CN118103737A - 隐形眼镜 - Google Patents

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刘宇文
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Abstract

本发明描述一种具有可释放地粘附的一定数量的至少一种清凉剂和至少一种TRPV1抑制剂的隐形眼镜以及其制造方法。所述隐形眼镜可由隐形眼镜配戴者舒适地配戴，且在有症状的隐形眼镜配戴者中可增加持续舒适地佩戴眼镜的时间和/或减少眼镜意识事件和/或减少隐形眼镜干燥感，且另外地可减少或避免在首次使用所述隐形眼镜时或此后短时间内的任何刺痛/灼烧感。

Description

隐形眼镜
技术领域
本发明的领域涉及隐形眼镜，且尤其涉及对于有症状的隐形眼镜配戴者来说更舒适的隐形眼镜。
背景技术
估计在所有隐形眼镜配戴者中有50％在配戴其眼镜时经历不适感，且约25％的隐形眼镜配戴者永久地停止配戴眼镜。眼部干燥的症状为对隐形眼镜不满意的主要原因。尽管隐形眼镜材料有所发展，但仍需要隐形眼镜配戴者可舒适配戴的经改良的隐形眼镜，否则所述隐形眼镜配戴者在配戴目前可商购的隐形眼镜时经历眼部干燥的症状。
此外，意识到眼镜的感觉为有症状的隐形眼镜配戴者对隐形眼镜不满意的主要原因。尽管隐形眼镜材料有所发展，但仍需要隐形眼镜配戴者可舒适配戴的经改良的隐形眼镜，否则所述隐形眼镜配戴者在配戴目前可商购的隐形眼镜时经历意识到眼镜的感觉。
角膜为体内受最密集神经支配的组织且完全受A-δ和C初级传入纤维支配。C神经纤维为无髓鞘的；且虽然A-δ纤维有略微髓鞘，但其在进入角膜之后就失去其髓鞘以使角膜保持透明。因此，两种类型的神经纤维在其到达角膜的鳞状层时其神经末梢均暴露在外。位于这些神经末梢上的是用于感测温度、化学物质、疼痛和触摸的受体。被证明存在于这些神经末梢上的痛觉受体(痛觉受器)为TRPV1。
在向有症状的隐形眼镜配戴者提供方案的本发明人的研究中出现一个技术问题，即用于隐形眼镜的某些组合物可最终提供有症状的隐形眼镜配戴者可舒适配戴的隐形眼镜，但在最初将隐形眼镜戴入眼中时存在最初的刺痛/灼烧感。即使刺痛/灼烧感为暂时的，此刺痛/灼烧感仍可导致配戴者完全不再使用隐形眼镜。
因此，需要向尤其有症状的隐形眼镜配戴者提供隐形眼镜，其中隐形眼镜经处理后使得有症状的眼镜配戴者可舒适地配戴且另外阻断或减少可能的刺痛/灼烧感。
发明内容
本发明的特征为提供一种隐形眼镜(例如，水凝胶隐形眼镜)，其可由所有隐形眼镜配戴者，包括有症状的隐形眼镜配戴者舒适地配戴。
本发明的另外的特征为提供一种隐形眼镜(例如，水凝胶隐形眼镜)，其在有症状的隐形眼镜配戴者中可增加持续舒适地配戴眼镜的时间和/或减少眼镜意识事件和/或减少隐形眼镜干燥感，且另外可减少或避免在首次使用隐形眼镜时或其后短时间内的任何刺痛/灼烧感。
本发明的额外的特征为提供一种隐形眼镜，其可释放两种试剂，其中一种试剂可促进或提供或允许或有助于在有症状的隐形眼镜配戴者中增加持续舒适地配戴眼镜的时间和/或减少眼镜意识事件和/或减少隐形眼镜干燥感；和第二种试剂可促进或提供或允许或有助于减少或避免在首次使用隐形眼镜时或其后短时间内的任何刺痛/灼烧感。
本发明的另外特征和优势将部分地阐述于以下描述中，且部分地将从描述显而易见，或可通过本发明的实践习得。本发明的目标和其它优势将通过尤其在描述和所附权利要求书中指出的要素和组合来实现和获得。
为实现这些和其它优点，且根据本发明的目的，如本文中所体现和广泛地描述，本发明部分地关于一种隐形眼镜，其具有可释放地粘附的一定数量的至少一种清凉剂和至少一种TRPV1抑制剂。
本发明进一步关于一种浸没于包装溶液中且密封于包装中的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜。所述隐形眼镜包括a)聚合镜体；b)可释放地粘附至聚合镜体的一定数量的至少一种清凉剂；和c)可释放地粘附至聚合镜体或存在于包装溶液中或二者均有的一定数量的至少一种TRPV1抑制剂。
此外，本发明涉及本发明的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜用于矫正视力，尤其是有症状的隐形眼镜配戴者的视力的用途。
另外，本发明涉及一种制造本发明的隐形眼镜的方法。所述方法包括在隐形眼镜模具中聚合可聚合组合物以获得聚合镜体；从隐形眼镜模具移出聚合镜体；在包含清凉剂、TRPV1抑制剂或两者的至少一种第一有机溶剂中(在一或多个步骤中)萃取聚合镜体；使聚合镜体在水合液体中水合以获得水凝胶隐形眼镜；用包装中的包装溶液密封水凝胶隐形眼镜；和高压蒸气灭菌包装。
另外，本发明涉及本发明的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜用于矫正视力，尤其是有症状的隐形眼镜配戴者的视力的用途，其中至少一种TRPV1抑制剂阻断或减少清凉剂造成的任何刺痛/灼烧感。
应理解，前述大体描述和以下详细描述均仅为例示性和解释性的，且意图提供如所主张的本发明的进一步解释。
随附图式并入本申请案中并构成本申请案的一部分且绘示本发明的部分特征。图式连同描述用来解释本发明的原理。
附图说明
图1为盒状图，其展示有症状和无症状的隐形眼镜配戴者在配戴眼镜30天后对WS12释放隐形眼镜或对照组眼镜的偏好。
具体实施方式
