KR20240073982A

KR20240073982A - 암 치료를 위한 소분자

Info

Publication number: KR20240073982A
Application number: KR1020247015343A
Authority: KR
Inventors: 프라샨트 카쉬나스 바바르; 아누이 라메시 크쉬르사가르; 파르다 프라팀 사르마; 아딜락슈미 간담; 우다이 쿠마르 수람푸디
Original assignee: 브이라이즈 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2021-10-08
Filing date: 2022-10-07
Publication date: 2024-05-27
Also published as: AU2022361766A1; CA3233985A1; WO2023057985A1; IL312009A

Abstract

본 출원은 본원에 기술된 신규 화합물, 이를 제조하는 방법, 이의 약학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 KRAS 단백질의 억제제로서, KRAS, 특히 암과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한, 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

암 치료를 위한 소분자

본 출원은 2021년 10월 8일자로 출원된 인도 특허 가출원 제202141046053호 및 2022년 2월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/308727호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 모두의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

기술 분야

유전자는 세포가 얼마나 빨리 성장하는지, 얼마나 자주 분열하는지, 또는 얼마나 오래 생존하는지를 포함하여, 세포가 어떻게 기능하는지를 조절하는 인체의 각 세포의 DNA 내에 존재한다. 유전자는 단백질을 제조함으로써 세포가 작용하는 방식을 조절한다. 단백질은 특이적 기능을 가지며 세포에 대한 메신저로서 작용하며, 각각의 유전자는 단백질을 제조하기 위한 정확한 지침을 가져야 한다. 이를 통해 단백질은 세포에 대한 정확한 기능을 수행할 수 있다. 모든 암은 세포 내의 하나 이상의 유전자가 돌연변이되는 경우 시작된다. 돌연변이는 변화이다. 이는 비정상적인 단백질을 생성한다. 또는, 단백질의 형성을 방지할 수 있다. 비정상적인 단백질은 정상 단백질과 상이한 정보를 제공한다. 이는 세포가 제어 불가능하게 증식하여 암성이 될 수 있게 한다.

일반적으로, 연구자들이 참조하는 유전자 돌연변이의 두 가지 기본 유형은 다음을 포함한다: (a) 후천적 돌연변이: 이들 돌연변이를 유발하는 인자는 담배의 사용, 자외선(UV) 방사선에 대한 노출, 바이러스 또는 노화를 포함한다. 후천성 돌연변이로 인해 발생하는 암은 산발성(sporadic) 암으로 불린다. (b) 생식세포 돌연변이: 생식세포 돌연변이는 덜 일반적이며 정자 세포 또는 난자 세포에서 발생한다. 이러한 돌연변이는 생식 세포에 영향을 미치기 때문에, 세대에서 세대로 전달될 수 있다. 생식선 돌연변이에 의해 유발된 암은 유전성 암으로 불리며, 모든 암의 약 5% 내지 20%를 차지한다.

암 발생에 기여하는 많은 유전자는 광범위한 범주로 구분된다:

DNA 복구 유전자. 이는 DNA가 복사될 때 오류를 수정한다. 이들 중 다수는 종양 억제 유전자로서 기능한다. BRCA1, BRCA2, 및 p53 모두는 DNA 복구 유전자이다. DNA 복구 유전자에 오류가 있는 경우, 오류가 교정되지 않은 상태로 유지되면 해당 오류는 돌연변이로 이어질 수 있다. 이들 돌연변이는 결과적으로 암으로 이어질 수 있으며, 특히 전술한 돌연변이는 종양 억제 유전자 또는 종양유전자에서 발생한다.

종양 억제 유전자. 이는 보호 유전자이다. 일반적으로, 이들은 세포가 새로운 세포로 얼마나 빨리 분열되는지를 모니터링하고, 불일치 DNA를 복구하고, 세포 사멸을 제어함으로써 세포 성장을 제한한다. 종양 억제자 유전자가 돌연변이될 경우, 세포는 제어할 수 없을 정도로 성장하며, 결과적으로 종양을 형성할 수 있다. 종양 억제자 유전자의 예는 BRCA1, BRCA2, 및p53 또는TP53을 포함한다.

종양유전자. 이는 건강한 세포를 암세포로 전환시킨다. 이들 유전자의 돌연변이는 유전되지 않는 것으로 알려져 있다. 가장 흔한 두 가지 종양유전자 중 하나는 암 성장 및 확산을 조절하는 특이적 단백질인 HER2이다. 이는 일부 암세포에서 발견된다. 이의 예는, 유방암 및 난소암 세포 및 RAS 계열의 유전자인 RAS이며, 이는 세포 연통 경로, 세포 성장, 및 세포 사멸에 관여하는 단백질을 제조한다.

보고된 하나의 이러한 돌연변이는 유전자의 RAS 계열에서의 돌연변이이다. RAS는 분자 스위치로서 작용하는 것으로 알려져 있으며, 형질막과 연관된 단량체성 구형(globular) 단백질이다. RAS는 구아노신 5'-이인산염(GDP)(휴지 또는 비활성 상태로 알려짐) 또는 구아노신-5'-삼인산염(GTP)에 결합할 수 있으며, GDP를 GTP("스위치 온" 또는 활성 상태로 알려짐)로 전환할 수 있다. 이는 RAS의 유도를 유발하는 자극을 촉진하는 성장이며, 여기에서 RAS의 활성 상태를 다른 단백질과 상호작용하고 이를 활성화시킬 수 있게 함으로써 GDP의 GTP로의 교환이 발생한다. 이러한 RAS의 활성화는 세포에 신호를 제공하여 계속 성장하고 분열하도록 한다.

GTP에서 GDP로 다시 전환함으로써 이를 턴오프시키는 RAS 단백질의 고유한 능력은 매우 낮으며, RAS가 이를 턴오프시키기 위해서는 RAS와 상호작용하고 GTP의 GDP로의 전환을 크게 가속화하는 GTPase 활성화 단백질(GAP)이 필요하다는 점을 언급할 필요가 있다. GAP와 상호작용하거나 GTP를 다시 GDP로 전환하는 RAS의 능력에 영향을 미치는 RAS에서의 임의의 돌연변이는 단백질의 연장된 활성화를 야기하고, 결과적으로 연장되고 과활성인 RAS 신호전달이 궁극적으로 암으로 이어지게 한다.

RAS 계열은 HRAS; KRAS; DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS와 같은 여러 구성원으로 추가로 분할되지만, 암과 연관된 가장 주목할 만한 RAS 구성원은 하비(Harvey) 랫트 육종 바이러스 종양유전자 상동체(HRAS), 커스틴(Kirsten) 랫트 육종 바이러스 종양유전자 상동체(KRAS), 및 신경모세포종 랫트 육종 바이러스 종양유전자 상동체(NRAS)이다.

이들 3개의 HRAS, KRAS 및 NRAS 구성원에 대해, 종양에서의 약 25-30%의 돌연변이의 대부분은 KRAS 유전자에서 검출되며, 모든 인간 종양의 약 30%는 RAS 유전자에 대한 일부 돌연변이를 갖는 것으로 보고되었다.

KRAS 유전자의 돌연변이는 췌장암, 폐 선암종, 대장암, 담낭암, 갑상선암, 및 담관암에서 더 흔하다. KRAS 돌연변이는 또한 NSCLC 환자의 약 25%에서 관찰되었으며, 일부 연구는 KRAS 돌연변이가 NSCLC 환자에서 음성 예후 인자임을 밝혔다. 최근, KRAS 돌연변이는 대장암에서의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 표적 요법에 대한 내성을 부여하는 것으로 밝혀졌으며; 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 사용하기 전 KRAS 돌연변이의 상태에 대한 이해의 중요도가 높아지는 것으로 보인다.

가장 흔한 KRAS 돌연변이는 잔기 G12 및 G13에서의 P-루프에서 발견되며, G12C를 갖는 잔기 Q61에서 KRAS 유전자의 빈번한 돌연변이가 발견된다. G12C 돌연변이는 다양한 암에 대해 약 14-15%인 것으로 보고되었으며, 대부분은 폐암 및 대장암에서 보고되었다.

연구자들은 암 유전자가 작용하는 방식에 대해 많은 정보를 습득해 왔다. 그러나, 다수의 암은 특정 유전자와 연관되지 않는다. 암은 다수의 유전자 돌연변이를 수반할 가능성이 있다. 또한, 일부 증거는 유전자가 이의 환경과 상호작용한다는 것을 시사한다. 이는 암에서 유전자가 하는 역할에 대한 이해를 더욱 복잡하게 한다. 연구자들은 유전적 변화가 암 발생에 어떤 영향을 미치는지를 지속적으로 연구하고 있다. 이러한 지식은 암의 조기 검출, 위험 감소, 표적 요법의 사용, 및 생존을 포함하는 암 치료의 개선을 이끌었다.

대체적으로, 암은, 특히 암이 전이의 결과이고 절제 불가능한 경우, 매우 협소한 치료 옵션이 있다고 여겨진다. 일 양태에서, 예를 들어 화학요법의 단독 사용 또는 방사선 및/또는 수술과의 병용과 같은 치료 옵션에 있어서 여러 가지 진전이 있었지만, 다른 한편으로는, 특히 폐암, 췌장암, 전립선암, 위암, 자궁내막암, 난소암, 대장암과 같은 암에 대한 예후는 상당한 도전 과제로 남아 있다.

따라서, 이러한 암에 대한 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재하며, 본 발명은 이를 해결하는 것을 목표로 한다.

본 발명은 화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물, 및 이를 사용하는 치료 방법에 관한 것으로서, 특히 본 발명은 RAS 매개 암의 치료에 유용한 화학식 (A)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 구조식 (A)로 표시되는 치환된 나프티리딘 화합물

또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체가 제공되며, 식 중,

A₁은 부재하거나, 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p-, -O-,- S-, -S(=O)_p-, -C(=O)- ,-NR^x- , -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택된다.

A₂는 부재하거나, 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p -, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)- ,-NR^x- , -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택된다.

Cy¹은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택된다.

Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 선택적으로 E로 치환되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택된다.

E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자성" 또는 "친전자성 모이어티"이다.

R은 각각의 경우, CN(시아노), COOH, CONH₂, SO₃H, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c,-NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택된다.

R¹은 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c,-NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택된다.

R^a는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, -C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^b-OR^c , -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^a 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 옥소(C=O), 이미노(=NR^b), C=S(O)_p, 또는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;

R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, R^x 및 R^y중 임의의 2개는 공통 원자에 결합될 경우 연결되어, (i) 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 14원 고리, 또는 (ii) 옥소(=O), 티오(=S) 또는 이미노(=NR^x)기를 형성할 수 있고;

R^x 및 R^z는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -OR^a, -COOR^a, -S(=O)q-R^a, -NR^aR^b, -C(=Z)-R^a, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 일 구현예에서, 구조식 (A-I)로 표시되는 치환된 나프티리딘 화합물

- 또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체가 제공되며, 식 중,

A₁은 부재하거나, 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p -, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)- ,-NR^x- , -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택된다.

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 일 구현예에서, 구조식 (A-II)로 표시되는 치환된 나프티리딘 화합물

Cy²는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴이며, 이는 선택적으로 E로 치환된다.

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 식 중 각각의 R^b 및 R^c는 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c -이고; 식 중 R^b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^c는 수소이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c -이고; 식 중 R^b는 수소이고, R^c는 수소이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재하거나 -CH₂ 또는 -(C=O)이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₂는 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 식 중 각각의 R^b 및 R^c는 수소, 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₂는 부재하거나 -CR^bR^c -이고; 식 중 R^b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^c는 수소이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₂는 부재한다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy¹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 환형 기로부터 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy¹은 다음으로부터 선택된다:

.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되며, 여기에서 각각의 기는 선택적으로 E 기로 추가로 치환된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, Cy²는 다음으로부터 선택된다:

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, E는 다음으로부터 선택된다:

.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₂-Cy²-E는 다음으로부터 선택된다:

.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R은 시아노(CN)이다.

화학식 (A), (A-I) 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중 R¹은 수소, 할로겐, OR^b, S-R^b, -S(=O)pR^b-, -C(=O)-R^b ,-NR^bR^c, -CO-NR^bR^c- 및 -NR^b-CO-R^c로부터 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R¹은 -O-R^b이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R¹은 -NR^bR^c이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중 R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R¹은 다음으로부터 독립적으로 선택된다:

.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R^a는 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R^a는 C=O(옥소)기를 형성한다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은:

(i) 부재하거나 -CR^bR^c-이되; 식 중, R^b 및 R^c 각각은 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나;

(ii) 부재하거나 -CR^bR^c-이되; 식 중, R^b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^c는 수소이고/이거나;

(iii) 부재하거나 -CR^bR^c-이되; 식 중, R^b는 수소이고, R^c는 수소이고/이거나;

(iv) 부재하거나, -CH₂ 또는 -(C=O) 및/또는 이들의 임의의 조합이고;

A₂는:

(i) 부재하거나 -CR^bR^c-이되; 식 중, R^b 및 R^c 각각은 수소, 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되고/되거나;

(iii) 부재하고/하거나 이들의 임의의 조합이고;

Cy¹은:

(i) 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기 및/또는

(ii) 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및/또는 이들의 조합으로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;

Cy²는:

(i) 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기 및/또는

(ii) 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기(여기에서 각각의 기는 선택적으로 E 기로 추가로 치환됨) 및/또는 이들의 조합으로부터 선택되고;

R은 시아노(CN)이고;

R¹은:

(i) 수소, 할로겐, OR^b, S-R^b, -S(=O)pR^b-, -C(=O)-R^b ,-NR^bR^c, -CO-NR^bR^c- and -NR^b-CO-R^c; 및/또는

(ii) -O-R^b 및/또는

(iii) -NR^bR^c 및/또는

(iv) 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬 및/또는

(v) 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴 및/또는 이들의 조합으로부터 선택된다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-1I)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중:

A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬이고;

A₂는 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬이다.

Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;

Cy²는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴로부터 선택되며, 이는 선택적으로 E로 치환된다.

R^a는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, -C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^b-OR^c , -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^a 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 옥소(C=O), 이미노(=NR^b), C=S(O)_p, 또는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있다.

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

화학식 (A), (A-I), 또는 (A-II)를 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중:

A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 알킬이고;

E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자성" 또는 "친전자성 모이어티"이고;

R¹은 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c,-NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되고;

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

Cy²는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴이며, 이는 선택적으로 E로 치환되고;

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

R¹은 수소, 할로겐, -NR^bR^c 또는 -OR^b로부터 선택되고;

R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R^b 및 R^c의 변수는 이들이 부착한 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

Z는 O 또는 S로부터 선택되고;

p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

본 발명의 다른 구현예에서, 구조식 (A-III)로 표시되는 치환된 나프티리딘 화합물

A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 알킬이고;

R¹은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, -NR^bR^c 또는 -OR^b로부터 선택되고;

X¹은 C 또는 N이고;

X²는 -N-E 또는 CH₂-E, O 또는 S로부터 선택되고;

R^y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재하거나 메틸이다.

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, A₁은 부재한다.

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중 Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되고;

화학식 (A~III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중 Cy¹은 할로겐, 하이드록시 또는 치환 또는 비치환 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈렌으로부터 선택되고;

화학식 (A~III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중 Cy¹은 할로겐, 하이드록시 또는 치환 또는 비치환 알킬로 선택적으로 치환된 퀴놀린 또는 퀴나졸린으로부터 선택되고;

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, R¹은 수소, 할로겐, 으로부터 선택되고,

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, X¹은 N이다.

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중, X²는 -N-E 또는 CH₂-E 또는 O로부터 선택되되, 식 중 E는 다음으로부터 선택된다:

.

화학식 (A-III)을 갖는 화합물이 보다 바람직하며, 식 중:

A₁은 부재하거나 메틸이고;

Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐,

로부터 선택되고;

X¹은 N이고;

X²는 -N-E 또는 CH₂-E 또는 O로부터 선택되되, E는 다음으로부터 선택된다:

본 발명의 비제한적인 대표적인 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아래에 열거된 바와 같다. 본 발명은 이들 화합물로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.

1. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

2. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

3. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

4. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(2-오르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

5. 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

6. 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

7. 3-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

8. (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

9. (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

10. (S)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

11. (S)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

12. 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴.

13. 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

14. 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

15. 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

16. 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

17. 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

18. 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

19. 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

20. 1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

21. (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(이소퀴놀린-4-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

22. (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴놀린-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

23. 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:

24. 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

25. 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

26. 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

27. 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

28. 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

29. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

30. N-(1-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;

31. N-(1-(6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;

32. 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

33. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일 아크릴레이트;

34. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

35. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

36. 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

37. 6-(1-나프토일)-1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

38. (S)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

39. (R)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

40. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

41. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

42. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

43. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

44. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

45. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

46. 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

47. 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

48. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

49. 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

50. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-모르폴리노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

51. 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

52. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

53. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

54. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

55. (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

56. 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

57. 1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.

추가로 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:

1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:

1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

추가로 바람직한 화합물은 다음으로부터 선택된다:

6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;

6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.

