KR20240052821A - 콘택트 렌즈 - Google Patents
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Abstract
방출가능하게 부착된 적어도 1종의 냉감제 및 적어도 1종의 TRPV1 억제제의 소정의 양을 갖는 콘택트 렌즈 뿐만 아니라 그를 제조하는 방법이 기재된다. 상기 콘택트 렌즈는 콘택트 렌즈 착용자가 편안하게 착용할 수 있고, 편안한 렌즈 착용 시간의 지속기간을 증가시키고/거나 렌즈 인식 이벤트를 감소시키고/거나 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서 콘택트 렌즈 건조감을 감소시킬 수 있고, 추가로 콘택트 렌즈를 처음에 사용할 때 또는 그후 짧은 시간에 임의의 자통감/작열감을 감소시키거나 또는 회피할 수 있다.
Description
본 발명의 분야는 콘택트 렌즈, 특히 유증상 콘택트 렌즈 착용자를 위한 보다 편안한 콘택트 렌즈에 관한 것이다.
전체 콘택트 렌즈 착용자의 추정 50%가 렌즈를 착용하는 동안 불편감을 경험하며, 콘택트 렌즈 착용자의 대략 25%는 렌즈 착용을 영구적으로 중단한다. 안구 건조감의 증상은 콘택트 렌즈 불만족에 대한 주요 원인이다. 콘택트 렌즈 재료의 발전에도 불구하고, 현재 상업적으로 입수가능한 콘택트 렌즈를 착용하는 동안 안구 건조감의 증상을 경험하는 콘택트 렌즈 착용자가 편안하게 착용할 수 있는 개선된 콘택트 렌즈가 여전히 요구된다.
게다가, 렌즈 인식의 감각은 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 콘택트 렌즈 불만족에 대한 주요 원인이다. 콘택트 렌즈 재료의 발전에도 불구하고, 현재 상업적으로 입수가능한 콘택트 렌즈를 착용하는 동안 렌즈 인식의 감각을 경험하는 콘택트 렌즈 착용자가 편안하게 착용할 수 있는 개선된 콘택트 렌즈가 여전히 요구된다.
각막은 신체에서 가장 조밀하게 신경분포된 조직이며, A-델타 및 C 일차 구심 섬유에 의해서만 신경분포된다. C 신경 섬유는 수초에 싸여져 있지 않고; A-델타 섬유는 약간의 수초에 싸여져 있지만, 이들이 각막에 들어간 후에는 각막을 투명하게 유지하기 위해 수초가 벗겨진다. 따라서, 신경 섬유의 두 가지 유형 모두 이들이 각막의 편평상피 층에 도달할 때 신경 말단이 노출된다. 이들 신경 말단에는 온도, 화학물질, 통증, 및 촉각을 감지하는 수용기가 위치해 있다. 이들 신경 말단에 존재하는 것으로 제시된 통증 수용기 (통증수용체)가 TRPV1이다.
유증상 콘택트 렌즈 착용자에게 해결책을 제공하려는 본 발명자들에 의한 연구에서 발생한 한 가지 기술적 문제는 콘택트 렌즈에 사용된 특정 조성물이 궁극적으로 유증상 콘택트 렌즈 착용자가 편안하게 착용할 수 있는 콘택트 렌즈를 제공할 수 있지만, 콘택트 렌즈를 눈에 처음에 삽입할 때 초기 자통감/작열감이 있을 수 있다는 것이다. 이러한 자통감/작열감으로 인해, 자통감/작열감이 일시적일지라도, 착용자는 콘택트 렌즈를 전혀 사용하지 않게 될 수 있다.
따라서, 특히 유증상 콘택트 렌즈 착용자를 위한 콘택트 렌즈로서, 유증상 렌즈 착용자가 콘택트 렌즈를 편안하게 착용할 수 있도록, 그리고 또한 있을 수도 있는 자통감/작열감이 차단 또는 감소될 수 있도록 처리된 콘택트 렌즈를 제공할 필요가 있다.
본 발명의 특색은 유증상 콘택트 렌즈 착용자를 포함한 모든 콘택트 렌즈 착용자가 편안하게 착용할 수 있는 콘택트 렌즈 (예를 들어, 히드로겔 콘택트 렌즈)를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 특색은 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서 편안한 렌즈 착용 시간의 지속기간을 증가시키고/거나 렌즈 인식 이벤트를 감소시키고/거나 콘택트 렌즈 건조감을 감소시킬 수 있으며, 추가로 콘택트 렌즈를 처음에 사용할 때 또는 그후 짧은 시간에 임의의 자통감/작열감을 감소시키거나 또는 회피할 수 있는 콘택트 렌즈 (예를 들어, 히드로겔 콘택트 렌즈)를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 특색은 2종의 작용제, 즉, 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서 편안한 렌즈 착용 시간의 지속기간을 증가시키고/거나 렌즈 인식 이벤트를 감소시키고/거나 콘택트 렌즈 건조감을 감소시키는 것을 촉진하거나 또는 제공하거나 또는 가능하게 하거나 또는 그에 기여할 수 있는 제1 작용제 및 콘택트 렌즈를 처음에 사용할 때 또는 그후 짧은 시간에 임의의 자통감/작열감을 감소시키거나 또는 회피하는 것을 촉진하거나 또는 제공하거나 또는 가능하게 하거나 또는 그에 기여할 수 있는 제2 작용제를 방출할 수 있는 콘택트 렌즈를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 특색 및 이점이 부분적으로 하기 상세한 설명에서 제시될 것이고, 부분적으로 하기 상세한 설명으로부터 알게 될 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 목적 및 다른 이점이 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 구체적으로 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
이들 및 다른 이점을 달성하기 위해, 그리고 본 발명의 목적에 따르면, 본원에서 구현되고 광범위하게 설명된 바와 같이, 본 발명은, 부분적으로, 방출가능하게 부착된 적어도 1종의 냉감제 및 적어도 1종의 TRPV1 억제제를 소정의 양으로 갖는 콘택트 렌즈에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 패키징 용액 중에 침지되고 패키지에 밀봉된 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈에 관한 것이다. 콘택트 렌즈는 a) 중합체성 렌즈 바디; b) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 적어도 1종의 냉감제의 소정의 양; 및 c) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되거나 또는 패키징 용액에 존재하는, 또는 둘 다인 적어도 1종의 TRPV1 억제제의 소정의 양을 포함한다.
추가로, 본 발명은 시력, 특히 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 본 발명의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 콘택트 렌즈를 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 중합성 조성물을 콘택트 렌즈 금형에서 중합시켜 중합체성 렌즈 바디를 수득하는 단계; 중합체성 렌즈 바디를 콘택트 렌즈 금형으로부터 제거하는 단계; 냉감제, TRPV1 억제제, 또는 이들 둘 다를 포함하는 적어도 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를 (1회 이상의 단계로) 추출하는 단계; 수화액 중에서 중합체성 렌즈 바디를 수화시켜 히드로겔 콘택트 렌즈를 수득하는 단계; 히드로겔 콘택트 렌즈를 패키징 용액과 함께 패키지에 밀봉하는 단계; 및 패키지를 오토클레이빙하는 단계를 포함한다.
추가로, 본 발명은 시력, 특히 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 본 발명의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈의 용도로서, 여기서 냉감제로 인한 임의의 자통감/작열감이 적어도 1종의 TRPV1 억제제에 의해 차단되거나 또는 감소되는 것인 용도에 관한 것이다.
상기 일반적 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다는 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이, 본 발명의 추가의 설명을 제공하도록 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
첨부 도면은 본 출원에 포함되어 그 일부를 구성하며, 본 발명의 특색들 중 일부를 예시한다. 도면은, 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하기 위해 제공된다.
도 1은 렌즈 착용 30일 후 WS12-방출 콘택트 렌즈 또는 대조군 렌즈에 대한 유증상 및 무증상 콘택트 렌즈 착용자의 선호도를 제시하는 박스 플롯이다.
각막은 신체에서 가장 조밀하게 신경분포된 조직이며, A-델타 및 C 일차 구심 섬유에 의해서만 신경분포된다. C 신경 섬유는 수초에 싸여져 있지 않고; A-델타 섬유는 약간의 수초에 싸여져 있지만, 이들이 각막에 들어간 후에는 각막을 투명하게 유지하기 위해 수초가 벗겨진다. 따라서, 신경 섬유의 두 가지 유형 모두 이들이 각막의 편평상피 층에 도달할 때 신경 말단이 노출된다. 이들 신경 말단에는 온도, 화학물질, 통증, 및 촉각을 감지하는 수용기가 위치해 있다. 온도를 감지하는 수용기 (TRPM8)와 상호작용하는 작용제 (즉, 냉감제)가, 콘택트 렌즈에 내포될 때, 일과 종료 시의 건조감을 개선시키고/거나 착용 30일 후 CLDEQ-8 스코어를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 일부 대상체의 경우에는, 삽입 시에 초기 자통감/작열감이 존재하며, 이는 감소하긴 하지만 30-일 기간의 종료 시에 사라지지 않을 수도 있다. 따라서, 물리적 및 화학적 자극을 감지하는 수용기 (TRPV1)와 상호작용하는 작용제 (즉, TRPV1 억제제)가, 콘택트 렌즈에 내포될 때, 삽입 시 이물감의 보고를 감소시키고 임의의 자통감/작열감을 감소시키거나 또는 제거할 수 있는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다.
한 가설은 냉감제 예컨대 TRPM8 효능제의 사용에 따른 자통감/작열감이 TRPV1을 통해 중추 신경계로 전달되는 통각과 연관되어 있다는 것이다. TRPV1 억제제를 냉감제와 함께 렌즈에 혼입함으로써, 자통감/작열감이 차단되거나 또는 감소된다.
두 가지 목적을 해결하기 위해 이들 2종의 작용제를 함께 사용하여, 이들의 상이한 방출 특징을 활용함으로써, 자통감/작열감이 TRPVI 억제제로 해결될 수 있고 삽입 시 그리고 하루 종일의 콘택트 렌즈 편안감이 냉감제로 개선될 수 있다.
본 발명은, 부분적으로, 콘택트 렌즈 (예를 들어, 히드로겔 콘택트 렌즈), 콘택트 렌즈의 용도, 및 콘택트 렌즈를 제조하는 방법에 관한 것이다. 1종 이상의 냉감제가, 특히 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서, 콘택트 렌즈 착용의 편안감을 개선시키는 양으로 착용 동안 렌즈로부터 방출되도록 1종 이상의 냉감제가 렌즈 내에 및/또는 상에 존재한다. 1종 이상의 TRPV1 억제제가 콘택트 렌즈를 처음에 사용할 때 또는 그후 짧은 시간에 착용자가 경험할 수 있는 임의의 자통감/작열감을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있는 양으로 착용 동안 렌즈로부터 방출되도록 1종 이상의 TRPV1 억제제가 렌즈 내에 및/또는 상에 추가적으로 (냉감제(들)와 함께) 존재한다. '그후 짧은 시간에'는, 예를 들어, 처음 1시간의 사용 이내 (예를 들어, 콘택트 렌즈를 눈에 처음에 삽입한 시점으로부터 처음 1시간 이내)일 수 있다. 이러한 시간은 콘택트 렌즈를 눈에 처음에 삽입한 후 처음 30분 이내, 또는 처음 15분 이내, 또는 처음 10분 이내, 또는 처음 5분 이내, 또는 처음 1분 이내, 또는 30초 이내일 수 있다.