角膜为体内受最密集神经支配的组织且完全受A-δ和C初级传入纤维支配。C神经纤维为无髓鞘的；且虽然A-δ纤维有略微髓鞘，但其在进入角膜之后就失去其髓鞘以使角膜保持透明。因此，两种类型的神经纤维在其到达角膜的鳞状层时其神经末梢均暴露在外。位于这些神经末梢上的是用于感测温度、化学物质、疼痛和触摸的受体。已发现，与用于感测温度的受体(TRPM8)相互作用的试剂(即，清凉剂)在包埋于隐形眼镜中时，改善一天结束时的干燥感和/或在30天配戴后降低CLDEQ-8评分。然而，对于一些个体，在戴入时存在最初的刺痛/灼烧感，所述感觉会减少，但在30天期间结束时可能不会消失。因此，发现与对物理和化学刺激敏感的受体(TRPV1)相互作用的试剂(即，TRPV1抑制剂)在包埋于隐形眼镜中时，减少对在戴入时的异物感的报导且能够减少或消除任何刺痛/灼烧感。
假设为使用清凉剂(如TRPM8促效剂)的刺痛/灼烧感与经由TRPV1转送至中枢神经系统的痛感相关。通过将TRPV1抑制剂以及清凉剂并入至眼镜中，阻断或减少了刺痛/灼烧感。
通过这些两种试剂一起使用来解决两个目标，利用其不同的释放特征，刺痛/灼烧感可通过TRPVI抑制剂解决，且清凉剂可提高隐形眼镜在戴入时和整个一天的舒适度。
本发明部分地关于隐形眼镜(例如，水凝胶隐形眼镜)、隐形眼镜的用途和制造隐形眼镜的方法。一或多种清凉剂存在于眼镜中和/或眼镜上，使得一或多种清凉剂在配戴期间从眼镜释放的量可提高配戴隐形眼镜，尤其有症状的隐形眼镜配戴者的舒适度。此外，一或多种TRPV1抑制剂(与一或多种清凉剂一起)存在于眼镜中和/或眼镜上，使得一或多种TRPV1抑制剂在配戴期间从眼镜释放的量可避免或减少配戴者在首次使用隐形眼镜时或其后短时间内可能经历的任何刺痛/灼烧感。“其后短时间内”可为例如在使用的第一个小时内(例如，在首次将隐形眼镜戴入眼中的第一个小时内)。此时间可在最初将隐形眼镜戴入眼中之前30分钟内，或前15分钟内，或前10分钟内，或前5分钟内，或前一分钟内，或30秒内。
本发明部分地关于浸没在包装溶液中且密封在包装(例如，泡壳包装)中的未配戴无菌隐形眼镜(例如，水凝胶隐形眼镜)。优选隐形眼镜，即水凝胶隐形眼镜论述于下文中，但应理解，本发明可适用于其它隐形眼镜类型。
未配戴的水凝胶隐形眼镜可包含以下、主要由以下组成或包括以下：a)聚合镜体；b)可释放地粘附至聚合镜体的一定数量的至少一种清凉剂；和c)可释放地粘附至聚合镜体或存在于包装溶液中或两者均有的一定数量的至少一种TRPV1抑制剂。
如本文所使用的术语“清凉剂”是指生理清凉剂，即在与清凉感觉相关的神经末梢处或附近发挥作用的化合物。术语“一清凉剂”或“所述清凉剂”涵盖一或多种清凉剂。清凉剂可为一起装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上的两种或更多种清凉剂的混合物。两种或更多种清凉剂可分别装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上。
如本文中所使用的清凉剂为可释放地粘附至隐形眼镜且能够提高有症状的隐形眼镜配戴者的舒适度的试剂。如本文所描述，描述/提供了各种方法来确定在有症状的隐形眼镜配戴者中存在改进(例如，减少隐形眼镜配戴者的干燥症状，和/或增加隐形眼镜配戴者的舒适配戴眼镜时间，和/或增大隐形眼镜配戴者的泪液弯液面高度，和/或降低隐形眼镜配戴者的CLDEQ-8评分，和/或降低隐形眼镜配戴者的VAS评分)。
清凉剂能够装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上，使得清凉剂可释放地粘附至镜体且在配戴期间释放。所述释放可历时一段时间使得达成释放曲线。
所述清凉剂的实例包括但不限于依色林(icilin)、薄荷醇、薄荷醇衍生物、羧酰胺、WS-148、WS-30、WS-11、CPS-113、CPS-369、frescolat ML、frescolat MGA、清凉剂10(Cooling-agent 10)、PMD-38、香草醇、沉香醇、案油醇、羟基香茅醛、AG3-5、5-甲基-4-(1-吡咯烷基)-3[2H]-呋喃酮、4,5-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2-[5H]-呋喃酮、香草基丁基醚、薄荷油、甲烷羧酰胺乙基吡啶、薄荷氧基丙二醇、薄荷二醇、氰甲基苯基薄荷烷甲酰胺、樟脑、乙基薄荷烷甲酰胺、薄荷基二异丙基丙酰胺、乳酸薄荷酯、4-(丁氧基薄荷基)-2-甲氧基苯酚、3-[[5-甲基-2-(1-甲基)环己基]氧基]-1,2-丙二醇、异洋薄荷醇或其任何混合物或组合。清凉剂通常市售可得。
薄荷醇可为天然薄荷醇或合成薄荷醇。
薄荷醇衍生物可为外消旋薄荷醇衍生物，薄荷醇异构物，如新薄荷醇、异薄荷醇、新异薄荷醇、薄荷油，或合成薄荷醇类清凉剂的外消旋物和异构物，可包括单薄荷醇丁二酸酯(MMS)、薄荷醇乙二醇碳酸酯、薄荷醇丙二醇碳酸酯、薄荷酮甘油缩酮、薄荷醇乳酸酯、3-(1-薄荷氧基)丙烷-1-2-二醇(MPD)、清凉剂10、TK-10、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙烷-1-2-二醇、3-(1-薄荷氧基)乙醇(Coolact 5)、3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇、3-(1-薄荷氧基)丁-1-醇、异洋薄荷醇(Coolact P)、对薄荷烷-3,8二醇(Coolact 380、PMD38)、薄荷酮甘油缩酮(Frescolat MGA)，乳酸薄荷酯(Frescolat ML)、(2S)-3-(1-甲氧基)-丙烷-1-2二醇(MPD、TK10)、3-羟基丁酸甲酯(MHB)、吡咯烷-2-酮-5-甲酸薄荷酯(Questice)、6-异丙基-9-二甲基-1-4-二氧杂螺[4,5]癸烷-2-酮，或Cubebol、DL-吡咯烷-2-酮甲酸。