다음의 화합물은 보다 바람직하다:

본 발명의 비제한적인 대표적인 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 아래에 열거된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 이론에 구속되지 않고, KRAS 계열의 하나 이상의 구성원, 예를 들어, KRAS 돌연변이 중 하나 이상을 조절(예를 들어, 억제)할 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 보다 구체적으로, 그리고 특정 이론에 구속되지 않고, 본원에 기술된 화합물은 KRAS G12C에 결합하여 KRAS G12C의 공유 억제제로서 기능할 수 있는 것으로 여겨진다.

이와 같이, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 KRAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 구현예는 대상체에서 암 또는 RAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 대상체에서의 암 또는 RAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도이다.

본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 조성물은 다양한 암, 예컨대 고형 암 및, 보다 구체적으로 KRASG12 돌연변이를 고형 암을 치료하는 데 유용하다.

도 1a: 2D 세포 생존력 검정에서의 KRASG12C 돌연변이 세포주에서의 화합물 A의 효과를 도시하는 선 그래프.
도 1b: 3D 세포 생존력 검정에서의 KRASG12C 돌연변이 세포주에서의 화합물 A의 효과를 도시하는 선 그래프.
도 1c: 3D 세포 생존력 검정에서의 eCT26 세포주에 대한 화합물 A의 효과를 도시하는 선 그래프.
도 1d: 3D 세포 생존력 검정에서의 환자 유래 세포주 CO-04-0070에 대한 화합물 A의 효과를 도시하는 선 그래프.
도 1e: 2D 세포 생존력 검정에서의 비-KRASG12C 세포주에 대한 화합물 A의 선택성을 도시하는 선 그래프.
도 2: NCI-H358 이종이식편에서의 화합물 A의 항종양 효과를 도시하는 선 그래프.

본 발명의 예시적인 구현예의 설명은 다음과 같다.

정의

본 발명의 화합물은 대체적으로 전술한 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위 부류, 및 종으로 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음의 정의가 적용된다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학 원소는 Periodic Table of the Elements[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 7 제5판]에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry"[Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 "March's Advanced Organic Chemistry"[제5판: Smith, M.B. 및 March, J. 편집, John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로서 통합된다.

본 명세서 내에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 명명법은 대체적으로 Nomenclature of Organic Chemistry, 섹션 A, B, C, D, E, F, 및 H[Pergamon Press, Oxford, 1979]의 명명법에 명시된 실시예 및 규칙을 따르며, 이의 예시적인 화학 구조 명칭 및 화학 구조 명명에 대한 규칙은 본원에 참조로서 통합된다. 선택적으로, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램을 사용하여 생성될 수 있다: ACD/ChemSketch, Version 5.09/2001년 9월, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축, 및 키랄 평면(예를 들어, E. L. Eliel 및 S. H. Wilen 등의 문헌[Stereo-chemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 페이지 1119-1190])을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미체 혼합물, 및 개별 부분 입체이성질체 또는 거울상 이성질체로서 발생할 수 있으며, 광학 이성질체를 포함하는 모든 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음의 정의가 적용된다. 본원에서 정의된 다수의 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 본 정의에서의 치환기의 목록은 예시적인 것이며, 본 명세서의 다른 곳에서 정의된 치환기를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 불포화물을 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 지칭한다. 용어 "C_1-3알킬"은 최대 3개의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 용어 "C_1-6알킬"은 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 적절한 상황에서, 용어 "알킬"은 2가인, 전술한 바와 같은 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다.

용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 지칭하며, 이는 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 및 2-부테닐일일 수 있다. 용어 "C_2-6알케닐"은 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 적절한 상황에서, 용어 "알케닐"은 2가인, 전술한 바와 같은 탄화수소기를 지칭한다.

용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2 내지 최대 12개 범위의 탄소 원자(본원에서는 2 내지 최대 10개의 범위의 탄소 원자를 갖는 라디칼이 바람직함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐을 지칭한다. 용어 "C_2-6알키닐"은 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다. 적절한 상황에서, 용어 "알키닐"은 2가인, 전술한 바와 같은 하이드로카르빌 라디칼을 지칭한다.

용어 "알콕시"는 달리 명시되지 않는 한, 분자의 나머지 부분에 대한 산소 결합을 통해 부착된, 전술한 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬기를 지칭한다. 용어 "치환된 알콕시"는 알킬 성분이 치환된 알콕시기(즉, -O-(치환 알킬)를 지칭한다. 예를 들어, "알콕시"는 산소 원자를 통해 부모 구조에 부착된 직쇄, 분지형, 환형 구성 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 -O-알킬기를 지칭한다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함한다. 적절한 상황에서, 용어 "알콕시"는 2가인, 전술한 바와 같은 기를 지칭한다.

용어 "시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실과 같은, 약 3 내지 12개의 탄소 원자의 비방향족 단환 또는 다환 고리 시스템을 지칭한다. 다환 시클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐기, 가교된 환형 기, 및 스프리로이환기, 예를 들어 스프리오(4,4) 논-2-일을 포함한다. 용어 "C_3-6시클로알킬"은 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다.

용어 "시클로알킬알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 알킬기에 직접 부착된 후 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착된 약 3 내지 최대 8개 범위의 탄소 원자를 함유하는 환형 고리 함유 라디칼, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 시클로펜틸에틸을 지칭한다.

용어 "시클로알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 약 3 내지 8개 범위의 탄소 원자를 함유하는 고리 함유 라디칼, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 및 시클로펜테닐을 지칭한다. 용어 "시클로알케닐알킬"은 알킬기에 직접 부착된 후 알킬기로부터의 임의의 탄소에서 주 구조에 부착된 시클로알케닐기를 지칭한다.

용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한, 6 내지 최대 20개 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 지칭한다.

용어 "아릴알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 위에서 정의된 바와 같은 아릴기, 예를 들어 -CH₂C₆H₅ 및 -C₂H₅C₆H₅를 지칭한다.

용어 "헤테로시클릭 고리"는 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 비방향족 3 내지 15원 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로시클릭 고리 라디칼은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는, 모노-, 바이-, 트리- 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 헤테로시클릭 고리 라디칼의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다.

용어 "헤테로시클릴"은 달리 명시되지 않는 한, 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다.

용어 "헤테로시클릴알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 알킬기에 직접적으로 결합된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼은 알킬기의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리딘, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐.

용어 "헤테로아릴"은 달리 명시되지 않는 한, 고리 원자로서, N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5 내지 14원 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단환, 이환 또는 삼환 고리 시스템일 수 있다. 이러한 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로아릴" 라디칼의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 카르바졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼하이드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰, 디옥사포스포라닐, 옥사디아졸릴, 크로마닐, 및 이소크로마닐. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 용어 "치환 헤테로아릴"은 또한 피리디닐 N-산화물과 같은 하나 이상의 산화물(-O-) 치환기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 아릴기에 직접적으로 결합된 위에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬기로부터의 임의의 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다.

용어 "환형 고리"는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 환형 고리를 지칭한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "치환(된)"은, 동일하거나 상이할 수 있는, 다음의 치환기 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환되는 것을 지칭하며, 치환기는, 수소, 하이드록시, 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 옥소(=O), 티오(=S), 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환된 헤테로시클릴알킬 고리, 치환 또는 비치환 구아니딘, -COOR^x, -C(O)R^x, -C(S)R^x, -C(O)NR^xR^y, -C(O)ONR^xR^y, -NR^yR^z,-NR^xCONR^yR^z, -N(R^x)SOR^y, -N(R^x)SO₂R^y, -(=N-N(R^x)R^y), - NR^xC(O)OR^y, -NR^xR^y, -NR^xC(O)R^y-, -NR^xC(S)R^y-NR^xC(S)NR^yR^z, -SONR^xR^y-, -SO₂NR^xR^y-, -OR^x, -OR^xC(O)NR^yR^z, -OR^xC(O)OR^y-, -OC(O)R^x, -OC(O)NR^xR^y, - R^xNR^yC(O)R^z, -R^xOR^y, -R^xC(O)OR^y, -R^xC(O)NR^yR^z, -R^xC(O)R^x, -R^xOC(O)R^y, -SR^x, -SOR^x, -SO₂R^x, 및 -ONO₂로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서, 전술한 각각의 기 중 R^x, R^y 및 R^z는, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 또는 치환 헤테로시클릴알킬 고리일 수 있거나, R^x, R^y 및 R^z 중 임의의 2개는 연결되어 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있으며, 이는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x(예를 들어, R^x는 수소 또는 C_1-6 알킬일 수 있음) 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 고려되는 치환 또는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 구현가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에서 사용되는 용어, "안정적인"은 화합물의 생산, 검출 및 바람직하게는 이들의 회수, 정제 및 약학적 조성물 내로 혼입될 수 있는 조건을 거치게 될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물 또는 구조를 지칭한다. 전술한 "치환" 기의 치환기는 추가로 치환될 수 없다. 예를 들어, "치환 알킬" 상의 치환기가 "치환 아릴"인 경우, "치환 아릴" 상의 치환기는 "치환 알케닐"일 수 없다.

용어 "할로", "할라이드", 또는 대안적으로 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로알킬 및 할로알콕시기를 포함하며, 여기서 할로는 불소이다.

용어 "보호기" 또는 "PG"는 특정 기능을 차단하거나 보호하는 데 사용되는 치환기를 지칭한다. 화합물 상의 다른 작용기는 반응성을 유지할 수 있다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 내의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노기에 부착된 치환기이다. 적절한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 삼차-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시기의 치환기를 지칭한다. 적절한 하이드록시-보호기는 아세틸 및 실릴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. "카르복시-보호기"는 카르복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 적절한 카르복시-보호기는 -CH₂CH₂SO₂Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 및 니트로에틸을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 T. W. Greene의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.

본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 이에 따라, 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 (R)- 또는 (S)-로서, 절대 입체화학의 관점에서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 화학적 엔티티, 약학적 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는, 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 중간체 혼합물의 비제한적인 예는 10:90, 13:87, 17:83, 20:80, 또는 22:78 비율의 이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 해당 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "호변이성질체"는 평형 상태에서 이성질체 형태의 비교적 용이한 상호 변환을 특징으로 하는 화합물을 지칭한다. 이들 이성질체는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. "호변이성질체는 호변이성질체화에 의해 상호 변환되는, 구조적으로 구별되는 이성질체이다. "호변이성질체화"는 이성질체화의 일 형태이며, 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주되는 양성자-이동 호변이성질체화를 포함한다. "양전자성 호변이성질체화" 또는 "양성자-이동 호변이성질체화"는 결합 순서의 변화를 동반하는 양성자의 이동, 종종 단일 결합의 인접한 이중 결합과의 상호 교환을 포함한다. 호변이성질체화가 가능한 경우(예를 들어, 용액 중), 호변이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 호변이성질체화의 예는 케토-에놀 호변이성질체화이다. 케토-에놀 호변이성질체화의 특정 예는 펜탄-2,4-디온 및 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변이성질체의 상호 변환이다. 호변이성질체화의 다른 예는 페놀-케토 호변이성질체화이다. 페놀-케토 호변이성질체화의 특정 예는 피리딘-4-올 및 피리딘-4(1H)-온 호변이성질체의 상호 변환이다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 해당 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 기하학적(또는 입체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체, 부분 입체이성질체, 및 기하학적(또는 입체) 혼합물 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 속한다.

추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의 3C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소로의 대체에 의해 생성된 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들어 본 발명에 따른, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다. 예를 들어, 변수 R의 경우, (C₁-C₄) 알킬 또는 -O-(C₁-C₄) 알킬은 적절하게 중수소화(예를 들어, -CD₃, -OCD₃)될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 원자 동위원소의 비천연 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은, 예를 들어 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이는, 방사성 여부와 상관없이, 본 발명의 범주 내에 포함된다.

용어 "입체이성질체"는 공간에서 이의 원자의 배향에서만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체(거울상이성질체), 기하학적(시스/트랜스) 이성질체, 및 서로의 거울상이 아닌 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분 입체이성질체)를 포함한다.

"친전자체" 또는 "친전자성 모이어티"는 친핵체(예를 들어, 고립 전자 쌍, 음전하, 부분 음전하 및/또는 과량의 전자, 예를 들어 -SH기를 갖는 모이어티)와 반응할 수 있는 임의의 모이어티이다. 친전자체는 일반적으로 전자가 부족하거나, 전자가 부족한 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 친전자체는 양전하 또는 부분 양전하를 함유하거나, 양전하 또는 부분 양전하를 함유하는 공명 구조를 갖거나, 전자의 탈국소화 또는 편극화가 양전하 또는 부분 양전하를 함유하는 하나 이상의 원자를 생성하는 모이어티이다. 일부 구현예에서, 친전자체는 접합된 이중 결합, 예를 들어 α,β-불포화 카르보닐 또는 α,β-불포화 티오카르보닐 화합물을 포함한다.

"해제기 또는 원자"(Lg 또는 lg)는 반응 조건 하에서, 출발 물질로부터 절단되어 특정 부위에서 반응을 촉진하는 임의의 기 또는 원자이다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 기의 적절한 예는 할로겐 원자 및 메실옥시, p-니트로벤젠설포닐옥시 및 토실옥시기이다.

"전구약물"은 생리학적 조건 하에서, 또는 용해에 의해 본원에 기술된 생물학적 활성 화합물(예를 들어, 구조 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물)로 변환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 양태에서, 전구약물은 대상체에게 투여될 때는 비활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체 내에서는 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에서 용해도, 조직 호환성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H.의 문헌[Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)]. 전구약물에 대한 논의는 Higuchi, T. 등의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 Bioreversible Carriers in Drug Design[Edward B. Roche 편집, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 전구약물 설계는 대체적으로 Hardma 등의 문헌(편집)[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, pp. 11-16 (1996)]에서 논의되며, 이들 모두는 본원에 참조로서 전체가 통합된다. 용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은, 일반적으로 변형이 부모 활성 화합물에 대한 통상적인 조작 또는 생체 내에서 절단되는 방식으로 활성 화합물 중 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 활성 화합물의 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 절단되어, 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 각각 형성하는 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 하이드록시 작용기의 아세테이트, 포름산염 및 벤조에이트 유도체, 또는 활성 화합물 중 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

일부 구현예에서, 전구약물은 인산염, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론 에스테르 치환기를 갖는 구조 (A), (A-I), (A-II),및 (A-III)의 화합물을 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, 이러한 치환기는 생리학적 조건 하에서 하이드록실기로 전환되는 것으로 여겨진다. 따라서, 구현예는 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나를 포함하며, 여기에서 하이드록실기는 인산염, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론 에스테르기, 예를 들어 인산염 또는 포스포알콕시기로 치환되었다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R¹모이어티 상의 하이드록실기는 인산염, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론 에스테르기, 예를 들어 인산염 또는 알콕시 인산염기로 치환된다.

용어 "에스테르"는 산과 알코올 사이의 반응 및 물의 제거에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 에스테르는 일반 화학식 RCOOR'로 나타낼 수 있다.

이들 전구약물 및 에스테르는 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.

추가적으로, 본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에서만 상이한 화합물, 예를 들어 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나, 탄소를 ¹³C- 또는 ¹⁴C-농축 탄소로 대체한 화합물을 포함한다.

본원에서, 분자량과 같은 물리적 특성, 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위가 사용되는 경우, 해당 범위 및 이에 속하는 특정 구현예의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되는 것으로 의도된다.

숫자 또는 수치 범위를 지칭할 경우에서의 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 변동성 내에서 (또는 통계적 실험 오차 내에서) 근사치이며, 이에 따라 해당 숫자 또는 수치 범위는, 예를 들어, 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 변할 수 있음을 의미한다.

용어 "~을 포함하는"(및 "~을 포함한다" 또는 "~들을 포함한다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)은 기술된 특징부로 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진", 예를 들어, 임의의 물질의 조성물, 조성물, 방법 또는 프로세스의 구현예, 또는 이와 유사한 것을 포함한다.

다음의 약어 및 용어는 본원에 전반에 걸쳐 본 표시된 의미를 가지며; 본원에서 사용되는 약어는 화학 및 생물학 분야 내에서의 이들의 통상적인 의미를 갖는다.

용어 "세포 증식"은 분열의 결과로서 세포 수가 변하는 현상을 지칭한다. 해당 용어는 또한 증식 신호와 일치하는 방식으로 세포 형태가 변화(예를 들어, 크기 증가)된 세포 성장을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "병용 투여", "~과 조합된 투여", 및 이들의 문법적 등가물은 제제 및/또는 이들의 대사산물이 동물에 동시에 존재하도록 둘 이상의 제제를 해당 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 병용 투여는 별도의 조성물의 동시 투여, 별도의 조성물의 상이한 시간에서의 투여, 또는 두 제제가 모두 존재하는 조성물의 투여을 포함한다.