본 발명은, 부분적으로, 패키징 용액 중에 침지되고 패키지 (예를 들어, 블리스터 패키지)에 밀봉된 미착용 멸균 콘택트 렌즈 (예를 들어, 히드로겔 콘택트 렌즈)에 관한 것이다. 바람직한 콘택트 렌즈, 즉, 히드로겔 콘택트 렌즈가 하기에서 논의되지만, 본 발명이 다른 콘택트 렌즈 유형에도 적용가능할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
미착용 히드로겔 콘택트 렌즈는 a) 중합체성 렌즈 바디; b) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 적어도 1종의 냉감제의 소정의 양; 및 c) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되거나 또는 패키징 용액에 존재하는, 또는 둘 다인 적어도 1종의 TRPV1 억제제의 소정의 양을 포함할 수 있거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 그로 이루어질 수 있거나, 또는 그를 수반할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "냉감제"는 생리학적 냉감물질, 즉, 냉감과 연관된 신경 종말에서 또는 그 근처에서 작용을 하는 화합물을 지칭한다. 용어 "냉감제"는 1종 이상의 냉감제를 포괄한다. 냉감제는 2종 이상의 냉감제의 혼합물일 수 있으며, 이는 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 함께 로딩된다. 2종 이상의 냉감제는 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 개별적으로 로딩될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 냉감제는 콘택트 렌즈에 방출가능하게 부착될 수 있으며 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서 개선된 편안감을 제공할 수 있는 능력을 갖는 작용제이다. 본원에 기재된 바와 같이, 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서의 개선을 결정하는 다양한 방법이 기재/제공된다 (예를 들어, 콘택트 렌즈 착용자의 건조감의 증상의 감소, 및/또는 콘택트 렌즈 착용자에 의한 편안한 렌즈 착용 시간의 증가, 및/또는 콘택트 렌즈 착용자의 눈물 메니스커스 높이의 증가, 및/또는 콘택트 렌즈 착용자의 CLDEQ-8 스코어의 하락, 및/또는 콘택트 렌즈 착용자의 VAS 스코어의 하락).
냉감제는 냉감제가 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되고 착용 동안 방출되도록 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 로딩될 수 있다. 방출은 방출 프로파일이 달성되도록 하는 소정의 기간에 걸쳐 이루어질 수 있다.
냉감제의 예는 이실린, 멘톨, 멘톨 유도체, 카르복스아미드, WS-148, WS-30, WS-11, CPS-113, CPS-369, 프레스콜라트(frescolat) ML, 프레스콜라트 MGA, 냉감제 10, PMD-38, 게라니올, 리나로올, 유칼립톨, 히드록시-시트로넬랄, AG3-5, 5-메틸-4-(1-피롤리디닐)-3[2H]-푸라논, 4,5-메틸-3-(1-피롤리디닐)-2-[5H]-푸라논, 바닐릴 부틸 에테르, 페퍼민트 오일, 메탄 카르복스아미드 에틸 피리딘, 멘톡시프로판디올, 멘탄디올, 시아노메틸페닐 멘탄 카르복스아미드, 캄포르, 에틸 멘탄 카르복스아미드, 멘틸 디이소프로필 프로피온아미드, 멘틸 락테이트, 4-(부톡시멘틸)-2-메톡시-페놀, 3-[[5-메틸-2-(1-메틸)시클로헥실]옥시]-1,2-프로판디올, 이소풀레골, 또는 그의 임의의 혼합물 또는 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 냉감제는 일반적으로 상업적으로 입수가능하다.
멘톨은 천연 멘톨 또는 합성 멘톨일 수 있다.
멘톨 유도체는 라세미 멘톨 유도체, 멘톨 이성질체 예컨대 네오멘톨, 이소멘톨, 네오이소멘톨, 콘민트 오일, 또는 모노멘톨 숙시네이트 (MMS), 멘톨 에틸렌 글리콜 카르보네이트, 멘톨 프로필렌 글리콜 카르보네이트, 멘톤 글리세롤 케탈, 멘톨 락테이트, 3-(1-멘톡시) 프로판 1-2 디올 (MPD), 냉감제 10, TK-10, 3-(1-멘톡시)-2-메틸프로판-1-2-디올, 3-(1-멘톡시)에탄올 (쿨액트(Coolact) 5), 3-(1-멘톡시)프로판-1-올, 3-(1-멘톡시)-부탄-1-올, 이소풀레골 (쿨액트 P), p-멘탄-3,8 디올 (쿨액트 380, PMD38), 멘톤 글리세롤 케탈 (프레스콜라트 MGA), 멘틸 락테이트 (프레스콜라트 ML), (2S)-3-(1-메톡시)-프로판-1-2 디올 (MPD, TK10), 메틸-3-히드록시부테레이트 (MHB), 멘틸 피롤리딘-2-온-5-카르복실레이트 (퀘스티스(Questice)), 6-이소프로필-9-디메틸-1-4-디옥사스피로 [4,5]데칸-2-온, 또는 큐베볼, DL-피롤리딘-2-온 카르복실산을 포함할 수 있는 합성 멘톨-유사 냉감제의 라세미체 및 이성질체일 수 있다.
카르복스아미드 냉감제는 p-멘탄 카르복스아미드 계열의 냉감물질 분자의 알킬옥시 아미드, D-Ala-O-Me 및 D-Ala-O-Et, N-(R)-2-옥소테트라히드로푸란-3-일(1R,2S5R)-p-멘탄-3-카르복스아미드 (D-HSL), N-에틸-p-멘탄-3-카르복스아미드 (WS-3), 2-이소프로필-트리메틸부티르아미드 (WS-23), N-([에톡시카르보닐)메틸]메틸)-p-메탄-3-카르복스아미드 (WS-14), 에틸-(p-멘탄-3-카르복스아미도)아세테이트 (WS-5), N,N-디메틸 멘틸 숙신아미드, 또는 N-(2-에톡시에틸)-2-이소프로필-2,3-디메틸부탄아미드, (1R,2S,5R)-N-(4-메톡시페닐)-p-멘탄카르복스아미드 (또한 N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥산카르복스아미드로도 지칭됨) (CAS 번호 68489-09-8) (WS-12)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
냉감제의 추가의 예는 바닐릴 부틸 에테르, 페퍼민트 오일, 메탄 카르복스아미드 에틸 피리딘, 멘톡시프로판디올, 멘탄디올, 시아노메틸페닐 멘탄 카르복스아미드, 캄포르, 에틸 멘탄 카르복스아미드, 멘틸 디이소프로필 프로피온아미드, 멘틸 락테이트, 4-(부톡시멘틸)-2-메톡시-페놀, 3-[[5-메틸-2-(1-메틸)시클로헥실]옥시]-1,2-프로판디올, 이소풀레골, 또는 그의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 예에서, 냉감제는 네덜란드 로테르담 소재의 리온델 바젤(Lyondell Basell)에 의해 제조된 윈센스 엑스트라(WINSENSE Extra) 500이며, 이는 에틸 멘탄 카르복스아미드, 멘틸 디이소프로필 프로피온아미드, 및 멘틸 락테이트의 혼합물이다.
냉감제는 TRPM8 효능제일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다.
냉감제는 냉감제가 1시간 후 0.01 μg 내지 10 μg 또는 그 초과의 냉감제의 시험관내 방출을 갖도록 하는 양으로 중합체성 렌즈 바디에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 주어진 시점에 또는 일련의 시점에 걸쳐 중합체성 렌즈 바디로부터 시험관내 방출된 활성 작용제 (예를 들어, 냉감제 또는 TPV1 억제제)의 양 (즉, "방출 프로파일")은 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 25 vol.% 에탄올 (EtOH)로 이루어진 방출 매질 (이하, "시험관내 방출 매질") 및 실시예 3에 기재된 방법 (이하, "시험관내 방출 방법")을 사용하여 결정된다. 1시간 후 시험관내 방출은 0.01 μg 내지 10 μg, 또는 0.02 μg 내지 10 μg, 또는 0.05 μg 내지 10 μg, 또는 0.075 μg 내지 10 μg, 또는 0.1 μg 내지 10 μg, 또는 0.5 μg 내지 10 μg, 또는 0.75 μg 내지 10 μg, 또는 1 μg 내지 10 μg, 또는 2 μg 내지 10 μg, 또는 3 μg 내지 10 μg, 또는 5 μg 내지 10 μg일 수 있다. 이들 범위 중 임의의 하나 이상의 것 초과 또는 미만의 다른 양도 한 옵션이 된다.
중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양은 약 0.10 μg 내지 100 μg 또는 그 초과일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 중합체성 렌즈 바디에 "방출가능하게 부착된" 활성 작용제의 양은 시험관내 방출 방법을 사용한, 16시간 후 중합체성 렌즈 바디로부터 방출된 활성 작용제의 누적량을 지칭한다. 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양은 약 0.10 μg 내지 100 μg 또는 그 초과, 또는 약 0.25 μg 내지 10 μg 또는 그 초과, 또는 약 0.5 μg 내지 5 μg, 또는 0.10 μg 내지 9 μg, 또는 0.10 μg 내지 8 μg, 또는 0.10 μg 내지 7 μg, 또는 0.10 μg 내지 6 μg, 또는 0.10 μg 내지 5 μg, 또는 0.10 μg 내지 4 μg, 또는 0.10 μg 내지 3 μg, 또는 0.5 μg 내지 10 μg, 또는 0.7 μg 내지 10 μg, 또는 1 μg 내지 10 μg, 또는 2 μg 내지 10 μg, 또는 3 μg 내지 10 μg, 또는 4 μg 내지 10 μg, 또는 여기서 제시된 임의의 범위 초과 또는 미만의 다른 양일 수 있다.
TRPV1 억제제와 관련하여, TRPV1 억제제는 1종 이상의 TRPV1 억제제일 수 있다. 용어 "TRPV1 억제제"는 1종의 TRPV1 억제제를 포괄하거나 또는 함께 사용되는 1종 초과의 TRPV1 억제제를 포괄한다. TRPV1 억제제는 2종 이상의 TRPV1 억제제의 혼합물일 수 있으며, 이는 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 함께 로딩된다. 2종 이상의 TRPV1 억제제는 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 개별적으로 로딩될 수 있다.
한 옵션으로서, TRPV1 억제제는, 냉감제가 동일한 렌즈 상에 또는 내에 로딩된 후에, 콘택트 렌즈 상에 또는 내에 로딩될 수 있다. 따라서, 순차적인 로딩 절차에 의해 콘택트 렌즈를 눈에 처음에 삽입할 때, TRPV1 억제제가 보다 먼저 방출되고/거나 보다 큰 양으로 방출되도록 할 수 있다.
한 옵션으로서, TRPV1 억제제는 냉감제와 동시에 콘택트 렌즈 상에 또는 내에 로딩될 수 있다.
TRPV1 억제제는 TRPV1의 직접 차단 또는 간접 억제에 의해, 예컨대 TRPV1 발현의 하향-조절에 의해 억제를 제공할 수 있다.
한 옵션으로서, TRPV1은 TRPV1 길항제일 수 있다.
TRPV1 억제제는 TRPV1 억제제가 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되고 착용 동안 방출되도록 콘택트 렌즈 바디 내에 또는 상에 로딩될 수 있다.