羧酰胺清凉剂包括但不限于对薄荷烷甲酰胺系列清凉剂分子的烷氧基酰胺、D-Ala-O-Me和D-Ala-O-Et、N-(R)-2-氧代四氢呋喃-3-基(1R,2S5R)-对薄荷烷-3-甲酰胺(D-HSL)、N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3)、2-异丙基-三甲基丁酰胺(WS-23)、N-([乙氧羰基]甲基]甲基)-对甲烷-3-甲酰胺(WS-14)、乙基-(对薄荷烷-3-甲酰胺基)乙酸酯(WS-5)、N,N-二甲基薄荷基丁二酰胺，或N-(2-乙氧基乙基)-2-异丙基-2,3-二甲基丁酰胺、(1R,2S,5R)-N-(4-甲氧基苯基)-p-薄荷甲酰胺(亦称作N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺)(CAS编号68489-09-8)(WS-12)。
清凉剂的额外实例包括但不限于香草基丁基醚、薄荷油、甲烷甲酰胺乙基吡啶、薄荷氧基丙二醇、薄荷二醇、氰甲基苯基薄荷烷甲酰胺、樟脑、乙基薄荷烷甲酰胺、薄荷基二异丙基丙酰胺、乳酸薄荷酯、4-(丁氧基薄荷基)-2-甲氧基苯酚、3-[[5-甲基-2-(1-甲基)环己基]氧基]-1,2-丙二醇、异洋薄荷醇或其任何混合物。
在一个实例中，清凉剂为Rotterdam,the Netherlands的Lyondell Basell制造的WINSENSE Extra 500，其为乙基薄荷烷甲酰胺、薄荷基二异丙基丙酰胺和乳酸薄荷酯的混合物。
清凉剂可为或包括TRPM8促效剂。
清凉剂可以一数量存在于聚合镜体中以使得清凉剂在1小时之后体外释放0.01μg至10μg或更多清凉剂。如本文所使用，在给定时间点或在一系列时间点在体外从聚合镜体释放的活性剂(例如，清凉剂或TPV1抑制剂)的数量(即，“释放曲线”)是使用由磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的25体积％乙醇(EtOH)组成的释放介质(下文的“体外释放介质”)和实例3中所描述的方法(下文的“体外释放方法”)测定。1小时后可体外释放0.01μg至10μg，或0.02μg至10μg，或0.05μg至10μg，或0.075μg至10μg，或0.1μg至10μg，或0.5μg至10μg，或0.75μg至10μg，或1μg至10μg，或2μg至10μg，或3μg至10μg，或5μg至10μg。亦可选择高于或低于这些范围中的任何一或多者的其它数量。
可释放地粘附至聚合镜体的清凉剂的数量可为约0.10μg至100μg或更多。如本文所使用，“可释放地粘附”至聚合镜体的活性剂的数量是指使用体外释放方法在16小时之后从聚合镜体释放的活性剂的累积量。可释放地粘附至聚合镜体的清凉剂的数量可为约0.10μg至100μg或更多，或约0.25μg至10μg或更多，或约0.5μg至5μg，或0.10μg至9μg，或0.10μg至8μg，或0.10μg至7μg，或0.10μg至6μg，或0.10μg至5μg，或0.10μg至4μg，或0.10μg至3μg，或0.5μg至10μg，或0.7μg至10μg，或1μg至10μg，或2μg至10μg，或3μg至10μg，或4μg至10μg，或高于或低于此处所展示的任何范围的其它数量。
就TRPV1抑制剂而言，TRPV1抑制剂可为一或多种TRPV1抑制剂。术语“一TRPV1抑制剂”或“所述TRPV1抑制剂”涵盖一种TRPV1抑制剂或涵盖超过一种的一起使用的TRPV1抑制剂。TRPV1抑制剂可为两种或更多种TRPV1抑制剂的混合物，其共同装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上。两种或更多种TRPV1抑制剂可分别装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上。
作为一选项，TRPV1抑制剂可在清凉剂装载至眼镜上或眼镜中之后装载至同一隐形眼镜上或同一隐形眼镜中。因此，依序的装载程序可允许TRPV1抑制剂在隐形眼镜在最初戴入眼中时更早地释放和/或更大量地释放。
作为一选项，TRPV1抑制剂可与清凉剂同时装载至隐形眼镜上或隐形眼镜中。
通过TRPV1的直接阻断或间接抑制，如通过下调TRPV1表达，TRPV1抑制剂可提供抑制。
作为一选项，TRPV1可为TRPV1拮抗剂。
TRPV1抑制剂能够装载至隐形眼镜体中或隐形眼镜体上，使得TRPV1抑制剂可释放地粘附至镜体且在配戴期间释放。
TRPV1抑制剂的实例包括但不限于油酸、α-硫辛酸、L-肉碱、白藜芦醇(3,5,4'-三羟基-反式二苯乙烯)、玻尿酸、十六酰胺乙醇、芹子酸、柚配质、阿斯特普(asivatrep)、AMG517(来自安进(Amgen))、ABT102(来自雅培(Abbott))、GRC 6211(来自格伦马克(Glenmark))、SB-705498(来自葛兰素史克(GSK))或MK-2295(来自默克-纽诺(Merck-Neurogen))或其任何混合物或任何组合。