용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 이하에서 정의되는 바와 같이, 질환 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는, 의도된 용도에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관 내 또는 생체 내) 또는 치료 중인 대상체 및 질환 병태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 병태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 해당 용어는 또한 표적 세포에서의 특정 반응, 예를 들어 혈소판 부착 감소 및/또는 세포 이동을 유도할 투여량에 적용된다. 특정 투여량은 선택된 특정 화합물, 따라야 할 투여 요법, 다른 화합물과 조합하여 투여되는지의 여부, 투여 시점, 투여되는 조직, 및 이들이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다. 일 구현예에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.1 mg 내지 5 g, 약 1 mg 내지 2.0 g, 약 100 mg 내지 1.5 g, 약 200 mg 내지 1.5 g, 약 400 mg 내지 1.5 g, 및 약 400 mg 내지 1.0 g의 범위이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "치료", "치료하는", 또는 "완화"는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이에 한정되지 않는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. 치료적 이익은 치료 중인 기저 장애의 근절 또는 완화를 의미한다. 추가적으로, 치료적 이익은 또한, 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있음에도 불구하고 해당 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상을 근절하거나 완화하는 것에 의해 달성된다. 예방적 이익의 경우, 조성물은 특정 질환이 발생할 위험이 있는 환자에게 투여되거나, 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 나타내지 환자에게 투여될 수 있지만, 이러한 질환의 진단은 이루어지지 않았을 수 있다. 이들 용어는 상호 교환적으로 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 효과"는 전술한 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 효과는 질환 또는 병태의 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 증상의 발생의 지연 또는 제거, 질환 또는 병태의 진행의 지연, 중단, 또는 역전, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 장애를 치료하는 데 효과적인 화합물의 양, 또는 "치료적 유효량"은 대상체 또는 세포에 단일 또는 다회 투여량 투여 시, 해당 장애의 하나 이상의 증상을 치유, 경감, 완화 또는 개선하는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 장애의 예방에 효과적인 화합물의 양, 또는 화합물의 "예방적 유효량"은 대상체에게 단일 또는 다회 투여량 투여 시, 해당 장애 또는 해당 장애의 하나 이상의 증상의 발병 또는 재발의 예방 또는 지연에 효과적인 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 및 비인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 예시적인 인간 대상체는 장애를 갖는 인간 환자, 예를 들어 본원에 기술된 장애를 갖는 인간 환자 또는 정상 대상체를 포함한다. 본 발명의 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 비-포유동물(예컨대, 닭, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 가축 및/또는 농업적으로 유용한 동물, 예를 들어, 양, 소, 돼지 등, 및 반려동물(개, 고양이, 말 등)을 포함한다.

본원에 기술된 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용(예를 들어, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 말, 염소, 닭, 칠면조, 오리 및 거위) 둘 모두에 유용할 수 있다.

일부 구현예에서, 환자는 포유동물이고, 일부 구현예에서, 환자는 인간이다.

"방사선 요법"은, 알파 입자 방출 방사성 핵종(예를 들어, 액티늄 및 토륨 방사성 핵종), 저 선형 에너지 전달(LET) 방사선 방출기(즉, 베타 방출기), 전환 전자 방출기(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 x-선, 감마선, 및 중성자를 포함하나 이에 한정되지 않는 고에너지 방사선과 같은 방사선 방출기에 대해, 실무자에게 공지된 일상적인 방법 및 조성물을 사용하여, 환자를 노출시키는 것을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 다음 중 어느 하나 또는 모두를 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 필러, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 조절 방출 매트릭스, 착색제/향미, 담체, 완충액, 안정화제, 가용화제, 또는 약학적 조성물, 즉, 환자에게 투여될 수 있는 투여 형태의 형성을 가능하게 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 다른 물질 및 이들의 조합. 이러한 담체의 일례는 비경구 투여에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 오일이다. 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정적이고 당업계에 공지된 기술 및 아래에 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 일반적으로, 용어 "치환(된)"은 용어 "선택적으로" 또는 그 외의 용어가 이에 선행하는지의 여부와 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적절한 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환된 기"는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적절한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서의 둘 이상의 위치가 특정 기로부터 선택되는 둘 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 해당 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 대안적으로, "선택적으로 치환된 기"는 치환되지 않을 수 있다.

본 발명에서 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 구현 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 치환기가 둘 이상의 기로 자체 치환되는 경우, 이들 다수의 기는 안정적인 구조가 생성되는 한, 동일한 탄소 원자 상에 또는 상이한 탄소 원자 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정적인"은 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 화합물의 생산, 검출, 및 특정 구현예에서, 이의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건을 거치게 될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]은 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기술하며, 이의 관련 교시는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 무기산 및 유기산으로부터 유래된 염 및 환자의 치료에 적합한 염기를 포함한다.

약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 다음을 포함한다: 아디페이트, 알긴산염, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중황산염, 붕산염, 부티레이트, 캄프레로에이트, 캄포설포네이트, 구연산염, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루콘산염, 반황산염, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드화물, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 락토비오네이트, 젖산염, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레산염, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴산염, 질산염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레데이트 염, 등.

일부 구현예에서, 적절한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속염, 예컨대 오르토인산염 일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 이러한 산의 예는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2 페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 다른 설폰산, 예컨대 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이다. 모노- 또는 디-산 염 중 하나가 형성될 수 있거나, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에서 보다 가용성이며, 일반적으로 이들의 유리 염기 형태에 비해 보다 높은 융점을 나타낸다.

일부 구현예에서, 화학식 A의 화합물의 산 부가염은 약학적으로 허용가능한 산으로부터 가장 적절하게 형성되며, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산, 및 유기산, 예를 들어 숙신산, 말레산, 아세트산 또는 푸마르산으로 형성된 것들을 포함한다.

다른 비-약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, 옥살레이트는, 예를 들어, 실험실 사용을 위해, 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로의 후속 전환을 위해 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물의 단리에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염기 부가염(예컨대 나트륨, 칼륨 및 암모늄 염), 용매화물 및 수화물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 주어진 화합물 염의 원하는 화합물 염으로의 전환은 당업자에게 공지된 표준 기술을 적용함으로써 달성된다.

"항암제", "항종양제" 또는 "화학치료제"는 신생물 병태의 치료에 유용한 임의의 제제를 지칭한다. 항암제의 일 부류는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥내, 경구, 근육내, 복강내, 방광내, 피하, 경피, 구강, 또는 흡입을 포함하는 다양한 방법에 의해, 또는 좌제의 형태로 하나 이상의 화학요법제 및/또는 다른 제제를 암 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 용어 "세포 증식"은 세포 수가 분열의 결과로서 변하는 현상을 지칭한다. 해당 용어는 또한 증식 신호와 일치하는 방식으로 세포 형태가 변화(예를 들어, 크기 증가)된 세포 성장을 포함한다.

용어 "선택성 억제" 또는 "선택적 억제"는 생물학적 활성제가 표적과의 직접 또는 간접적 상호작용을 통해 표적 외 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 능력을 지칭한다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명되는 상황 이벤트가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 해당 설명은 전술한 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 해당 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 해당 설명은 치환 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 모두를 포함한다.

"약학적 조성물"은 포유동물, 예를 들어, 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 본 발명의 화합물 및 배지의 제형을 지칭한다. 이러한 배지는 이의 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

본원에 개시된 요소를 소개할 경우, "일", "하나", "그", 및 "전술한"이라는 용어는 하나 이상의 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "갖는" 및 "함유하는"은 개방형으로 의도되고, 열거된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다.

예를 들어, 포유동물(인간 및 비-인간을 포함함)에서 다양한 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 방법은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 암은 혈액암(백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성 및 골수증식 증후군) 및 고형 종양(암종, 예컨대 구강, 담낭, 전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골 육종, 및 기질 종양)을 포함한다.

약학적 조성물

본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 본원에 기술된 장애 중 어느 하나에 대해 투여될 수 있다.

본 약학적 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 활성 성분으로서 제공하도록 제형화된다. 원하는 경우, 약학적 조성물은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 및 불활성 고형 희석제 및 필러와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함하는 희석제, 투과 촉진제, 가용화제 및 보조제를 함유한다.

약학적 조성물은 단독으로 투여되거나, 또한 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여되는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우, 대상 화합물 및 다른 제제(들)는 하나의 제제에 혼합될 수 있거나, 두 성분 모두는 이들을 개별적으로 또는 동시에 사용하기 위한 별도의 제제로 제형화될 수 있다.

방법은 본 발명의 화합물을 그 자체로서 투여하거나, 본원에 기술된 바와 같이, 각각의 경우, 선택적으로 하나 이상의 적절한 희석제, 필러, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 조절 방출 매트릭스, 착색제/향미제, 담체, 부형제, 완충액, 안정화제, 가용화제, 및 이들의 조합을 포함하는, 조합된 형태로 투여하는 단계를 포함한다.

다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다(Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G.의 문헌(편집)[Handbook of Clinical Drug Data, 제10판, McGraw-Hill, 2002]; Pratt 및 Taylor의 문헌(편집)[Principles of Drug Action, 제3판, Churchill Livingston, New York, 1990]; Katzung의 문헌(편집)[Basic and Clinical Pharmacology, 제9판, McGraw Hill, 2003]; Goodman 및 Gilman의 문헌(편집)[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제10판, McGraw Hill, 2001]; Remingtons의 문헌[Pharmaceutical Sciences, 제20판, Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; Martindale의 문헌[The Extra Pharmacopoeia, 제32판(The Pharmaceutical Press, London, 1999)] 참조, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합됨).

본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 경로, 예컨대 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복강내 또는 주입 포함), 국소 투여(예를 들어, 경피 도포), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달 또는 흡입에 의한 국소 전달에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 또한 지방질내 또는 경막내 투여될 수 있다.

조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 동결건조된 형태와 같은 건조 분말로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어 캡슐, 봉지, 악액제, 젤라틴, 종이, 정제, 캡슐, 좌제, 펠릿, 알약, 트로키 및 캔디와 같은 고체 투여 형태를 포함하는, 전달에 편리한 형태로 포장될 수 있다. 포장의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경피 제형과 마찬가지로, 이식 가능한 서방형 제형 또한 고려된다.

치료 방법

추가의 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 암 및/또는 신생물 장애 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 신생물 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. "신생물 장애"는 자율 성장 또는 복제 능력을 갖는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애, 예를 들어 증식성 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적인 상태 또는 병태이다. 예시적인 신생물 장애는 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 암종, 육종, 전이성 장애, 고형 종양, 예컨대 구강, 담낭, 전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소뿐만 아니라 연조직 및 골 육종, 및 간질 종양, 예를 들어, 전립선, 뇌, 뼈, 결장, 췌장, 폐, 유방, 난소, 및 간 기원으로부터 발생하는 종양, 조혈 신생물 장애, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 골수이형성, 골수증식 증후군 및 다른 악성 형질 세포 장애, 및 전이성 종양. 흔히 발생하는 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 폐암, 간암, 및 췌장암을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 화합물을 사용하는 치료는 신생물 장애의 적어도 하나의 증상을 완화(예를 들어, 세포 증식 감소, 종양 질량 감소)시키는 데 효과적인 양일 수 있다.

본 개시된 방법은, 예를 들어 고형 종양, 연조직 종양, 및 이의 전이를 포함하는, 암의 예방 및 치료뿐만 아니라, 리 프라우메니(Li Fraumeni) 증후군, 가족성 유방암(BRCA1 또는 BRAC2 돌연변이) 증후군 등과 같은 가족성 암 증후군에 유용하다. 본 개시된 방법은 또한 비-고형암을 치료하는 데 유용하다. 예시적인 고형 종양은 폐, 유방, 림프, 위장관(예를 들어, 결장), 및 비뇨생식기(예를 들어, 신장, 요로상피, 또는 고환 종양) 관, 인두, 전립선, 및 난소와 같은 다양한 기관 계통의 악성 종양(예를 들어, 육종, 선암종, 및 암종)을 포함한다. 예시적인 선암종은 대장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 및 소장의 암을 포함한다.

예시적인 암은 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등과 같은 종양을 포함하지나 이에 한정되지는 않는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 성상세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 다음을 치료하는 데 사용될 수 있다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관형 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장(선암종, 빌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 수포 암종, 담관암종; 뼈: 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골외골증(골연화성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배아종(송과체부종양), 다형 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(경부 암종, 종양-전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-척막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상 생식종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트리오이드 육종(배아 횡문근육종), 난관(암종); 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종.

보다 바람직하게는, 본 발명은 세포에서 KRAS 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 KRAS 활성의 억제가 요구되는 세포를 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 해당 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.

보다 바람직하게는, 본 발명은 세포에서 KRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 KRAS G12C 활성의 억제가 요구되는 세포를 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 해당 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.

일 구현예에서, KRAS G12C 활성의 억제가 요구되는 세포는 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물의 유효량과 접촉되어 KRAS G12C의 활성을 음성 조절한다.

보다 바람직하게는, 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물을 함유하는 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적 조성물의 치료적 유효량이 사용될 수 있다.

KRAS G12C의 활성을 음성 조절함으로써, 본원에 기술된 방법은 세포 내에서의 강화된 KRAS G12C 활성으로부터 야기되는 원하지 않는 세포 증식을 억제하도록 설계된다. KRAS G12C의 원하는 음성 조절에 영향을 미칠 수 있도록, 세포는 특정 치료 요법에 따라 단일 투여량 또는 다회 투여량으로 접촉될 수 있다.

보다 바람직하게는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 해당 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 전술한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

본원에 제공된 조성물 및 방법은 KRAS 연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 해당 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 전술한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, KRAS G12C-연관 암은 폐암이다.

본원에 제공된 조성물 및 방법은 KRAS G12C 연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 해당 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 전술한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, KRAS G12C-연관 암은 폐암이다.

본원에 제공된 조성물 및 방법은 폐, 전립선, 유방, 뇌, 피부, 자궁경부 암종, 고환 암종 등과 같은 종양을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 성상세포, 유방, 자궁경부, 결장직장, 자궁내막, 식도, 위, 두경부, 간세포, 후두, 폐, 구강, 난소, 전립선 및 갑상선 암종 및 육종과 같은 종양 유형을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 보다 구체적으로, 이들 화합물은 다음을 치료하는 데 사용될 수 있다: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관형 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장(선암종, 빌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 수포 암종, 담관암종; 뼈: 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골외골증(골연화성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배아종(송과체부종양), 다형 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(경부 암종, 종양-전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-척막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상 생식종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트리오이드 육종(배아 횡문근육종), 난관(암종); 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종.

보다 바람직하게는, 암은 비소세포 폐암, 대장암 또는 췌장암이다.

보다 바람직하게는, 암은 폐암 또는 대장암이다.

환자에게 투여하는 농도 및 경로는 치료될 암에 따라 달라질 것이다. 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 화합물 및 염을 포함하는 약학적 조성물은 또한 다른 항신생물 화합물, 예를 들어 화학요법과 공동 투여되거나, 다른 치료, 예컨대 수술 전 또는 수술 후 보조제로서, 다른 표적 제제 또는 방사선 또는 수술 개입과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명은 또한, 본원에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 치료에 사용하기 위한 이의 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, KRAS G12C의 억제에 사용하기 위한, 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, KRAS G12C 연관 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, KRAS G12C의 활성 억제를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서, KRAS G12C 연관 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 방법은 (a) 암이 KRAS G12C 돌연변이(예를 들어, KRAS G12C 연관 암)와 연관되어 있음을 결정하는 단계(예를 들어, 규제 기관 승인(예를 들어, FDA-승인) 검정 또는 키드를 사용하여 결정됨); 및 (b) 화학식 (A), (A-I), (A-II) 및 (A-III), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

전술한 암의 전이 또한 본원에 기술된 방법에 따라 치료되거나 예방될 수 있다.

병용 요법

일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 추가적인 "제2" 치료제 또는 치료와 함께 투여된다. 제2 치료제의 선택은 나타난 질환 또는 병태를 치료하기 위한 단일요법에 통상적으로 사용되는 임의의 제제로 이루어질 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "~와 함께 투여된다" 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 별도의 유닛 투여 형태, 또는 단일 유닛 투여 형태로 함께, 동시에 또는 순차적으로 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나의 화합물, 추가 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 유닛 투여 형태를 제공한다.

제2 치료제가 대상체에게 투여되는 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 제2 치료제가 투여되지 않는 경우에서의 유효량보다 적다. 다른 구현예에서, 제2 치료제의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않는 경우에서의 유효량보다 적다. 이러한 방식으로, 고 투여량의 제제와 연관된 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적 이점(개선된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용을 포함하나 이에 한정되지는 않음)이 당업자에게 명백할 것이다. 추가 제제는 본 발명의 화합물과 별도로, 다회 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다.

화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 화합물 및 염을 포함하는 약학적 조성물은 또한 다른 항신생물 화합물, 예를 들어 화학요법과 공동 투여되거나, 다른 치료, 예컨대 수술 전 또는 수술 후 보조제로서, 다른 표적 제제 또는 방사선 또는 수술 개입과 조합하여 사용될 수 있다.

화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 적어도 하나의 다른 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 또는 이들의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명의 본 화합물은 다음의 일반 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 제공된 방법은 본 발명의 화합물, 특히 본원에 제공된 바와 같은 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물의 모든 가능한 변이체를 모든 의도된 변형으로 합성하거나 임의의 변형 없이 합성하기 위해 유사하게 적용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 화학식의 다양한 중간체 또는 화합물에서 본원에서 사용되는 R, R^a, R¹, A₁, A₂, Cy¹, Cy² 및 E와 같은 변수는 본 발명의 화합물 및 특히 화학식 (A), (A-I), (A-II) 및 (A-III)의 화합물과 관련하여 본원의 위에서 정의된 변수가 되도록 작제되어야 한다.

