KR20240075774A - 안정화된 아필리모드 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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키스 판드릭
폴 베케트
로렌스 에스. 주니어 멜빈
피터 로날드 영
조안 에드워즈
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오르파이 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

아필리모드의 안정화된 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물. 아필리모드 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태로서, 아필리모드 염은 아필리모드의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태. 신경퇴행성 질환, 암 및 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물.

Description

안정화된 아필리모드 조성물 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 그 전체 내용이 본 원에 참조로 포함되는 2021년 6월 11일 출원된 "안정화된 아필리모드 조성물"이라는 명칭의 미국 임시 출원 제63/202,438호에 대하여 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 안정화된 형태의 아필리모드, 안정화된 아필리모드 제형, 및 이를 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
STA-5326으로도 지칭되는 아필리모드(이하 "아필리모드")는 IL-12 및 IL-23의 강력한 전사 억제제로 인식된다. 예를 들어, 문헌[Wada et al. Blood 109 (2007): 1156-1164]을 참조한다. IL-12 및 IL-23은 항원 자극에 반응하여 B 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포에 의해 일반적으로 생성되는 염증성 사이토카인이다. 만성 염증을 특징으로 하는 자가면역 장애 및 기타 장애는 부분적으로 이러한 사이토카인의 부적절한 생산을 특징으로 한다. 면역 세포에서, 아필리모드에 의한 IL-12/IL-23 전사의 선택적 억제는 최근 아필리모드가 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 5-키나제(PIKfyve)에 직접 결합함으로써 매개되는 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Cai et al. Chemistry and Biol. 20 (2013):912-921, Gayle et al, Blood 129 (2017);1768-1778]을 참조한다. PIKfyve는 선천성 면역에 중요한 Toll 유사 수용체 신호 전달에서 역할을 한다.
면역조절제 및 IL-12/IL-23의 특이적 억제제로서의 활성을 토대로, 아필리모드는 자가면역 및 염증성 질환 및 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 제안되었다. 예를 들어 미국 특허 US 6,858,606호 및 제6,660,733호(류마티스 관절염, 패혈증, 크론병, 다발성 경화증, 건선 또는 인슐린 의존성 당뇨병과 같은 IL-12 또는 IL-23 과잉 생산이 특징인 질병 및 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 알려진 아필리모드를 포함한 피리미딘 화합물 계열을 설명함)를 참조한다. 유사하게, 아필리모드는 c-Rel 또는 IL-12/23을 억제하는 활성을 기반으로 특정 암, 특히 이러한 사이토카인이 비정상적인 세포 증식을 촉진하는 역할을 하는 것으로 여겨지는 암을 치료하는 데 유용한 것으로 제안되었다. 예를 들어, 국제공개 WO 2006/128129 및 문헌[Baird et al., Frontiers in Oncology 3:1 (2013, respectively)]을 참조한다.
아필리모드에 대한 세 가지 임상 시험은 각각 자가면역 및 염증성 질환에 대한 잠재적 효능에 중점을 두었다. 시험은 건선, 류마티스 관절염, 및 크론병을 갖는 환자에서 실시되었다. 건선 환자에서의 라벨공개 임상 연구에서는 아필리모드의 경구 투여가 TH1 및 TH17 매개 염증성 질환 치료를 위해 IL-12/IL-23 합성 억제를 뒷받침하는 면역조절 활성을 보였다고 결론지었다. 문헌[Wada et al., PLosOne 7:e35069 (April 2012)]을 참조한다. 그러나 류마티스 관절염과 크론병에 대한 대조 시험 결과는 아필리모드에 의한 IL-12/IL-23 억제가 이들 적응증 중 하나에서 임상적 개선으로 이어진다는 개념을 뒷받침하지 못했다. 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 무작위 이중 맹검 위약 대조 제2상 아필리모드 임상 시험에서 아필리모드는 윤활막 IL-12 및 IL-23 발현을 변경하는 데 실패했다. 문헌[Krauz et al., Arthritis & Rheumatism 64:1750-1755 (2012)]을 참조한다. 저자는 "결과는 아필리모드에 의한 IL-12/IL-23 억제가 RA의 강력한 임상적 개선을 유도할 수 있다는 개념을 뒷받침하지 않는다"고 결론지었다. 마찬가지로, 활성 크론병 치료를 위한 아필리모드의 무작위 이중 맹검 위약 대조 시험에서는 아필리모드가 내약성이 우수하기는 하지만 위약에 비해 효능을 입증하지 못했다는 결론을 내렸다. 문헌[Sands et al Inflamm Bowel Dis. 2010 Jul;16(7):1209-18]을 참조한다.
아필리모드를 포함하는 IL-12의 디염 억제제는 국제공개 WO 2005112938호에 기재되어 있다.
본 발명은 특히 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 주변 조건에서 적어도 1개월 동안, 바람직하게는 1 내지 3개월, 1 내지 6개월, 또는 1 내지 12개월의 기간 동안 보관할 때 화학적 분해에 대해 안정한 아필리모드의 약학적 제제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염은 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제(ODT))로 존재한다. 추가로, 본원에 기술된 아필리모드 염(예를 들어, 경구 붕해 정제와 같은 고체 경구 투여 형태)은 산성 조건(예를 들어, pH 1 내지 2) 하에서 빠르게 용해되고 생체 이용률이 좋은 반면, 예기치 않게, 아필리모드 유리 염기 ODT는 천천히 용해된다. 2-비닐 피리딘 및 STA-6066의 형성을 비롯한 화학적 분해에 저항성이 있는 아필리모드 염, 바람직하게는 단일염을 포함하는 조성물 및 신경퇴행성 질환 및 장애, 암 및 바이러스 감염을 치료하는 방법을 포함하는 치료에 사용하기 위한 관련 조성물 및 방법이 본원에 추가로 제공된다. 실시형태에서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병(AD), 권투 선수 치매, 미만성 루이체 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 혼합형 치매, 루이체형 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 혈관성 치매로부터 선택된다. 실시형태에서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 전두측두엽 치매(FTD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)으로부터 선택된다. 실시형태에서, 암은 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 신장암, 결장직장암 또는 흑색종이다. 실시형태에서, 바이러스성 질환은 코로나바이러스에 의해 발생한다. 실시형태에서, 바이러스성 감염은 코로나바이러스에 의해 발생한다. 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2로부터 선택된다. 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 실시형태에서, 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 유발된다. 일 실시형태에서, 바이러스는 에볼라 바이러스이다. 일 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 번디부교, 수단, 타이 포레스트 및 자이르 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 균주에 속한다. 일 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 자이르 에볼라 바이러스이다.
본 개시내용의 일부 양태는 아필리모드의 안정화된 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 아필리모드는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상 보관할 때 하나 이상의 분해 산물의 형성에 대해 안정화된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 분해 산물은 2-비닐-피리딘 및 STA-6066 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염은 하이드로클로라이드, 포스페이트, 락테이트, L-타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트, 및 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염은 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 고체 경구 투여 형태로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 경구 용해 정제, 또는 설하 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 경구 붕해 정제이다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 산성 조건 하에서 빠르게 용해되고, 선택적으로 산성 조건은 1 내지 2의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 희석제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 붕해제 및 안정화제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 희석제는 만니톨, 락토스, 옥수수 전분 및 미세결정성 셀룰로오스 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 활택제, 윤활제, 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 초붕해제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 초붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 다른 양태는 아필리모드 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태로서, 아필리모드 염은 아필리모드의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 일부 실시형태에서, 아필리모드 염은 미분화된다.
일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 젤라틴 및/또는 만니톨을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 어류 젤라틴 및 만니톨을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 15 내지 20% w/w의 아필리모드 하이드로클로라이드, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 72 내지 78% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 18 내지 22% w/w의 아필리모드 말로네이트, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 70 내지 75% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 21 내지 25% w/w의 아필리모드 타르트레이트, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 68 내지 72% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득된다.
일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 경구 붕해 정제이다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 산성 조건 하에서 빠르게 용해된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 산성 조건 하에서 15분 이내에 적어도 80% 용해를 달성한다. 일부 실시형태에서, 산성 조건은 1 내지 2의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에 보관할 때 적어도 3개월 동안 안정하다.
본원에 기술된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 포함하는 키트가 제공된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태는 질환의 치료가 필요한 대상체에서 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태는 질환 치료를 위한 약제를 필요로 하는 대상체에서 질환 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것이다.
이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
일부 실시형태에서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 치매이다. 일부 실시형태에서, 치매는 AIDS 치매 증후군(ADC), 알츠하이머병 관련 치매(AD), 권투 선수 치매, 미만성 루이체 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 혼합형 치매, 루이체형 노인성 치매, 및 혈관성 치매로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 전두측두엽 치매(FTD) 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 대상체이다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 대상체는 SOD1 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체이다.
이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 암은 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 흑색종 또는 기타 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 간암, 및 고환암으로부터 선택된다.
이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스성 감염을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시형태에서, 바이러스성 감염은 코로나바이러스에 의해 발생한다. 일부 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 유발된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 개시내용의 추가 양태는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 제조하는 방법으로서, 아필리모드 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하며, 아필리모드 염은 아필리모드의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 아필리모드 염은 미분화된다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 어류 젤라틴 및 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 투여 형태는 경구 붕해 정제이다.