TRPV1抑制剂可以一数量存在于镜体中以使得TRPV1抑制剂在1小时之后体外释放1μg至100μg(或更多)TRPV1抑制剂。1小时后可体外释放3μg至25μg、4μg至25μg、5μg至25μg、7μg至25μg、10μg至25μg、12μg至25μg、2μg至22μg、2μg至20μg、2μg至18μg、2μg至15μg、2μg至12μg、2μg至10μg、2μg至8μg、2μg至5μg。亦可选择高于或低于这些范围中的任何一或多者的其它数量。
可释放地粘附至聚合镜体的TRPV1抑制剂的数量可为约5μg至500μg或更多，或约10μg至500μg，或20μg至500μg，或30μg至500μg，或50μg至500μg，或75μg至500μg，或100μg至500μg，或125μg至500μg，或150μg至500μg，或175μg至500μg，或200μg至500μg，或5μg至450μg，或5μg至400μg，或5μg至300μg，或5μg至200μg，或5μg至100μg，或高于或低于此处所展示的任何范围的其它数量。
清凉剂与TRPV1抑制剂的特定组合的实例可为其中清凉剂为或包括TRPM8促效剂且TRPV1抑制剂包含或包括油酸。
另一实例为其中清凉剂包含或包括或为WS12且TRPV1抑制剂包含或包括或为油酸。
在本发明的情况下，TRPV1抑制剂可具有第一释放曲线且清凉剂可具有第二释放曲线。第一释放曲线可不同于第二释放曲线。以使用体外释放方法所测定，以在初始1至3小时(例如，一小时或30分钟)内释放的TRPV1抑制剂的可释放地粘附的量的百分比计，和以在相同时段(例如，一小时或30分钟)之后释放的清凉剂的可释放地粘附的量的百分比计，所述第一释放曲线比所述第二释放曲线更快。因此，举例而言，如果可释放地粘附至聚合镜体的TRPV1抑制剂的数量为40μg，其中30μg(即75％)使用实例3中所描述的体外释放方法在1小时之后释放，且可释放地粘附至聚合镜体的清凉剂的数量为400μg，其中40μg(即10％)使用体外释放方法在1小时之后释放，则称TRPV1抑制剂与清凉剂相比具有更快的释放曲线。
因此，作为一个实例，相比于在释放的初始1至3小时内的5wt％至50wt％(例如5wt％至45wt％或5wt％至40wt％或5wt％至30wt％或5wt％至20wt％或5wt％至10wt％)的可释放地粘附至隐形眼镜的清凉剂的数量，TRPV1抑制剂在释放的相同初始1至3小时内可释放50wt％至99wt％(例如50wt％至90wt％或50wt％至80wt％或50wt％至70wt％)的可释放地粘附至同一隐形眼镜的TRPV1抑制剂的数量(以使用实例3的体外释放方法测定)。
因此，在一个实例中，第一释放曲线在释放的初始1至3小时(例如，一小时或30分钟)内释放TRPV1抑制剂的可释放地粘附数量的大部分(以重量％计)，且第二释放曲线在释放的相同初始1至3小时(例如，一小时或30分钟)内释放的量少于清凉剂的可释放地粘附数量的大部分(以重量％计)。
第一释放曲线(TRPV1抑制剂释放曲线)可在释放介质中每小时释放3至20μg的TRPV1抑制剂，且持续长达至少9小时(例如1至9小时，或3至8小时)。
第二释放曲线(清凉剂释放曲线)可每小时释放0.05μg至0.5μg的清凉剂，且持续长达6小时，或第二释放曲线可每小时释放0.1μg至0.3μg的清凉剂，且持续长达6小时。
作为一选项，聚合镜体具有凹表面和凸表面，且TRPV1抑制剂与清凉剂相比以更高浓度存在于凹表面或凸表面或两者上。举例而言，凹表面可具有包括TRPV1抑制剂的涂层(或层)，且涂层可允许TRPV1抑制剂的初始释放，但最初阻断或阻碍或减少或减缓清凉剂的初始释放(例如，当隐形眼镜首次戴入眼中时)。
就清凉剂而言，清凉剂可并入水凝胶隐形眼镜材料中且保持在眼镜材料内，在标准隐形眼镜灭菌和储存条件期间优选不降解和/或优选不浸出。
一旦隐形眼镜放置于眼球上，则清凉剂可在一段时间内从眼镜不断地释放。作为一个实例，清凉剂从眼镜不断地释放长达6小时，或8小时，或12小时，或16小时或更长时间。
就TRPV1抑制剂而言，TRPV1抑制剂可并入水凝胶隐形眼镜材料中且保留在眼镜材料内，在标准隐形眼镜灭菌和储存条件期间优选不降解和/或优选不浸出。
一旦隐形眼镜放置于眼球上，则TRPV1抑制剂可在一段时间，如30分钟或更长时间或一至若干小时，如30分钟至3小时或1小时至2小时内从眼镜不断地释放足以抑制TRPV1受体的数量。
清凉剂可任选地能够活化瞬时受体电位黑素抑素8(TRPM8)离子通道。
作为一选项，除了清凉剂的外，隐形眼镜中不存在其它TRPM8受体促效剂。
作为一选项，隐形眼镜中不存在其它用于眼部干燥的试剂。
就具有可释放地粘附至聚合镜体的一定数量的清凉剂和一定数量的TRPV1抑制剂的聚合隐形眼镜体而言，聚合镜体可以为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含或包括至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或至少一种亲水性单体和至少一种亲水性聚合物两者。