합성 반응식 A: 이러한 반응식의 개략도는 화학식 (A), (A-I), (A-II), 및 (A-III)의 화합물의 제조를 위한 가능한 경로를 제공하는 것을 목표로 한다.

Pg가 적절한 보호기기인 화학식 (A1)의 중간체는, 적절한 염기 또는 시약을 사용하여, 화학식 R-CH₂-CONH₂의 중간체와 반응할 경우 화학식 (A2)의 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 (A2)의 중간체는 POCl₃을 사용하는 염소화를 거쳐 화학식 (A3)의 중간체를 제공할 수 있으며, 이는 적절한 염기를 사용하여, 화학식 Lg-A₂-Cy²(여기에서 Lg는 양호한 이탈기임)의 중간체와 반응하여, 화학식 (A4)의 중간체를 제공한다. 화학식 (A4)의 중간체는 결과적으로, 적절한 염기를 사용하여 화학식 Lg-R¹(여기에서 Lg는 양호한 이탈기임)의 중간체와 커플링되어, 화학식 (A5)의 중간체를 제공한다. 화학식 (A5)의 중간체. 이어서, 중간체 (A5)는 탈보호되고, 이에 이어서 부크워드(bukward) 커플링 또는 다른 적절한 N-알킬화 또는 N-아릴화와 같은 적절한 조건 하에서 Lg-A₁-Cy¹ 기와 커플링됨으로써, 화학식 (A)의 원하는 화합물을 제공할 수 있다.

A. 실시예 1의 반응식은 다음과 같은 반응식 A의 예시적인 용도를 제공한다.

B. 아래의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응식 A의 또 다른 예시적인 용도를 제공한다.

C. 아래의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응식 A의 또 다른 예시적인 용도를 제공한다.

실험 세부사항

아래에 제공된 실시예 및 제제는 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법을 추가로 도시하고 예시한다. 본 발명의 범주는 아래의 실시예 및 제제의 범주에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않음을 이해해야 한다. 다음의 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 언급되지 않는 한, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 부분 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

파트 A: 중간체의 제조

중간체 1: (에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트) 반응 플라스크 중, (26 g, 80.00 mmol)의 에틸 4-(벤질(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노)부타노에이트 및 (11 g,160 mmol)의 에톡시드 나트륨을 260 mL의 톨루엔에 첨가하고, 반응 환류로 5시간 동안 가열하고, 원시 물질의 완전한 반응 완료를 TLC으로 모니터링하고, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 150 mL의 물을 첨가하고, 250 mL의 아세트산 에틸로 2회 추출하여 유기상을 수득하였다. 유기상을 포화 염수 용액의 일정량으로 세척하고, 유기상을 증류하여 14 g의 유성 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 262.24 [M+H]⁺.

중간체 2: 6-벤질-1,3-디옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 기계적 교반기 및 응축기가 구비된 2구 플라스크에 메탄올(105 ml) 중 중간체 1(14 g, 50.00 mmol)를 넣었다. 시아노아세트아미드(4.5 g, 50.00 mmol)를 첨가한 다음, 메탄올 중 수산화칼륨 용액(3.94 g, 50 mL MeOH 중 50 mmol의 KOH)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 가열 환류시켰다. 몇 분 후, 백색 고형분으로서 생성물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 밤새 실온으로 냉각시켰다. 백색 고형분을 수집하고 필터 케이크를 메탄올(300 mL)로 세척하였다. 백색 고형분을 온수(250 ml, 55℃)와 함께 기계적 교반기가 구비된 1 L 단일구 플라스크 내로 옮겼다. 생성된 혼합물을 교반하고 아세트산으로 pH = 6까지 산성화시켰다. 1시간의 교반 후, 백색 고형분을 수집하고, 물로 세척하고, 고무 댐으로 양호하게 가압하고, 후드에서 밤새 공기 건조시켜 10 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 282.20 [M+H]⁺.

중간체 3: 6-벤질-1,3-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:

방법 I: 중간체 2(5 g, 10.00 mmol) 및 인 옥시염화물(20 mL). 용기를 밀봉하고 180℃에서 4시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(500 mL) 중에 용해시키고, 얼음(약 45 g)이 담긴, 기계적 교반기가 구비된 1 L 3구 플라스크 내에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대략 50 mL의 20% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 9-10으로 염기화하였다. 이러한 첨가 동안, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하기 위해 더 많은 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 여과하여 겔 유형 입자를 제거하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 여과지를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 오일로서 (1.5 g)를 수득하고 이를 방치하여 고형화시켰다. MS (m/z): 318.20 [M+H]⁺.

방법 II: 중간체 2(20 gm g, 0.071 mol, 염 없음), 테트라메틸암모늄 염화물(9.3 g, 0.085 mol) 및 인 옥시염화물(67 mL, 0.71 mol)을 500 mL 밀봉 용기에 취하고 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 용기를 서서히 개방하였다. 반응 혼합물을 얼음에 서서히 붓고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 냉각되고 희석된 반응 혼합물(RM)에 NaOH 포화 용액을 서서히 첨가하여 이를 알칼리성으로 바꾸고(pH = 8-10), 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 형성된 갈색 고형분을 여과 플라스크 상에서 여과하고, 2시간에 걸쳐 건조시켜 중간체 3을 수득하였다(14 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.30 (m, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.84-2.82 (d, 2H, J=5.2 Hz), 2.80-2.78 (d, 2H, J=5.2 Hz).MS (m/z): 318.20 [M+H]+.

중간체 4A: 벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1,3-디일 비스(트리플루오로메탄설포네이트): 중간체 2(5 그램, 0.01 몰) 및 2,6 루티딘(5.9 그램, 0.055 몰)을 DCM(200 ml) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 DCM(25 ml) 중 트리플릭 무수물(10 그램, 0.035)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 25℃로 점진적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 오일을 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 유기층을 10% KHSO₄로 3회 세척한 다음 염수로 세척하고, 유기층을 진공 중에서 농축시켰다. 생성된 고형분을 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔, 0-40% 아세트산 에틸-헥산)로 정제하여 중간체 4를 수득하였다(3.2 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.35(m, 5H), 3.91(s, 2H), 3.79(s, 2H), 2.91(t, 2H), 2.83(m,2H). MS (m/z): 545 [M+H]+

중간체 5: 삼차-부틸 (1-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)카르바메이트: 삼차-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(0.5 g, 16 mmol)를 DMF(5 ml) 중에 용해시킨 다음, 반응 혼합물 중에 탄산칼륨(0.54 g, 30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 3(0.5 g, 10 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 완료를 TLC로 확인하고, 반응물을 물 및 아세트산 에틸에 붓고 분리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 유성 화합물(0.3 g)을 수득하고, 분석 데이터 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 5A: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: THF(30 ml) 중 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.46 gm, 0.001 mol)의 용액에 DIPEA(1.2 ml, 0.03 mol)를 첨가하고 교반하였다. THF(10 ml) 중 중간체 4A(1.5 gm, 0.001 mol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 아세트산 에틸:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 5A를 수득하였다(1.25 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.35 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52-3.51 (m, 4H),3.43-3.41(m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H). MS (m/z): 582.50 [M+H]+.

중간체 5B: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: 2-(피페라진-2-일) 아세토니트릴(0.920 gm, 0.0073 mol) 및 DIEPA(1.37 ml, 0.0073 mol)를 DCM(40 ml) 중에 용해시키고 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. DCM(10 ml) 중 중간체 4A(2.7 gm, 0.0049 mol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 전술한 반응 혼합물 용액에 DCM(10 ml) 중 (BOC)₂O의 용액을 RT에서 적가하고 12시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축시켜 유성 잔류물을 수득하고, 이를 30% 아세트산 에틸:헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔)로 정제하여 중간체 9B를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.7 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.33 (m, 5H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.06 (bs, 1H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 5H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.24-3.23 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 5H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 621.22 [M+H]+.

중간체 5C: 삼차-부틸 4-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 2-(피페라진-2-일) 아세토니트릴(29.48 g, 0.23 mol)을 4-구 3 리터 RBF의 1,4-디옥산(1000 ml) 중에 첨가한 다음, DIPEA(144 mL, 0.75 mol)를 전술한 현탁액 중에 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 3(50 g, 0.15 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 새로운 극성 스폿 반응 혼합물의 형성 후, 이를 RT로 냉각시키고, 여기에 Boc-무수물(98 mL, 0.45 mol)을 첨가하고, 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, RM을 냉수에 붓고 에틸 아세트산(1 리터 X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제물을 pet 에탄올 중 20-50% EtOAc :메탄올을 이동상으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 중간체 5C를 백색 고형분으로서 수득하였다(40 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.35-7.34 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.83-3.68 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 5H), 2.67-2.65 (m, 1H). MS (m/z): 507.2 [M+H]+.

중간체 5D: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트: 3-메틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.21 gm, 0.0065 mmol) 및 중간체 4(3.0 gm, 0.0055 mol)를 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 5D를 수득하였다(2.22 gm). MS (m/z): 596.24 [M+H]+.

중간체 5E: 6-벤질-4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트:2,6-디메틸 모르폴린(1.25 gm, 0.00688 mmol) 및 중간체 4(2.5 gm, 0.0045 mol)를 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 5E를 수득하였다(1.8 gm). MS (m/z): 510.95 [M+H]+.

중간체 5F: 삼차-부틸 (R)-4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트: 삼차-부틸 (R) 3-메틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.21 gm, 0.0065 mmol) 및 중간체 4A(3.0 gm, 0.0055 mol)를 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 5F를 수득하였다(2.22 gm). MS (m/z): 596.24 [M+H]+.

중간체 5G: 삼차-부틸 (S)-4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트: 삼차-부틸 (S) 3-메틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.21 gm, 0.0065 mmol) 및 중간체 4A(3.0 gm, 0.0055 mol)를 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 5G를 수득하였다(2.22 gm). MS (m/z): 596.24 [M+H]+.

중간체 5H: 삼차-부틸 4-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: N-Boc 피페라진(1.1 gm) 및 중간체 3(2.5 gm,)을 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 5H를 수득하였다(1.85 gm). 496.21 [M+H]+.

중간체 6: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 5(0.5 g)의 용액에 디옥산::HCl(10 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 이를 감압 하에서 증발시켜 유성 화합물을 수득하고, 이를 디 에틸 에테르 중에 용해시켜 고형분을 수득하고, 이를 분석 데이터 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 6A1: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: 중간체 5A(1.0 gm, 0.0018 mmol)를 THF(20 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 교반한 다음, 10% NaOH(5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세트산으로 추출하였다. 합쳐진 THF 및 에틸 아세트산 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 중간체 6A1을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.8 gm). MS (m/z): 450.12 [M+H]+.

중간체 6A2: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카복실레이트: 중간체 5B(1.0 gm, 0.0018 mmol)를 THF(20 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 RT에서 교반한 다음, 10% NaOH(5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세트산으로 추출하였다. 합쳐진 THF 및 에틸 아세트산 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 중간체 6A2를 갈색 고형분으로서 수득하였다(0.8 gm). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.30-7.22 (m, 5H), 4.41 (bs, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.44-2.39 (m, 5H), 1.43 (s, 9H). MS: m/Z; 489.2 (M + 1).

중간체 6B: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: K₂CO₃(0.29 gm, 0.0021 mol)을 N-메틸 피롤리돈(NMP,4 ml) 중 모르폴린(0.112 ml, 0.0012 mol)의 용액에 첨가하고 RT에서 교반하였다. NMP 중 중간체 5A(0.5 gm, 0.00086 mol)를 반응 혼합물에 적가한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6B를 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.34 (m, 4H), 7.30-7.7.29 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H),3.61-3.58 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 4H). 3.28-3.26 (m, 4H), 2.58 (bs, 4H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 519.22 [M+H]+.

중간체 6C: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 티오모르폴린 1,1 디옥사이드(0.52 gm, 0.0051 mmol) 및 중간체 5B(1.5 gm, 0.0025 mol)를 사용하는, 중간체 6B에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 6C를 백색 고형분으로서 수득하였다(1.25 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2 .78 (bs, 4H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 567.20 [M+H]+.

중간체 6D: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: NMP(30 ml) 중 N-메틸 피페라진(0.63 ml, 0.005 mol)의 용액에 DIPEA(2.0 ml, 0.01 mol)를 첨가하고 RT에서 교반하였다. NMP 중 중간체 5A(2.2 gm, 0.003 mol)를 반응 혼합물에 적가하고 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6D를 수득하였다(1.0 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.29-7.28 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50-3.49 (m, 4H),3.39-3.36(m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H). 2.84 (s, 3H), 2.55-2.53 (4H), 2.39-2.35 (2H), 2.02-2.01 (2H). MS (m/z): 532.50 [M+H]+.

중간체 6E: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 디옥산:H₂O 중 중간체 5A(1.5 gm, 0.0025 mol) 및 3-플루오로 4-피리딘 보론산(0.38 g, 0.0027 mol)의 용액에 K₂CO₃(0.71 g, 0.0051 mol)을 첨가하고 N₂ 가스로 15분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(0.13 g, 0.00012 mol)를 첨가하고, N₂ 가스로 5분 동안 다시 퍼징하고, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Rt로 냉각시키고, 빙냉수로 급냉시키고, (3 X 50 ml) EtOAc로 추출하고, EtOAc 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 헥산 중 30% EA로 용리된 컬럼 크로마토그래피 화합물로 정제하여 중간체 6E를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.2 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.35-8.34 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.45(s, 1H), 7. 38-7.35(m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.76 (s, 2H),3.56 (bs, 4H), 3.39 (bs, 4H), 2.76 (bs, 2H), 2.69-2.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 527[M+H]-.

중간체 6F: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 . 피페리딘(0.63 ml, 0.005 mol) 및 중간체 5A(2.2 gm, 0.003 mol)를 사용하여, 중간체 6D에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 6F를 수득하였다(1.0 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.35 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 3.75 (s, 2H),3.69 (s, 2H), 3.58-3.51(m, 4H), 3.49-3.48 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.57 (bs, 4H), 1.69-1.64 (bs, 6H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 517 [M+H]+.

중간체 6G: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 2,6 디모르폴린(0.112 ml, 0.0012 mol) 및 중간체 5A(0.5 gm, 0.00086 mol)를 사용하여, 중간체 6C에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 6G를 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.35 (m, 5H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.51-3.48 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2 .58 (bs, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (m/z): 547.72 [M+H]+.

중간체 6H: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: THF(15) 중 피페라진(0.33 gm, 0.0028 mmol)의 용액에 DIPEA(1.29 ml, 0.0075 mmol)를 첨가하고 RT에서 교반하였다. THF 중 중간체 5A(1.5 gm, 0.00258 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 프로피오닐 염화물(0.46 ml, 0.005 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6H를 수득하였다(1.2 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.26 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.55-3.54 (bs, 10 H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.60 (bs, 4H), 2.40-2.30 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.90-1.54 (t, 3H). MS (m/z): 574.16 (M+H)+.

중간체 6I: 부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: THF(15 ml) 중 피페라진(0.33 gm, 0.0028 mmol)의 용액에 DIPEA(1.29 ml, 0.0075 mmol)를 첨가하고 RT에서 교반하였다. THF 중 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.5 gm, 0.00258 mmol)를 동일한 온도에서 전술한 반응 혼합물에 적가하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 메탄설포닐 염화물(0.32 ml, 0.005 mmol)를 반응 혼합물에 10분에 걸쳐 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 에틸 아세트산으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다(1.2 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.26 (m, 5H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.55-3.54 (bs, 10 H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.60 (bs, 4H), 2.40-2.30 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.90-1.54 (t, 3H). MS (m/z): 574.16 (M+H)+.

중간체 6J: 삼차-부틸 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: THF(15) 중 피페라진(0.33 gm, 0.0028 mmol)의 용액에 DIPEA(1.29 ml, 0.0075 mmol)를 첨가하고 RT에서 교반하였다. THF 중 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.5 gm, 0.00258 mmol)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 적가하고 이를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에틸 아세트산 및 헥산(30%)을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 아세틸 염화물(0.22 ml, 0.005 mmol)를 반응 혼합물 중에 10분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세트산에 붓고, 분리된 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6J를 수득하였다(1.0 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.32 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 6H), 3.60 (s, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.28-3.26(m, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 560.12 (M+H)+.

중간체 7: 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 삼차-부틸 (1-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(0.35 g)의 용액에 메탄올(10 ml), 트리에틸아민(20 ul) 및 Pd/C(0.35 g)를 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 이를 셀라이트로 여과하고, 혼합물을 증발시켜 유성 화합물(0.25 gm)을 수득하고, 분석 데이터 없이 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

중간체 7A: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트. 2,6 디모르폴린(0.953 ml, 0.0051 mmol) 및 중간체 5C(3 gm, 0.0051 mmol)를 사용하여, 중간체 6C에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7A를 수득하였다(2.6 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.34 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.13-4.07 (m, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.77-26 (m, 3H), 2 .65-2.64 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (m/z): 586.29 [M+H] +.