도 1a 및 도 1b: 참조 캡슐 제형에서 아필리모드 디메실레이트의 화학적 불안정성. (도 1a)는 다양한 조건 하에서 시간에 따른 2-비닐 피리딘의 양을 보여준다: 5℃에서 냉장(원), 주위 온도(25℃ /60% RH, 사각형), 중간 온도(30℃ /60% RH, 삼각형), 가속 온도(40℃ /75% RH, 다이아몬드); 고압 액체 크로마토그래프(HPLC)로 측정한 2-비닐 피리딘의 양; 2-비닐 피리딘의 검출 수준은 0.10%이다. (도 1b)는 다양한 조건에서 시간에 따른 또 다른 분해 산물인 STA-6066의 양을 보여준다: 5℃에서 냉장(사각형), 주위 온도(25℃ /60% RH, 삼각형), 중간 온도(30℃ /60% RH, 원), 가속 온도(40℃ /75% RH, 다이아몬드)
도 2는 주위 온도에서 FaSSGF(pH 1.6)에서 아필리모드 유리 염기 및 9개 염의 동역학적 용해도에 대한 결과 요약을 보여준다.
도 3은 주위 온도에서 FaSSiF (pH 6.5)에서 아필리모드 유리 염기 및 9개 염의 동역학적 용해도에 대한 결과 요약을 보여준다.
도 4는 경구 붕해 정제(ODT)로서 미분화된 아필리모드 하이드로클로라이드 염의 용해 프로파일을 보여준다.
도 5는 경구 붕해 정제(ODT)로서 미분화된 아필리모드 말로네이트 염의 용해 프로파일을 보여준다.
도 6은 경구 붕해 정제(ODT)로서 미분화된 아필리모드 L-타르트레이트의 용해 프로파일을 보여준다.
도 7은 경구 붕해 정제(ODT)로서 미분화된 아필리모드 유리 염기의 용해 프로파일을 보여준다. 예기치 않게, 유리 염기 ODT의 용해 속도가 느렸다.
본 발명자들은 아필리모드 디메실레이트가 일반적인 약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 경구 투여 형태용 분말 블렌드로 제형화될 때 실온에서 불안정하다는 사실을 예상치 못하게 발견했다. 특히, 아필리모드는 2-비닐 피리딘 및 STA-6066을 포함하여 화학적 분해 및 바람직하지 않은 분해 산물의 형성에 취약했다. 2-비닐 피리딘은 설치류 모델(마우스, 래트)의 위장관에서 흡수되어 허약, 운동실조, 혈관 확장, 호흡 곤란 및 경련을 유발한다. 문헌[Clayton, G. D. and F. E. Clayton (eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. 3rd ed. New York: John Wiley Sons, 1981-1982., p. 2735]을 참조한다.
본 발명은 주위 온도(25℃)에서의 화학적 분해, 특히 2-비닐 피리딘 및 STA-6066의 형성에 대해 안정한 아필리모드의 약학적 제제에 대한 필요성을 다룬다. 본 개시내용은 참조 조성물과 비교하여 화학적 분해에 저항성이 있는 아필리모드의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 실시형태에서 참조 조성물은 젤라틴 캡슐 내 부형제와 아필리모드 디메실레이트의 건조 분말 블렌드이다. 본 개시내용은 각각 융점이 130℃를 초과하는 아필리모드와 함께 결정질 고체를 형성하는 다수의 산을 제공하며, 이는 특히 2-비닐 피리딘 및 STA-6066의 형성과 관련하여, 특히 일반적인 부형제와 분말 혼합물로 제형화될 때 다형체 형성 및 화학적 분해에 대해 안정하다.
실시형태에서, 본 개시내용은 아필리모드의 약학적으로 허용되는 단일염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 건조 분말 블렌드 형태의 약학적 조성물을 제공하며, 조성물은 0.2% w/w 미만의 아필리모드 분해 산물을 포함한다. 실시형태에서, 조성물은 주변 조건, 즉, 1 내지 3개월 또는 1 내지 6개월 동안 25℃/60% RH의 제어된 온도 및 상대 습도(RH)에 노출된 후 0.05% 미만, 0.1% 미만, 또는 0.2% w/w 미만의 아필리모드 분해 산물을 포함한다. 실시형태에서, 아필리모드 분해 산물은 2-비닐 피리딘 및 STA-6066 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택된다.
아필리모드 유리 염기의 구조는 화학식 I에 표시된다.
(I)
아필리모드의 화학명은 2-[2-피리딘-2-일)-에톡시]-4-N'-(3-메틸-벤질리덴)-하이드라지노]-6-(모르폴린-4-일)-피리미딘이고(IUPAC 명칭: (E)-4-(6-(2-(3-메틸벤질리덴)하이드라지닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)피리미딘-4-일)모르폴린), CAS 번호는 541550-19-0이다. 아필리모드는 예를 들어 미국 특허 제7,923,557호, 제7,863,270호, 및 국제공개 WO 2006/128129호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
아필리모드의 디메실레이트 염 형태는 물에 대한 높은 용해도(831 mg/mL)와 물리적 안정성으로 인해 처음에 개발을 위해 선택되었다. 예를 들어, 국제공개 WO 2005112938호를 참조한다. 그러나, 아필리모드 디메실레이트 염 형태 자체의 안정성과는 대조적으로, 본 발명자들은 캡슐 투여 형태에서 건조 분말로 사용하기 위해 전형적인 고체 부형제와 블렌딩할 때 아필리모드가 주로 2-비닐 피리딘 및 STA-6066로 분해된다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 단일염, 즉 산 대 아필리모드의 화학양론이 1:1인 염을 제공한다. 본원에 설명된 단일염은 디메실레이트 형태에 비해 덜 산성인 염을 형성하며 주위 조건에서 일반적인 부형제와 함께 건조 분말로 제형화할 때 상대적으로 더 안정적이다. 적절한 용매에 용해된 아필리모드 용액을 50℃로 가열하고 1 당량의 산을 첨가하여 아필리모드와 적합한 산의 단일염을 제조했다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고 밤새 교반하였다. X-선 분말 회절 분석을 사용하여 염의 결정성을 확인했다. 이어서 염을 공기에 노출시키거나 질소 블리드가 있는 50℃ 진공 오븐에서 진공 건조시키거나 두 가지 방법을 조합하여 건조시켰다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염은 하이드로클로라이드, 포스페이트, 락테이트, L-타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트 및 글리콜레이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염은 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염이다.
실시형태에서, 아필리모드는 미분화된다. 약물 입자의 미세화는 기계적 수단, 예컨대 예를 들어 유체 에너지 또는 제트 밀링에 의한 밀링, 핀 밀링, 습식 연마, 볼 및/또는 페블 밀, 엣지 러너 밀, 로터리 커터 밀, 엔드 러너 밀, 롤러 밀, 해머 밀, 모르토르 및 막자, 콜로이드 밀 등에 의해 달성될 수 있다. 미분화된 약물 입자를 생성하는 다른 기술은 기계적 통신, 분무 건조 및 초임계 유체(SFC)를 포함한다. 또한, 마이크론 또는 서브-마이크론 크기의 결정을 직접 생성하는 제자리 기술을 사용할 수 있다.
실시형태에서, 아필리모드는 나노화된다. 나노화에 적합한 방법은 초음파 침전, 비드 밀링, 고압 균질화, 매질 밀링 및 건식 공동 그라인딩을 포함한다.
약학적 조성물 및 제형
본 개시내용은 아필리모드의 안정화된 염 형태 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 맥락에서, "안정화된"은 아필리모드의 화학적 분해 및 2-비닐-피리딘 및 STA-6066과 같은 분해 산물의 형성에 대한 안정화를 지칭한다.
실시형태에서, 본 개시내용은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 경구 붕해 정제, 또는 아필리모드 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 설하 투여 형태의 약학적 조성물을 제공한다. 실시형태에서, 본 개시내용은 아필리모드와 하나 이상의 부형제의 건조 분말 블렌드를 포함하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 정제 형태의 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 실시형태에 따르면, 하나 이상의 부형제는 하나 이상의 희석제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 붕해제 및 안정화제로부터 선택될 수 있다. 용어 "희석제", "충전제" 및 "팽화제"는 이러한 맥락에서 상호교환적으로 사용된다. 이 실시형태에 따르면, 분말 블렌드 중 아필리모드의 양은 10 내지 60 중량%이고, 나머지는 하나 이상의 부형제로 채워져 있다. 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 희석제 또는 희석제의 조합을 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 옥수수 전분 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 희석제 이외에 활택제, 윤활제, 또는 활택제와 윤활제 둘 모두를 추가로 포함한다. 일반적으로, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카와 같이 입자간 마찰을 줄이는 물질이고; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트와 같이 분말과 금속의 접착을 감소시키는 물질이다. 실시형태에서, 하나 이상의 부형제는 라우릴 황산나트륨과 같은 습윤제 및 붕해제, 바람직하게는 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로스 또는 크로스포비돈과 같은 초붕해제를 추가로 포함할 수 있다.