聚合镜体可为以下中的一者：fanfilcon A、comfilcon A、somofilcon A、riofilcon A或stenfilcon A。
作为另一实例，隐形眼镜可为非聚硅氧水凝胶的可聚合组合物的反应产物。非聚硅氧水凝胶隐形眼镜通常由一或多种亲水性单体，如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)或乙烯醇(任选地与其它单体组合)的聚合形成，且不含硅氧烷分子。
经固化的聚合镜体可在含有清凉剂和/或TRPV1抑制剂的萃取溶剂(或两种或更多种萃取溶剂)中萃取，其产生粘附至聚合镜体的所需量的清凉剂和TRPV1抑制剂。作为一实例，萃取溶剂可为如EtOH的有机溶剂。萃取溶剂可由EtOH(添加或不添加清凉剂和/或TRPV1抑制剂)组成。可替代地，萃取溶剂可包含有机溶剂和水的混合物(添加或不添加清凉剂和/或TRPV1抑制剂)，如50/50(以体积计)的变性EtOH与去离子水的混合物。
可替代地或另外，水凝胶聚合镜体可在水合液体，如水或含有清凉剂和/或TRPV1抑制剂的水溶液(或两种或更多种水合液体)中水合，产生粘附至聚合镜体的所需数量的清凉剂和TRPV1抑制剂。
可替代地或另外，可在聚合之前将清凉剂和/或TRPV1抑制剂添加至可聚合组合物中以形成聚合镜体。清凉剂和/或TRPV1抑制剂可通过疏水性相互作用粘附至聚合镜体，和/或可通过聚合镜体的聚合物网状结构以物理方式截留。
由一种材料制成且具有可释放地粘附至聚合镜体的一定数量的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的聚合镜体可具有与由不同材料制成但具有可释放地粘附至聚合镜体的相同数量的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的聚合镜体不同的释放曲线。可影响清凉剂和/或TRPV1抑制剂释放曲线的聚合镜体的一些特性包括聚合镜体的材料疏水性、含水量和交联程度。另外，包装技术，如脂质体或易蚀性纳米粒子，可用于包装一部分或全部清凉剂和/或TRPV1抑制剂，随后将其并入聚合镜体中，以延迟或延长清凉剂和/或TRPV1抑制剂从眼镜释放。举例而言，并入隐形眼镜中的10wt％至80wt％或更多的清凉剂和/或TRPV1抑制剂可具有此延迟释放特性。当使用如实例3中所描述的体外释放方法测量时，当在特定数目个小时，即x小时后释放的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的数量大于在x-1小时后释放的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的数量时，则隐形眼镜被视为维持清凉剂和/或TRPV1抑制剂的释放持续x小时。
实例2的方法可用于测定在配戴时从隐形眼镜释放的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的数量。简而言之，人类个体(n＝3)在特定时间段两眼内均配戴眼镜。在特定时间点从眼镜释放的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的数量为在测试时间点未配戴眼镜(n＝3)中的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的平均数量与配戴眼镜中的剩余清凉剂和/或TRPV1抑制剂的平均数量之间的差值。
聚合镜体可包含适用作隐形眼镜材料的任何水凝胶材料。隐形眼镜的聚硅氧水凝胶材料通常通过固化包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或其组合的可聚合组合物(即，单体混合物)而形成。如本文所用，术语“硅氧烷单体”为含有至少一个Si-O基团和至少一个可聚合基团的分子。隐形眼镜组合物中所使用的硅氧烷单体为所属领域中众所周知的(参见例如美国专利第8,658,747号和美国专利第6,867,245号)。(此处和通篇所提及的所有专利和公开案以全文引用的方式并入本文中。)在一些实例中，可聚合组合物包含总量为至少10重量％、20重量％或30重量％至约40重量％、50重量％、60重量％或70重量％的硅氧烷单体。除非另外规定，否则如本文所使用，可聚合组合物的组分的既定重量百分比(重量％)是相对于可聚合组合物中所有可聚合成分和IPN聚合物(如下文进一步描述)的总重量来说的。由如稀释剂的组分提供的可聚合组合物的重量并不并入最终隐形眼镜产品中，从而不包括在重量％计算中。
在一特定实例中，可聚合组合物包含亲水性乙烯基单体。如本文所用，“亲水性乙烯基单体”为任何不含硅氧烷(即，不含Si-O基团)的亲水性单体，其具有存在于其分子结构中的非丙烯基的部分的可聚合碳碳双键(即，乙烯基)，其中在自由基聚合下，乙烯基的碳碳双键的反应性比存在于可聚合甲基丙烯酸酯基团中的碳碳双键低。如本文所用，术语“丙烯基”是指存在于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺等中的可聚合基团。因此，如本文中所使用，尽管丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯基团中存在碳-碳双键，但不将此类可聚合基团视为乙烯基。此外，如本文所使用，以使用标准摇瓶方法目视确定，如果至少50克单体在20℃下可完全溶于1升水中(即，约5％可溶于水)，则单体为“亲水性的”。