중간체 7B: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트. 삼차-부틸 메틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.74 gm, 4.02 mmol) 및 중간체 5C(1.37 gm, 2.68 mmol)를 사용하여, 중간체 6C에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7B를 수득하였다(1.2 gm). 1H-NMR (400 MHz): δ 7.34 (m, 4H), 7.30 (m, 1H), 4.22-4.17 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.81-2.76 (m 1H), 2.60-2.58 (t, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H).,1.26 (q, 3H). MS (m/z): 547.3 (M+1).

중간체 7C: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 2-(피페라진-2-일)아세토니트릴 디하이드로클로라이드(1.6 gm, 13.1 mmol) 및 중간체 5E(4.4 gm, 8.6 mmol)를 사용하여, 중간체 7B에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7C를 수득하였다(2.3 gm, 45.71%). MS (m/z): 547.3 (M+1).

중간체 7D: 디-삼차-부틸 4,4'-(6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1,3-디일)비스(피페라진-1-카르복실레이트): THF(30 ml) 중 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.9 gm, 0.002 mmol)의 용액에 DIPEA(1.2 ml, 0.03 mol)를 첨가하고 RT에서 교반하였다. THF(10 ml) 중 중간체 5A(1.5 gm, 0.001 mol)를 반응 혼합물에 적가하고 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산:헥산(25%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7D를 수득하였다(1.25 gm). MS (m/z): 618.22 [M+H]+.

중간체 7E: 삼차-부틸 (R)-4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트: 1-메틸 피페라진(0.30 ml, 0.0027 mmol)(1.1 gm, 0.0018 mmol)를 사용하여, 중간체 5F에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7E를 수득하였다(0.9 gm). MS (m/z): 546.23 (M+H)+.

중간체 7F: 삼차-부틸 (S)-4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트: 1-메틸 피페라진(0.30 ml, 0.0027 mmol) 및 중간체 5G(1.1 gm, 0.0018 mmol)를 사용하여, 중간체 5A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7F를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.5 gm). MS (m/z): 546.23 (M+H)+.

중간체 7G: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 1-메틸 피페라진(0.30 ml, 0.0027 mmol)(0.9 g, 0.0018 mmol)를 사용하여, 중간체 5C에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 7G를 수득하였다(0.9 gm). 71.35 (M+H)+.

중간체 8: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: DMSO(20 mL) 중 중간체 5A(1.6 gm, 0.0035 mmol)의 용액에 NaH(광유 중 60%)(213 mg, 0.0089 mmol)를 첨가하고 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 4(2-클로로에틸 모르폴린. HCl)(1.3 gm, 0.0071 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(50 mL)로 퀀칭시키고 에틸 아세트산(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산 및 pet 에테르(50%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 8을 백색 고형분으로서 수득하였다(1 gm). 1H-NMR (400 MHz): δ 7.37-7.34 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 6H), 3.51-3.50 (bs 4H), 3.29 (bs, 4H), 2.81-2.86 (m, 2H). 2.60 (bs, 8H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 563.18(M+1)+.

중간체 9A: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-((메틸설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: DCM(30 mL) 중 중간체 6A1(2.1 gm, 0.0043 mol)의 용액에 TEA(1.5 mL, 0.0107 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, DCM(12 mL) 중 메탄설포닐 염화물(0.5 mL, 0.0064 mol) 용액을 전술한 용액에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이동상으로서 40% 에틸 아세트산 및 헥산을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 냉수로 퀀칭시키고 유기층을 분리하였다. 수성층을 더 많은 DCM(20 mL X 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하 온도(30-35℃)에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 이동상으로서 헥산 중 20-40% 에틸 아세트산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 농축시켜 중간체 9A를 황백색 고형분으로서 수득하고(1.72 gm, 70.72%), 이를 다음 반응에 사용하였다.

중간체 9B: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-((메틸설포닐)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체9A에 대해 전술한 방법을 사용하여 이를 제조하였다. . 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.36-7.26 (m, 5H), 4.62 (bs, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 2.29-3.25 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 5H), 2.61-2.58 (m, 1H) 1.50 (s, 9H). MS: m/Z; 567.2 (M + 1).

중간체 10A: (삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트): 100 mL 압력 용기에서, 톨루엔(38 mL) 중 중간체 5A(2.5 gm, 4.3 mmol), 1-메틸피롤리딘(0.99 gm, 8.6 mmol), Cs₂CO₃(4.2 gm, 12.9 mmol), 및 ras BINAP(0.53 gm, 0.86 mmol)의 현탁액을 N₂ 가스로 20분 동안 퍼징하였다. Pd(OAc)₂(0.096 gm, 0.43 mmol)를 전술한 반응 혼합물에 첨가하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(40 mL)로 퀀칭시키고 에틸 아세트산(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세트산 및 pet 에테르(30-100%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 10A를 수득하였다(1.2 gm, 50.93%). 1H-NMR (400 MHz): δ 7.38-7.26 (m, 5H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.52-3.43 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.60 (bs, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 547.3 (M+1), HPLC 순도: 83.95%.

중간체 10B: 삼차-부틸 4-(6-벤질-4-시아노-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트:

방법 A: 중간체 10A에 대해 전술한 방법을 사용하여 이를 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.37-7.29 (m, 5H), 4.62 (bs, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.90-3.62 (m, 8H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.92-2.51 (m, 9H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H) 1.50 (s, 9H). MS: m/Z; 586.3 (M + 1).

방법 B: 500 mL 밀봉 튜브에, (S)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올(6.2 gm, 0.054 mol)을 첨가한 다음, 건조 THF(150 ml)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. NaH(60%)(1.74 gm, 0.072 mol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 하에서 30분에 걸쳐 동일한 온도에서 반응물을 교반하였다. 중간체 5(18.5 g, 0.036 mol)를 건조 THF(120 mL) 중에 용해시키고, 이를 반응 혼합물에 적가하고 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, RM을 포화 용액 염화암모늄(200 mL)에 붓고 에틸 아세트산(500 mL X 2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 미정제물을 3% DCM:메탄올을 이동상으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압 하에 농축시켜 중간체 6을 연황색 고형분으로서 수득하였다(14 g). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.37-7.32 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 6H). 2.63 (s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.03-1.99 (m ,1H), 1.78.1.75 (m,6H), 1.50 (s, 9H), MS (m/z): 586.34 [M+H]+.

중간체 11: 삼차-부틸4-(4-시아노-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 100 ml 2-구 RBF에서, 에탄올(18 mL) 중 중간체 6B(0.9 gm, 1.59 mmol)를 N₂ 가스로 20분 동안 퍼징한 다음, Pd(OH)₂/C(20%, 0.27 gm, 0.3/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 하 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH:DCM(5%)를 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 불활성 분위기 하에서 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 이동상으로서 DCM 중 5% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.4 gm, 52.78%). 1H-NMR (400 MHz): δ 4.15-4.13 (m, 4H)), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.09-3.06 (m 2H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.49 (s, 9H). MS (m/z): 477.2 (M+1).

중간체 12: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6C(0.9 gm, 0.0015 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 12를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.6 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.15-4.12 (m, 5H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 3.19-3.14 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.07-3.05(m ,2H), 2.64-2.61 (m 1H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 478.02 [M+H]+.

중간체 13: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 8(1.0 gm, 0.0017 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 13을 수득하였다(0.3 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.49-4.46 (t, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.73-3.71 (t, 4H), 3.54-3.52 (t, 4H), 3.30-3.81 (m, 4H), 3.01-2.99 (m ,2H), 2.91-2.78 (m 2H), 2.61-2.59 (m, 4H), 2.50 (bs, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 473.56 [M+H]+.

중간체 14: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 7A(2.6 gm, 0.0044 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 14를 백색 고형분으로서 수득하였다(2.2 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.15-4.11 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.02-3.01(m ,2H), 2.68-2.51 (m 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s , 3H). MS (m/z): 457.12 [M+H]+.

중간체 15: (삼차-부틸 4-(4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트): 중간체 7A(1.2 gm, 2.19 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 15를 수득하였다(0.4 gm, 40%). 1H-NMR (400 MHz): δ 4.15 (s, 2H)), 3.76-3.72 (m, 8H), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.09-3.06 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.04 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). MS (m/z): 457.3 (M+1).

중간체 16: (삼차-부틸 4-(4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트): 중간체 7B(2.3 gm, 3.91 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 16을 수득하였다(0.9 gm, 46.46%). MS: m/z; 496.3 (M + 1).

중간체 17: (삼차-부틸 4-(4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트): 중간체 10A(1.2 gm, 2.19 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 17을 수득하였다(0.32 gm, 32.37%). MS (m/z): 457.2 (M+1).

중간체 18: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 2-구 500 mL RBF에서, 에탄올(200 mL) 중 중간체 10B(10 gm, 0.017 mol)를 N₂로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, 메탄올 암모니아 용액(12 mL)을 전술한 용액에 첨가한 다음, 6 gm의 Pd(OH)₂/C(20%)를 첨가하였다. 전체 RM을 H₂ 가스 분위기 하 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. DCM 중 5% MeOH 및 메탄올 암모니아 1방울을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 불활성 분위기 하에서 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 원하는 생성물인 중간체 17을 연황색 고형분으로서 수득하였다(7.3 gm). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 4.81-4.78 (m, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.96-2.92 (m, 6H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.32-1.97 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). MS (m/z): 496.3 (M+1).

중간체 18A: 디-삼차-부틸4,4'-(4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1,3-디일)비스(피페라진-1-카르복실레이트): 에탄올 중 중간체 7D(1.0 gm, 0.001 mol)의 용액에 질소 가스를 20분 동안 퍼징한 다음, 5 방울의 아세트산을 첨가하고, 이어서 Pd₂(OH)₂(0.3 gm)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50^℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제물을 메탄올:DCM(10%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 26을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.14 (s, 2H), 3.59-3.52 (m, 12H), 3.28-3.25 (m, 4H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.43 (s, 18H). MS (m/z): 528.25 [M+H]+.

중간체 18B: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6D(1.0 gm, 0.001 mol)를 사용하여, 중간체 18A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18B를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.08 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 442 [M+H]+.

중간체 18C: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6F(0.6 gm, 0.0011 mol)를 사용하여, 중간체 18A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18C를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.4 gm). MS (m/z): 428.45 [M+H]+.

중간체 18D: 삼차-부틸4-(4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6G(0.8 gm, 0.0018 mmol)를 사용하여, 중간체 18A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18D를 수득하였다(0.6 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.15-4.11 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 3.02-3.01(m ,2H), 2.68-2.51 (m 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s , 3H). MS (m/z): 457.12 [M+H]+.

중간체 18E: 삼차-부틸4-(4-시아노-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6H(1.0 gm, 0.0017 mmol)를 사용하여, 중간체 18A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18E를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.6 gm). MS (m/z): 484.12 [M+H]+.

중간체 18F: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: 중간체 6I(1.0 gm, 0.0017 mmol)를 사용하여, 중간체 18A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18F를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.6 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.113 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.06-3.03 (m ,2H), 2.83 (s 3H), 2.61-2.58 (m,2H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 506.20 [M+H]+.

중간체 18G: 삼차-부틸 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 6J(0.8 gm, 0.0017 mmol)를 사용하여, 중간체 26에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18G를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.6 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 4.11 (s, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 6H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.04-3.03 (m ,2H), 2.58-2.56 (m 2H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (m/z): 470.12 [M+H]+.

중간체 18H: 삼차-부틸 4-(4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 5H(0.7 gm, 0.0015 mmol)를 사용하여, 중간체 11에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 18H를 수득하였다(0.4 gm). 344.20 [M+H]+.

중간체 19A: 삼차-부틸 4-(6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-시아노-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 질소 가스 하에서 20분 동안 퍼징된 1,4-디옥산(10 ml) 중 중간체 11(0.4 g, 0.00075 mmol)의 용액에 1-브로모-8-브로모 나프탈렌(0.3 gm, 0.0015 mmol), 삼차.부톡시드 나트륨(0.29 gm, 0.0030 mmol), 및 r-BINAP(0.093 gm, 0.00015 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고 질소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, Pd₂(dba)₃(0.068 gm, 0.000075 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH:DCM(5%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 19A를 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.77-7.75 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.31-7.32 (m ,1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.23-3.22 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.60 (bs, 2H) 1.49 (s, 9H).

중간체 19B: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트): 중간체 12를 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19B를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.22 gm, 43.45%). 1H-NMR (400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H)), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 (bs, 2H), 4.18-4.15 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.36 (bs, 6H), 3.22-3.19 (m, 4H), 2.88 (bs, 2H), 1.50 (s, 9H). MS (m/z): 603.2 (M+1).

중간체 19C: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 용매로서의 톨루엔과 함께 110^℃에서 3시간 동안, 중간체 14(1 g, 0.0020 mmol), 1-브로모나프텐(0.59 ml, 0.004 mmol), 탄산세슘(1.97 gm, 0.0066 mmol), Ruphos(0.18 gm, 0.0004 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.184 gm, 0.000022 mmol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19C를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.9 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.19-8.17 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44-7.7.42 (m ,1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.40 (bs, 1H), 4.17-4.11 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.70 (bs, 1H), 2.25 (bs, 3H), 2.89-2.79 (m, 5H), 2.75-2.69 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (s, 6H). MS (m/z): 622.22[M+H]+.

중간체 19D: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 용매로서의 톨루엔과 함께 110^℃에서 4시간 동안, 중간체 13(0.3 gm, 0.00063 mmol), 1-브로모나프탈렌(0.18 mL, 0.001271mmol), Ruphos(0.06 gm, 0.00012 mmol), Cs₂CO₃(0.13 gm, 0.00031mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.058 gm, 0.000063 mmol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19D를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.25 gm, 18.17%). 1H-NMR (400 MHz): δ 8.20-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.54 (bs, 2H), 4.41(bs, 2H), 3.75 (bs, 4H), 3.58-3.57 (bs, 4H), 3.38 (bs, 5H), 2.85 (bs, 4H), 2.64 (bs, 4H), 1.49 (s, 9H). MS (m/z): 599.21 (M+1)

중간체 19E: 삼차-부틸 4-(6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-시아노-3-(2-모르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 용매로서의 톨루엔과 함께 110 ^℃ 에서 4시간 동안, 중간체 13(0.3 gm, 0.00063 mmol), 1-브로모-8-클로로 나프탈렌(0.36 mg, 0.001271mmol), Ruphos(0.06 gm, 0.00012 mmol), Cs₂CO₃(0.13 gm, 0.00031mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.058 gm, 0.000063 mmol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19E를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.25 gm, 18.17%). 1H-NMR (400 MHz): δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1 H), 7.47-7.23 (m, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 4.60-4.48 (m, 3H), 3.94-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 5H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.80-2.52 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). MS (m/z): 634.20 (M+1)

중간체 19F: (삼차-부틸 4-(4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트)): 용매로서의 톨루엔과 함께 110^℃에서 4시간 동안, 중간체 16(0.4 gm, 0.88 mmol), 1-브로모나프탈렌(0.25 mL, 1.75 mmol), xantphos(0.1 gm, 0.17 mmol), Cs₂CO₃(0.86 gm, 2.63 mmol) 및 Pd₂(dba)₃을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19E를 수득하였다(0.32 gm, 63.7%). 1H-NMR (400 MHz): δ 8.22-8.20 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1 H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.38 (bs, 2H)), 3.79-3.78 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 8H), 3.38-25 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). MS (m/z): 583.3 (M+1).

중간체 19G: (삼차-부틸 4-(4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트): 용매로서의 톨루엔과 함께 110^℃에서 4시간 동안, 중간체 16(0.88 gm, 1.78 mmol), 1-브로모나프탈렌(0.53 mL, 3.56 mmol), xantphos(0.2 gm, 0.36 mmol), Cs₂CO₃(1.72 gm, 5.34 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.16 gm, 0.18 mmol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19F를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.2 gm, 18.17%). MS (m/z):622.3(M+1)

중간체 19H: (삼차-부틸 4-(4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트): 용매로서의 톨루엔과 함께 110^℃에서 3시간 동안, 중간체 17(0.32 gm, 0.71 mmol), 1-브로모나프탈렌(0.21 mL, 1.42 mmol), Ruphos(0.066 gm, 0.14 mmol), Cs₂CO₃(0.7 gm, 2.13 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.064 gm, 0.071 mmol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19G를 수득하였다(0.2 gm, 48.31%). 1H-NMR (400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.40-3.70 (m, 4H), 3.67 (bs, 4H), 3.30-3.12 (m, 5H), 3.11-2.87 (m, 1H), 2.75 (bs, 2H), 2.73-2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.31-2.08 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). MS (m/z): 583.3 (M+1).

중간체 19I: 삼차-부틸 4-(6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-시아노-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 500 mL 밀봉 튜브에서, 톨루엔(140 mL) 중 중간체 18(7 gm, 0.014 mol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(5.01 gm, 0.027 mol), Xantphos(1.6 gm, 0.002 mol), 및 Cs₂CO₃(13.8 gm, 0.042 mol)을 N₂로 20분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd₂(dba)₃(1.3 gm, 0.0014 mol)을 전술한 용액에 첨가하고, 전체 RM을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. DCM 중 5% MeOH 및 메탄올 암모니아 1방울을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 냉수(20 mL)에 붓고 에틸 아세트산(30 mL X 2)으로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 이동상으로서 DCM 중 3% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 농축시켜 원하는 생성물로서 중간체 19I를 수득하였다(7.26 gm). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.77-7.75 (m, 1H),7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 3H), 2.53(s, 3H), 2.33-2.31 (m, 1H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.85-1.78 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). MS (m/z): 656.3 (M+1). HPLC: 99.01%.