정제 또는 캡슐에 적합한 희석제의 예는탄산칼슘, 젖산칼슘, 인산칼슘, 규산칼슘, 황산칼슘, 셀라뷰레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 미결정, 셀룰로오스 분말, 셀룰로오스 규화 미결정, 옥수수 전분, 옥수수 시럽 고형분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리트리톨, 에틸셀룰로오스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 이눌린, 카올린, 락티톨, 락토스, 락토스 일수화물 및 포비딘 공처리, 락토스 일수화물 및 분말 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토오스, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중쇄 트리글리세리드, 폴리덱스트로스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필파라벤나트륨, 시메티콘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 소르비톨, 전분, 자당, 설탕, 해바라기유, 활석, 트레할로스, 자일리톨을 포함한다.
정제 또는 캡슐에 적합한 붕해제의 예는 한천, 알긴산, 아스파라긴, 알긴산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 셀룰로오스, 세라토니아, 키토산, 콜로이드 이산화규소, 옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 글리신, 구아 검, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분, 유당 일수화물 및 옥수수 전분, 알루미늄마그네슘, 맥아당, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 포비돈, 알긴산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 전분을 포함한다.
정제 또는 캡슐에 적합한 결합제의 예는 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산암모늄, 아타풀자이트, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 폴리카보필칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 콜로포니, 코포비돈, 옥수수 시럽 고형분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 무수 덱스트로스, 에틸셀룰로오스, 에틸렌 글리콜 및 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 젤라틴, 글루코스, 글리세린 베헤네이트, 구아검, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 히프로멜로스, 이소말트, 유당일수화물, 마그네슘알루미늄실리케이트, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 메틸셀룰로오스, 폴리카보필, 폴리데트로스, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 프로필파라벤나트륨, 알긴산나트륨, 전분, 자당, 설탕, 식물성 기름, 비타민E 폴리에틸렌글리콜숙시네이트, 제인을 포함한다.
정제 또는 캡슐에 적합한 윤활제의 예는 스테아르산칼슘, 피마자유, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 류신, 마그네슘스테아레이트, 미네랄오일, 미리스트산, 팜유, 팔미트산, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 칼륨 글리콜, 벤조산 칼륨, 벤조산 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 나트륨 푸마레이트, 스테아르산, 스테아르산 자당, 활석, 식물성 기름, 스테아르산 아연을 포함한다.
정제 또는 캡슐에 적합한 활택제의 예는 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 소수성 콜로이드성 실리카, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 스테아르산나트륨 및 활석을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염은 고체 경구 투여 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는 경구 붕해 정제(ODT)이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염은 예를 들어 경구 붕해 정제와 같은 고체 경구 투여 형태의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염이다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제)는 산성 조건 하에서 빠르게 용해된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염)의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제)는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 젤라틴(예를 들어, 어류 젤라틴) 및/또는 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 어류 젤라틴 및 만니톨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염), 어류 젤라틴 및 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염), 어류 젤라틴, 만니톨 및 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조하여 수득된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는, 15-25% w/w(예를 들어, 15-25% w/w, 15-22.5 w/w, 15-20% w/w, 15-17.5% w/w, 17.5-25% w/w, 17.5-22.5% w/w, 17.5-20% w/w, 20-25% w/w, 20-22.5% w/w, 또는 22.5-25% w/w)의 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 하이드로클로라이드 말로네이트, 또는 L-타르트레이트), 2-5% w/w(예를 들어, 약 2-5, 2-4, 2-3, 3-5, 3-4, 4-5, 2.5-4.5, 2-4, 1.5-3.5, 또는 3.5-4 %w/w)의 어류 젤라틴, 1-4% w/w(예를 들어, 약 1-4, 1-3, 1-2, 2-4, 2-3, 3-4, 1.5-3.5, 2-3, 또는 2.5-3% w/w)의 만니톨, 및 70-80% w/w(예를 들어, 약 70-80% w/w, 70-75% w/w, 또는 75-80% w/w)의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는, 15-20% w/w(예를 들어, 약 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 17.86, 18, 18.5, 19, 19.5, 또는 20% w/w)의 아필리모드 하이드로클로라이드, 2-5% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0% w/w)의 어류 젤라틴, 1-4% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3% w/w)의 만니톨, 및 72-78% w/w (예를 들어, 약 72, 72.5, 73, 73.5, 74, 74.5, 75, 75.5, 75.64, 76, 76.5, 77, 77.5, 또는 78% w/w)의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는, 15-20% w/w의 아필리모드 하이드로클로라이드, 3.5-3.8% w/w의 어류 젤라틴, 2.5-3% w/w의 만니톨, 및 72-78% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시켜 수득된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는, 18-22% w/w(예를 들어, 약 18, 18.5, 19, 19.5, 20, 20.5, 20.99, 21, 21.5, 또는 22% w/w)의 아필리모드 말로네이트, 2-5% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0% w/w)의 어류 젤라틴, 1-4% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3% w/w)의 만니톨, 및 70-75% w/w(예를 들어, 약 70, 70.5, 71, 71.5, 72, 72.5, 72.51, 73, 73.5, 74, 74.5, 또는 75% w/w)의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는, 18-22% w/w의 아필리모드 말로네이트, 3.5-3.8% w/w의 어류 젤라틴, 2.5-3% w/w의 만니톨, 및 70-75% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 아필리모드 염의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는, 21-25% w/w(예를 들어, 약 21, 21.5, 22.5 23, 23.05, 23.5, 24, 24.5, 또는 25,% w/w)의 아필리모드 타르트레이트, 2-5% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0% w/w)의 어류 젤라틴, 1-4% w/w(예를 들어, 약 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3% w/w)의 만니톨, 및 68-72% w/w(예를 들어, 약 68, 68.5, 69, 69.5, 70, 70.5, 71, 71.5, 또는 72% w/w)의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태는, 21-25% w/w의 아필리모드 타르트레이트, 3.5-3.8% w/w의 어류 젤라틴, 2.5-3% w/w의 만니톨, 및 68-72% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결건조시킴으로써 수득된다.
일부 실시형태에서, 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염)의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서) 중 하나는 동결건조되고 물을 함유하지 않는다(예를 들어, 동결건조는 수용액에서 물을 제거한다). 일부 실시형태에서, 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염)의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서) 중 어느 하나에서, 아필리모드 염은 미분화된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 아필리모드 염(예를 들어, 아필리모드 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염)의 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서) 중 어느 하나는 예를 들어 각각의 전체 내용이 참조로 본원에 포함되는 미국 특허 제US7972621호, 제US9192580호, 제US10548839호, 및 제US10828261호에 기재되어 있는 바와 같이 생성될 수 있다.
"약학적 조성물"은 활성 약학적 성분, 즉 "API"(예컨대 아필리모드)와 치료를 위해 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 제형이다. "약학적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도는 물론 인간의 약학적 용도에도 허용되는 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 부형제의 예는 제한 없이 멸균 액체, 물, 완충 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 오일, 세제, 현탁화제, 탄수화물(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스 또는 덱스트란), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 또는 글루타티온), 킬레이트제, 저분자량 단백질, 또는 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
약학적 조성물은 예를 들어 액체, 에어로졸, 용액, 흡입제, 미스트, 스프레이; 또는 고체, 분말, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 패치 등과 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 특정 형태는 일반적으로 폐, 흡입, 비강내, 경구, 협측, 설하, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉막내, 척추강내, 경피, 경점막, 직장 등과 같은 원하는 경로에 의한 투여에 적합하다. 예를 들어, 약학적 조성물은 흡입 또는 통기(입 또는 코를 통한)에 의한 에어로졸 투여용 수용액 또는 분말의 형태일 수 있거나, 경구 투여용 정제 또는 캡슐 형태일 수 있거나; 직접 주사 또는 정맥내 주입을 위한 멸균 주입액에 첨가하여 투여하기 위한 멸균 수용액 또는 분산액 형태일 수 있거나; 경피 또는 경점막 투여를 위한 로션, 크림, 폼, 패치, 현탁액, 용액 또는 좌약의 형태일 수 있다.
실시형태에서, 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 구강 제제, 트로키제, 로젠지제 및 에멀젼, 수성 현탁액, 분산액 또는 용액 형태의 경구 액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 투여 형태이다. 캡슐에는 API와 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대 약학적으로 허용되는 전분(예룰 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 설탕, 인공 감미제, 분말 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스, 가루, 젤라틴, 검 등의 혼합물이 포함될 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가될 수도 있다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼을 경구 투여하는 경우, API는 유화제 및/또는 현탁화제와 조합된 오일 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원하는 경우 특정 감미료 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
추가적인 약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 표면 개질제(계면활성제 포함), 현탁화제 또는 안정화제를 포함하고, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 활석, 라우릴 황산나트륨, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 잔탄검, 구연산나트륨, 복합규산염, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 자당, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 유당, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 건조 전분 및 분말 설탕을 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 표면 개질제를 포함한다. 표면 개질제의 대표적인 예는 폴록사머 188, 염화벤잘코늄, 스테아르산칼슘, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 인산염, 도데실황산나트륨, 규산알루미늄마그네슘 및 트리에탄올아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
약학적 조성물은 벌크로 또는 투여 단위 형태로 제공될 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 약학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. "단위 투여 형태"라는 용어는 치료할 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위에는 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전 결정된 양의 API가 포함되어 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어 앰플, 바이알, 좌약, 당의정, 정제, 캡슐, IV 백 또는 에어로졸 흡입기의 단일 펌프일 수 있다. 본원에 기재된 약학적 조성물의 실시형태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.