在各种实例中，亲水性乙烯基单体为N-乙烯基-N-甲基乙酰胺(VMA)或N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)或1,4-丁二醇乙烯基醚(BVE)或乙二醇乙烯基醚(EGVE)或二乙二醇乙烯基醚(DEGVE)或其任何组合。在一个实例中，可聚合组合物包含至少10重量％、15重量％、20重量％或25重量％至约45重量％、60重量％或75重量％的亲水性乙烯基单体。如本文所使用，可聚合组合物中特定类别组分(例如亲水性乙烯基单体、硅氧烷单体等)的既定重量百分比等于组合物中属于所述类别的每种成分的重量％的总和。因此，举例而言，称包含5重量％BVE和25重量％NVP且无其它亲水性乙烯基单体的可聚合组合物包含30重量％亲水性乙烯基单体。在一个实例中，亲水性乙烯基单体为乙烯基酰胺单体。例示性亲水性乙烯基酰胺单体为VMA和NVP。在一个特定实例中，可聚合组合物包含至少25重量％的乙烯基酰胺单体。在另一特定实例中，可聚合组合物包含约25重量％至约75重量％VMA或NVP或其组合。可包括在可聚合组合物中的额外亲水性单体为N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(EOEMA)、乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)和其组合。
此外，或作为亲水性单体的替代方案，可聚合组合物可包含非可聚合亲水性聚合物，所述非可聚合亲水性组合物产生包含互穿型聚合物网状结构(IPN)的聚合镜体，其中非可聚合亲水性聚合物与聚硅氧水凝胶聚合物基质互穿。在此实例中，非可聚合亲水性聚合物称为IPN聚合物，其充当隐形眼镜中的内部润湿剂。相比的下，通过聚合存在于可聚合组合物中的单体的聚合而形成的聚硅氧水凝胶网状结构内的聚合物链不被视为IPN聚合物。IPN聚合物可为高分子量亲水性聚合物，例如约50,000至约500,000道尔顿(Dalton)。在一特定实例中，IPN聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在其它实例中，可聚合组合物基本上不含聚乙烯吡咯烷酮或其它IPN聚合物。
作为一个选项，一或多种不含硅疏水性单体可作为可聚合组合物的一部分存在。疏水性单体可理解为使用标准摇瓶方法在20℃下50克单体不会明显完全溶于1升水中的任何单体。合适的疏水性单体的实例包括丙烯酸甲酯，或丙烯酸乙酯，或丙烯酸丙酯，或丙烯酸异丙酯，或丙烯酸环己酯，或丙烯酸2-乙基己酯，或甲基丙烯酸甲酯(MMA)，或甲基丙烯酸乙酯，或甲基丙烯酸丙酯，或丙烯酸丁酯，或甲基丙烯酸2-羟丁酯，或乙酸乙烯酯，或丙酸乙烯酯，或丁酸乙烯酯，或戊酸乙烯酯，或苯乙烯，或氯丁二烯，或氯乙烯，或偏二氟乙烯，或丙烯腈，或1-丁烯，或丁二烯，或甲基丙烯腈，或乙烯基甲苯，或乙烯基乙醚，或甲基丙烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨基乙基酯，或甲基丙烯酸异莰酯(IBM)，或甲基丙烯酸三氟乙酯，或甲基丙烯酸六氟异丙酯，或甲基丙烯酸四氟丙酯，或甲基丙烯酸六氟丁酯，或其任何组合。
疏水性单体在使用时可以可聚合组合物的总重量计1重量％至约30重量％，如1重量％至25重量％、1重量％至20重量％、1重量％至15重量％、2重量％至20重量％、3重量％至20重量％、5重量％至20重量％、5重量％至15重量％、1重量％至10重量％的量存在于可聚合组合物的反应产物中。
如所属领域的技术人员将了解，可聚合组合物可包含常规地用于隐形眼镜调配物中的额外可聚合或非可聚合成分，如聚合引发剂、UV吸收剂、着色剂、去氧剂、链转移剂等中的一或多者。在一些实例中，可聚合组合物可包括一定数量的有机稀释剂以防止或最大限度地减少可聚合组合物的亲水性组分与疏水性组分之间的相分离，从而获得光学透明眼镜。常用于隐形眼镜调配物中的稀释剂包括己醇、乙醇和/或其它醇。在其它实例中，可聚合组合物不含或基本上不含(例如，低于500ppm)有机稀释剂。在此类实例中，使用含有如聚氧化乙烯基团、侧位羟基或其它亲水性基团的亲水性部分的硅氧烷单体，可使得在可聚合组合物中不必包括稀释剂。可包括于可聚合组合物中的这些和额外成分的非限制性实例提供于美国专利第8,231,218号中。
可使用的聚硅氧水凝胶的非限制性实例包括comfilcon A、fanfilcon A、stenfilcon A、senofilcon A、senofilcon C、somofilcon A、narafilcon A、delefilconA、narafilcon A、lotrafilcon A、lotrafilcon B、balafilcon A、samfilcon A、galyfilcon A和asmofilcon A。
本发明的聚硅氧水凝胶隐形眼镜的具体实例是基于可聚合组合物，所述可聚合组合物包含25重量％至55重量％的硅氧烷单体或硅氧烷单体的组合，30重量％至55重量％的选自NVP、VMA或其组合的乙烯基单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(EOEMA)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何组合的亲水性单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸异莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羟丁酯(HOB)或其任何组合的疏水性单体。