TRPV1 억제제의 예는 올레산, 알파-리포산, L-카르니틴, 레스베라트롤 (3,5,4'-트리히드록시-트랜스-스틸벤), 히알루론산, 팔미토일에탄올아미드, 페트로셀린산, 나린게닌, 아시바트렙, AMG517 (암젠(Amgen)으로부터), ABT102 (애보트(Abbott)로부터), GRC 6211 (글렌마크(Glenmark)로부터), SB-705498 (GSK로부터), 또는 MK-2295 (머크-뉴로젠(Merck-Neurogen)으로부터), 또는 그의 임의의 혼합물 또는 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
TRPV1 억제제는 TRPV1 억제제가 1시간 후 1 μg 내지 100 μg (또는 그 초과)의 TRPV1 억제제의 시험관내 방출을 갖도록 하는 양으로 렌즈 바디에 존재할 수 있다. 1시간 후 시험관내 방출은 3 μg 내지 25 μg, 4 μg 내지 25 μg, 5 μg 내지 25 μg, 7 μg 내지 25 μg, 10 μg 내지 25 μg, 12 μg 내지 25 μg, 2 μg 내지 22 μg, 2 μg 내지 20 μg, 2 μg 내지 18 μg, 2 μg 내지 15 μg, 2 μg 내지 12 μg, 2 μg 내지 10 μg, 2 μg 내지 8 μg, 2 μg 내지 5 μg일 수 있다. 이들 범위 중 임의의 하나 이상의 것 초과 또는 미만의 다른 양도 한 옵션이 된다.
중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 TRPV1 억제제의 양은 약 5 μg 내지 500 μg 또는 그 초과, 또는 약 10 μg 내지 500 μg, 또는 20 μg 내지 500 μg, 또는 30 μg 내지 500 μg, 또는 50 μg 내지 500 μg, 또는 75 μg 내지 500 μg, 또는 100 μg 내지 500 μg, 또는 125 μg 내지 500 μg, 또는 150 μg 내지 500 μg, 또는 175 μg 내지 500 μg, 또는 200 μg 내지 500 μg, 또는 5 μg 내지 450 μg, 또는 5 μg 내지 400 μg, 또는 5 μg 내지 300 μg, 또는 5 μg 내지 200 μg, 또는 5 μg 내지 100 μg, 또는 여기서 제시된 임의의 범위 초과 또는 미만의 다른 양일 수 있다.
냉감제 및 TRPV1 억제제의 특정한 조합의 예는, 냉감제가 TRPM8 효능제이거나 또는 그를 포함하고 TRPV1 억제제가 올레산을 포함하거나 또는 그를 수반하는 경우일 수 있다.
또 다른 예는, 냉감제가 WS12이거나 또는 그를 포함하거나 또는 그를 수반하고 TRPV1 억제제가 올레산이거나 또는 그를 포함하거나 또는 그를 수반하는 경우이다.
본 발명에 따르면, TRPV1 억제제는 제1 방출 프로파일을 가질 수 있고, 냉감제는 제2 방출 프로파일을 가질 수 있다. 제1 방출 프로파일은 제2 방출 프로파일과 상이할 수 있다. 제1 방출 프로파일이, 시험관내 방출 방법을 사용하여 결정 시, 처음 1 내지 3시간 (예를 들어, 1시간 또는 30분) 내에 방출된 TRPV1 억제제의 방출가능하게 부착된 양에 대한 퍼센트를 기준으로 하여, 그리고 동일한 기간 (예를 들어, 1시간 또는 30분) 후에 방출된 냉감제의 방출가능하게 부착된 양에 대한 퍼센트를 기준으로 하여, 제2 방출 프로파일보다 더 빠를 수 있다. 따라서, 예를 들어, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 TRPV1 억제제의 양이 40 μg이며, 그 중 30 μg (즉, 75%)이 실시예 3에 기재된 시험관내 방출 방법을 사용하여 1시간 후 방출되고, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양이 400 μg이며, 그 중 40 μg (즉, 10%)이 시험관내 방출 방법을 사용하여 1시간 후 방출되면, TRPV1 억제제가 냉감제보다 더 빠른 방출 프로파일을 갖는다고 할 수 있다.
따라서, 한 예로서, TRPV1 억제제는 (실시예 3의 시험관내 방출 방법을 사용하여 결정 시) 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 콘택트 렌즈에 방출가능하게 부착된 TRPV1 억제제의 양의 50 wt% 내지 99 wt% (예를 들어, 50 wt% 내지 90 wt%, 또는 50 wt% 내지 80 wt%, 또는 50 wt% 내지 70 wt%)를 방출할 수 있는 한편, 동일하게 방출의 처음 1 내지 3시간 동안 동일한 콘택트 렌즈에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양의 5 wt% 내지 50 wt% (예를 들어, 5 wt% 내지 45 wt%, 또는 5 wt% 내지 40 wt%, 또는 5 wt% 내지 30 wt%, 또는 5 wt% 내지 20 wt%, 또는 5 wt% 내지 10 wt%)를 방출할 수 있다.
따라서, 한 예에서, 제1 방출 프로파일은 방출의 처음 1 내지 3시간 (예를 들어, 1시간 또는 30분) 내에 TRPV1 억제제의 방출가능하게 부착된 양의 대부분 (중량% 기준)을 방출하고, 제2 방출 프로파일은 동일하게 방출의 처음 1 내지 3시간 (예를 들어, 1시간 또는 30분) 내에 냉감제의 방출가능하게 부착된 양의 대부분보다 적은 양 (중량% 기준)을 방출한다.
제1 방출 프로파일 (TRPV1 억제제 방출 프로파일)은 방출 매질에서 적어도 최대 9시간 (예를 들어, 1 내지 9시간, 또는 3 내지 8시간) 동안 시간당 3 내지 20 μg의 TRPV1 억제제의 방출일 수 있다.
제2 방출 프로파일 (냉감제 방출 프로파일)은 최대 6시간 동안 시간당 0.05 μg 내지 0.5 μg의 냉감제의 방출일 수 있거나, 또는 제2 방출 프로파일은 최대 6시간 동안 시간당 0.1 μg 내지 0.3 μg의 냉감제의 방출일 수 있다.
한 옵션으로서, 중합체성 렌즈 바디는 오목 표면 및 볼록 표면을 갖고, TRPV1 억제제는 오목 표면 또는 볼록 표면 또는 이들 둘 다 상에 냉감제와 비교하여 보다 큰 농도로 존재한다. 예를 들어, 오목 표면은 TRPV1 억제제를 포함하는 코팅 (또는 층)을 가질 수 있으며, 코팅은 TRPV1 억제제의 초기 방출을 허용할 수 있고, 하지만 냉감제의 초기 방출을 처음에 (예를 들어, 콘택트 렌즈를 눈에 처음에 삽입할 때) 차단하거나 또는 저해하거나 또는 감소시키거나 또는 감속시킬 수 있다.
냉감제(들)와 관련하여, 냉감제(들)는 히드로겔 콘택트 렌즈 재료에 혼입되어, 표준 콘택트 렌즈 멸균 및 저장 조건 동안, 바람직하게는 분해 없이 및/또는 바람직하게는 침출 없이, 렌즈 재료 내에 유지될 수 있다.
콘택트 렌즈가 눈에 위치할 때, 냉감제(들)가 소정의 기간에 걸쳐 렌즈로부터 지속적으로 방출될 수 있다. 한 예로서, 냉감제는 최대 6시간, 또는 8시간, 또는 12시간, 또는 16시간, 또는 그 초과 동안 렌즈로부터 지속적으로 방출된다.
TRPV1 억제제(들)와 관련하여, TRPV1 억제제(들)는 히드로겔 콘택트 렌즈 재료에 혼입되어, 표준 콘택트 렌즈 멸균 및 저장 조건 동안, 바람직하게는 분해 없이 및/또는 바람직하게는 침출 없이, 렌즈 재료 내에 유지될 수 있다.
콘택트 렌즈가 눈에 위치할 때, TRPV1 억제제(들)가 소정의 기간, 예컨대 30분 이상, 또는 1시간 내지 수시간, 예컨대 30분 내지 3시간, 또는 1시간 내지 2시간에 걸쳐 TRPV1 수용기를 억제하기에 충분한 양으로 렌즈로부터 지속적으로 방출될 수 있다.
냉감제는 임의적으로 일시적 수용기 전위 멜라스타틴-8 (TRPM8) 이온 채널을 활성화시킬 수 있는 능력을 가질 수 있다.
한 옵션으로서, 콘택트 렌즈는 냉감제를 제외하고는, 존재하는 어떠한 다른 TRPM8 수용기 효능제도 갖지 않는다.
한 옵션으로서, 콘택트 렌즈는 안구 건조감으로 인해 존재하는 어떠한 다른 작용제도 갖지 않는다.
중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 소정의 양 및 TRPV1 억제제의 소정의 양을 갖는 중합체성 콘택트 렌즈 바디와 관련하여, 중합체성 렌즈 바디는 적어도 1종의 실록산 단량체 및 적어도 1종의 친수성 단량체 또는 적어도 1종의 친수성 중합체 또는 적어도 1종의 친수성 단량체 및 적어도 1종의 친수성 중합체 둘 다를 포함하거나 또는 수반하는 중합성 조성물의 반응 생성물일 수 있다.
중합체성 렌즈 바디는 하기 중 하나일 수 있다: 판필콘 A, 콤필콘 A, 소모필콘 A, 리오필콘 A, 또는 스텐필콘 A.
추가의 예로서, 콘택트 렌즈는 비-실리콘 히드로겔을 위한 중합성 조성물의 반응 생성물일 수 있다. 전형적으로 비-실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈는, 임의적으로 다른 단량체와 조합하여, 1종 이상의 친수성 단량체 예컨대 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 또는 비닐 알콜의 중합으로부터 형성되고, 어떠한 실록산 분자도 함유하지 않는다.
경화된 중합체성 렌즈 바디는 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 함유하는 추출 용매 (또는 2종 이상의 추출 용매) 중에서 추출될 수 있으며, 이는 목적하는 양의 냉감제 및 TRPV1 억제제가 중합체성 렌즈 바디에 부착되도록 한다. 한 예로서, 추출 용매는 유기 용매 예컨대 EtOH일 수 있다. 추출 용매는 (냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 첨가 하에 또는 첨가 없이) EtOH로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 추출 용매는 (냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 첨가 하에 또는 첨가 없이) 유기 용매 및 물의 혼합물, 예컨대 변성 EtOH 및 탈이온수의 50/50 (vol 기준) 혼합물을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 중합체성 렌즈 바디는 히드로겔이 되도록 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 함유하는 수화액 예컨대 물 또는 수용액 (또는 2종 이상의 수화액) 중에서 수화될 수 있으며, 이는 목적하는 양의 냉감제 및 TRPV1 억제제가 중합체성 렌즈 바디에 부착되도록 한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는 중합체성 렌즈 바디를 형성하기 위한 중합 전에 중합성 조성물에 첨가될 수 있다. 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는 소수성 상호작용에 의해 중합체성 렌즈 바디에 부착될 수 있고/거나, 중합체성 렌즈 바디의 중합체 네트워크에 의해 물리적으로 포획될 수 있다.