본 개시내용의 맥락에서, 단위 투여 형태는 전형적으로 1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 25 내지 500 mg 범위의 아필리모드와 같은 API를 함유할 것이다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 또는 500 mg의 양으로 아필리모드를 함유할 수 있다. 실시형태에서, 약학적 조성물은 100 mg, 125 mg, 또는 200 mg의 단위 용량으로 아필리모드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도(RH) 조건에서 보관 시 적어도 1개월(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상) 동안 안정하다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에 보관할 때 적어도 3개월 동안 안정하다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도(RH) 조건에서 보관 시 적어도 6개월(예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상) 동안 안정하다. 일부 실시형태에서, 안정성은 HPLC에 의해 측정 및/또는 분석된다.
일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕괴 정제로서)는 높은 생체이용률을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 산성 조건 하에서 20분 이내(예를 들어, 20, 15, 10 또는 5분 이내)에 적어도 60%(예를 들어, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상) 용해를 달성한다. 일부 실시형태에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)는 산성 조건 하에서 15분 이내에 적어도 80% 용해를 달성한다. 일부 실시형태에서, 산성 조건은 1 내지 2(예를 들어, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2)의 pH를 갖는다.
본 개시내용은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 아필리모드의 약학적 조성물 및/또는 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)를 제공한다.
본 개시내용은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 아필리모드의 약학적 조성물 및/또는 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 경구 붕해 정제로서)를 제공한다.
본 개시내용은 또한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함하는 패키징 및 키트를 제공한다. 키트는 병, 바이알, 앰플, 블리스터 팩 및 주사기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 질환, 병태 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 하나 이상의 지침, 하나 이상의 주사기, 하나 이상의 어플리케이터, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 재구성하는 데 적합한 멸균 용액을 추가로 포함할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명원에 사용된 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 다른 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명을 실시하는 데 유용한 다양한 구성요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 숙련된 기술자는 본 발명을 실시하는 데 유용한 다른 구성요소 및 방법론을 식별하고 이용할 수 있다.
치료 방법
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 안정화된 염 형태의 아필리모드를 포함하는 약학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환 또는 장애, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 이러한 안정화된 염 형태의 아필리모드의 용도를 추가로 제공한다.
본원에 기술된 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환 및 장애는 예를 들어 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 미만성 루이소체병, 루이소체 치매, 운동 뉴런 질환, 다발성 경화증(MS), 파킨슨병(PD), 프리드라이히 운동실조증, 프리온병, 척수소뇌 운동실조증(SCA) 및 척수근위축증(SMA)을 포함한다. 치료될 수 있는 기타 덜 흔한 신경퇴행성 질환 및 장애는 예를 들어 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 진행성 핵상 마비(PSP, Steele-Richardson-Olszewski 증후군), 노인성 무도병, 헌팅턴 무도병, 척수소뇌실조증(SCA)을 포함한 척추 운동실조증, 프리드라이히 운동실조증, 아급성 경화성 범뇌염, 전두측두엽 치매(FTD 또는 전두측두엽 변성이라고도 함) 및 홀에러덴-스패츠병(판토테네이트 키나제 관련 신경변성, PKAN)을 포함한다.
실시형태에서, 신경퇴행성 질환 또는 장애는 ALS이다. ALS 또는 전두측두엽 치매의 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 환자이다. C9ORF72 유전자의 GGGGCC 반복 확장은 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 가장 흔한 유전적 원인으로, 전 세계 모든 ALS 사례의 약 10%, 가족성 전두측두엽 치매(FTD)의 10%를 차지한다. 반복 확장은 디펩티드 반복 단백질(DPR), 핵 RNA 초점 및 RNA/DNA G-사중체를 포함한 신경독성 종을 생성한다. 반복 확장은 또한 일반적으로 소낭 수송 및 리소좀 생물 발생을 조절하는 단백질인 C9ORF72 단백질의 생성을 억제한다. 인간 유도 운동 뉴런에서 C9ORF72의 반복 확장은 두 가지 메커니즘을 통해 신경퇴행을 유발했다: 글루타메이트 수용체의 축적 및 신경독성 디펩티드 반복 단백질의 제거 장애. ALS 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 또 다른 일반적인 유전적 원인인 SOD1에 돌연변이가 있는 환자이다. ALS 또는 전두측두엽 치매의 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 많은 산발성 및 가족성 ALS에서 발견되는 TARDBP 유전자의 산물인 TDP-43 집합체가 축적된 환자이다.
다양한 형태의 치매도 신경퇴행성 질환으로 간주될 수 있다. 일반적으로 용어 '치매'는 일상 기능을 방해할 정도로 기억력, 사고력, 언어, 말하기 및 사회적 능력에 심각하게 영향을 미치는 일련의 증상을 말한다. 따라서, 본 개시내용은 또한 AIDS 치매 증후군(ADC), 알츠하이머병 관련 치매(AD), 권투 선수 치매, 미만성 루이체 질환, 전두측두엽 치매, 혼합형 치매, 루이체형 노인성 치매, 및 혈관성 치매를 포함하는 치매의 치료 방법을 제공한다. 실시형태에서, 치매는 전두측두엽 치매이다. 전두측두엽 치매의 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 환자이다.
본원에 기술된 방법에 따라 치료될 수 있는 신경근 장애는 예를 들어 유아 척수 근육 위축(SMA1, Werdnig-Hoffmann 질환) 및 소아 척수 근육 위축(SMA3, Kugelberg-Welander 질환)을 포함한다.
알츠하이머병 치료를 위한 실시형태에서, 방법은 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, Aricept™, Exelon™, Razadyne™), 또는 메만틴(Namenda™), 릴루졸 및 트리그릴루졸로부터 선택된 글루타메이트 작용제의 투여를 포함하는 치료 요법의 일부로서 아필리모드와의 조합 요법을 포함할 수 있다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료를 위한 실시형태에서, 방법은 에다라본(Radicava™, Radicut™)과 같은 항산화제의 투여를 포함하는 치료 요법의 일부로서 아필리모드와의 조합 요법을 포함할 수 있다. ALS의 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 환자이다. ALS 치료를 위한 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 SOD1 유전자에 돌연변이가 있는 환자이다. ALS 치료를 위한 실시형태예에서, 치료가 필요한 환자는 TDP-43의 응집을 나타내는 환자이다.
실시형태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병, 파킨슨증 증후군 또는 다발성 경화증을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 안정화된 염 형태의 아필리모드를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 아필리모드의 안정화된 염 형태를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 실시형태에서, 암은 뇌암, 신경교종, 육종, 유방암, 폐암, 비소세포폐암, 중피종, 충수암, 비뇨생식기암, 신장세포암종, 전립선암, 방광암, 고환암, 음경암, 자궁경부암, 난소암, 폰히펠린다우병, 두경부암, 위장암, 간세포암종, 담낭암, 식도암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 흑색종 , 신경내분비 종양, 갑상선 종양, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 혈액 악성 종양 또는 백혈병으로부터 선택된다.
실시형태에서 암은 림프종이다. 실시형태에서, 림프종은 B 세포 림프종이다. 실시형태에서, B 세포 림프종은 호지킨 B세포 림프종 및 비-호지킨 B 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시형태에서, B 세포 림프종은 DLBCL, 여포성 림프종, 변연부 림프종(MZL) 또는 점막 관련 림프 조직 림프종(MALT), 소세포 림프구성 림프종(만성 림프구성 백혈병과 중복됨) 및 외투세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-호지킨 B 세포 림프종이다. 실시형태에서, B 세포 림프종은 버킷 림프종, 버킷 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증으로 나타날 수 있는 림프형질구성 림프종, 결절 변연부 B세포 림프종(NMZL), 비장변연부 림프종(SMZL), 혈관내 거대 B세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종성 육아종증, T세포/조직구 풍부 거대 B세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B세포 림프종, 다리형(원발성 피부 DLBCL, 다리형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B세포 림프종, 염증과 관련된 미만성 거대 B세포 림프종, 혈관내 거대 B세포 림프종, ALK 양성 거대 B세포 림프종, 및 형질아세포성 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-호지킨성 B세포 림프종이다. 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종 또는 여포성 림프종이다.
본 개시내용은 또한 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 실시형태에서, 바이러스성 감염은 코로나바이러스에 의해 발생한다. 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2로부터 선택된다. 실시형태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 실시형태에서, 바이러스 감염은 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 유발된다. 일 실시형태에서, 바이러스는 에볼라 바이러스이다. 일 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 번디부교, 수단, 타이 포레스트 및 자이르 균주로 이루어진 군으로부터 선택된 균주에 속한다. 일 실시형태에서, 에볼라 바이러스는 자이르 에볼라 바이러스이다.