由可聚合组合物的此特定实施例制备的聚硅氧水凝胶材料包括stenfilcon A、comfilcon A、somofilcon A、fanfilcon A和enfilcon A。
常规方法可用于制造本发明的隐形眼镜。作为一实例，将用于聚硅氧水凝胶组合物的可聚合组合物分配至凹模部件中，所述凹模部件具有限定隐形眼镜前表面的凹表面。将具有界定隐形眼镜的背面的凸表面(即，角膜接触表面)的凸模部件与凹模部件组合以形成隐形眼镜模具组件，所述隐形眼镜模具组件经历固化条件，如UV或热固化条件，在所述固化条件下，可固化组合物形成为聚合镜体。凹模部件和凸模部件可为非极性模具或极性模具。拆开模具组件(即，脱模)，且从模具移出聚合镜体且使其与例如如乙醇的有机溶剂接触以从镜体萃取未反应组分。在一些实例中，萃取液体可包含与水混合的有机溶剂。在萃取之后，镜体在一或多种水合液体(如水或水溶液)中水合且经包装。在一些实例中，萃取和水合可在无有机溶剂的情况下达成。制造聚硅氧水凝胶隐形眼镜的例示性方法描述于美国专利第8,865,789号中。
如所指示，清凉剂和/或TRPV1抑制剂可在萃取和/或水合步骤期间装载至聚合眼镜中。举例而言，在固化之后，聚合镜体在含有清凉剂和/或TRPV1抑制剂的萃取溶剂(如乙醇)中溶胀。随后，当经萃取的聚合镜体放置于如去离子水的水合溶液中时，萃取溶剂被移除，且清凉剂和/或TRPV1抑制剂保持粘附至聚合镜体。
在萃取步骤期间清凉剂和/或TRPV1抑制剂可以多种方式进行装载。清凉剂和TRPV1抑制剂均可在同一、单一萃取或水合步骤期间装载，其中清凉剂和TRPV1抑制剂两者共同存在于同一萃取或水合液体中。
可替代地或另外，萃取可包含两个或更多个萃取步骤。当使用多个萃取步骤时，第一萃取步骤可包括第一萃取溶剂中的清凉剂，且第二萃取步骤可包括第二萃取溶剂中的TRPV1抑制剂。萃取次序可颠倒，作为一选项。第一萃取溶剂和第二萃取溶剂可彼此相同或不同。
萃取溶剂可为有机溶剂。第一萃取溶剂可为第一有机溶剂且第二萃取溶剂可为第二有机溶剂(其不同于第一有机溶剂)。作为一选项，一或多种萃取溶剂可包含有机溶剂和水的混合物，如变性EtOH与去离子水的混合物，如50/50(以体积计)混合物。
可替代地或另外，清凉剂和/或TRPV1抑制剂可通过存在于包装溶液(例如泡壳溶液)中而装载，随后在底座部件中用包装溶液密封隐形眼镜。
一些TRPV1抑制剂更适合于在用有机溶剂萃取期间装载至隐形眼镜中或隐形眼镜上(例如油酸、α-硫辛酸、十六酰胺乙醇、芹子酸)，而其它TRPV1抑制剂更适合于通过存在于水合水性液体或包装(即泡壳)溶液中而装载(例如L-肉碱、玻尿酸、柚配质)，而再其它TRPV1抑制剂可使用萃取和/或泡壳装载技术以可接受的数量装载(例如白藜芦醇)。简单的常规实验和/或对TRPV1抑制剂在水中的溶解度的了解可用于确定装载技术的适用性。
因此，本发明涉及一种制造本发明的隐形眼镜的方法。所述方法可包含以下、主要由以下组成或包括以下：在隐形眼镜模具中聚合可聚合组合物以获得聚合镜体；和从隐形眼镜模具移出聚合镜体；和随后在包含清凉剂、TRPV1抑制剂或两者的至少一种第一有机溶剂中(在一或多个步骤中)萃取所述聚合镜体。所述方法包括：在水合液体中水合聚合镜体以获得水凝胶隐形眼镜；和用包装中的包装溶液密封所述水凝胶隐形眼镜；和高压蒸气灭菌包装。萃取步骤可包含在包含清凉剂和TRPV1抑制剂的第一有机溶剂中萃取聚合镜体。或者，萃取步骤可包含在包含清凉剂的第一有机溶剂中萃取且接着在包含TRPV1抑制剂的第二有机溶剂中萃取聚合镜体(或反的亦然)。所述方法可进一步包含在密封之前将TRPV1抑制剂包括在包装溶液中。作为萃取步骤和装载步骤的替代，或除经由上述萃取步骤装载的外，清凉剂和/或TRPV1抑制剂中的一或两者可通过存在于包装溶液中来装载。
萃取和水合工艺中所使用的萃取溶剂和水合液体的实例可由变性乙醇、50/50(以体积计)的变性EtOH与去离子水的混合物和去离子水组成。作为一实例，萃取和水合工艺可涉及至少一个在变性乙醇继而50:50的乙醇水的混合物中的萃取步骤，随后至少一个在去离子水中的水合步骤，且其中每个萃取和水合步骤可在约20℃至约30℃的温度下持续约15分钟至约3小时。举例而言，萃取溶剂可含有WS12或其它清凉剂以达成将WS12或其它清凉剂上载至聚合镜体。
用作清凉剂和/或TRPV1抑制剂的上载溶液的任何萃取溶剂可含有浓度为至少0.25μg/ml或至少0.5μg/ml或至少1.0μg/ml的清凉剂和/或TRPV1抑制剂。此浓度可为至少2.5μg/ml、至少5.0μg/ml或至少10.0μg/ml清凉剂和/或TRPV1抑制剂。在一个实例中，清凉剂和/或TRPV1抑制剂(或两者)在萃取溶剂中的浓度为约1.0μg/ml至约1.5mg/ml(即，1ppm至约1500ppm)。
在一些实例中，清凉剂和/或TRPV1抑制剂一旦粘附至聚合镜体便为稳定的，且在高温灭菌含有未配戴水凝胶隐形眼镜的经密封的隐形眼镜包装期间或在储存于其包装溶液中期间，基本上不从聚合镜体释放或降解，但在配戴眼镜期间释放。因此，在高压蒸气灭菌之前，或紧接在高压蒸气灭菌之后，或在其后1天之后，或在其后30天之后，或在其后60天之后，或在其后120天之后，隐形眼镜浸没于其中的包装溶液的清凉剂和/或TRPV1抑制剂的浓度小于0.1μg/ml或小于0.05μg/ml，或清凉剂和/或TRPV1抑制剂的浓度低于以通过HPLC所测定的侦侧水平。