하나의 재료로 제조되고 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 특정 양의 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 갖는 중합체성 렌즈 바디는 상이한 재료로 제조되었지만 동일한 양의 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제가 방출가능하게 부착된 중합체성 렌즈 바디와 상이한 방출 프로파일을 가질 수 있다. 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 중합체성 렌즈 바디의 일부 특성은 중합체성 렌즈 바디의 재료의 소수성, 수분 함량, 및 가교도를 포함한다. 추가적으로, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 중합체성 렌즈 바디에 혼입하기 전에 그의 일부 또는 전부를 리포솜 또는 침식성 나노입자와 같은 캡슐화 기술을 사용하여 캡슐화하여 렌즈로부터의 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 방출을 지연시키거나 또는 연장시킬 수 있다. 예를 들어, 콘택트 렌즈에 혼입된 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 10 wt% 내지 80 wt% 또는 그 초과가 이러한 지연 방출 특성을 가질 수 있다. 실시예 3에 기재된 바와 같은 시험관내 방출 방법을 사용하여 측정 시, x시간 후 방출된 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 양이 x - 1시간 후 방출된 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 양보다 더 큰 경우에, 콘택트 렌즈는 특정 시간 값 x 동안 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 지속 방출을 갖는 것으로 간주된다.
실시예 2의 방법은 착용 시 콘택트 렌즈로부터 방출된 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 양을 결정하는데 사용될 수 있다. 간략하게 설명하면, 인간 대상체 (n=3)가 명시된 기간 동안 양쪽 눈에 렌즈를 착용한다. 명시된 시점에서 렌즈로부터 방출된 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 양은 미착용 렌즈 (n=3)에서의 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 평균 양과 테스트된 시점에서 착용된 렌즈에 남아있는 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 평균 양의 차이이다.
중합체성 렌즈 바디는 콘택트 렌즈 재료로서 사용하기에 적합한 임의의 히드로겔 재료를 포함할 수 있다. 콘택트 렌즈를 위한 실리콘 히드로겔 재료는 전형적으로 적어도 1종의 실록산 단량체 및 적어도 1종의 친수성 단량체 또는 적어도 1종의 친수성 중합체, 또는 그의 조합을 포함하는 중합성 조성물 (즉, 단량체 혼합물)을 경화시킴으로써 형성된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실록산 단량체"는 적어도 1개의 Si-O 기 및 적어도 1개의 중합성 기를 함유하는 분자이다. 콘택트 렌즈 조성물에 사용되는 실록산 단량체는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,658,747 및 미국 특허 번호 6,867,245 참조). (여기서 그리고 본원 전반에 걸쳐 언급된 모든 특허 및 공보는 그 전문이 참조로 포함된다.) 일부 예에서, 중합성 조성물은 적어도 10 wt.%, 20 wt.%, 또는 30 wt.% 내지 약 40 wt.%, 50 wt.%, 60 wt.%, 또는 70 wt.%의 실록산 단량체의 총량을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 중합성 조성물의 구성요소의 주어진 중량 백분율 (wt.%)은 중합성 조성물 중의 모든 중합성 성분 및 IPN 중합체 (하기에 추가로 기재됨)의 총 중량에 대한 것이다. 최종 콘택트 렌즈 생성물에 혼입되지 않는 구성요소, 예컨대 희석제가 기여하는 중합성 조성물의 중량은 wt.%의 계산 시 포함되지 않는다.
구체적 예에서, 중합성 조성물은 친수성 비닐 단량체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "친수성 비닐 단량체"는 아크릴 기의 일부가 아닌, 분자 구조에 존재하는 중합성 탄소-탄소 이중 결합 (즉, 비닐 기)을 갖는 임의의 실록산-무함유 (즉, Si-O 기를 함유하지 않음) 친수성 단량체이며, 여기서 비닐 기의 탄소-탄소 이중 결합은 자유 라디칼 중합 하에 중합성 메타크릴레이트 기에 존재하는 탄소-탄소 이중 결합보다 반응성이 낮다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아크릴 기"는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드 등에 존재하는 중합성 기를 지칭한다. 따라서, 탄소-탄소 이중 결합이 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 기에도 존재하지만, 본원에 사용된 바와 같이, 이러한 중합성 기는 비닐 기로 간주되지 않는다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 표준 진탕 플라스크 방법을 사용하여 가시적으로 결정 시, 적어도 50 그램의 단량체가 20℃에서 1 리터의 물에 완전히 가용성인 경우에 (즉, ~ 5% 수용성인 경우에), 단량체는 "친수성"이다. 다양한 예에서, 친수성 비닐 단량체는 N-비닐-N-메틸아세트아미드 (VMA), 또는 N-비닐 피롤리돈 (NVP), 또는 1,4-부탄디올 비닐 에테르 (BVE), 또는 에틸렌 글리콜 비닐 에테르 (EGVE), 또는 디에틸렌 글리콜 비닐 에테르 (DEGVE), 또는 그의 임의의 조합이다. 한 예에서, 중합성 조성물은 적어도 10 wt.%, 15 wt.%, 20 wt.%, 또는 25 wt.% 내지 약 45 wt.%, 60 wt.%, 또는 75 wt.%의 친수성 비닐 단량체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 중합성 조성물 중의 특정한 부류의 구성요소 (예를 들어, 친수성 비닐 단량체, 실록산 단량체 등)의 주어진 중량 백분율은 해당 부류에 속하는 조성물 중의 각각의 성분의 wt.%의 합계와 같다. 따라서, 예를 들어, 5 wt.%의 BVE 및 25 wt.%의 NVP를 포함하고 다른 친수성 비닐 단량체는 포함하지 않는 중합성 조성물은 30 wt.%의 친수성 비닐 단량체를 포함한다고 할 수 있다. 한 예에서, 친수성 비닐 단량체는 비닐 아미드 단량체이다. 예시적인 친수성 비닐 아미드 단량체는 VMA 및 NVP이다. 구체적 예에서, 중합성 조성물은 적어도 25 wt.%의 비닐 아미드 단량체를 포함한다. 추가의 구체적 예에서, 중합성 조성물은 약 25 wt.% 내지 약 75 wt.%의 VMA 또는 NVP, 또는 그의 조합을 포함한다. 중합성 조성물에 포함될 수 있는 추가적인 친수성 단량체는 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 에톡시에틸 메타크릴아미드 (EOEMA), 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (EGMA), 및 그의 조합이다.
친수성 단량체에 대해 추가적으로 또는 대안적으로, 중합성 조성물은 비-중합성 친수성 중합체를 포함할 수 있으며, 이는 비-중합성 친수성 중합체가 실리콘 히드로겔 중합체 매트릭스에 상호침투한 상호침투 중합체 네트워크 (IPN)를 포함하는 중합체성 렌즈 바디를 생성한다. 이러한 예에서, 비-중합성 친수성 중합체는 IPN 중합체로 지칭되며, 이는 콘택트 렌즈에서 내부 습윤제로서 작용한다. 대조적으로, 중합성 조성물에 존재하는 단량체의 중합에 의해 형성된 실리콘 히드로겔 네트워크 내의 중합체 쇄는 IPN 중합체로 간주되지 않는다. IPN 중합체는, 예를 들어 약 50,000 내지 약 500,000 달톤의 고분자량 친수성 중합체일 수 있다. 구체적 예에서, IPN 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 다른 예에서, 중합성 조성물은 폴리비닐 피롤리돈 또는 다른 IPN 중합체를 실질적으로 함유하지 않는다.
옵션으로서, 1종 이상의 비-규소 함유 소수성 단량체가 중합성 조성물의 일부로서 존재할 수 있다. 소수성 단량체는 표준 진탕 플라스크 방법을 사용하여 가시적으로 50 그램의 단량체가 20℃에서 1 L의 물에 완전히 가용성이지 않은 임의의 단량체인 것으로 이해될 수 있다. 적합한 소수성 단량체의 예는 메틸 아크릴레이트, 또는 에틸 아크릴레이트, 또는 프로필 아크릴레이트, 또는 이소프로필 아크릴레이트, 또는 시클로헥실 아크릴레이트, 또는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 또는 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 또는 에틸 메타크릴레이트, 또는 프로필메타크릴레이트, 또는 부틸 아크릴레이트, 또는 2-히드록시부틸 메타크릴레이트, 또는 비닐 아세테이트, 또는 비닐 프로피오네이트, 또는 비닐 부티레이트, 또는 비닐 발레레이트, 또는 스티렌, 또는 클로로프렌, 또는 비닐 클로라이드, 또는 비닐리덴 클로라이드, 또는 아크릴로니트릴, 또는 1-부텐, 또는 부타디엔, 또는 메타크릴로니트릴, 또는 비닐톨루엔, 또는 비닐 에틸 에테르, 또는 퍼플루오로헥실에틸티오카르보닐아미노에틸 메타크릴레이트, 또는 이소보르닐 메타크릴레이트 (IBM), 또는 트리플루오로에틸 메타크릴레이트, 또는 헥사플루오로이소프로필 메타크릴레이트, 또는 테트라플루오로프로필 메타크릴레이트, 또는 헥사플루오로부틸 메타크릴레이트, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
소수성 단량체는, 사용되는 경우에, 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1 wt.% 내지 약 30 wt.%, 예컨대 1 wt.% 내지 25 wt.%, 1 wt.% 내지 20 wt.%, 1 wt.% 내지 15 wt.%, 2 wt.% 내지 20 wt.%, 3 wt.% 내지 20 wt.%, 5 wt.% 내지 20 wt.%, 5 wt.% 내지 15 wt.%, 1 wt.% 내지 10 wt.%의 양으로 중합성 조성물의 반응 생성물에 존재할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 중합성 조성물은 콘택트 렌즈 제제에 통상적으로 사용되는 추가적인 중합성 또는 비-중합성 성분 예컨대 중합 개시제, UV 흡수제, 틴트제, 산소 스캐빈저, 쇄 전달제 등 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 중합성 조성물은, 광학적으로 투명한 렌즈가 수득되도록, 중합성 조성물의 친수성 구성요소와 소수성 구성요소 사이의 상 분리를 방지하거나 또는 최소화하는 양으로 유기 희석제를 포함할 수 있다. 콘택트 렌즈 제제에 통상적으로 사용되는 희석제는 헥산올, 에탄올, 및/또는 다른 알콜을 포함한다. 다른 예에서, 중합성 조성물은 유기 희석제를 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않는다 (예를 들어, 500 ppm 미만). 이러한 예에서, 친수성 모이어티 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 기, 펜던트 히드록실 기, 또는 다른 친수성 기를 함유하는 실록산 단량체의 사용은 중합성 조성물에 희석제를 포함시키는 것을 불필요하게 만들 수 있다. 중합성 조성물에 포함될 수 있는 이들 및 추가적인 성분의 비제한적 예가 미국 특허 번호 8,231,218에서 제공된다.
사용될 수 있는 실리콘 히드로겔의 비제한적 예는 콤필콘 A, 판필콘 A, 스텐필콘 A, 세노필콘 A, 세노필콘 C, 소모필콘 A, 나라필콘 A, 델레필콘 A, 나라필콘 A, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 발라필콘 A, 샘필콘 A, 갈리필콘 A, 및 아스모필콘 A를 포함한다.
본 발명의 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈의 구체적 예는 25 wt.% 내지 55 wt.%의 실록산 단량체 또는 실록산 단량체들의 조합, 30 wt.% 내지 55 wt.%의 NVP, VMA, 또는 그의 조합으로부터 선택된 비닐 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 에톡시에틸 메타크릴아미드 (EOEMA), 또는 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (EGMA), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 친수성 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 이소보르닐 메타크릴레이트 (IBM), 또는 2-히드록시부틸 메타크릴레이트 (HOB), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 소수성 단량체를 포함하는 중합성 조성물에 기반하는 것이다.
중합성 조성물의 상기 구체적 실시양태로부터 제조된 실리콘 히드로겔 재료는 스텐필콘 A, 콤필콘 A, 소모필콘 A, 판필콘 A, 및 엔필콘 A를 포함한다.