중간체 19J: 삼차-부틸 4-(6-(3-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)-4-시아노-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18(1.4 gm, 0.0028 mol), 3-(벤질옥시)-1-브로모나프탈렌(1.77 gm, 0.0056 mol), Xantphos(0.32 gm, 0.00056 mol), Cs₂CO₃(2.7 gm, 0.0084 mol), 톨루엔(20 mL) 및 Pd₂(dba)₃(0.26 gm, 0.00028 mol)을 사용하여, 중간체 19A에 대해 전술한 방법을 사용하여 원하는 생성물인 중간체 19J를 수득하였다(1 gm, 49.06%). MS (m/z): 728.5 (M+1). HPLC: 80.75%.

중간체 19K: 디-삼차-부틸 4,4'-(4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1,3-디일)비스(피페라진-1-카르복실레이트): 질소 가스 하에서 20분 동안 퍼징된 1,4-디옥산(10 ml) 중 중간체 18A(0.4 g, 0.00075 mmol)의 용액에 1-브로모나프텐(0.22 gm, 0.0015 mmol), 삼차.부톡시드 나트륨(0.29 gm, 0.0030 mmol), 및 r-BINAP(0.093 gm, 0.00015 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고 질소 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, Pd₂(dba)₃(0.068 gm, 0.000075 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 130℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH:DCM(5%)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 19K를 수득하였다(0.34 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.47-7.63 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 13 H), 3.53 (bs, 5H), 2.85 (bs, 2 H), 1.49 (s, 18H). MS (m/z): 554.37[M+H]+.

중간체 19L B: 디-삼차-부틸 4,4'-(6-(벤조[b]티오펜-4-일)-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1,3-디일)비스(피페라진-1-카르복실레이트): 중간체 18A(0.4 g, 0.00075 mmol) 및 4-브로모벤조[b]티오펜(0.31 ml, 0.0015 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19L을 수득하였다(0.3 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.62-7.59 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.62-3.55 (m, 11 H), 3.45-3.32 (m, 7H), 2.82-2.79 (bs, 2 H), 1.49 (s, 18H). MS (m/z): 660.12 [M+H]+.

중간체 19M: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18B(0.4 g, 0.009 mmol), 1-브로모나프텐(0.26 ml, 0.0018 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.348 gm, 0.0036 mol), r-BINAP(0.112 gm, 0.00018 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.083 gm, 0.00009 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19M을 수득하였다(0.34 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.19 (m, 1H), 7.787-7.85(m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52-747 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.55 (bs, 5H), 3.21 (s, 1H), 2.84 (bs, 2H), 2.57-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). MS (m/z): 568.10[M+H]+.

중간체 19N: 삼차-부틸 4-(4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18C(0.27 g, 0.0006 mmol), 1-브로모나프텐(0.18 ml, 0.0018 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.243 gm, 0.00025 mol), r-BINAP(0.078 gm, 0.00016 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.057 gm, 0.000063 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19N을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.34 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.22-8.19 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.37(bs, 2H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.33 (bs, 6H), 2.80 (bs, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (bs, 6H). MS (m/z): 553.10 [M+H]+.

중간체 19O: 삼차-부틸4-(4-시아노-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18D(0.5 g, 0.0010 mmol), 1-브로모나프텐(0.25 ml, 0.0020 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.38 gm, 0.004 mmol), r-BINAP(0.12 gm, 0.0002 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.09 gm, 0.00001 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19O를 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.19 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m ,1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.69-3.57 (m, 4 H), 3.56-3.33 (m, 6H), 2.89 (bs, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H) 1.54 (s, 9H), 1.25 (s, 6H). MS (m/z): 584.12 [M+H]+.

중간체 19P: 삼차-부틸4-(4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18E(0.5 g, 0.0010 mmol), 1-브로모나프텐(0.25 ml, 0.0020 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.38 gm, 0.004 mmol), r-BINAP(0.12 gm, 0.0002 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.09 gm, 0.00001 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19P를 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m ,1H), 7.19-7.7 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.62-3.61 (m, 10H), 3.50-3.41 (m, 6 H), 2.64 (bs, 2H), 2.50-2.48 (q, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.25 (t, 3H) 1.25 (s, 6H). MS (m/z): 610.34 [M+H]+.

중간체 19Q: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: 중간체 18F(0.6 g, 0.0011 mmol), 1-브로모나프텐(0.5 ml, 0.0022 mmol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.42 gm, 0.0044 mmol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00022 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000011 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19Q를 백색 고형분으로서 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.20-8.18 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.43 (m ,1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.39 (bs, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.48 (bs, 1H), 3.40-3.37 (m, 9H), 2.87 (bs, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

중간체 19R: 삼차-부틸 4-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18G(0.6 g, 0.0011 mmol), 1-브로모나프텐(0.5 ml, 0.0022 mmol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.42 gm, 0.0044 mmol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00022 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000011 mmol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19R을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.4 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.22-8.18 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.45-7.2 (m ,1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 11H), 3.35 (bs, 5H), 2.68 (bs, 2H), 2.14 (s, 3H),1.48 (s, 9H). MS (m/z): 596.20[M+H]+.

중간체 19S: 삼차-부틸 4-(6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-시아노-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 15(0.6 g, 0.00131 mol), 1-브로모-8-클로로 나프탈렌(0.47 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 gm, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19S를 수득하였다(0.4 gm). 618.29 [M+H]+.

중간체 19T: 삼차-부틸 (S)-4-(6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 15(0.6 g, 0.00131 mol), 1-브로모-8-클로로 나프탈렌(0.47 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 g, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 g, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19S를 수득하였다(0.35 g). 618.29 [M+H]+.

중간체 19U: 삼차-부틸 (S)-4-(4-시아노-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸 피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 17(0.6 g, 0.00131 mol), 3-하이드록시-1-브로모 나프탈렌(0.43 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 g, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 g, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19U를 수득하였다(0.38 g). 599.33[M+H]+.

중간체 19V: 삼차-부틸 (S)-4-(4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 17(0.6 g, 0.0013 mol), 4-브로모퀴나졸린(0.41 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 gm, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00019 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19V를 회백색 고형분으로서 수득하였다(0.28 gm). 585.33 [M+H]+.

중간체 19W: 삼차-부틸 (S)-4-(4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴놀린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카복실레이트: 중간체 17(0.6 g, 0.0013 mol), 4-브로모퀴놀린(0.4 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 gm, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19W를 회백색 고형분으로서 수득하였다(0.39 g). 584.50 [M+H]+.

중간체 19X: 삼차-부틸 (S)-4-(4-시아노-6-(이소퀴놀린-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 17(0.6 g, 0.0013 mol), 1-브로모이소퀴놀린(0.4 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 gm, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19W를 회백색 고형분으로서 수득하였다(0.39 g). 584.30 [M+H]+.

중간체 19Y: 삼차-부틸 (S)-4-(4-시아노-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 17(0.6 g, 0.0013 mol), 1-브로모 나프탈렌(0.4 g, 0.0019 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.44 gm, 0.0039 mol), r-BINAP(0.13 gm, 0.00013 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000013 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19Y를 회백색 고형분으로서 수득하였다(0.41 gm). 583.20 [M+H]+.

중간체 19Z: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)-2-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18(0.6 g, 0.0012 mol), 1-브로모 나프탈렌(0.37 g, 0.00018 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.4 gm, 0.0036 mol), r-BINAP(0.075 g, 0.00012 mmol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.000012 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 19Z를 수득하였다(0.36 gm). 622.35 [M+H]+.

중간체 20: 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-모르폴리노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 11(0.5 g, 0.001 mol), 1-브로모 나프탈렌(0.36 g, 0.0017 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.39 g, 0.0035 mol), r-BINAP(0.072 g, 0.0001 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.11 gm, 0.00001 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 20을 수득하였다(약 0.4 gm). 555.28 [M+H]+.

중간체 20A: 삼차-부틸 4-(4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트: 중간체 18H(0.5 g, 0.0014 mol), 1-브로모 나프탈렌(0.45 g, 0.0021 mol), 삼차 부톡시드 나트륨(0.48 gm, 0.0043 mol), r-BINAP(0.09 g, 0.00014 mol) 및 Pd₂(dba)₃(0.13 gm, 0.000014 mol)을 사용하여, 중간체 19K에 대해 전술한 방법을 사용하여 중간체 20A를 수득하였다(0.38 gm). 470.25 [M+H]+.

탈보호를 위한 일반 절차(방법 20)

단일-구 RBF에서, DCM 중 중간체 19A 내지 19Z, 20 및 20A(이의 양은 전술한 바와 같음)의 원하는 용액을 0℃에서 1-2시간 동안 HCl 중 트리플루로아세트산(TFA) 또는 디옥산에 첨가하였다. 메탄올:DCM(5%) 및 메탄올 암모니아 1방울을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 탈보호된 화합물의 미정제 고형분을 수득하고, 이를 임의의 정제 또는 특성 분석 없이 다음 단계에 사용하였다.

파트-B - 화합물의 제조

실시예 1: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:100 mL 단일-구 RBF에서, DCM(5 mL) 중 방법 20으로부터의 탈보호 중간체(0.2 gm, 0.39 mmol)를 0℃에서 DIEPA(0.21 mL, 1.17 mmol)에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. DCM(3 mL) 중 아크릴로일 염화물(0.06 mL, 0.79 mmol)를 0℃에서 전술한 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. MeOH:DCM(5%)를 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고, 전체 용액을 10분 동안 교반한 다음, 유기층을 단리하였다. 수성층을 DCM(10 mL X 2)으로 다시 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 이동상으로서 DCM 중 2-3% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.065 gm, 29.94%). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.25 (m, 5H), 6.59 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.39 (s,2H), 3.82 (s, 3H). 3.74(m,7H), 3.24(m,4H), 3.08(t,2H), 2.54(t, 4H), 2.35(d, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.19(s, 1H). MS (m/z): 557.2 [M+H]+. HPLC 순도: 95.88%.

실시예 2: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:중간체 19A를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.06 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 543.2 [M+H]+. HPLC 순도: 96.69%.

실시예 3: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19D를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.17 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 553.3 [M+H]+. HPLC 순도: 96.11%.

실시예 4: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(2-오르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19E를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.1 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 587.3 [M+H]+. HPLC 순도: 96.11%.

실시예 5: 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19H를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.12 gm의 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 537.3 [M+H]+. HPLC 순도: 98.23%.

실시예 6: 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.1 gm의 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 571.3 [M+H]+. HPLC 순도: 98.08%.

실시예 7: 3-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19F를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 원하는 생성물을 수득하였다(0.04 gm, 17.03%). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.25 (m, 5H), 6.59 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.75 (dd, 1H), 4.39 (s,2H), 3.82 (s, 3H). 3.74(m,7H), 3.24(m,4H), 3.08(t,2H), 2.54(t, 4H), 2.35(d, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.19(s, 1H). MS (m/z): 576.2 [M+H]+. HPLC 순도: 95.4%.

실시예 8: (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 회백색 고형분으로서 수득하였다(0.05 gm, 12%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H). MS (m/z): 571.2 (M+1). HPLC 순도: 94.39%.

실시예 9: (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.035 gm). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.35-6.32 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.33.4.30 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.36-3.33 (m, 5H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H). MS (m/z): 553.5 (M+1). HPLC 순도: 94.12%.

실시예 10: (S)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 100 mL의 2-구 RBF에, 에틸 아세트산(1.8 mL) 중 (S)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 염산염(0.3 gm, 0.00062 mol)의 현탁액을 0℃에서 첨가하고, 트리에틸아민(0.7 mL, 0.00496 mol), 2-플루오로프로프-2-엔산(0.11 gm, 0.00124 mol) 및 T3P(1.2 mL, 0.00186 mol, 에틸 아세트산 중 50 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 30분 동안 가온시키고, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨(10 mL)으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세트산(15 mL X 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC; 컬럼: Waters Xbridge C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%, 11.5분)으로 정제하여; (S)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다(0.065 gm, 18.83%). MS (m/z): 557.2 (M+1). .

실시예 11: (S)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 100 mL의 2-구 RBF에, DCM(4 mL) 중 (S)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 염산염(0.32 gm, 0.00062 mol)의 현탁액을 첨가하고 TEA(0.26 mL, 0.00186 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, DCM(8.8 mL) 중 2-클로로에탄설포닐 염화물(0.1 mL, 0.00124 mol)의 용액을 적가하고 RT에서 12시간 동안 교반하였다. 이동상으로서 메탄올:DCM(5%) 및 메탄올 암모니아 1방울을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. RM을 감압 하에서 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 이동상으로서 DCM 중 5-8% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(100-200 메시 실리카 겔)로 정제하여 (S)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다(0.04 gm, 10.6%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.33-6.29 (m, 1H), 6.15-6.11 (m, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.16-2.86 (m, 6H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H). MS (m/z): 607.4 (M+1). HPLC 순도: 92.22%.

실시예 12: 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 10에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%)로 추가로 정제하여; 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-4-(2-플루오로아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다(0.16 gm, 22.4%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.35-5.14 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.62-4.51 (m, 3H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.34-2.53 (m, 8H), 2.29-1.99 (m, 4H), 1.50-1.19 (m, 3H). MS (m/z): 603.2 (M+1). HPLC 순도: 96.3%(부분 입체이성질체 분획으로 사료됨).

실시예 13: 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19C를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 0.85 gm의 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상; 아세토니트릴(100%)을 사용하는 키랄 분리로 라세미 혼합물(0.8 gm)을 단리하여 0.33 gm 및 0.36 gm의 이성질체 1 및 이성질체 2를 각각 실시예 14 및 실시예 15로서 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 576.2 [M+H]+. HPLC 순도: 96.72%.

실시예 14: 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 576.2 [M+H]+. HPLC 순도: 97.62%.

실시예 15: 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 576.2 [M+H]+. HPLC 순도: 97.31%.

실시예 16: 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 이를 수득하였다. 순수 분획을 수집하고 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(0.61 gm, 34.51%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 8.20-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 4H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 7H), 3.02-2.98 (m, 5H), 2.25-2.23 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 1H). MS (m/z): 576.25 (M+1). HPLC 순도: 95.04%.

실시예 17: 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상; 아세토니트릴(100%)을 사용하는 키랄 분리로, 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴의 라세미 혼합물(0.57 gm)로부터 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 단리하였다(0.13 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (bs, 1H), 4.86 (bs, 2H), 4.51-4.43 (m, 4H), 4.01-3.84 (m, 4H), 3.59-3.35 (m, 4H), 3.23-3.11 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 1H). MS (m/z): 576.5 [M+H]+. HPLC 순도: 96.8%.

실시예 18: 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상; 아세토니트릴(100%)을 사용하는 키랄 분리로, 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴의 라세미 혼합물(0.57 gm)로부터 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 단리하였다(0.125 gm). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.19-8.17 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 4H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.11-3.10 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.78-2.75 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 1H). MS (m/z): 576.5 [M+H]+. HPLC 순도: 93.99%.

실시예 19: 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19J를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸 피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하고, 이를 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%)로 추가로 정제하여, 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸 피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 백색 고형분으로서 수득하였다(0.05 gm). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 8.00-7.96 (m, 1H), 7.64 (m, J = 6 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 3H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.44-3.24 (m, 4H), 2.95-2.79 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (bs, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H). MS (m/z): 592.5 (M+1). HPLC 순도: 98.62%.

실시예 20: 1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%)으로 정제하여; 1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다 (0.09 gm, 26.6%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 8.19-8.17 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.92 (bs, 2H), 4.50-4.43 (m, 3H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 6H), 3.09-2.71 (m, 8H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 1H). MS (m/z): 594.4 (M+1). HPLC 순도: 95.35%.

실시예 21: (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(이소퀴놀린-4-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%)으로 정제하여; (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(이소퀴놀린-4-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다(0.04 gm, 12%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 9.05 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 4H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 6H), 3.19 (bs, 1H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H). MS (m/z): 538.5 (M+1). HPLC 순도: 97.64%.

실시예 22: (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴놀린-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A[물(10 mM NH₄HCO₃)], B(ACN), B%: 42%-72%)으로 정제하여; (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(이소퀴놀린-4-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다(0.04 gm, 12%). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 9.05 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 4H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 6H), 3.19 (bs, 1H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H). MS (m/z): 538.5 (M+1). HPLC 순도: 97.64%.

실시예 23: 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: DCM(80 mL) 중 중간체 9(8 gm, 0.014 mol)에 DIPEA(5.1 ml, 0.028 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, DCM(15 mL) 중 아크릴로일 염화물(1.7 mL, 0.021 몰)의 용액을 적가하고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이동상으로서 메탄올:DCM(5%)을 사용하는 TLC로 반응 완료를 확인하였다. NaHCO₃의 포화 용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 추가로 교반한 다음, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃(10 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC; 컬럼: TriArt C18*250*20*mm*5 um 이동상: H₂O 중 0.1% NH₃, B:ACN(25:75)으로 정제하여 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다 (1.2 g). 1H-NMR (400 MHz) (CDCl3): 7.77 -7.75 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 6.59 (bs, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.32-4.12 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.52-2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.82-1.78 (m,1H), 1.76-1.72 (m, 6H). MS (m/z): 610.4 (M+1). HPLC 순도: 97.16%.

