq 615 735 808
RCY % 82 84 85
교정한 RCY 붕괴 % 94 90 91
최종 pH 5.0 5.0 5.0
최종 부피 ㎖ 12.00 12.00 12.00
순도 % 99.65 99.68 99.70
방사성 합성 [ 68 Ga]GaESV6-NOTA
배치 1 배치 2 배치 3
㎍ DOTAGA-OncoFAP 15.00 20 25.00
반응 시간 min 10 5 5
반응 온도 ℃ 90.00 90.00 90.00
반응 pH 4.2 4.2 4.2
초기 활성 MBq 590 635 675
최종 활성 MBq 460 515 560
RCY % 78 81 83
교정한 RCY 붕괴 % 89.6 87 89.2
최종 pH 5.0 5.0 5.0
최종 부피 ㎖ 12.00 12.00 12.00
순도 % 99.67 99.75 99.77
합성의 허용 기준 및 평균 결과를 표 5에 나타낸다.
매개변수 허용 기준 평균
NOTA-ESV6 		평균
NODAGA-ESV6
[ 68 Ga]-표지된 활성 200 a 1300 MBq 460-560 750 - 950 MBq
방사성 약제 부피 12 ㎖ 12 ㎖ 12 ㎖
외양 맑은 무색 용액 맑은 무색 용액 맑은 무색 용액
반감기 62-74 min 66.8 66.9
- 68 Ga 3+
- 68 Ga 콜로이드형
- 방사화학적 순도 		≤ 2%
≤ 3%
≥ 95%		 <0.20%
<0.30%
> 99.52%		 < 0.10%
< 0.25%
> 99.65%
에탄올 v/v < 10% 4.9% ±0.5% 4.8% ±0.5%
68 Ga 파과 < 10-3% < 10-4% < 10-4%
pH 4.0-8.0 5.0 ± 0.3 5.0 ± 0.3
박테리아 내독소 < 175 EU/V < 0.5EU/㎖ < 0.5EU/㎖
필터 완전성 ≥ 50 psi > 50 psi > 50 psi
멸균성 멸균 멸균 멸균
실시예 6: 인간 FAP에 결합하는 [ 68 Ga]GaESV6-NODAGA, [ 68 Ga]GaESV6-NOTA 및 ESV6-NOTA-[ 18 F]Al-F 의 특정화
68Ga/[18F]AlF/-ESV6 유도체 (500KBq) 및 인간 FAP (2 μM, 100 ㎕)의 사전 인큐베이션한 용액을, 전개 완충제 (50 mM Tris, 100 mM NaCl 및 1 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 [EDTA], pH = 7.4)로 미리 평형화한 PD-10 컬럼에 로딩하고, 전개 완충제로 수세하여, hFAP에 결합하는 방사성 표지된 ESV6-유도체를 검사하였다. 통과 분획 (500 ㎕)을 3 ㎖ 시험관에서 수집하고, 방사성 화합물의 농도와 관련한 방사능 강도를 γ-카운터 (68Ga 및 18F의 경우 λ=511KeV)에서 즉시 측정하였다.
모든 방사성 표지된 화합물들은, 인간 FAP 단백질의 부재 및 존재 하에 방사성약제의 동시 용출 실험 결과, 도 8에서 알 수 있는 바와 같이 이의 생물학적 표적에 대해 우수한 친화성을 나타내었다.

Claims (15)

  1. 화합물 또는 이의 개별 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 개별 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
    상기 화합물 구조가
    하기 구조에 의해 표시되거나 또는 하기 구조를 포함하는 모이어티 A:
    ;
    하나 이상의 진단학적 또는 치료학적 물질 모이어티 C; 및
    A를 C와 공유 결합으로 연결하는, 하기 구조로 표시되는, 모이어티 B
    를 포함하는, 화합물:

    상기 식에서, 각각의 b1 및 b3는 독립적으로 0-4의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고;
    각각의 b2는 독립적으로 1-4의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
    z는 1-3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고;
    각각의 B 2 는 독립적으로 에 의해 표시되고, 여기서:
    Y 및 Z는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기, 바람직하게는, C3-13 카보사이클릭 또는 C2-12 헤테로사이클릭 기의 일부를 형성하는 연결 기이고;
    *-Y는 *-C, *-CR, *-N, *-NR, *-NRC(O)C, *-NRC(O)CR, *-NRC(O)CR2C, *-NRC(O)CR2CR, *-NRC(S)NRC, *-NRC(S)NRCR, *-NRC, *-NRCR, *-NRCR2C 또는 *-NRCR2CR이고;
    Z-ㆍ은 C-ㆍ, CR-ㆍ, N-ㆍ, NR-ㆍ, CC(O)NRCRC(O)NR-ㆍ, CCR2C(O)NR-ㆍ, CRCR2C(O)NR-ㆍ, CNRC(S)NR-ㆍ, NRC(S)CRNR-ㆍ, CNR-ㆍ, CRNR-ㆍ, CCR2NR-ㆍ 또는 CRCR2NR-ㆍ이고;
    각각의 *는 모이어티 C보다 모이어티 A에 더 가까운 부착 지점을 표시하고;
    각각의 ㆍ은 모이어티 A보다 모이어티 C에 더 가까운 부착 지점을 표시하고;
    각각의 B 1 은 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되, 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고; 바람직하게는, 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고; A에서 B 2 까지의 최단 경로는 바람직하게는 공유 결합으로 연결된 원자를 6개 이하, 더 바람직하게는 3개 이하, 가장 바람직하게는 2개 이하로 포함하거나, 또는 결합이고;
    각각의 B 3 는 독립적으로 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌, C(S)N(R)아릴알킬렌 또는 헤테로알킬렌이되, 헤테로알킬렌은 N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하고; 바람직하게는, 결합, 알킬렌, 옥소알킬렌, 다이(옥소)알킬렌, C(O)알킬아릴알킬렌 또는 C(S)N(R)아릴알킬렌이고; B 2 에서 C까지의 최단 경로는 바람직하게는 공유 결합으로 연결된 원자를 10개 이하, 더 바람직하게는 7개 이하, 가장 바람직하게는 6개 이하로 포함하거나, 또는 결합이고;
    각각의 B 1 , B 2 및 B 3 는 독립적으로 하나 이상의 R에 의해 치환될 수 있으며;
    각각의 R은 독립적으로 H, OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C(O)NH2 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시로부터 선택되고, SH, NH2, C(O)NH2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C(O)C1-6 알킬, C1-6 알킬티오, C1-5 헤테로알킬, C1-5 헤테로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, C5-10 헤테로아릴 및 C5-10 헤테로아릴옥시 중 하나 이상은 OH, SH, NH2, 할로겐, 시아노, 옥소, 카르복시, C1-6 알킬, C1-5 헤테로알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴 중 하나 이상으로 선택적으로 치환될 수 있으며, 2개 이상의 R은 서로 결합해 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 일부를 형성할 수 있으며;
    모든 원자가가 충족됨.
  2. 제1항에 있어서, 하기 식 I로 표시되는 화합물:
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    모이어티 A가 하기 구조 A 1 , A 2 또는 A 3 , 바람직하게는 A 2 를 가지되, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 1이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 바람직하게는 2인, 화합물:
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 B 2 가 독립적으로 하기 기들로부터 선택되고:
    , , , , , , ,
    상기 식에서, 각각의 s, u, t 및 v는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각각의 w는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    각각의 X는 독립적으로 N, NH, NR, S, S(O), SO2, O, C, CR, CH, CR2 또는 CH2이고;
    바람직하게는, B 2 는 하기 기들로부터 선택되고:
    , , , , , , 또는 ;
    더 바람직하게는, B 2 는 하기 기들로부터 선택되고:
    , , , , , , , , , , 또는 ;
    가장 바람직하게는, B 2 는 하기 기들로부터 선택되는, 화합물:
    , , , , , , , , , 및 .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 는 이고;
    더 바람직하게는, 이고;
    가장 바람직하게는, 인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 는 또는 이고;
    더 바람직하게는, 이고;
    가장 바람직하게는, 인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 가 또는 이고;
    더 바람직하게는, , , , 또는 이고;
    가장 바람직하게는, , 또는 인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 가 이고,
    더 바람직하게는, 또는 이고;
    가장 바람직하게는, 또는 인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 가 이고,
    더 바람직하게는, 또는 이고;
    가장 바람직하게는, 또는 인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 2 가 이고;
    더 바람직하게는, 이고;
    가장 바람직하게는, 인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,:
    각각의 B 1 이 독립적으로 결합; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2 알킬렌; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 N 원자 1-2개를 포함하는 C1-2 헤테로알킬렌 기; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; (C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌); C(O); C(O)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C1-10 알킬렌)C(O); C(O)(C1-10 알킬)C(O)NR; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(S)NR; C(S)NR(C6-10 아릴)CR2; 및 C(S)NR(C5-10 헤테로아릴)CR2로부터 선택되고; 바람직하게는, 결합, C(O)CH2CH2C(O), NHCH2CH2NH, CH2CH2NH, NHCH2CH2, , , 또는 이고; 및/또는
    각각의 B 3 는 독립적으로 결합; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 C1-2 알킬렌; C1-10, 바람직하게는 C1-4, 더 바람직하게는 N 원자 1-2개를 포함하는 C1-2 헤테로알킬렌 기; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; (C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌)NR; NR(C1-10, C1-4 또는 C1-2 알킬렌); C(O); C(O)CR2;C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(O)(C6-10 아릴)CR2; C(O)(C5-10 헤테로아릴)CR2; C(S)NR; C(S)NR(C6-10 아릴)CR2; 및 C(S)NR(C5-10 헤테로아릴)CR2로부터 선택되고; 바람직하게는, 결합, C(O)CH2CH2C(O), NHCH2CH2NH, CH2CH2NH, NHCH2CH2, , 또는 인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 모이어티 C가 방사성 표지에 적합한 킬레이팅 물질 기; 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 기; 킬레이팅 물질을 이용한 방사성 동위원소의 킬레이트; 형광단 기; 세포독성제 및/또는 세포증식억제제; 면역조절제; 또는 단백질로부터 선택되고,
    바람직하게는, C가 하기 (a), (b) 또는 (c)이거나:
    (a) 하기 (i), (ii) 또는 (iii)를 특징으로 하는 방사성 표지에 적합한 킬레이팅 물질 기:
    (i) 1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N''-트리아세트산 (NOTA), 2,2',2''-(1,4,7-트리아조난-1,4-다이일)다이아세트산 (NODA), 2,2'-((2-((4-(2-아미노-2-옥소에틸)벤질)(카르복시메틸)아미노)사이클로헥실)아잔다이일)다이아세트산] (RESCA), 황 콜로이드, 다이에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산 (DOTA), [2,2',2''-(10-(4-((2-아미노에틸)아미노)-1-카르복시-4-옥소부틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (DOTA-GA), [1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산 (TETA), 이미노다이아세트산, 비스(카르복시메틸이미다졸)글리신, 6-하이드라지노피리딘-3-카르복시산 (HYNIC)으로부터 유래하거나; 또는
    (ii) 하기 식 C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , 및 C 5 중 하나에 따른 구조를 가지거나:

    상기 식에서,
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 0이고;
    R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
    R2e, R2f, R2g , R2h 및 R2i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고;
    R3e, R3f, R3g, R3h, R4h 및 R3i는 각각 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이고; 바람직하게는 COOH이고; 및
    R4e는 독립적으로 H, COOH, 아릴-COOH 또는 헤테로아릴-COOH이되, 단 q가 0이면, R4e는 H이고;
    각각의 X는 독립적으로 NH, NR, S, O, CR2 또는 H,H이거나; 바람직하게는 O이고;
    각각의 Q는 N 또는 O이고, 바람직하게는 N이고;
    여기서, Q가 O이면, CH2R2e, CH2R2f, CH2R2g , CH2R2h 및 CH2R2i는 생략되고; 및
    L은 -CH2C(O)- 또는 -NHC(S)-임; 또는
    (iii) 하기 식들로부터 선택되는 구조를 가짐:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 ;
    (b) 223Ra, 89Sr, 94mTc, 99mTc, 186Re, 188Re, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 111In, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 121Sn, 161Tb, 153Sm, 166Ho, 105Rh, 177Lu, 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 211At, 225Ac, 89Sr, 117mSn 및 169Er로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함하는 방사성 기로서,
    바람직하게는 18F가 킬레이트화된 Al, Zr, Si, Ga 또는 In에 결합된, 더 바람직하게는 18F가 킬레이터에 의해 킬레이트화된 Al에 결합된, 방사성 기;
    (c) 상기 (b)에 열거된 동위원소의 킬레이트 및/또는 상기 (a)에 열거된 킬레이팅 물질을 이용한 킬레이트로서, 방사성 동위원소의 킬레이트;
    또는
    모이어티 C가 하기 구조들 중 어느 하나로부터 선택되는 기인, 화합물:
    , , , , , , , , , , , , , 및 .
  13. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    C가 , , , , 및 로부터 선택되는 킬레이터이고;
    바람직하게는, 18F가 킬레이터에 의해 킬레이트화된 Al에 결합된, 화합물.
  14. 하기 구조들로부터 선택되는 구조를 가진, 화합물 또는 이의 개별 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 결정 형태, 개별 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:






























  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 방법에 이용하기 위한 것이고:
    (a) 수술 또는 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법, 또는 인간 또는 동물 신체에 실시되는 진단학적 방법; 또는
    (b) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체의 요법 또는 예방 방법; 또는
    (c) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 실시되는 가이드 수술법; 또는
    (d) 인간 또는 동물 신체에 실시되고 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)과 같은 핵 의학 영상 기술을 수반하는, 질환 또는 장애의 진단 방법; 또는
    (e) 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 걸릴 위험이 있는 개체에 치료학적 또는 진단학적 물질을 표적 전달하기 위한 방법,
    상기 (b)-(e) 각각에서, 상기 질환 또는 장애가 독립적으로 암, 염증, 죽상동맥경화증, 섬유증, 조직 리모델링 및 켈로이드 장애로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 암은 유방암, 췌장암, 소장암, 대장암, 다약제 내성 대장암, 직장암, 결장직장암, 전이성 결장직장암, 폐암, 비-소 세포성 폐암, 두경부암, 난소암, 간세포성암, 식도암, 하인두암, 비인두암, 후두암, 골수종 세포, 방광암, 담관암, 투명세포 신장 암종, 신경내분비 종양, 종양원성 골연화증, 육종, CUP (원발부위 불명암), 흉선암, 데스모이드 종양, 신경교종, 성상세포종, 자궁경부암, 피부암, 신장암, 유방암 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 이용 또는 방법 각각에서, 화합물이 질환 부위에서 치료학적으로 또는 진단학적으로 적절한 수준에서 바람직하게는 주사 후 1시간 이상, 더 바람직하게는 6시간 이상 연장된 잔류성을 가진, 화합물.
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