본 발명의 콘택트 렌즈를 제조하기 위해 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 한 예로서, 실리콘 히드로겔 조성물을 위한 중합성 조성물은 콘택트 렌즈의 전방 표면을 정의하는 오목 표면을 갖는 암형 금형 부재에 분배된다. 콘택트 렌즈의 후방 표면, 즉, 각막-접촉 표면을 정의하는 볼록 표면을 갖는 수형 금형 부재가 암형 금형 부재와 조합되어 콘택트 렌즈 금형 조립체를 형성하며, 이는 경화성 조성물이 중합체성 렌즈 바디로 형성되는 경화 조건, 예컨대 UV 또는 열 경화 조건에 적용된다. 암형 및 수형 금형 부재는 비-극성 금형 또는 극성 금형일 수 있다. 금형 조립체가 해체 (즉, 탈형)되고, 중합체성 렌즈 바디가 금형으로부터 제거되어, 용매, 예를 들어, 에탄올과 같은 유기 용매와 접촉됨으로써, 렌즈 바디로부터 미반응 구성요소를 추출한다. 일부 예에서, 추출액은 물과 혼합된 유기 용매를 포함할 수 있다. 추출 후, 렌즈 바디는 물 또는 수용액과 같은 1종 이상의 수화액 중에서 수화되고 패키징된다. 일부 예에서, 추출 및 수화는 유기 용매 없이 달성될 수 있다. 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈를 제조하는 예시적인 방법이 미국 특허 번호 8,865,789에 기재되어 있다.
지시된 바와 같이, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는 추출 및/또는 수화 단계 동안 중합체성 렌즈에 로딩될 수 있다. 예를 들어, 경화 후, 중합체성 렌즈 바디는 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 함유하는 추출 용매, 예컨대 에탄올 중에서 팽윤된다. 추출된 중합체성 렌즈 바디가 후속적으로 수화 용액, 예컨대 탈이온수에 위치될 때, 추출 용매가 제거되고, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는 중합체성 렌즈 바디에 부착된 상태로 남아있다.
추출 단계 동안 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 로딩하는 것은 여러 방식으로 실시될 수 있다. 냉감제 및 TRPV1 억제제 둘 다가 동일한, 단일 추출 또는 수화 단계 동안 로딩될 수 있으며, 여기서 냉감제 및 TRPV1 억제제 둘 다는 동일한 추출액 또는 수화액 중에 함께 존재한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 추출은 2회 이상의 추출 단계를 포함할 수 있다. 다회의 추출 단계가 사용되는 경우에, 제1 추출 단계는 제1 추출 용매 중의 냉감제를 포함할 수 있고, 제2 추출 단계는 제2 추출 용매 중의 TRPV1 억제제를 포함할 수 있다. 한 옵션으로서, 추출 순서가 역전될 수도 있다. 제1 추출 용매 및 제2 추출 용매는 동일하거나 또는 서로 상이할 수 있다.
추출 용매는 유기 용매일 수 있다. 제1 추출 용매는 제1 유기 용매일 수 있고, 제2 추출 용매는 제2 유기 용매 (제1 유기 용매와 상이한 것)일 수 있다. 한 옵션으로서, 1종 이상의 추출 용매는 유기 용매 및 물의 혼합물, 예컨대 변성 EtOH 및 탈이온수의 50/50 (vol 기준) 혼합물을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는 콘택트 렌즈를 패키징 용액과 함께 베이스 부재에 밀봉하기 전에 패키징 용액 (예를 들어, 블리스터 용액)에 존재하는 방식으로 로딩될 수 있다.
일부 TRPV1 억제제는 유기 용매를 사용한 추출 동안 콘택트 렌즈 내에 또는 상에 로딩되는 것이 보다 적합하고 (예를 들어, 올레산, 알파-리포산, 팔미토일에탄올아미드, 페트로셀린산), 다른 것은 수성 수화액 또는 패키징 (즉, 블리스터) 용액에 존재하는 방식으로 로딩되는 것이 보다 적합하고 (예를 들어, L-카르니틴, 히알루론산, 나린게닌), 또 다른 것은 추출 및/또는 블리스터 로딩 기술을 사용하여 허용가능한 양으로 로딩될 수 있다 (예를 들어, 레스베라트롤). 단순한 상용 실험 및/또는 물에서의 TRPV1 억제제의 용해도에 대한 이해가 로딩 기술의 적합성을 결정하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 콘택트 렌즈를 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법은 중합성 조성물을 콘택트 렌즈 금형에서 중합시켜 중합체성 렌즈 바디를 수득하는 단계, 및 중합체성 렌즈 바디를 콘택트 렌즈 금형으로부터 제거하는 단계; 및 이어서 냉감제, TRPV1 억제제, 또는 이들 둘 다를 포함하는 적어도 제1 유기 용매(들) 중에서 중합체성 렌즈 바디를 (1회 이상의 단계로) 추출하는 단계를 포함할 수 있거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있거나, 또는 그를 수반할 수 있다. 방법은 수화액 중에서 중합체성 렌즈 바디를 수화시켜 히드로겔 콘택트 렌즈를 수득하는 단계 및 상기 히드로겔 콘택트 렌즈를 패키징 용액과 함께 패키지에 밀봉하는 단계; 및 패키지를 오토클레이빙하는 단계를 포함한다. 추출 단계는 냉감제 및 TRPV1 억제제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를 추출하는 것을 포함할 수 있다. 또는, 추출 단계는 중합체성 렌즈 바디를 냉감제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 추출하고, 이어서 TRPV1 억제제를 포함하는 제2 유기 용매 중에서 추출하는 것을 포함할 수 있다 (또는 그 반대의 경우도 가능함). 방법은 밀봉 전에, 예를 들어, 패키징 용액에 TRPV1 억제제를 포함시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 추출 단계 및 로딩 단계 대신에 또는 상기 기재된 추출 단계(들)를 통한 로딩에 추가적으로, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제 중 1종 또는 둘 다가 패키징 용액에 존재함으로써 로딩될 수 있다.
추출 및 수화 공정에 사용되는 추출 용매 및 수화액의 예는 변성 에탄올, 변성 에탄올 및 탈이온수의 50/50 (vol 기준) 혼합물, 및 탈이온수로 이루어질 수 있다. 한 예로서, 추출 및 수화 공정은 변성 에탄올에 이어서, 에탄올 및 물의 50:50 혼합물에서의 적어도 1회의 추출 단계, 그에 이어서 탈이온수에서의 적어도 1회의 수화 단계를 수반할 수 있으며, 여기서 각각의 추출 및 수화 단계는 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간 지속될 수 있다. 예를 들어, 추출 용매는 중합체성 렌즈 바디로의 WS12 또는 다른 냉감제의 담지를 달성하기 위해 WS12 또는 다른 냉감제를 함유할 수 있다.
냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 위한 담지 용액으로서 사용되는 임의의 추출 용매는 적어도 0.25 μg/ml, 또는 적어도 0.5 μg/ml, 또는 적어도 1.0 μg/ml의 농도로 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 함유할 수 있다. 이러한 농도는 적어도 2.5 μg/ml, 적어도 5.0 μg/ml, 또는 적어도 10.0 μg/ml의 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제일 수 있다. 한 예에서, 추출 용매 중 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제 중 어느 하나 (또는 둘 다)의 농도는 약 1.0 μg/ml 내지 약 1.5 mg/ml (즉, 1 ppm 내지 약 1500 ppm)이다.
일부 예에서, 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제는, 중합체성 렌즈 바디에 부착되었을 때, 안정하며, 패키징 용액에 미착용 히드로겔 콘택트 렌즈를 함유하는 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지의 오토클레이빙 동안 또는 그의 패키징 용액에서의 저장 동안 중합체성 렌즈 바디로부터 실질적으로 방출되지 않거나 또는 분해되지 않지만, 렌즈 착용 동안에는 방출된다. 따라서, 콘택트 렌즈가 침지되어 있는 패키징 용액은, 오토클레이빙 전, 또는 오토클레이빙 직후, 또는 그후 1일 후, 또는 그후 30일 후, 또는 그후 60일 후, 또는 그후 120일 후 0.1 μg/ml 미만 또는 0.05 μg/ml 미만인 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 농도를 갖거나, 또는 HPLC에 의해 결정 시 검출 수준 미만인 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제의 농도를 갖는다.
본 발명의 일부로서, 콘택트 렌즈는 콘택트 렌즈 패키지에 밀봉될 수 있다. 콘택트 렌즈 패키지 내에 밀봉되는 패키징 용액은 임의의 통상적인 콘택트-렌즈 상용성 용액일 수 있다. 한 예에서, 패키징 용액은 완충제 및/또는 등장화제의 수용액을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 또는 그로 본질적으로 이루어진다. 또 다른 예에서, 패키징 용액은 추가적인 작용제 예컨대 1종 이상의 추가적인 항미생물제, 및/또는 편안감 부여제, 및/또는 친수성 중합체, 및/또는 계면활성 작용제, 및/또는 다른 유익한 작용제를 함유한다. 일부 예에서, 패키징 용액은 폴리사카라이드 (예를 들어 히알루론산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등) 또는 다른 고분자량 중합체, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈을 포함할 수 있으며, 이는 안과용 용액 및 콘택트 렌즈 패키징 용액에 편암감 부여 중합체 또는 증점제로서 통상적으로 사용된다. 다른 예에서, 패키징 용액은 안과용 약물을 포함할 수 있다. 패키징 용액은 약 6.8 또는 7.0 내지 약 7.8 또는 8.0의 범위의 pH를 가질 수 있다. 한 예에서, 패키징 용액은 포스페이트 완충제 또는 보레이트 완충제를 포함한다. 또 다른 예에서, 패키징 용액은 염화나트륨 또는 소르비톨로부터 선택된 등장화제를 약 200 내지 400 mOsm/kg, 전형적으로 약 270 mOsm/kg 내지 약 310 mOsm/kg의 범위의 오스몰랄농도를 유지하는 양으로 포함한다.
콘택트 렌즈 패키지와 관련하여, 이러한 패키지는 콘택트 렌즈 및 패키징 용액을 보유하도록 구성된 공동 및 공동 주위에서 외측으로 연장되는 플랜지 영역을 포함하는 베이스 부재 (예를 들어, 플라스틱 베이스 부재)를 수반할 수 있거나 또는 포함할 수 있다. 베이스 부재와 액밀 밀봉을 형성하는 커버 (예를 들어, 제거가능한 호일)가 플랜지 영역에 부착되어 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 제공할 수 있다. 통상적으로 "블리스터 팩"이라 지칭되는 이러한 콘택트 렌즈 패키지는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,426,993 참조).
밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 제조하기 위해 통상적인 제조 방법이 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 콘택트 렌즈 패키지를 제조하는 방법에 있어서, 방법은 미착용 콘택트 렌즈 및 콘택트 렌즈 패키징 용액을 리셉터클에 위치시키는 단계, 리셉터클 상에 커버를 위치시키는 단계, 및 리셉터클 상에 커버를 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 리셉터클은 단일 콘택트 렌즈 및 콘택트 렌즈를 완전히 덮기에 충분한 양, 전형적으로 약 0.5-1.5 ml의 패키징 용액을 수용하도록 구성된다. 리셉터클은 임의의 적합한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 한 예에서, 리셉터클은 콘택트 렌즈 및 패키징 용액을 보유하도록 구성된 공동 및 공동 주위에서 외측으로 연장되는 플랜지 영역을 포함하는 플라스틱 베이스 부재를 포함하고, 커버는 플랜지 영역에 부착되는 제거가능한 호일을 포함하여 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 제공한다. 제거가능한 호일은 가열 밀봉 또는 접착과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해 밀봉될 수 있다. 또 다른 예에서, 리셉터클은 복수의 나사산을 포함하는 플라스틱 베이스 부재의 형태이고, 커버는 베이스 부재의 나사산과의 맞물림을 위한 양립될 수 있는 나사산 세트를 포함하는 플라스틱 캡 부재를 포함하며, 이로써 재밀봉가능한 커버를 제공한다. 재밀봉가능한 패키지를 제공하기 위해 다른 유형의 패키징이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 콘택트 렌즈 패키지는 억지 끼워맞춤을 형성하기 위해 리셉터클의 양립될 수 있는 특색부와 맞물리는 특색부를 포함하는 플라스틱 커버를 포함할 수 있다. 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 제조하는 방법은 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 오토클레이빙함으로써 미착용 콘택트 렌즈를 멸균하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 오토클레이빙은 일반적으로 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지를 적어도 121℃의 온도에 적어도 20분 동안 적용하는 것을 수반한다.
콘택트 렌즈는 미착용 상태로 (즉, 환자가 이전에 사용하지 않은 새로운 콘택트 렌즈), 패키징 용액 중에 침지되고 패키지에 밀봉되어 제공될 수 있다. 패키지는 블리스터 패키지, 유리 바이알, 또는 다른 적절한 용기일 수 있다. 패키지는 패키징 용액 및 미착용 콘택트 렌즈를 수용하기 위한 공동을 갖는 베이스 부재를 포함한다. 밀봉된 패키지는 열 또는 증기를 포함한, 멸균량의 방사선에 의해, 예컨대 오토클레이빙에 의해, 또는 감마 방사선, e-빔 방사선, 자외 방사선 등에 의해 멸균될 수 있다.
구체적 예에서, 패키징된 콘택트 렌즈는 오토클레이빙에 의해 멸균된다.
최종 생성물은 안과적으로 허용되는 표면 습윤성을 갖는 멸균, 패키징된 콘택트 렌즈 (예를 들어, 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈)일 수 있다.
본원에 기재된 히드로겔 콘택트 렌즈는 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 히드로겔 콘택트 렌즈는 유증상 콘택트 렌즈 착용자에게서 편안한 콘택트 렌즈 착용 시간의 지속기간을 증가시킬 수 있다. 본원에서 "유증상 콘택트 렌즈 착용자" 또는 "유증상 대상체"라는 언급은 영(Young) 등의 방법 (Young et al. Characterizing contact lens-related dryness symptoms in a cross-section of UK soft lens wearers. Contact Lens & Anterior Eye 34 (2011) 64-70)으로부터 적합화된, 하기 실시예 5에 기재된 방법을 사용하여 유증상으로서 분류된 렌즈 착용자를 지칭한다.
본 발명의 콘택트 렌즈는 콘택트 렌즈 착용자에게서 건조감 및/또는 불편감의 증상을 감소시킬 수 있다.
본원에 기재된 히드로겔 콘택트 렌즈는 유증상 콘택트 렌즈 착용자에 의해 착용되어, 대조군 렌즈 또는 유증상 착용자의 습관적인 렌즈와 비교하여, 특히 일과 종료 시에, "건조감" 및/또는 불편감의 감각을 감소시킬 수 있다. 본원에서 "대조군 렌즈"라는 언급은 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제를 함유하지 않지만, 그 이외에는 비교되는 냉감제 및/또는 TRPV1 억제제 렌즈와 동일한 콘택트 렌즈를 지칭한다. 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 건조감 및/또는 불편감의 감각의 감소는 임상 연구에서 결정될 수 있다. 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 히드로겔 콘택트 렌즈에 대한 전반적인 렌즈 선호도가 콘택트 렌즈 불편감 / 건조감에 미치는 유익한 영향을 측정 / 확인하는 또 다른 방식이다.
본원에 기재된 히드로겔 콘택트 렌즈는 대조군 렌즈와 비교하여, 일과 동안 감소된 렌즈 인식을 초래할 수 있고/거나 보다 적은 "렌즈 인식 이벤트"를 초래할 수 있다. 콘택트 렌즈 착용 동안의 렌즈 인식 및/또는 렌즈 인식 이벤트의 감소는 리드(Read) 등에 의해 기재된 바와 같이, "렌즈 인식 로거"를 사용하여 결정될 수 있다 (문헌 [Read et al., Monitoring ocular discomfort using a wrist-mounted electronic logger. Contact Lens and Anterior Eye Vol. 43 (2020) 476-483] 참조).
본원에 기재된 히드로겔 콘택트 렌즈는 렌즈를 1시간, 2시간, 4시간 또는 그 초과 동안 착용한 후, 대조군 렌즈와 비교하여 증가된 눈물막 메니스커스 높이 (또는 눈물 메니스커스 높이)를 초래할 수 있다. 눈물막 메니스커스 높이는 광 간섭 단층촬영 (OCT) 또는 다른 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
본원에 기재된 히드로겔 콘택트 렌즈는 렌즈 착용자에게서, 예를 들어 유증상 렌즈 착용자에게서 CLDEQ-8 스코어를 개선 (즉, 하락)시킬 수 있다 (문헌 [Chalmers et al., Contact Lens Dry Eye Questionnaire-8 (CLDEQ-8) and opinion of contact lens performance. Optom Vis Sci 2012; 89(10):1435-1442.] 참조). CLDEQ-8 스코어의 개선은 히드로겔 콘택트 렌즈를 착용한 1주 후, 또는 2주 후, 또는 4주 후에 확인될 수 있다.
언급된 바와 같이, 일부 대상체는 렌즈의 일부로서 존재하는 냉감제와 함께 콘택트 렌즈를 삽입한 후에 초기 자통감/작열감 또는 냉감을 경험할 수 있다. 이러한 잠재적인 초기 불쾌감은 렌즈의 일부로서 또한 TRPV1 억제제의 존재에 의해 감소될 수 있거나 또는 회피될 수 있다. TRPV1 억제제로 인해, 렌즈 착용자는 어떠한 초기 삽입 불편감도 경험하지 않으면서 콘택트 렌즈를 착용할 수 있다. 예컨대 렌즈 삽입 30분 이내의, 초기 불쾌감의 감소는, 척도의 좌측 끝이 "불편감 없음"을 나타내고 척도의 우측 끝이 "가장 불편함"을 나타내는 것인 일직선 척도 상에 렌즈 착용자가 인지하는 불편감을 기록하는 검증된 시각 상사 척도 (VAS)를 사용하여 나타내어질 수 있다 (문헌 [Delgado et al. J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev. 2018 Mar; 2(3): e088] 참조). TRPV1 억제제를 함유하지 않지만, 그 이외에는 동일한 렌즈와 비교하여, 냉감제 및 TRPV1 억제제 둘 다를 함유하는 렌즈를 착용할 때 1 내지 10의 척도 상에서의 적어도 1 (종래의 종이-기반 10-cm 일직선 척도 상의 1 cm에 해당됨)의 개선은 불편감의 유의한 감소를 나타낸다. 일부 예에서, VAS 스코어의 개선은 적어도 2, 적어도 3, 또는 적어도 4 또는 그 초과이다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 측면 및 이점을 예시하는 것으로, 본 발명이 이에 의해 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1. WS12-방출 콘택트 렌즈의 제조
콘택트 렌즈 금형에서 스텐필콘 A를 위한 제제를 경화시킴으로써 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈를 제조하였다. 경화된 스텐필콘 A를 금형으로부터 제거하고, 이를 표 2에 제시된 로딩 농도로 WS12 (토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience))를 함유하는 에탄올 (EtOH)에 215분 동안 침지시킴으로써 추출하였다. 렌즈를 EtOH로부터 제거하고, DI수 중에서 대략 6분 동안 세척하고, 이어서 각각 대략 30분마다 DI수 교환을 2회 실시하였다. 렌즈를 본원에서 PBS로 지칭되는, pH 7.5의 포스페이트 완충 염수 (0.78 wt.% NaCl, 0.05 wt.% 일염기성 인산나트륨, 및 0.36 wt.% 이염기성 인산나트륨) 3 mL를 함유하는 6 mL 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 밀봉하고 오토클레이빙하였다.
각각의 오토클레이빙된 렌즈를 3 mL의 EtOH를 함유하는 바이알로 옮기고, 밤새 150 rpm 진탕기 상에서 실온에서 저장하여 렌즈로부터 WS12를 추출하였다. EtOH 추출물 및 렌즈가 오토클레이빙된 PBS를 보정 표준 대비 HPLC (검출 파장 = 250 nm)에 의한 분석에 적용하여 각각의 렌즈 (n=5)에 로딩된 WS12의 평균 양 및 WS12가 오토클레이빙 동안 렌즈로부터 침출되는지의 여부를 결정하였다. 그 결과가 표 1에 제시되어 있다:
표 1.
콘택트 렌즈 금형에서 콤필콘 A를 위한 제제를 경화시킴으로써 실리콘 히드로겔 콘택트 렌즈를 제조하고, 에탄올 추출 단계에서 단일 WS12 농도, 즉, 15 μg/mL가 사용되는 것을 제외하고는, 스텐필콘 A로 제조된 렌즈에 대해 상기 기재된 것과 동일한 추출, 수화, 및 오토클레이빙 절차에 렌즈를 적용하였다. 렌즈 (렌즈 D)를 WS12 함량의 HPLC 분석에 적용하였고, 1.04 μg/렌즈의 평균 WS12 흡수량을 갖는 것으로 제시되었다.
실시예 2. 렌즈 착용 동안 콘택트 렌즈로부터의 WS12의 방출
실시예 1로부터의 렌즈 B를 1, 3, 및 6시간 동안 인간 대상체가 착용하였다 (각각의 시점에 대해 n=2). 각각의 렌즈 착용 지속기간의 종료 시, 렌즈를 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 EtOH 중에서 추출하였다. 추출물을 HPLC 분석에 적용하여 렌즈에 남아있는 WS12의 잔류량을 결정하고, 착용 동안 방출된 WS12의 양을 계산하였다. 렌즈 착용 동안 방출된 WS12의 평균 양 및 퍼센트가 표 2에 제시되어 있다.
표 2.
실시예 3. 시험관내 방출 방법
시험관내 방출 방법에서, 콘택트 렌즈를 그의 용기로부터 제거하고, 과잉의 패키징 용액을 각각의 렌즈로부터 털어내었다. 각각의 렌즈 (각각의 시점에 대해 n=3)를 35℃에서 PBS 중 25 vol.% 에탄올 (EtOH 방출 매질) 3 mL를 함유하는 6 mL 유리 바이알로 옮겼다. 바이알을 35℃ 인큐베이터 내 진탕기 상에 125 rpm으로 두었다. 30분 및 1-시간의 시점에서 EtOH 방출 매질 2.5 ml를 제거하고 (즉, 각각, 30분 및 1-시간-시점 바이알로부터), HPLC 분석에 적용하였다. 1-시간의 시점, 및 후속 시점 (즉, 2 hr, 3 hr, 6 hr, 9 hr, 12 hr, 및 16 hr)에서 EtOH 방출 매질 2.5 ml를 각각의 나머지 바이알로부터 제거하고, 새로운 EtOH 방출 매질 2.5 ml를 각각의 바이알에 다시 첨가하였다. 각각의 시점에서의 누적 WS12 방출을 계산하였다. 예를 들어, 3-시간의 시점은 1-시간, 2-시간, 및 3-시간의 시점에서 채취한 방출 매질에서 검출된 WS12의 평균 양의 합계이다.