"치료가 필요한 대상체"는 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암에 대한 치료가 필요한 대상체를 지칭한다. 실시형태에서, 필요한 대상체는 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암에 대한 표준 치료법에 "무반응" 또는 "불응"인 대상체이다. 이러한 맥락에서, 용어 "무반응" 및 "불응"은 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 완화시키기에 임상적으로 적합하지 않은 치료에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 실시형태에서, 치료가 필요한 환자는 예를 들어 신경변성 질환 또는 장애, 특히 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 치매(FTD)와 관련된 실시형태에서 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 환자이다.
"대상체"는 일반적으로 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 예를 들어 인간, 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는 본원에 기술된 바와 같이 신경퇴행성 질환 또는 장애 또는 암을 앓고 있는 대상체의 관리 및 케어를 설명하고 본원에 설명된 치료제 또는 이의 조합을 투여하여 질환 또는 장애의 진행을 늦추고/늦추거나 신경퇴행성 질환 또는 장애 또는 암의 하나 이상의 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서, 치료는 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암의 하나 이상의 증상을 완화시키는 데 효과적인 양의 치료제 또는 작용제의 조합을 투여하는 것을 포함한다. "완화하다"라는 용어는 증상의 심각도가 감소되거나 저하되지만, 일정 기간 또는 일시적으로 제거될 수는 있지만 반드시 제거될 수는 없는 과정을 의미한다. 증상을 제거하는 것이 바람직하지만 반드시 필요한 것은 아니다. "예방", "예방하는" 또는 "예방하다"라는 용어는 증상의 발병을 줄이거나 제거하는 것을 의미하며, 특히 하나 이상의 증상의 발병으로 진행이 정의되는 질환 또는 장애 또는 암의 진행을 예방하는 맥락에서 그러하다.
"치료 유효량"이란 용어는 신경변성 질환 또는 장애, 암을 치료하거나, 증상을 완화시키거나, 중증도를 감소시키거나, 지속 기간을 단축시키거나, 다른 요법의 치료 효과를 향상시키거나 개선시키기에 충분한 양을 지칭한다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 피험자의 체중, 신장 및 건강; 병태의 성격과 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라진다.
실시형태에서, 성인 인간에서 신경변성 질환 또는 장애, 암 또는 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 아필리모드의 치료 유효량은 100 내지 400 mg/일, 바람직하게는 약 150 내지 250 mg/일이다. 실시형태에서, 신경변성 질환 또는 장애, 암 또는 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 아필리모드의 치료 유효량은 150, 200, 250 또는 300 mg/일이다. 본원에 기술된 방법의 실시형태에서, 약학적 조성물은 성인 인간 대상체에게 1일 2회 투여하기 위해 75, 100, 또는 125 mg의 아필리모드를 포함할 수 있다.
본원에 설명된 치료 방법에 따라, 아필리모드는 신경변성 질환 또는 장애 또는 암의 치료에서 아필리모드가 투여되는 유일한 API인 단일요법으로 투여될 수 있다. 본원에 설명된 방법은 또한 아필리모드와 적어도 하나의 추가 API를 사용한 조합 요법을 포함할 수 있다. "조합 요법" 또는 "병용 요법"이라는 용어는 두 API의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 본원에 기술된 화합물, 예를 들어 아필리모드를 적어도 하나의 추가 API와 함께 투여하는 것을 포함한다. 유익한 효과는 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암의 진행을 늦추고/늦추거나 신경변성 질환 또는 장애, 또는 암의 하나 이상의 증상을 완화시키는 결과를 가져올 수 있다. 조합의 유익한 효과는 조합으로부터 발생하는 약동학적 또는 약력학적 공동-작용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 조합의 유익한 효과는 조합 내 다른 제제와 관련된 독성, 부작용 또는 부작용의 완화와도 관련될 수 있다. "조합 요법"은 우연히 그리고 임의로 본 개시내용의 조합을 초래하는 별도의 단일요법 요법의 일부로서 이들 치료 화합물 중 2개 이상의 투여를 포괄하도록 의도되지 않는다.
조합 요법의 맥락에서, API 아필리모드의 투여는 추가 API의 투여와 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있거나, 투여는 추가 API의 투여 이전, 동시에 또는 이후에 이루어질 수 있다. 조합 요법의 다양한 API는 단일 투여 형태로 공동 투여하도록 제형화될 수 있거나, 다른 투여 형태로 개별적으로 투여될 수 있다. 개별적으로 투여하는 경우, 병용 요법의 API 각각에 대해 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여할 수 있다.
바람직하게는, 조합 요법은 상승적 반응을 제공한다. "상승적"이라는 용어는 단일 요법 단독의 부가 효과보다 더 큰 조합의 효능을 지칭한다. 조합 요법의 상승 효과는 조합 요법 이외의 투여량 및/또는 빈도와 비교하여 조합 요법에서 적어도 하나의 제제의 더 낮은 용량의 사용 및/또는 더 적은 빈도의 투여를 허용할 수 있다. 상승 효과는 또한 두 가지 치료법을 단독으로 조합하여 사용하는 것과 관련된 유해하거나 원치 않는 부작용을 피하거나 감소시키는 데에서도 나타날 수 있다.
실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물의 투여는 치료되는 질병 또는 장애의 증상 또는 합병증을 제거하지만, 제거가 요구되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 증상의 중증도는 감소된다. 암의 맥락에서, 이러한 증상에는 종양이 성장 인자를 분비하고, 세포외 기질을 분해하고, 혈관이 형성되고, 병치된 조직에 대한 접착력을 잃거나, 전이되는 정도와 전이 횟수를 포함하여 중증도 또는 진행에 대한 임상적 지표가 포함될 수 있다.
실시예
실시예 1. 안정성 연구
아필리모드의 참조 고체 경구 투여 형태는 젤라틴 캡슐 내에 함유된 부형제와 아필리모드 디메실레이트의 건조 분말 블렌드이다. 활성 약학적 성분, 또는 API, 아필리모드 디메실레이트는 분말 블렌드에 약 14 중량%로 존재하며 나머지 부피는 주로 미정질 셀룰로오스(65%) 및 락토스(17%)와 같은 충전재로 구성되며 소량의 붕해제, 윤활제, 및 유동 보조제와 같은 추가 부형제로 구성된다.
아필리모드의 디메실레이트 염 형태는 물에 대한 높은 용해도(831 mg/mL)와 물리적 안정성으로 인해 처음에 개발을 위해 선택되었다. 특히, 아필리모드의 디메실레이트 염은 제어된 실온에서 4년 및 가속 조건에서 6개월 동안 안정적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 테스트를 위해, 아필리모드 디메실레이트를 강철 드럼 내 열 밀봉된 알루미늄 코팅된 백 내부의 이중 폴리에틸렌 백에 보관했다. 제어된 온도 및 상대 습도(RH)의 주변 조건(25℃/60% RH)에서, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과, 4년 후 남은 약물 성분의 백분율은 98.7%였으며, 2-비닐 피리딘 분해 산물의 양은 0.03% 미만이었다. 40℃/75% RH의 "가속" 조건 하에서도 아필리모드 디메실레이트는 99.7%의 약물 물질이 남아 있고 2-비닐-피리딘의 양이 0.03% 미만으로 입증된 바와 같이 6개월까지 안정적이었다.
그러나, 아필리모드 디메실레이트 염 형태 자체의 안정성과 달리, 본 발명자들은 충전제/팽화제, 붕해제, 윤활제 및 유동 가공 보조제와 같은 일반적인 부형제와 블렌딩할 때 아필리모드가 훨씬 더 빠르게 분해되기 시작하고 허용할 수 없는 양의 분해 산물인 2-비닐 피리딘 및 STA-6066을 생성한다는 것을 발견했다.
2-비닐 피리딘(도 1a) 및 STA-6066(도 1b)의 형성 속도는 온도 의존적인 것으로 밝혀졌다. 냉장 조건(5℃)에서 캡슐의 형성은 분해 산물에 따라 1년에 약 0.1% 이하 및 2년에 약 0.1 내지 0.4%로 매우 느렸다. 그러나, 주변 조건(25℃/60% RH)에서 캡슐을 보관하면 분해 산물인 2-비닐-피리딘과 STA-6066의 형성 속도가 상당히 빨라졌다. 도1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 초기에 2-비닐-피리딘과 STA-6066 각각의 양은 0.10% 미만(검출 한계 미만)이지만, 1개월이 지나면 두 가지 분해 산물의 양이 모두 검출될 수 있으며, 2-비닐-피리딘은 약 0.12% 및 STA-6066은 약 0.35%이다. 두 분해 산물 모두 시간이 지남에 따라 증가하여 9개월까지 2-비닐피리딘의 경우 0.71% 및 STA-6066의 경우 2.9%로 증가한다. 가속된 저장 조건(40℃/75% RH)에서 유사하지만 2-비닐-피리딘 및 STA-6066의 형성이 가속화되는 경향이 관찰된다. 따라서, 초기에는 2-비닐-피리딘과 STA-6066 각각의 양이 검출 한계 미만이지만(<0.10%), 1개월마다 그 양이 2-비닐피리딘의 경우 0.85% 및 STA-6066의 경우 3.1%로 증가한다. 두 분해 산물 형성의 중간 경향은 30℃/65% RH의 중간 조건을 사용하여 관찰되었다.