1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴(1.2 gm)의 라세미 혼합물을 CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상;아세토니트릴(100%):0.1% DEA를 사용하는 키랄 분리로 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴(이성질체 1)(0.51 gm) 및 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카보니트리딘(이성질체 2)(0.49 gm)을 수득하였다.

실시예 24: 1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴(이성질체 1): 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.22-3.05 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H). MS (m/z): 610.4 [M+H]+. HPLC 순도: 97.6%. 키랄 순도: 99.01%.

실시예 25: 1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴(이성질체 2)(화합물 A): 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.23-3.04 (m, 4H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01-1.73 (m, 5H). MS (m/z): 610.4 [M+H]+. HPLC 순도: 98.9%, 키랄 순도: 99.6%

실시예 26: 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 0℃의 에틸 아세트산(10.8 mL) 중 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 염산염(1.8 gm, 0.00324 mol)의 현탁액에 트리에틸아민(3.6 mL, 0.02592 mol), 2-플루오로프로프-2-엔산(0.58 gm, 0.00647 mol) 및 T3P(6.2 mL, 0.00972 mol, 에틸 아세트산 중 50 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 30분 동안 가온시키고, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨(40 mL)으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세트산(100 mL X 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-HPLC; 컬럼: Sunfire C18 150 x 50 mm x 10 μm, 이동상: A: 물(10 mM NH₄HCO₃), B: ACN, B%: 25%-55%로 정제하여, 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다(0.42 gm, 20.64%).

실시예 27: 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상; 아세토니트릴(100%)을 사용하는 키랄 분리로, 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴의 라세미 혼합물(0.42 gm)로부터 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 단리하였다(0.075 gm, 키랄 순도: 99%). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49.7.42 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.09-3.81 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H). MS (m/z): 628.3 [M+H]+. HPLC 순도: 97.6%.

실시예 28: 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: CHIRALCEL-ODH(4.6 X 250 mm) 5 μm 및 이동상; 아세토니트릴(100%)을 사용하는 키랄 분리로, 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴의 라세미 혼합물(0.42 gm)로부터 6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 단리하였다(0.095 gm, 키랄 순도: 99%). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49.7.42 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.09-3.81 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.89-1.61 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H). MS (m/z): 628.3 [M+H]+. HPLC 순도: 97.6%.

실시예 29: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 4(0.2 g, 0.5 mmol)의 용액을 건조 DCM(10 ml) 중에 용해시킨 다음, DIPEA(0.3 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아크릴로일 염화물(0.053 g, 0.6 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 고형분 화합물을 수득하였다; 수율(20 mg). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.29 (m, 5H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H,), 5.75-5.73 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H).,MS (m/z): 422.19 [M+H]+. HPLC 순도: 97.38%.

실시예 30: N-(1-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드: 중간체 7(0.2 g, 52 mmol)의 용액을 건조 DCM(10 ml) 중에 용해시킨 다음, DIPEA(0.23 g, 157 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아크릴로일 염화물(0.2 g, 62 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 고형분 화합물을 수득하였다; 수율(25 mg). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.32 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 5H), 6.31-6.27 (m, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H,), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41(d, 1H),4.41-4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H), MS (m/z): 402.21 [M+H]+. HPLC 순도: 97.00%.

실시예 31: N-(1-(6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드: 중간체 6(0.12 g, 31 mmol)의 용액을 건조 DCM(10 ml) 중에 용해시킨 다음, DIPEA(0.17 g, 91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아크릴로일 염화물(0.033 g, 35 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 고형분 화합물을 수득하였다; 수율(25 mg). 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.27 (m, 5H), 6.30-6.27 (m, 1H), 6.08-6.03 (m, 1H,), 5.67-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41(d, 1H),4.14-4.10 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.64-2.61 (m, 5H), 2.21-2.02 (m, 3H),MS (m/z): 436.12 [M+H]+. HPLC 순도: 96.25%.

실시예 32: 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:중간체 7D를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 20 mg의 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.38-7.26 (m, 5H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.34-6.31 (m, 2H), 5.75-5.73 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 9H), 3.33 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 4H) 526.27 [M+H]+. HPLC 순도: 97.67%

실시예 33: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일 아크릴레이트:중간체 6A1을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 50 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일 아크릴레이트를 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 500 MHz): δ 7.37-7.33 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 2H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.40 (bs, 4H), 2.70-2.66 (m, 4H). MS (m/z): 458.25 [M+H]+. HPLC 순도: 96.00%.

실시예 34: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:중간체 6B를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 70 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36(m, 4H), 7.30(m, 1H), 6.58(m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.74(m, 1H), 3.81(m, 4H), 3.77(s, 4H), 3.71(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.60(m, 4H), 3.34(s, 4H), 2.60(s, 4H). MS (m/z): 473 [M+H]+. HPLC 순도: 99.75%.

실시예 35: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 6D를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 30 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.39-7.33 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.74-5.71 (m, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 6H), 3.33 (bs, 4H), 2.59(bs, 4H), 2.55-2.53 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). HPLC 순도: 99.06%

실시예 36: 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 70 mg의 1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.33 (m, 5H), 6.57(m, 1H), 6.35(m, 1H), 5.79(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.66(m, 7H), 3.53(s, 1H), 3.22(s, 1H), 2.91(q, 2H), 2.73(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.60(m, 4H), 2.52(s, 2H), 2.37(s, 3H). MS (m/z): 525 [M+H]+. HPLC 순도: 97.00%.

실시예 37: 6-(1-나프토일)-1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 40 mg의 6-(1-나프토일)-1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.93-7.80 (m, 3H), 7.54-7.32 (m, 4H), 6.59-6.51 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2 H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 4H), 2.61-2.57(m, 1H), 2.54-2.49 (s, 4H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 3H). HPLC 순도: 88.73%

실시예 38: (S)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 7F를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 95 mg의 (S)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.39-7.27 (m, 5H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.24 (s, 3H). MS (m/z): 500.02 [M+H]+. HPLC 순도: 95%.

실시예 39: (R)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 7E를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 114 mg의 (R)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 500 MHz): δ 7.39-7.35 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 4H), 3.62-3.35 (m, 4H), 3.31-3.17 (m, 3H), 2.67-2.65 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.15-1.14 (m, 3H). MS (m/z): 500 [M+H]+. HPLC 순도: 96.42%.

실시예 40: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:중간체 6A1을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 30 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 500 MHz): δ 12.13 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 3.78 (bs, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.53 (bs, 2H), 3.42 (bs, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H). MS (m/z): 404 [M+H]+. HPLC 순도: 99.79%.

실시예 41: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19M을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 113 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 500 MHz): δ 8.21-8.19 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.19-7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.42-6.33 (m, 2H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.86-5.74 (m, 2H), 4.39 (bs, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.75-3.71 (m, 6H), 3.42 (bs, 6H), 2.87 (bs, 2H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). MS (m/z): 523 [M+H]+. HPLC 순도: 95.75%.

실시예 42: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 6F를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 65 mg(0.065 gm)의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 500 MHz): δ 7.39-7.33 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 3.76 (bs, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.58 (bs, 4H), 3.32 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 1.65 (bs, 6H). MS (m/z): 471 [M+H]+. HPLC 순도: 99.53%.

실시예 43: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 6E를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 110 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.36-6.31 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 3.91-3.72 (m, 8H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H). MS (m/z): 483 [M+H]+. HPLC 순도: 99.8%.

실시예 44: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19N을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 150 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.21(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.34(s, 1H), 5.75(m, 1H), 4.38(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.63(m, 4H), 3.37(m, 6H), 2.83(d, 2H), 1.68(m, 6H), MS (m/z): 507[M+H]+. HPLC 순도: 98.89%.

실시예 45: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 10A를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 52 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.33 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.79-3.77 (bs, 4H), 3.70-3.66 (bs, 4H), 3.36 (bs, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.61-2.59 (bs, 4H), 2.51 (bs, 3H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.06-2.-01 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 3H). MS (m/z): 502 [M+H]+. HPLC 순도: 96.86%.

실시예 46: 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:중간체 19K를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 85 mg의 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H),7.45-7.41 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.37-6.31 (m, 2H), 5.77-5.73 (m, 2H), 4.40 (s, 2 H), 3.84 (bs, 4H), 3.72 (bs, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 6H), 2.88(bs, 2H). 562 [M+H]+. HPLC 순도: 98.56%

실시예 47: 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19L을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 60 mg의 1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 7.63-7.61(m, 1H), 7.45-7.44(m, 2H), 7.33-7.29(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.37-6.31(m, 2H), 5.77-5.72(m, 2H), 4.43(s, 2 H), 3.88(bs, 4H), 3.72-3.66(m, 8H), 3.43-3.40(m, 6H), 2.84-2.82(m, 2H). 568.41[M+H]+. HPLC 순도: 99.38%

실시예 48: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19P를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 55 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18(m, 1H), 7.88-7.65(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H),7.45-7.41(m, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 5.77-5.74(m, 1H), 4.40(s, 2 H), 3.83-3.72(m, 6H), 3.65-3.63(m, 6H), 3.41(bs, 4H), 3.40-3.35(m, 2H), 2.87(s, 2H), 1.20-1.16(m, 3H). 564.11[M+H]+. HPLC 순도: 97.59%

실시예 49: 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:

단계 1: 삼차-부틸 4-(4-시아노-6-(나프탈렌-1-일)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트를, 출발 물질 및 반응물을 필요에 따라 변경시켜 실시예 41에 대해 전술한 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하여, 150 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 609.34 [M+H]⁺.

단계 2: (단계 1의 중간체를 사용하는) 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 85 mg의 3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H),7.46-7.42(m, 1H), 7.19-7.18(m, 1H), 6.63-6.56(m, 1H), 6.36-6.31(m, 1H), 5.76-5.73(m, 1H), 4.40(s, 2 H), 3.84-3.72(m, 6H), 3.67-3.62(m, 6H), 3.40-3.36(m, 6H), 2.88-2.87(m, 2H), 2.43-2.38(m, 2H), 1.22-1.17(m, 3H). 564.52[M+H]+. HPLC 순도: 97.49%

실시예 50: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-모르폴리노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 80 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-모르폴리노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18(m, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H),7.45-7.41(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.64-6.57(m, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 5.77-5.74(m, 1H), 4.39(s, 2 H), 3.84-3.82(m, 6H), 3.72-3.64(m, 6H), 3.41(bs, 4H), 2.88(s, 2H). 509.44[M+H]⁺. HPLC 순도: 95.74%

실시예 51: 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19R을 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 75 mg의 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.21-8.18(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.52-7.50(m, 2H),7.45-7.42(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.64-6.57(m, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 5.77-5.74(m, 1H), 4.40(s, 2 H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.67-3.65(m, 4H), 3.62-3.60(m,6H), 3.40(bs, 6H), 2.88(s, 2H), 2.14(m, 3H). 550.51[M+H]+. HPLC 순도: 98.69%

실시예 52: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19O를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 60 gm의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.22-8.19(m, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.53-7.49(m, 2H),7.48-7.41(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.66-6.58(m, 1H), 6.37-6.32(m, 1H), 5.77-5.74(m, 1H), 4.39(s, 2 H), 4.17-4.14(m, 2H), 3.84-3.81(m, 2H), 3.79-3.72(m, 5H), 3.39(bs, 5H), 2.88(s, 2H), 2.74-2.68(m, 2H), 1.25-1.20(m, 6H). 535.35[M+H]+. HPLC 순도: 99.19%

실시예 53: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 중간체 19Q를 사용하는, 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 61 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.20-8.18(m, 1H), 7.88-7.86(m, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.65-6.58(m, 1H), 6.38-6.33(m, 1H), 5.78-5.75(m, 1H), 4.40(s, 2 H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.71-3.68(m, 6H), 3.49(bs, 4H), 3.43-3.378(m, 6H), 2.88(s, 2H), 2.86-2.83(s, 2H). 586.07[M+H]+. HPLC 순도: 98.43%

실시예 54: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:

단계 1: 1-메틸 피페라진 대신 1-에틸 피페라진 및 중간체 5A를 사용하는, 실시예 41에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 삼차-부틸 4-(4-시아노-3-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제조하여, 120 mg의 원하는 중간체를 수득하였다. 581.35[M+H]⁺.

단계 2: (단계 1의 중간체를 사용하는) 실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 45 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.20-8.18(m, 1H), 7.87-7.86(m, 1H), 7.63-7.62(m, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.64-6.58(m, 1H), 6.41-6.33(m, 1H), 5.77-5.75(m, 1H), 4.39(s, 2 H), 3.84-3.72(m, 9H), 3.49-3.43(m, 7H), 2.88(s, 4H), 2.80-2.78(m, 2H), 1.33-1.23(m, 3H). 536.13[M+H]+. HPLC 순도: 98.10%

실시예 55: (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 50 mg의 (S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.41 (bs, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 6H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.88 (bs, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 3H). MS (m/z): 537.24 [M+H]+. HPLC 순도: 97.91%.

실시예 56: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:실시예 1에 대해 전술한 바와 같은 방법을 사용하여, 60 mg의 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.89-7.86(m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.53-7.52(m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.86-3.75 (m, 4H), 3.45 (bs, 6H), 2.99 (bs, 2H). MS (m/z): 424.13 [M+H]+. HPLC 순도: 99.08%.

실시예 57: 1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴: 0℃의 에틸 아세트산(19 mL) 중 6-(나프탈렌-1-일)-1-(피페라진-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 염산염(0.30 g, 0.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.62 mL, 4.4 mmol), 2-플루오로프로프-2-엔산(0.086 mL, 1.1 mmol) 및 T3P(0.98 mL, 1.65 mmol, 에틸 아세트산 중 50 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 30분 동안 가온시키고, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(20 mL)으로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세트산(2 X 20 mL)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 4% MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 분획을 감압 하에 농축시켜 0.06 gm의 1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴을 수득하였다. 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): δ 8.20-8.18 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 5.39-5.16 (m, 2H), 4.40 (bs, 2H), 3.77 (bs, 6H), 3.66-3.63 (m, 6H), 3.43 (bs, 6H), 2.88 (bs, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.18-1.68 (m, 3H). MS (m/z): 582.26 [M+H]+. HPLC 순도: 98.33%.

전술한 실시예 및 다른 예시된 화합물 중 어느 하나를 제조하는 데 필요한 다른 중간체는, 본원에서 고려되는 바와 같은 전술한 중간체 및 화합물을 합성하는 데 필요한 모든 가능한 변형과 함께, 전술한 바와 같은 일반 및 특정 방법을 사용하여 합성될 수 있다.

파트 C: 생물학적 활성

본 발명의 화합물의 생물학적 및/또는 약리학적 특성은 다양한 검정에 의해 확인될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 수행될 수 있는 생물학적 및/또는 약리학적 검정이 아래에 예시된다.

시험 1: NCI-H358 및 MIAPACA-2 세포주에서의 시험관 내 세포 증식 분석

성장 억제 검정은 10% FBS 보충 배지를 사용하여 수행된다. 세포는 96-웰 플레이트에 1500-6,000 세포/웰의 원하는 농도로 시딩된다. 1 내지 30 uM의 농도 범위의 시험 화합물을 24시간 후에 첨가한다. (시험 화합물의 첨가 전) 0시간 및 시험 화합물의 첨가 후 72시간차에서의 감소를 측정하기 위해 CCK-8 키트를 사용하여 성장을 평가한다. 450 nm의 파장에서의 BIO-RAD iMark Microplate 또는 임의의 동등한 마이크로플레이트 판독기로 흡광도를 판독한다. 데이터를 분석하고, 이에 따르는 대조군과 비교하여 시험 화합물에 기인하는 억제 백분율을 계산한다.

시험 2: KRASG12 세포주에서의 시험관 내 세포 증식 분석

성장 억제 검정은 10% FBS 보충 배지를 사용하여 수행되었다. 세포를 원하는 수의 웰을 갖는 웰 플레이트에 1000-6,000 세포/웰의 원하는 농도로 시딩하였다. 원하는 농도 범위의 시험 화합물을 24시간 후에 첨가하였다. (시험 화합물의 첨가 전) 0시간 및 시험 화합물의 첨가 후 3일차(2D) 또는 7일차(3D)에서의 감소를 측정하기 위해 Cell Titer-Glo(CTG, Cell Signaling)를 사용하여 성장을 평가하였다. 사전에 결정된 파장, 예를 들어, 450 nm에서의 BIO-RAD iMark Microplate 또는 임의의 동등한 마이크로플레이트 판독기로 흡광도를 판독하였다. 데이터를 분석하고, 이에 따르는 각각의 시험 화합물에 대한 억제 백분율 및/또는 IC50을 계산하였다.

결과: 선택성을 포함하는, 다양한 세포주에 대한 대표적인 화합물 A의 데이터를 제공한다.