상기 기재된 시험관내 방출 방법은 표 2와 비교하여 표 3에 제시된 바와 같이, 눈에 착용된 콘택트 렌즈로부터의 WS12의 방출과 잘 일치하는 콘택트 렌즈로부터의 WS12의 시험관내 방출을 초래한다.
표 3
실시예 4. WS12-방출 콘택트 렌즈의 용량-증량, 1-일 임상 연구
실시예 1로부터의 모든 3가지 로딩 농도를 평가하는 연구에 2명의 대상체를 모집하였다. 각각의 대상체는 각각 한쪽 눈에 대측성으로 착용되는 실시예 1로부터의 렌즈 A, B 및 C에 30분 동안 노출되었다. 제1 연구일에, 대상체는 렌즈 B 및 렌즈 C의 대측성 착용에 노출되고, 이어서 다른 날에 렌즈 B 및 렌즈 A의 대측성 착용에 노출되었다. 렌즈 C의 경우에, 1명의 대상체는 자통감을 경험한 반면, 다른 대상체는 냉감을 경험하였다. 렌즈 B의 경우에, 대상체 둘 다가 대략 1시간 지속되는 가벼운 냉감/자통감을 경험하였다. 렌즈 A는 대상체에게서 짧은 냉감/습윤감을 유발하였다. 추가의 평가를 위해 렌즈 B를 선택하였다.
실시예 5. WS12-방출 콘택트 렌즈의 30-일 임상 연구
33명의 대상체를 1-개월, 양측, 무작위, 교차 이중-맹검 연구에 등록하였으며, 여기서 대상체는 실시예 1로부터의 렌즈 B (테스트) 또는 마이데이(MyDay)® 브랜드 (대조군)의 콘택트 렌즈 둘 다를, 각각 1-개월 동안 착용하였다. 대상체를 영 등 (상기 문헌)에 의해 제안된 분류법으로부터 적합화된, 표 4에 약술된 분류 시스템을 사용하여 유증상 (S) 또는 무증상 (A) 콘택트 렌즈 착용자로서 분류하였다.
표 4
대상체 중 16명이 유증상 콘택트 렌즈 착용자로서 분류되었으며, 이들은 콘택트 렌즈 건조감 / 불편감의 강도에 대해 5점 중 2점 이상의 등급 및 콘택트 렌즈 건조감 / 불편감의 빈도에 대해 "때때로, 빈번하게 또는 지속적으로"를 보고하였다. 대상체 중 17명이 무증상 콘택트 렌즈 착용자로서 분류되었으며, 이들은 콘택트 렌즈 건조감 / 불편감의 강도에 대해 5점 중 0 또는 1점의 등급 및 콘택트 렌즈 건조감/ 불편감의 빈도에 대해 "드물게 또는 없음"을 보고하였다.
대상체가 습관적인 렌즈를 착용한 3-7일의 워시아웃 기간 후에, 무작위 순서로 제2 렌즈 유형 (즉, 실시예 1 (테스트) 또는 마이데이® 브랜드 (대조군)의 콘택트 렌즈)을 1-개월 동안 착용하였다. 편안감, 건조감, 냉감, 쾌적감의 등급 뿐만 아니라 CLDEQ-8 스코어를 모니터링하였다 (상기 [Chalmers et al.] 문헌 참조).
1-주 시점에서, 테스트 렌즈는 삽입 시 대조군 렌즈보다 유의하게 덜 쾌적한 것으로 평가되었지만, 이러한 차이는 1개월의 착용 후에 감소하였다. 이러한 변화는, 아마도 테스트 렌즈를 착용한 대상체에서의 감각 적응으로 인해 냉감이 감소했기 때문일 수 있다. 1-주 또는 1-개월 시점에서 테스트 렌즈와 대조군 렌즈 사이의 전반적인 편안감의 등급에서 유의한 차이가 없었다. 그러나, 1개월의 착용 후 대조군 렌즈와 비교하여 2배나 많은 대상체가 테스트 렌즈의 편안감이 증가했다고 보고하였다. 대조군 렌즈와 비교하여 테스트 렌즈는 1주 및 1개월 둘 다에서 유의하게 더 우수한 (즉, 더 낮아진) 전반적인 건조감 등급을 가졌다. 눈물 메니스커스 높이를 비산테(Visante) OCT (캘리포니아주 더블린 소재의 칼 자이스 메디텍 인크.(Carl Zeiss Meditec Inc.))를 사용하여 측정하였으며, 대조군 렌즈와 비교하여 테스트 렌즈를 착용한 1개월 후 유의하게 증가하였다. CLDEQ-8 스코어는 대조군 렌즈와 비교하여 테스트 렌즈를 착용한 1개월 후 유의하게 더 낮았다. 그 차이는 유증상 대상체 사이에서 통계적으로 유의하였다. 렌즈 착용 1개월 후, 33명의 대상체 중에서, 19명 (58%)이 테스트 렌즈를 선호하였고, 11명 (33%)이 대조군 렌즈를 선호하였으며, 3명 (9%)은 선호도를 보고하지 않았다. 16명의 유증상 대상체 중에서, 11명 (69%)이 테스트 렌즈를 선호하였고, 5명 (31%)이 대조군 렌즈를 선호하였다. 그 결과가 도 1에 도시되어 있다.
본 발명은 하기 측면/실시양태/특색을 임의의 순서로 및/또는 임의의 조합으로 포함한다:
1. 본 발명은 패키징 용액 중에 침지되고 패키지에 밀봉된 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈로서, 하기를 포함하는 콘택트 렌즈에 관한 것이다:
a) 중합체성 렌즈 바디;
b) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 소정의 양; 및
c) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되거나 또는 패키징 용액에 존재하는, 또는 둘 다인 TRPV1 억제제의 소정의 양.
2. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제는 TRPM8 효능제이다.
3. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, TRPV1 억제제는 올레산, 알파-리포산, L-카르니틴, 레스베라트롤, 히알루론산, 팔미토일에탄올아미드, 페트로셀린산, 나린게닌, 아시바트렙, AMG517, ABT102, GRC 6211, SB-705498, 또는 MK-2295이고,
냉감제는 이실린, 멘톨, 멘톨 유도체, 카르복스아미드, WS-148, WS-30, WS-11, CPS-113, CPS-369, 프레스콜라트 ML, 프레스콜라트 MGA, 냉감제 10, PMD-38, 게라니올, 리나로올, 유칼립톨, 히드록시-시트로넬랄, AG3-5, 5-메틸-4-(1-피롤리디닐)-3[2H]-푸라논, 4,5-메틸-3-(1-피롤리디닐)-2-[5H]-푸라논, 바닐릴 부틸 에테르, 페퍼민트 오일, 메탄 카르복스아미드 에틸 피리딘, 멘톡시프로판디올, 멘탄디올, 시아노메틸페닐 멘탄 카르복스아미드, 캄포르, 에틸 멘탄 카르복스아미드, 멘틸 디이소프로필 프로피온아미드, 멘틸 락테이트, 4-(부톡시멘틸)-2-메톡시-페놀, 3-[[5-메틸-2-(1-메틸)시클로헥실]옥시]-1,2-프로판디올, 이소풀레골, 또는 그의 임의의 혼합물 또는 조합이다.
4. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제는 TRPM8 효능제를 포함하고, TRPV1 억제제는 올레산을 포함한다.
5. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제는 WS12를 포함하고, TRPV1 억제제는 올레산을 포함한다.
6. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, TRPV1 억제제는 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된다.
7. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, TRPV1 억제제는 제1 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 냉감제는 제2 시험관내 방출 프로파일을 가지며, 제1 방출 프로파일이, 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 방출된 TRPV1 억제제 및 냉감제의 총 로딩된 양에 대한 퍼센트를 기준으로 하여, 제2 방출 프로파일보다 더 빠르다.
8. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 제1 방출 프로파일은 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 TRPV1 억제제의 총 로딩된 양의 대부분을 방출하고, 제2 방출 프로파일은 동일하게 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 냉감제의 총 로딩된 양의 대부분보다 적은 양을 방출한다.
9. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제는 PBS 중 25 vol.% EtOH로 이루어진 방출 매질에서 1시간 후 0.01 μg 내지 10 μg의 냉감제의 시험관내 방출 프로파일을 갖는다.
10. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양은 약 0.25 μg 내지 10 μg이다.
11. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양은 약 0.5 μg 내지 5 μg이다.
12. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 제2 방출 프로파일은 최대 6시간 동안 시간당 0.05 μg 내지 0.5 μg의 냉감제의 방출을 포함한다.
13. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 제2 방출 프로파일은 최대 6시간 동안 시간당 0.1 μg 내지 0.3 μg의 냉감제의 방출을 포함한다.
14. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, TRPV1 억제제는 PBS 중 25 vol% EtOH로 이루어진 방출 매질에서 1시간에 2 μg 내지 25 μg의 TRPV1 억제제의 방출을 포함하는 방출 프로파일을 갖는다.
15. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 제1 방출 프로파일은 방출 매질에서 적어도 9시간 동안 시간당 3 내지 20 μg의 TRPV1 억제제의 방출을 포함한다.
16. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디는 적어도 1종의 실록산 단량체 및 적어도 1종의 친수성 단량체 또는 적어도 1종의 친수성 중합체 또는 적어도 1종의 친수성 단량체 및 적어도 1종의 친수성 중합체 둘 다를 포함하는 중합성 조성물의 반응 생성물이다.
17. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디는 판필콘 A, 콤필콘 A, 소모필콘 A, 리오필콘 A, 또는 스텐필콘 A이다.
18. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디는 25 wt.% 내지 55 wt.%의 실록산 단량체 또는 실록산 단량체들의 조합, 30 wt.% 내지 55 wt.%의 NVP, VMA, 또는 그의 조합으로부터 선택된 비닐 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 에톡시에틸 메타크릴아미드 (EOEMA), 또는 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (EGMA), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 친수성 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 이소보르닐 메타크릴레이트 (IBM), 또는 2-히드록시부틸 메타크릴레이트 (HOB), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 소수성 단량체를 포함하는 중합성 조성물의 반응 생성물이다.
19. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제는 WS12이다.
20. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 패키지는 오토클레이빙된다.
21. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 패키지는 하기를 포함한다:
a) 패키징 용액을 보유하는 공동을 갖는 베이스 부재; 및
b) 베이스 부재와 액밀 밀봉을 형성하는 커버.
22. 본 발명은 추가로 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈의 용도에 관한 것이다.
23. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 용도 또는 다른 실시양태에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자에게서 건조감의 증상을 감소시키기 위한 것이다.
24. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 용도 또는 다른 실시양태에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자에 의한 편안한 렌즈 착용 시간을 증가시키기 위한 것이다.
25. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 용도 또는 다른 실시양태에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자의 눈물 메니스커스 높이를 증가시키기 위한 것이다.
26. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 용도 또는 다른 실시양태에 있어서, 렌즈 착용자에게서 CLDEQ-8 스코어를 하락시키기 위한 것이다.