따라서, 우리의 안정성 연구는 장기 보관에 가장 바람직한 주변 조건(25℃/60% RH)을 포함하여 분말 블렌드에서 일반적인 부형제와 함께 제형화될 때 디메실레이트 형태가 불안정하다는 것을 나타낸다. 어떠한 이론에도 얽매이고 싶지는 않지만, 이러한 불안정성과 이에 따른 바람직하지 않은 분해 산물의 형성은 디메실레이트 염 형태의 하나 이상의 양태에 의해 야기될 수 있다고 믿는다. 첫째, 이 형태는 산성이 높기 때문에 아래 반응식에 표시된 것처럼 아필리모드의 화학적 단편화를 촉매하여 2-비닐-피리딘 및 STA-6066 화합물을 형성하는 데 도움이 될 수 있다.
둘째, 디메실레이트 염 형태는 용해도가 매우 높아서 작지만 상당한 양의 아필리모드 디메실레이트 염이 하나 이상의 부형제에 존재하는 미량의 물에 용해되어, 아필리모드의 화학적 분해가 일어나기에 적합한 수성 환경을 제공할 수 있다.
미국 특허 US 7,745,436호는 디메실레이트와 같은 고도로 산성인 염이 아필리모드가 예를 들어 경구 투여 형태로 투여될 때 충분히 생물학적으로 이용될 수 있도록 원하는 아필리모드의 수용성을 제공하는 데 필요하다고 교시하고 있다. '436 특허는 pKa가 낮은 산(메타노술폰산(-1.2), HBr(-7), HCl(-4.5) 및 황산(-3))이 과량(적어도 2) 당량의 강산과 함께 디염을 형성하는 데 필요하다고 교시하고 있다. 이러한 디염은 매우 높은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 예를 들어 디메실레이트 염의 수용성 용해도는 831 mg/mL이고 디클로라이드의 수용성 용해도는 213 mg/mL이다. 이러한 용해도는 상응하는 단일염보다 10배 더 높았다. 또한, '426 특허는 디염이 단일염에 비해 분해 경향이 적고(색소가 적음) 빛에 대한 민감도가 낮다(광 안정성이 더 좋음)는 점을 교시하고 있다. 따라서, 아필리모드의 바람직한 약학적으로 허용되는 염이 낮은 pKa를 갖는 산으로부터 형성된 디염이라는 것은 '436 특허에 의해 입증된 바와 같이 일반 상식의 일부였다.
우리는 먼저 아필리모드와 함께 적합한 결정 형태와 산과 아필리모드 사이의 1:1 화학량론을 모두 제공하면서 또한 캡슐 투여 형태에 대한 일반적인 부형제와 함께 제형화할 때 주변 조건(25℃/60% RH) 하에서 분해에 대해 디메실레이트보다 더 안정한 다른 염을 확인하려고 노력했다. 또한, 우리는 가용성이 높은 디메실레이트 염 형태와 유사한 경구 생체 이용률을 갖는 제형을 개발하고자 했다.
먼저, 우리는 아필리모드와 적합한 결정질 염을 형성하고 산과 아필리모드 사이에 1:1 화학양론을 유지할 수 있는 약 1 내지 5 범위의 pKa를 갖는 산을 식별했다. 아래 표 1에 표시된 산은 각각 산 대 아필리모드의 비가 1:1인 결정질 고체를 형성했으며 각각 130℃ 초과의 융점을 가졌다. 또한, 이들 염은 50℃/75% RH의 가속 조건에서 적어도 4주 동안 결정 구조 변화에 대해 물리적으로 안정적이었으며, X-선 분말 회절(XRPD) 분석으로 측정한 결정화도나 DSC로 측정한 융점에는 관찰 가능한 영향이 없다. TGA 분석은 이들 염이 형성 시 및 4주 안정성 테스트 기간 동안에도 비-용매화되었음을 보여주었다.
[표 1]
방법
X-선 분말 회절(XRPD). XRPD 회절도는 Ni 필터링된 Cu Ka(45 kV/40 mA) 방사선과 0.03° 2세타의 단계 크기 및 X'celerator™ RTMS(실시간 멀티 스트립) 검출기를 사용하여 PANalytical X'Pert Pro 회절계에서 획득하였다. 부수적인 빔 측의 구성: 가변 발산 슬릿(조사 길이 10 mm), 0.04 rad Soller 슬릿, 고정 산란 방지 슬릿(0.50°) 및 10 mm 빔 마스크. 회절된 빔 측의 구성: 가변 산란 방지 슬릿(관측 길이 10 mm) 및 0.02 rad Soller 슬릿. 샘플은 배경이 없는 Si 웨이퍼 위에 평평하게 장착되었다.
시차 주사 열량계(DSC). DSC는 40 mL/분 N2 퍼지 하에서 자동 샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 장착된 TA Instruments Q100 또는 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행되었다. 별도로 명시하지 않는 한 스크리닝 샘플의 DSC 열분석도는 압착된 Al 팬에서 15℃/분에서 수득하였다. 별도로 명시하지 않는 한 입력 및 스케일 업된 재료의 DSC 열분석도는 압착된 Al 팬에서 10℃/분에서 수득하였다.
열중량 분석(TGA). TGA 열분석도는 Pt 또는 Al 팬에서 40 mL/분 N2 퍼지 하에 TA Instruments Q50 열중량 분석기를 사용하여 수득하였다. 별도로 명시하지 않는 한 스크리닝 샘플의 TGA 열분석도는 15℃/분에서 수득하였다. 별도로 명시하지 않는 한 입력 및 스케일 업된 재료의 TGA 열분석도는 10℃/분에서 수득하였다.
HCl 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(2.515 g; 6.010 mmol)에 아세톤(50 mL; 20 Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 수성 HCl(3 M; 2.00 mL)을 첨가한 후 HCl 염의 시드 결정(배치 103173-SU-01)을 첨가하여 급속한 침전을 일으켰다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 RT에서 밤새 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 2시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 2.63 g(96.2%)의 HCl 염이 생성되었다.
포스페이트 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(2.514g; 6.007mmol)에 아세톤(50 mL; 20 Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 수성 인산(3 M; 2.00 mL)을 첨가하고 슬러리를 빠르게 관찰한 후 포스페이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-10)을 첨가했다. 샘플이 빠르게 침전되었다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 RT에서 밤새 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 2시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 2.46g(79.2%)의 포스페이트 염이 생성되었다.
말레에이트 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(3.002g; 7.173mmol)에 아세톤(60 mL; 20 Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 수성 말레산(3 M; 2.40 mL)을 첨가하여 얇은 슬러리를 생성하였다. 말레에이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-04)을 첨가했다. 샘플을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 RT에서 3일 더 계속 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척하고 2시간 동안 공기 건조하였다. 여과 후 표면에 고체가 약간 회백색으로 관찰되었으나, 나머지 고체는 백색이었다. 샘플을 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 2.91g(75.9%)의 말레에이트 염이 생성되었다.
말로네이트 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(2.515g; 6.011mmol)에 아세톤(50 mL; 20 Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 수성 말론산(3 M; 2.00 mL)을 첨가한 후, 말로네이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-11)을 첨가하였다. 처음에는 흐릿한 용액이 관찰되었고 천천히 슬러리가 되었다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 RT에서 3일 동안 계속 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척하고 2시간 동안 공기 건조하였다. 다음 날 샘플을 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 2.80g (89.3%)의 말로네이트 염이 생성되었다.
L-타르트레이트 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(2.527g; 6.038mmol)에 아세톤(51mL; 20Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 수성 L-타르타르산(3 M; 2.013 mL)을 첨가하였다. 슬러리가 관찰되었고, L-타르트레이트 염(배치 103173-SU-09)의 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, RT에서 밤새 계속 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 2시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 3.26g (94.8%)의 L-타르트레이트 염이 생성되었다.
헤미-푸마레이트 염의 제조
모체 아필리모드 Lot 604004(3.067g; 7.329mmol)에 아세톤(61 mL; 20 Vol)을 첨가하고 50℃로 가열하여 용액을 생성하였다. 1 당량의 푸마르산(고체; 851 mg)을 푸마레이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-06)과 함께 첨가하였고, 희미한 노란색 슬러리가 관찰되었다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, RT에서 밤새 계속 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 2시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 3.45g (98.8%)의 헤미-푸마레이트 염이 생성되었다.
DL-락테이트 염의 제조
아세토니트릴(31 mL; 10 Vol)을 모체 아필리모드 Lot 60404(3.085 g; 7.370 mmol)에 첨가하고 RT에서 교반하여 슬러리를 생성하였다. 1 당량의 DL-락트산 니트(11.3 M; 652.2 uL)를 첨가한 후 DL-락테이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-13)을 첨가하였다. 매우 얇은 슬러리를 밤새 진공에서 농축 건조시켰다. 아세토니트릴(30 mL; 10 Vol)을 고체에 첨가한 후 배치 103173-SU-13의 추가 시드 결정을 첨가하였다. 슬러리를 RT에서 하루 더 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 2시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 3.35g (89.3%)의 DL-락테이트 염이 생성되었다.