시험 3: 뉴클레오티드 교환 검정

K-Ras에 대한 GTP 결합을 검출하는 HTRF-기반 뉴클레오티드 교환 검정

인간 KRAS G12C 단백질(아미노산 2-169에 상응함)을 a-GST Tb 항체(1.5x 용액)와 혼합하고, 해당 용액의 10 uL를 반응 웰에 첨가하였다. 이어서, 음향 디스펜서(Echo, Labcyte)를 사용하여 화합물(각각 10개의 농도 또는 약 300 um 또는 100 μM 또는 50 uM의 시작 농도를 사용하는, 연속 희석에 대한 위한 3배 또는 임의의 배수에서의 임의의 선택된 농도)을 반응 웰에 전달하고, Kras/aGST-Tb 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 동안 인큐베이션한 후, 5 μL의 SOS1/GTP 용액(SOS1-(아미노산 564-1049에 상응함) 및 반응 완충액-20 mM Hepes, pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0,05% BSA, 0.0025% NP40을 사용하여 제조된 GDP-DY-647P1)을 반응 웰에 첨가하여 교환 반응을 개시하였다. 337 nm의 여기 파장 및 665 및 620 nm의 방출 파장에서, 마이크로플레이트 판독기 PEHRAstar(BMG Labtech)를 이용하여 HTRF 기반 SOS1 매개 GDP의 GTP로의 교환을 측정하였다. SOS1가 없는 반응물 또는 최고 대조군 화합물 농도를 블랭크로서 사용하였으며, 억제(%)를 계산하고/하거나 S자형 투여량 반응(가변 기울기) 방정식을 사용하여 IC50을 결정하였다. 대표적인 화합물 A(Cpd A)는 < 10 nM의 IC50을 나타냈다.

시험 4: 단백질 단백질 상호작용 검정(PPI 검정): cRAF 단백질에 대한 KRAS의 결합(KRAS:cRAF)을 검출하는 HTRF 기반 PPI 검정

5 μL의 3x 인간 KRAS G12C 단백질(b-Kras G12C(GppNHp); 아미노산 2-169에 상응함)을 검정 웰에 전달하였다. 음향 기술(ECHO, Labcyte)을 사용하여 화합물(10 μM의 시작 농도에서 3배 연속 희석으로 10개-농도 IC50 모드에서 2회 시험함)을 검정 웰에 첨가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 5 uL의 3 x cRAF 단백질(아미노산 2-303에 상응하는 GST-cRAF)을 검정 웰에 첨가하였다. 30분 동안 인큐베이션한 후, MAb 항 GST-Tb(Cisbio 61GSTTLB) 및 스트렙타비딘(Streptavidin)-XL665(Cisbio 610SAXLB) 크립테이트(cryptate)를 함유하는 5 uL의 3 x 검출 혼합물을 검정 웰에 첨가하였다. 60-120분의 인큐베이션 후, 337 nm의 여기 파장 및 665 및 620 nm의 방출 파장에서, 마이크로플레이트 판독기 PEHRAstar(BMG Labtech)를 사용하여 HTRF 기반 신호를 측정하였다. 최고 농도의 화합물에서의 활성이 65% 미만일 때 S자형 투여량 반응(가변 기울기) 방정식을 사용하여 IC50을 결정하였다.

시험 5: 웨스턴 블롯팅을 사용한 NCI-H358 및 MIA PaCa-2 세포에서의 바이오마커 평가

대조군 및 시험 샘플 둘 모두를 나타내는 RIPA 용해 완충액을 사용하여 단백질 용해물을 제조하였다. 본 발명에서, 단백질 용해물은, 본 발명의 대표적인 실시예로 치료된 NCI-H358 및 MIA PaCa-2 세포를 사용하여, 시간 경과에 따라, pERK의 조절을 측정하기 위한 9-포인트 농도-반응을 사용하여 제조되었다. 총 단백질을 브래드포드(Bradford) 방법으로 추정하고, Bio-Rad imark 판독기를 사용하여 595 nm에서 흡광도를 측정하였다. 단리된 총 단백질을 10% SDS PAGE 전기영동 상에서 분리하고, 이를 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 이동 후, PBST(0.1% tween-20) 중에서 제조된 5% BSA를 사용하여 막을 실온에서 1시간 동안 차단하고, 1 x PBS 및 PBST로 세척하였다. 이어서, 막을, Invitrogen^TM, ThermoFisher Scientific USA로부터 조달된 pERK(MA5-15173), ERK(MA5-15134)와 같은 토끼 단클론 일차 항체로 프로빙하였다. 5% BSA, 0.1% tween-20 용액 중에서 일차 항체(1:2000 희석물)을 4℃에서 밤새 제조하였다. 이를 일차 항체 막과 함께 인큐베이션한 후, 1 x PBS 및 PBST로 3회 세척한 다음, (Invitrogen^TM으로부터의) 염소 항-토끼 이차 IgG HRP 접합체(1:10000 희석물, 3% 탈지유, 0.1% tween-20 중에서 제조됨)와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, Bio-Rad Chemidoc^TM Imager 시스템에서 G-biosciences femto LUCENT^TM PLUS-HRP 화학발광 시약을 사용하여 블롯을 세척하고 현상하였다. 블롯 상의 생성된 밴드를 Image J 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다.

결과: 시험된 대표적인 화합물은 KRAS 신호전달을 나타내는 하류 바이오마커인 pERK의 투여량 및 시간 의존적 조절을 입증하였다.

시험 6: NCI-H358 인간 비소세포 폐암 이종이식편을 보유한 암컷 Balb/c 누드 마우스에서의 본 발명의 화합물의 항종양 효과

NCI-H358 이종이식편을 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물을 시험하였으며, 여기에서, NCI-H358 세포를, 폐암을 대표하는 마우스 모델에서, 대조군(비히클 치료, G1) 및 2개의 치료 코흐트/군, 즉 각각의 코흐트/군에 대해 표준으로서의 파클리탁셀(Paclitaxel)(10 mg/kg Q3D, IV, G3) 및 시험 화합물(100 mg/kg QD, 화합물 A, G3)을 사용하는, 2개의 상이한 코호트/군으로 접종하였다. 최대 종양 성장이 > 200 mm³에 도달했을 때 치료를 개시하고, 비히클이 2000 mm³의 최대 종양 부피에 도달할 때까지 치료를 계속하였다.

결과:

시험 화합물은 > 65%의 종양 성장 억제(TGI)를 나타냈으며, 3일차부터 종양 부피의 통계적으로 유의한(P<0.01^) 감소가 관찰되었다(n=5). 시험 화합물은 10 mg/kg Q3DX3주 IV에서의 파클리탁셀과 비교하여 종양 부피의 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다. 21일의 연구 기간 동안 전체 체중에 대한 유의한 효과는 관찰되지 않았다.

본 발명은 특정 기능 및 이의 관계의 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 위에서 설명되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 본 명세서의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 특정 기능 및 이의 관계가 적절히 수행되는 한, 대한적인 경계가 정의될 수 있다.

특정 구현예에 대한 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 성질을 충분히 완전하게 드러낼 것이며, 이는 당업자가 당업계의 지식 내에서의 지식을 적용함으로써, 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않고 과도한 실험 없이 이러한 특정 구현예와 같은 다양한 응용예에 용이하게 변형 및/또는 적용할 수 있게 할 것이다. 따라서, 이러한 적용 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하며, 개시된 구현예의 균등물의 의미 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원의 문구 또는 용어는 제한하고자 하는 것이 아닌 설명의 목적을 위한 것이며, 당업자는 본 명세서의 용어 또는 문구를 교시 및 지침을 고려하여 해석하여야 한다는 것을 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식 (A)의 화합물,

또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체로서, 식 중,
A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p-, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)-, -NR^x-, -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택되고;
A₂는 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p-, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)-, -NR^x-, -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택되고;
Cy¹은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;
Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 선택적으로 E로 치환되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;
여기에서, E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자체" 또는 "친전자성 모이어티"이고;
R은 각각의 경우, CN(시아노), COOH, CONH₂, SO₃H, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c, -NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되고;
R¹은 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c, -NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되고;
R^a는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, -C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^b-OR^c, -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c, -NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^c C(=S)R^z 로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 동일하거나 상이할 수 있는, O, NRa 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 옥소(C=O), 이미노(=NR^b), C=S(O)_p, 또는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, R^x 및 R^y중 임의의 2개는 공통 원자에 결합될 경우 연결되어, (i) 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 14원 고리, 또는 (ii) 옥소(=O), 티오(=S) 또는 이미노(=NR^x)기를 형성할 수 있고;
R^x 및 R^z는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로겐, -OR^a, -COOR^a, -S(=O)q-R^a, -NR^aR^b, -C(=Z)-R^a, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 O 또는 S로부터 선택되고;
p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
하기 화학식 (A-I)의 화합물,

또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체로서, 식 중,
A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p-, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)-, -NR^x-, -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택되고;
Cy¹은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;
Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 선택적으로 E로 치환되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;
여기에서, E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자체" 또는 "친전자성 모이어티"이고;
R¹은 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c, -NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되고;
R^a는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, -C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^b-OR^c , -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^a 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 옥소(C=O), 이미노(=NR^b), C=S(O)_p, 또는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, R^x 및 R^y중 임의의 2개는 공통 원자에 결합될 경우 연결되어, (i) 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 14원 고리, 또는 (ii) 옥소(=O), 티오(=S) 또는 이미노(=NR^x)기를 형성할 수 있고;
p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
하기 화학식 (A-II)의 화합물,

또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체로서, 식 중,
A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 C_1-4 알킬, 치환 또는 비치환 C_2-4 알케닐, 치환 또는 비치환 C_2-4 알키닐, 치환 또는 비치환 C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C_3-10 헤테로시클로알킬, -(CR^bR^c)_p-, -O-, -S-, -S(=O)_p-, -C(=O)-, -NR^x-, -CO-NR^x- 및 -NR^x-CO-로부터 독립적으로 선택되고;
Cy¹은 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되고;
Cy²는 치환 또는 비치환 헤테로시클릴이며, 이는 선택적으로 E로 치환되고;
여기에서, E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자체" 또는 "친전자성 모이어티"이고;
R¹은 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c, -NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되고;
R^a는 각각의 경우, 수소, 하이드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, -C(=O)OR^b, -C(=O)R^b, -C(=S)R^b, -C(=O)NR^bR^c, -C(=O)ONR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^b-OR^c , -NR^bC(=O)NR^bR^c, -NR^bS(=O)R^c, -NR^bS(=O)₂R^c, -NR^b-OR^c, =N-NR^bR^c, -NR^bC(=O)OR^c, -NR^bC(=O)R^c, -NR^bC(=S)R^c,-NR^bC(=S)NR^bR^c, -SONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c, -OR^b, -OR^bC(=O)NR^bR^c, -OR^bC(=O)OR^c, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^bR^c, -R^bNR^cC(=O)R^b, -R^bOR^c, -R^bC(=O)OR^c, -R^bC(=O)NR^bR^c, -R^bC(=O)R^c, -R^bOC(=O)R^c, -SR^b, -SOR^c, -SO₂R^b, -CR^bR^cC(=O)R^b 또는 -CR^bR^cC(=S)R^z로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^a 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있거나; 동일한 탄소 원자에 부착된 임의의 2개의 R^a는 연결되어, 옥소(C=O), 이미노(=NR^b), C=S(O)_p, 또는 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 시클로알케닐, 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리, 치환 헤테로시클릴알킬 고리, 또는 치환 또는 비치환 아미노로부터 독립적으로 선택되거나, R^x 및 R^y중 임의의 2개는 공통 원자에 결합될 경우 연결되어, (i) 동일하거나 상이할 수 있는, O, NR^x 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화 3 내지 14원 고리, 또는 (ii) 옥소(=O), 티오(=S) 또는 이미노(=NR^x)기를 형성할 수 있고;
p는 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 여기에서 각각의 R^b 및 R^c는 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 여기에서 R^b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^c는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 여기에서 R^b는 수소이고, R^c는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하거나 -CH₂ 또는 -(C=O)인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A₂는 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 여기에서 R^b 및 R^c 각각은 수소, 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A₂는 부재하거나 -CR^bR^c-이고; 여기에서 R^b는 독립적으로 메틸 또는 에틸이고, R^c는 수소인, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A₂는 부재하는, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 다음으로부터 선택되는, 화합물:

.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬로부터 선택되는 환형 기(여기에서 각각의 기는 선택적으로 E 기로 추가로 치환됨)로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Cy²는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A₂-Cy²-E는 다음으로부터 선택되는, 화합물:

.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, A₂-Cy²-E는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R은 시아노(CN)인, 화합물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소, 할로겐, OR^b, S-R^b, -S(=O)pR^b-, -C(=O)-R^b, -NR^bR^c, -CO-NR^bR^c- 및 -NR^b-CO-R^c로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -O-R^b인, 화합물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 -NR^bR^c인, 화합물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 다음으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물:

.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R^a는 수소 또는 치환 또는 비치환 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R^a는 C=O(옥소)기를 형성하는, 화합물.
하기 화학식 (A-III)의 화합물,

또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체로서, 식 중,
A₁은 부재하거나 치환 또는 비치환 알킬이고;
Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
R¹은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬, -NR^bR^c 또는 -OR^b로부터 선택되고;
R^b 및 R^c는 각각의 경우, 수소, 치환 또는 비치환 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R^b 및 R^c의 변수는 이들이 부착한 질소와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
X¹은 C 또는 N이고;
X²는 -N-E 또는 CH₂-E, O 또는 S로부터 선택되고;
여기에서, E는 공유 결합을 형성할 수 있는 기 또는 공유 결합을 형성할 수 있는 "친전자체" 또는 "친전자성 모이어티"이고;
R^y는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환 알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 이의 동위원소, 이의 전구약물, 이의 N-산화물, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하거나 메틸인, 화합물.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, A₁은 부재하는, 화합물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴인, 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 할로겐, 하이드록시 또는 치환 또는 비치환 알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프탈렌으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Cy¹은 할로겐, 하이드록시 또는 치환 또는 비치환 알킬로 선택적으로 치환된 퀴놀린 또는 퀴나졸린으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 수소, 할로겐,
으로부터 선택되는, 화합물.
제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, X¹은 N인, 화합물.
제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, X²는 -N-E 또는 CH₂-E 또는 O로부터 선택되고, 여기에서 E는
으로부터 선택되는, 화합물.
제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X²는 -N-E 또는 CH₂-E 또는 O로부터 선택되고, 여기에서 E는 으로부터 선택되는, 화합물.
제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
A₁은 부재하거나 메틸이고;
Cy¹은 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되고;
R¹은 수소, 할로겐,
으로부터 선택되고;
X¹은 N이고;
X²는 -N-E 또는 CH₂-E 또는 O로부터 선택되고, 여기에서 E는,
으로부터 선택되는, 화합물.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2-모르폴리노에톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(2-오르폴리노에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
3-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-1-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴나졸린-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-1-(4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(4-(2-플루오로아크릴로일)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴.
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(이소퀴놀린-4-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(퀴놀린-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:
1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
N-(1-(6-벤질-3-클로로-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
N-(1-(6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-1-일)피페리딘-4-일)아크릴아미드;
1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-4-시아노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일 아크릴레이트;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-모르폴리노-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(1-나프토일)-1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(R)-1-(4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-6-벤질-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-(2-플루오로피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(피페리딘-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-벤질-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1,3-비스(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(벤조[b]티오펜-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
3-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-모르폴리노-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
(S)-1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-3-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-(4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-6-(나프탈렌-1-일)-3-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴:
1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
1-(4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
1-((R)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
1-((S)-4-아크릴로일-3-(시아노메틸)피페라진-1-일)-6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴;
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-(3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((S)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴
및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
6-(8-클로로나프탈렌-1-일)-1-((R)-3-(시아노메틸)-4-(2-플루오로아크릴로일)피페라진-1-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-4-카르보니트릴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
다음으로부터 선택되는, 화합물:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제59항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제54항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제1항 내지 제54항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 상기 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제55항에 있어서, 적어도 하나의 다른 항암제, 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 또는 이들의 혼합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
KRAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제54항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제1항 내지 제54항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 암 또는 RAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 암 또는 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제54항의 화합물의, 용도.
대상체에서 암 또는 RAS 매개 장애, 특히 KRAS G12C 매개 암 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제54항의 화합물의, 용도.
고형 암 및, 보다 구체적으로, KRASG12 돌연변이를 갖는 고형 암과 같은 다양한 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제54항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암은: 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장(선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(선암종, 관형 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장(선암종, 빌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형 암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종성 종양, 지방종); 간: 간종(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 담도: 담낭 암종, 수포 암종, 담관암종; 뼈: 골형성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골외골증(골연화성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막종, 배아종(송과체부종양), 다형 교모세포종, 희소돌기아교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁(자궁내막 암종), 자궁경부(경부 암종, 종양-전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종), 과립-척막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상 생식종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 보트리오이드 육종(배아 횡문근육종), 난관(암종); 혈액학적: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종); 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 몰 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경아세포종으로부터 선택되는, 방법.
제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 폐암, 췌장암, 또는 대장암인, 방법.
제62항에 있어서, 암은 폐암인, 방법.
제62항에 있어서, 암은 비소세포 폐암인, 방법.
제62항에 있어서, 암은 췌장암인, 방법.
제62항에 있어서, 암은 대장암인, 방법.