27. 본 발명은 추가로 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 콘택트 렌즈를 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(a) 중합성 조성물을 콘택트 렌즈 금형에서 중합시켜 중합체성 렌즈 바디를 수득하는 단계;
(b) 중합체성 렌즈 바디를 상기 콘택트 렌즈 금형으로부터 제거하는 단계;
(c) 냉감제, TRPV1 억제제, 또는 이들 둘 다를 포함하는 적어도 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를, 1회 이상의 단계로, 추출하는 단계;
(d) 수화액 중에서 중합체성 렌즈 바디를 수화시켜 히드로겔 콘택트 렌즈를 수득하는 단계;
(e) 상기 히드로겔 콘택트 렌즈를 패키징 용액과 함께 패키지에 밀봉하는 단계; 및
(f) 상기 패키지를 오토클레이빙하는 단계.
28. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 방법 또는 다른 실시양태에 있어서, 단계 (c)는 냉감제 및 TRPV1 억제제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를 추출하는 것을 포함한다.
29. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 방법 또는 다른 실시양태에 있어서, 단계 (c)는 중합체성 렌즈 바디를 냉감제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 추출하고, 이어서 TRPV1 억제제를 포함하는 제2 유기 용매 중에서 추출하는 것을 포함한다.
30. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 방법 또는 다른 실시양태에 있어서, 방법은 상기 밀봉 전에 패키징 용액에 TRPV1 억제제를 포함시키는 것을 추가로 포함한다.
31. 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈 또는 다른 실시양태에 있어서, 중합체성 렌즈 바디는 오목 표면 및 볼록 표면을 갖고, TRPV1 억제제는 오목 표면 상에 냉감제와 비교하여 더 큰 농도로 존재한다.
32. 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특색/측면의 용도 또는 다른 실시양태에 있어서, 냉감제로 인한 임의의 자통감은 TRPV1 억제제에 의해 차단되거나 또는 감소된다.
본 발명은 문장들 및/또는 단락들로 제시된 바와 같은 상기 및/또는 하기의 이들 다양한 특색 또는 실시양태의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 특색의 임의의 조합은 본 발명의 일부로 간주되며 조합가능한 특색과 관련하여 어떠한 제한도 의도되지 않는다.
본원의 개시내용이 특정의 예시된 실시예를 언급하더라도, 이들 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 상세한 설명은 비록 예시적인 실시예를 논의하지만, 추가의 개시내용에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 포함될 수 있는 한, 실시예의 모든 변형, 대안, 및 등가물을 포괄하는 것으로 해석되도록 한다.
본원에서 "예" 또는 "구체적 예" 또는 "측면" 또는 "실시양태" 또는 그와 유사한 어구를 언급하는 것은 (문맥에 따라) 콘택트 렌즈 또는 그의 구성요소, 밀봉된 콘택트 렌즈 패키지 또는 그의 구성요소, 또는 콘택트 렌즈를 제조하는 방법의 특색 또는 특색들을 도입하도록 의도된 것이며, 이들은, 특색들의 특정한 조합이 상호 배타적이지 않거나 또는 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 이전에 기재된 또는 후속적으로 기재된 예, 측면, 실시양태 (즉, 특색)의 임의의 조합과 조합될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 사용된 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상 (예를 들어, 적어도 하나 또는 그 초과)을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "콘택트 렌즈"라는 언급은 단일 렌즈 뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 또는 상이한 렌즈를 포함한다.
본 개시내용에서 인용된 모든 참고문헌의 전체 내용이, 본 개시내용과 모순되지 않는 한, 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 문장들 및/또는 단락들로 제시된 바와 같은 상기 및/또는 하기 청구범위에 기재된 다양한 특색 또는 실시양태의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 특색의 임의의 조합은 본 발명의 일부로 간주되며 조합가능한 특색과 관련하여 어떠한 제한도 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서의 고찰 및 본원에 개시된 본 발명의 실시를 통해 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되는 것으로 의도되며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위 및 그의 등가물에 의해 지시된다.
Claims (32)
- 패키징 용액 중에 침지되고 패키지에 밀봉된 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈로서, 하기를 포함하는 콘택트 렌즈:
a) 중합체성 렌즈 바디;
b) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 소정의 양; 및
c) 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되거나 또는 패키징 용액에 존재하는, 또는 둘 다인 TRPV1 억제제의 소정의 양. - 제1항에 있어서, 냉감제가 TRPM8 효능제인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, TRPV1 억제제가 올레산, 알파-리포산, L-카르니틴, 레스베라트롤, 히알루론산, 팔미토일에탄올아미드, 페트로셀린산, 나린게닌, 아시바트렙, AMG517, ABT102, GRC 6211, SB-705498, 또는 MK-2295이고,
냉감제가 이실린, 멘톨, 멘톨 유도체, 카르복스아미드, WS-148, WS-30, WS-11, CPS-113, CPS-369, 프레스콜라트(frescolat) ML, 프레스콜라트 MGA, 냉감제 10, PMD-38, 게라니올, 리나로올, 유칼립톨, 히드록시-시트로넬랄, AG3-5, 5-메틸-4-(1-피롤리디닐)-3[2H]-푸라논, 4,5-메틸-3-(1-피롤리디닐)-2-[5H]-푸라논, 바닐릴 부틸 에테르, 페퍼민트 오일, 메탄 카르복스아미드 에틸 피리딘, 멘톡시프로판디올, 멘탄디올, 시아노메틸페닐 멘탄 카르복스아미드, 캄포르, 에틸 멘탄 카르복스아미드, 멘틸 디이소프로필 프로피온아미드, 멘틸 락테이트, 4-(부톡시멘틸)-2-메톡시-페놀, 3-[[5-메틸-2-(1-메틸)시클로헥실]옥시]-1,2-프로판디올, 이소풀레골, 또는 그의 임의의 혼합물 또는 조합인
미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈. - 제1항에 있어서, 냉감제가 TRPM8 효능제를 포함하고, TRPV1 억제제가 올레산을 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 냉감제가 WS12를 포함하고, TRPV1 억제제가 올레산을 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, TRPV1 억제제가 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착되는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, TRPV1 억제제가 제1 시험관내 방출 프로파일을 갖고, 냉감제가 제2 시험관내 방출 프로파일을 가지며, 제1 방출 프로파일이, 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 방출된 TRPV1 억제제 및 냉감제의 총 로딩된 양에 대한 퍼센트를 기준으로 하여, 제2 방출 프로파일보다 더 빠른 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제7항에 있어서, 제1 방출 프로파일이 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 TRPV1 억제제의 총 로딩된 양의 대부분을 방출하고, 제2 방출 프로파일이 동일하게 방출의 처음 1 내지 3시간 내에 냉감제의 총 로딩된 양의 대부분보다 적은 양을 방출하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 냉감제가 PBS 중 25 vol.% EtOH로 이루어진 방출 매질에서 1시간 후 0.01 μg 내지 10 μg의 냉감제의 시험관내 방출 프로파일을 갖는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양이 약 0.25 μg 내지 10 μg인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디에 방출가능하게 부착된 냉감제의 양이 약 0.5 μg 내지 5 μg인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제7항에 있어서, 제2 방출 프로파일이 최대 6시간 동안 시간당 0.05 μg 내지 0.5 μg의 냉감제의 방출을 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제7항에 있어서, 제2 방출 프로파일이 최대 6시간 동안 시간당 0.1 μg 내지 0.3 μg의 냉감제의 방출을 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, TRPV1 억제제가 PBS 중 25 vol% EtOH로 이루어진 방출 매질에서 1시간에 2 μg 내지 25 μg의 TRPV1 억제제의 방출을 포함하는 방출 프로파일을 갖는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제7항에 있어서, 제1 방출 프로파일이 방출 매질에서 적어도 9시간 동안 시간당 3 내지 20 μg의 TRPV1 억제제의 방출을 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디가 적어도 1종의 실록산 단량체 및 적어도 1종의 친수성 단량체 또는 적어도 1종의 친수성 중합체 또는 적어도 1종의 친수성 단량체 및 적어도 1종의 친수성 중합체 둘 다를 포함하는 중합성 조성물의 반응 생성물인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디가 판필콘 A, 콤필콘 A, 소모필콘 A, 리오필콘 A, 또는 스텐필콘 A인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디가 25 wt.% 내지 55 wt.%의 실록산 단량체 또는 실록산 단량체들의 조합, 30 wt.% 내지 55 wt.%의 NVP, VMA, 또는 그의 조합으로부터 선택된 비닐 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 N,N-디메틸아크릴아미드 (DMA), 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 에톡시에틸 메타크릴아미드 (EOEMA), 또는 에틸렌 글리콜 메틸 에테르 메타크릴레이트 (EGMA), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 친수성 단량체, 및 임의적으로 약 1 wt.% 내지 약 20 wt.%의 메틸 메타크릴레이트 (MMA), 이소보르닐 메타크릴레이트 (IBM), 또는 2-히드록시부틸 메타크릴레이트 (HOB), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 소수성 단량체를 포함하는 중합성 조성물의 반응 생성물인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제18항에 있어서, 냉감제가 WS12인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 패키지가 오토클레이빙되는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 제1항에 있어서, 패키지가 하기를 포함하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈:
a) 패키징 용액을 보유하는 공동을 갖는 베이스 부재; 및
b) 베이스 부재와 액밀 밀봉을 형성하는 커버. - 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈의 용도.
- 제22항에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자에게서 건조감의 증상을 감소시키기 위한 용도.
- 제22항에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자에 의한 편안한 렌즈 착용 시간을 증가시키기 위한 용도.
- 제22항에 있어서, 콘택트 렌즈 착용자의 눈물 메니스커스 높이를 증가시키기 위한 용도.
- 제22항에 있어서, 렌즈 착용자에게서 CLDEQ-8 스코어를 하락시키기 위한 용도.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 콘택트 렌즈를 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 중합성 조성물을 콘택트 렌즈 금형에서 중합시켜 중합체성 렌즈 바디를 수득하는 단계;
(b) 중합체성 렌즈 바디를 상기 콘택트 렌즈 금형으로부터 제거하는 단계;
(c) 냉감제, TRPV1 억제제, 또는 이들 둘 다를 포함하는 적어도 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를, 1회 이상의 단계로, 추출하는 단계;
(d) 수화액 중에서 중합체성 렌즈 바디를 수화시켜 히드로겔 콘택트 렌즈를 수득하는 단계;
(e) 상기 히드로겔 콘택트 렌즈를 패키징 용액과 함께 패키지에 밀봉하는 단계; 및
(f) 상기 패키지를 오토클레이빙하는 단계. - 제27항에 있어서, 단계 (c)가 냉감제 및 TRPV1 억제제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 중합체성 렌즈 바디를 추출하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 단계 (c)가 중합체성 렌즈 바디를 냉감제를 포함하는 제1 유기 용매 중에서 추출하고, 이어서 TRPV1 억제제를 포함하는 제2 유기 용매 중에서 추출하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 상기 밀봉 전에 패키징 용액에 TRPV1 억제제를 포함시키는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 중합체성 렌즈 바디가 오목 표면 및 볼록 표면을 갖고, TRPV1 억제제가 오목 표면 상에 냉감제와 비교하여 더 큰 농도로 존재하는 것인 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈.
- 유증상 콘택트 렌즈 착용자의 시력을 교정하기 위한 제1항 내지 제21항 및 제31항 중 어느 한 항의 미착용 멸균 히드로겔 콘택트 렌즈의 용도로서, 여기서 냉감제로 인한 임의의 자통감이 TRPV1 억제제에 의해 차단되거나 또는 감소되는 것인 용도.
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