DL-락테이트 염의 제조
2% 물(총 30.6 mL)을 함유한 아세토니트릴을 DL-락테이트 염 배치 103173-SU-21(3.029 g; 5.96 mmol)에 첨가하였다. 슬러리를 RT에서 3일 동안 두었다. 테스트 분취량을 취하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세토니트릴로 세척한 후 1.5시간 동안 공기 건조시킨 다음, 질소 블리드를 사용하는 진공 하에 50℃ 오븐에 2시간 동안 두었다. 실험을 통해 2.35g (77.6%)의 DL-락테이트 염이 생성되었다.
글리콜레이트 염의 제조
아세토니트릴(51 mL; 10 Vol)을 모체 아필리모드 Lot 604004(5.081 g; 12.140 mmol)에 첨가하고 RT에서 교반하여 슬러리를 생성하였다. 1 당량의 글리콜산(고체; 923 mg)을 첨가한 후 글리콜레이트 염의 시드 결정(배치 103173-SU-14)을 첨가하였다. 슬러리를 RT에서 2일 동안 교반하였다. 테스트 분취량을 여과하였고 상당량의 반응하지 않은 모체가 나타났다. 이어서, 샘플을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 추가 테스트 분취량을 필터링하였고 개선이 나타나지 않았다. 용액으로서 추가 당량의 글리콜산을 첨가하고(THF 중 3 M; 4.05 mL), 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후 RT에서 밤새 계속 교반하였다. 다음날, 테스트 분취량을 여과하고 XRPD로 분석하여 결정성을 확인했다. 남은 샘플을 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 2시간 동안 공기 건조하였다. 5.26 g(87.6%)의 글리콜레이트 염의 중량을 생성되었다.
다양한 pH에서의 안정성
다음으로, 다양한 pH에서 아필리모드의 용해도를 평가하였다. 샘플은 실온에서 0.1 N HCl(pH 1) 및 Britton-Robinson 완충액(BRB) pH 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8에서 준비되었다. 3일 후, 각 샘플을 30분 동안 원심분리하고, 용액을 여과하고, HPLC 분석으로 아필리모드의 농도를 결정하였다. HPLC 분석은 XTerra MS C18(5 μm 4.6 x 150 mm) 컬럼과 18분 구배 HPLC 조건을 사용하여 수행되었다. 아필리모드의 UV 스펙트럼은 232, 260 및 332 nm에서 최대 흡광도를 나타냈다. 결과는 아필리모드가 예기치 않게 수성 매질에서 다양한 용해도를 pH 의존적으로 나타냄을 입증했다. 따라서, 대략 pH 1에서 용해도는 10 mg/mL 초과이지만, pH 2에서는 용해도가 137 μg/mL로 감소하고 더 높은 pH에서는 더욱 감소한다(표 2).
[표 2]
동역학적 용해도 연구
주위 온도에서 pH 1.6의 공복 상태 모의 위액(FaSSGF)에서 표 1에 제공된 다양한 아필리모드 염에 대해 동역학적 용해도 연구를 수행하였다. FaSSGF는 공복 위액의 평균 산성 pH와 유사한 삼투압을 갖는 용해 매질이다. FaSSGF는 물 한 잔을 마신 후 경구 약물이 위장에서 어떻게 작용할 가능성이 있는지를 밝히는 데 도움이 된다. FaSSGF 테스트에서 생성된 안정성, 용해도 및 용해 데이터는 공복 상태에서 약물의 흡수에 영향을 미치는 중요한 요인을 식별하는 데 도움이 될 수 있으며 결과적으로 약물에 대한 적절한 고체 상태 및 제형 접근 방식을 선택하는 데 도움이 될 수 있다.
주위 온도, pH 1.6의 FaSSGF에서 주위 온도로 1시간 동안 교반한 후, 말레에이트 및 헤미-푸마레이트 염을 제외한 모든 샘플에서 100% 용해가 관찰되었다. 결과는 도 2에 도시되어 있다. FaSSGF에서 테스트했을 때 말레에이트와 헤미-푸마레이트의 잔류물은 결정질이었고 분말 회절(PXRD) 분석을 통해 입력 염과 일치했다.
추가적인 동역학적 용해도 연구를 주위 온도 및 pH 6.5의 공복 상태 모의 장액(FaSSIF)에서 수행하였고 그 결과를 도 3에 나타내었다. FaSSIF는 물 한 잔을 마신 후 경구 약물이 어떻게 용해되어 대장의 체액에 흡수될 가능성이 있는지를 밝히는 데 도움이 된다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 모든 샘플의 용해도가 크게 감소하여 μg/mL 농도가 나타났고, 이는 4시간과 24시간 후에도 유지되었다. 1시간 동안 교반한 후, 모든 샘플은 흐릿한 현탁액으로 보였지만, 4시간 및 24시간 후에는 PXRD 분석에 의해 외관이 유백색 현탁액으로 변했다. 아필리모드 유리 염기 외에 9개 염의 잔류물은 모두 결정질이었고 FaSSIF에서 테스트했을 때 각각의 입력 염과 일치하지 않았다.
요약하면, FaSSGF에서, 말레에이트와 헤미-푸마레이트를 제외한 모든 염은 > 2 mg/mL에서 용해되었다. FaSSIF에서, 모든 염의 용해도는 10 μg/mL 미만이었으며, HCl 염은 다른 염 및 유리 염기에 비해 1시간에 더 높은 용해도를 나타냈다.
고유 용해 속도
아필리모드 유리 염기 및 9개의 아필리모드 염을 위한 고정 디스크를 준비했다. 유리 염기와 9개의 염의 고유 용해 속도는 3900 psi에서 제제로부터 제조되었다. 각 디스크를 Distek 용해조가 장착되고 50 rpm의 패들 속도로 37℃로 설정된 Distek 순환기/히터가 장착된 700 mL의 0.01 N HCl 배지를 함유하는 평평한 바닥 용기에 넣었다. Opt-Diss 405 시스템 단일 분석 파장 설정은 333 nm였으며 배경 파장 설정은 400 nm였으며 판독은 1분에서 35분마다 수행되었다. 염 및 아필리모드 유리 염기에 대한 대표적인 고유 용해 프로파일이 표 3에 제공되어 있다. 디-메실레이트 IDR 프로파일이 유리 염기 또는 상응하는 염보다 높지만, 비-메실레이트 염은 고유 용해 속도에서 극적인 차이를 나타내는 반면, 헤미-푸마레이트는 D/L-락테이트 및 HCl 염보다 10배 미만이다. 염 거동의 동역학적 용해도는 예측할 수 없으며 비-메실레이트 염 간의 극적인 차이는 염 거동에서 예상치 못한 발견이었다.
[표 3]
IDR 분석이 끝나면 펠렛 표면을 PXRD로 분석하고 물리적 변화에 대해 해당 입력 API와 비교했다. 8개의 비-메실레이트 염 및 유리 염기 잔류물(표 4) 잔류물을 분석하고 유리 염기, HCl, 포스페이트, 말레에이트, 말로네이트, L-타르트레이트 및 헤미-푸마레이트는 초기 입력 물질의 XRPD 패턴과 일치하는 것으로 밝혀졌다. 글리콜레이트 잔류물 XRPD 패턴은 입력 물질 및 불량한 결정 상과 일치하는 패턴을 나타냈다. D/L-락테이트 잔류물 XRPD 패턴은 유리 염기 수화물과 일치했다. 결과는 용해도가 가장 높은 HCl이 용해 과정에서 우수한 물리적 안정성을 나타냄을 나타낸다.
[표 4]
요약하면, 이들 결과는 아필리모드의 단일염(HCl, 포스페이트, 말레에이트, 말로네이트, L-타르트레이트 및 헤미-푸마레이트)이 아필리모드 제형에 적합한 고체 상태 안정성과 고유 용해도를 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 2. 아필리모드 염의 경구 붕해 정제
이 연구에서는 미분화된 아필리모드 염(하이드로클로라이드, 말로네이트 및 L-타르트레이트 염)을 50 mg 또는 125 mg 용량 강도로 경구 붕해 정제에 혼입했다. 다음 세 가지 염은 아필리모드 유리 염기에 대해 16.67% w/w에 해당하는 농도에서 평가되었다: 아필리모드 하이드로클로라이드(d90=3.77 μm), 아필리모드 말로네이트(d90=5.72 μm) 및 아필리모드 L-타르트레이트(d90=7.20 μm). 이 연구는 활성 제약 성분(API) 추가, 혼합 및 투여 중 미분화된 염의 습윤성 및 분산 거동을 평가하고 0시간 현탁 유지(SH) 시점에서 투여된 125 mg 용량 강도 제품의 용해 속도를 측정하기 위해 수행되었다. 용해 테스트는 API의 염 형태가 15분의 목표 시간 내에 100% 용해를 달성할 수 있는지 확인하는 데 사용되었다. 제형 세부사항은 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
경구 붕해 정제의 합성
테스트된 아필리모드 염의 경구 붕해 정제를 제조하였다. API는 정제에 쉽게 혼입되었다. 혼합 후, 혼합물은 눈에 띄는 응집체나 기포 없이 부드러운 밀도를 갖는 것으로 나타났다. 혼합물을 블리스터에 투여하고 -80.0℃에서 동결 터널 체류 시간 3분 15초로 동결했다. 제품은 동결 터널을 한 번 통과한 후 동결되었다. 그런 다음 동결 제품을 동결 터널에서 냉동고로 옮기고 동결 건조기에 넣을 때까지 -15℃ 미만에서 보관했다.
입자는 각 배치 전체에 걸쳐 그리고 0시간 및 24시간 현탁 유지(SH) 시점에 투여된 샘플로부터 균일하게 분포되었다. 아필리모드 말로네이트는 바늘형 형태를 갖는 반면, 아필리모드 하이드로클로라이드 및 아필리모드 L-타르트레이트 입자는 더 불규칙한 형태를 가졌다. 24시간 SH 기간 동안 제형에서 API의 형태학적 변화는 관찰되지 않았다.
분산 시간
테스트된 아필리모드 염의 경구 붕해 정제의 분산 시간 결과를 표 6에 요약하였다. 분산 시간은 대략 20℃의 물을 비이커에 넣었을 때 장치가 완전히 젖는 데 필요한 시간을 측정한 것이다. 표에서 볼 수 있듯이, 테스트된 모든 정제의 분산 시간은 경구 붕해 정제(ODT)에 대해 허용 가능하다.
[표 6]
용해 테스트
완성된 제품 샘플에 대해 수행된 용해 테스트 결과는 도 4(아필리모드 하이드로클로라이드 염), 도 5(아필리모드 말로네이트 염), 및 도 6(아필리모드 L-타르트레이트 염)에 자세히 설명되어 있다. 비교를 위해 유리 염기 단위에 대한 용해 데이터가 도 7에 추가로 제공된다. 각 염에 대한 용해 시험은 염산 완충액(pH 1.2), 아세테이트 완충액(pH 4.5), 및 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서 수행하였다. 최종 제품의 용해는 각 완충액 500 ml로 평가되었으며, 약물 방출 백분율은 5분, 10분, 20분, 30분, 45분 및 60분 후에 기록되었다. 용해 매질당 3회 반복을 수행하였다. 도 4 내지 도 7에 표시된 결과는 각 완충액에 대한 시점당 평균 약물 방출 백분율을 보여준다.
결과는 모든 배치가 pH 1.2 완충액에서 가장 잘 용해되었음을 보여준다. 대조적으로, pH 4.5 및 pH 7.0 완충액에서는 제한된 용해가 달성되었다. 아필리모드 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염을 함유한 단위의 경우, 평균 약물 방출 백분율은 10분 시점에서 각각 93.3% 및 92.0%였다. 뿐만 아니라, 아필리모드 말로네이트 및 L-타르트레이트 염은 하이드로클로라이드 염에 비해 개선된 용해도를 나타냈다. 하이드로클로라이드 염을 함유하는 단위의 경우, 10분 후 평균 약물 방출 백분율은 83.8%였다. 하이드로클로라이드 염에 대한 용해는 또한 이후 시점에서 정체되는 것으로 나타났다. 그러나, 시험된 모든 염의 용해도는 유리 염기보다 우수하였다(도 4 내지 도 7).
등가물 및 범위
청구범위에서 "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 하나 이상의 그룹 구성원 사이에 "또는"이 포함된 청구범위 또는 설명은 달리 명시되지 않거나 문맥상 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되어 있는 경우 만족한 것으로 간주된다. 본 개시내용은 그룹의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되는 실시예를 포함한다. 본 개시내용은 하나 초과의 그룹 구성원 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나, 그렇지 않으면 관련되는 실시예를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 나열된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 다른 청구에 종속된 모든 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 다른 청구항에 있는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 마쿠쉬 그룹 형식 등의 목록으로 표시되는 경우 요소의 각 하위 그룹도 개시되며 모든 요소(들)는 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 개시내용 또는 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본원에 기술된 특정 실시형태 또는 본원에 기술된 양태는 그러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순화를 위해, 이러한 실시형태는 본 문서에서 구체적으로 설명되지 않았다. 또한, "포함하는" 및 "함유하는"이라는 용어는 공개적으로 의도되었으며 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의해야 한다. 범위가 제공되면 끝점이 포함된다. 또한, 달리 명시되지 않거나 당업자의 맥락 및 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 본 명세서에 기술된 다양한 실시예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위 범위를 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 논문 및 기타 간행물을 언급하며, 이들 모두는 참조로 본원에 포함된다. 포함된 참고문헌과 현재 명세서 사이에 상충되는 내용이 있는 경우에는 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 개시 내용의 임의의 특정 실시형태는 임의의 하나 이상의 청구 범위로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시형태들은 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 본원에서 명시적으로 배제를 명시하지 않더라도 제외될 수 있다. 본원에 설명된 특정 실시형태는 선행 기술의 존재 여부와 관계없이 어떤 이유로든 모든 청구에서 제외될 수 있다.
당업자는 본원에 기술된 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 실시형태의 범위는 상기 설명에 제한되는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 기술된 바와 같다. 당업자는 다음 청구범위에 정의된 바와 같이 본 개시의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 설명에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (47)

  1. 아필리모드의 안정화된 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아필리모드는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상 보관할 때 하나 이상의 분해 산물의 형성에 대해 안정화되는, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 분해 산물이 2-비닐-피리딘 및 STA-6066 중 하나 또는 둘 모두로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드, 포스페이트, 락테이트, L-타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말로네이트 및 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 고체 경구 투여 형태로 제형화되는, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 고체 경구 투여 형태는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 경구 용해 정제, 또는 설하 투여 형태인, 약학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 고체 경구 투여 형태는 경구 붕해 정제인, 약학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 고체 경구 투여 형태는 산성 조건 하에서 빠르게 용해되고, 선택적으로 산성 조건은 1 내지 2의 pH를 갖는, 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 희석제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 붕해제 및 안정화제로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 희석제는 만니톨, 락토스, 옥수수 전분 및 미세결정성 셀룰로오스 중 하나 이상으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 활택제, 윤활제, 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이고 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 초붕해제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 초붕해제는 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  16. 아필리모드 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 아필리모드의 고체 경구 투여 형태로서, 아필리모드 염은 아필리모드의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  17. 제16항에 있어서, 아필리모드 염이 미분화된, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  18. 제16항에 있어서, 젤라틴 및/또는 만니톨을 추가로 포함하는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  19. 제16항에 있어서, 어류 젤라틴 및 만니톨을 추가로 포함하는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  20. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 20% w/w의 아필리모드 하이드로클로라이드, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 72 내지 78% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득되는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 18 내지 22% w/w의 아필리모드 말로네이트, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 70 내지 75% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득되는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  22. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 21 내지 25% w/w의 아필리모드 타르트레이트, 2 내지 5% w/w의 어류 젤라틴, 1 내지 4% w/w의 만니톨, 및 68 내지 72% w/w의 물을 포함하는 수성 조성물을 동결 건조시켜 수득되는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 붕해 정제인, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 조건 하에서 속용성인, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 조건 하에서 15분 이내에 적어도 80% 용해를 달성하는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  26. 제25항에 있어서, 산성 조건은 1 내지 2의 pH를 갖는, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에 보관할 때 적어도 3개월 동안 안정한, 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학적 조성물, 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항의 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 포함하는 키트.
  29. 질환의 치료가 필요한 대상체에서 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  30. 질환 치료를 위한 약제를 필요로 하는 대상체에서 질환 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 아필리모드의 고체 경구 투여 형태.
  31. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항의 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 신경퇴행성 질환 또는 장애가 치매인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 치매는 AIDS 치매 증후군(ADC), 알츠하이머병 관련 치매(AD), 권투 선수 치매, 미만성 루이체 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 혼합형 치매, 루이체형 노인성 치매, 및 혈관성 치매로부터 선택되는, 방법.
  34. 제31항에 있어서, 신경퇴행성 질환 또는 장애가 전두측두엽 치매(FTD) 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 치료가 필요한 대상체가 C9ORF72 유전자에서 반복적인 확장을 갖는 대상체인, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 치료가 필요한 대상체는 SOD1 유전자에 돌연변이를 갖는 대상체인, 방법.
  37. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항의 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 암이 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 백혈병, 폐암, 림프종, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 흑색종 또는 기타 피부암, 난소암, 전립선암, 신장암, 췌장암, 간암, 및 고환암으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학적 조성물 또는 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항의 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 코로나바이러스가 SARS-CoV-1, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2로부터 선택되는, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 바이러스 감염이 에볼라 바이러스 또는 마르부르크 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인, 방법.
  44. 아필리모드의 고체 경구 투여 형태를 제조하는 방법으로서, 아필리모드 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하며, 아필리모드 염은 아필리모드의 하이드로클로라이드, 말로네이트 또는 L-타르트레이트 염인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 아필리모드 염이 미분화된, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 어류 젤라틴 및 만니톨을 포함하는, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태가 경구 붕해 정제인, 방법.
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