作为本发明的一部分，隐形眼镜可密封于隐形眼镜包装中。密封于隐形眼镜包装内的包装溶液可为任何常规的隐形眼镜相容性溶液。在一个实例中，包装溶液包含缓冲液的水性溶液和/或张力剂、由其组成或基本上由其组成。在另一实例中，包装溶液含有额外试剂，如一或多种额外抗菌剂和/或舒适剂和/或亲水性聚合物，和/或表面活性剂和/或其它有益试剂。在一些实例中，包装溶液可包含多糖(例如，玻尿酸、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等)或其它高分子量聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，其常用作眼用溶液和隐形眼镜包装溶液中的舒适聚合物或增稠剂。在其它实例中，包装溶液可包含眼用药物。包装溶液的pH值可在约6.8或7.0至约7.8或8.0范围内。在一个实例中，包装溶液包含磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。在另一实例中，包装溶液包含选自氯化钠或山梨糖醇的张力剂，其数量将重量摩尔渗透浓度维持在约200至400mOsm/kg，且通常约270mOsm/kg至约310mOsm/kg范围内。
关于隐形眼镜包装，此包装可包括或包含底座部件(例如，塑料底座部件)，所述底座部件包含经配置以容纳隐形眼镜和包装溶液的空腔和围绕空腔朝外延伸的凸缘区域。与基底部件形成液密密封的罩盖(例如，可移除式箔片)可附接至凸缘区域以提供经密封的隐形眼镜包装。此类隐形眼镜包装通常被称为“泡壳包装”，在所属领域中是众所周知的(参见例如美国专利第7,426,993号)。
应了解，可使用常规制造方法制造密封隐形眼镜包装。在制造隐形眼镜包装的方法中，所述方法可包括以下步骤：将未经配戴的隐形眼镜和隐形眼镜包装溶液放置于收纳器中，将罩盖放置于收纳器上，和将收纳器上的罩盖密封。大体来说，收纳器经配置以收纳单副隐形眼镜和足以完全覆盖隐形眼镜的数量的包装溶液(通常为约0.5至1.5ml)。收纳器可以由任何合适的材料制成，如玻璃或塑料。在一个实例中，收纳器包含塑料底座部件，所述塑料底座部件包含：空腔，其经配置以容纳隐形眼镜和包装溶液；和凸缘区域，其围绕空腔向外延伸，且罩盖包含附接至凸缘区域以提供密封的隐形眼镜包装的可移除式箔片。可通过如热封或胶合的任何常规手段将可移除式箔片密封。在另一实例中，收纳器呈包含多个螺纹的塑料底座部件的形式且罩盖包含塑料帽部件，所述塑料帽部件包含用于与底座部件的螺纹啮合，由此提供可重复密封的罩盖的相容螺纹组。应了解，其它类型的包装亦可用于提供可重复密封的包装。举例而言，隐形眼镜包装可包含塑料罩盖，所述塑料罩盖包含与收纳器的相容特征啮合以形成紧配的特征。制造密封隐形眼镜包装的方法可进一步包含通过对密封隐形眼镜包装进行高压蒸气灭菌来对未配戴隐形眼镜进行灭菌。高压蒸气灭菌通常涉及使密封隐形眼镜包装经受至少121℃的温度至少20分钟。
可提供未经配戴(即，新的隐形眼镜，先前未被患者使用)、浸没于包装溶液中和密封于包装中的隐形眼镜。包装可为泡壳包装、玻璃小瓶或其它合适容器。所述包装包含具有用于容纳包装溶液和未经配戴的隐形眼镜的空腔的底座部件。可通过灭菌量的辐射(包括热或蒸气)对密封包装进行灭菌，如通过高压蒸气灭菌或通过γ辐射、电子束辐射、紫外辐射等。
在一特定实例中，通过高压蒸气灭菌对经包装的隐形眼镜进行灭菌。
最终产物可为无菌的、经包装的隐形眼镜(例如聚硅氧水凝胶隐形眼镜)，其具有眼用可接受的表面湿润性。
本文所描述的水凝胶隐形眼镜可用于矫正有症状的隐形眼镜配戴者的视力。举例来说，水凝胶隐形眼镜可增加有症状的隐形眼镜配戴者持续舒适地配戴眼镜的时间。本文所提及的“有症状的隐形眼镜配戴者”或“有症状的个体”是指使用实例5所描述的方法被归类为有症状的眼镜配戴者，所述方法改编自杨(Young)等人杨等人.英国软镜佩戴者横截面中与隐形眼镜相关的干燥症状的特征(Characterizing contact lens-related drynesssymptoms in a cross-section of UK soft lens wearers).《隐形眼镜和前眼(ContactLens&Anterior Eye)》34(2011)64-70)。
本发明的隐形眼镜可减少隐形眼镜配戴者的干燥和/或不适的症状。
本文所描述的水凝胶隐形眼镜可由有症状的隐形眼镜配戴者配戴，与对照组眼镜或有症状的配戴者的惯用眼镜相比，尤其在一天结束时，减少“干燥”和/或不适的感觉。本文所提及的“对照组眼镜”是指不含有清凉剂和/或TRPV1抑制剂的隐形眼镜，但所述隐形眼镜的其它方面等同于与其比较的清凉剂和/或TRPV1抑制剂眼镜。可在临床研究中确定有症状的隐形眼镜配戴者的干燥和/或不适感觉的减少。有症状的隐形眼镜配戴者对水凝胶隐形眼镜的总体眼镜偏好为测量/确定其对隐形眼镜不适/干燥的有益影响的另一方式。
与对照组眼镜相比，本文中所描述的水凝胶隐形眼镜可导致眼镜意识降低和/或导致在白天期间产生更少的“眼镜意识事件”。隐形眼镜配戴期间的眼镜意识和/或眼镜意识事件的减少可使用如里德(Read)等人所描述的“眼镜意识记录器”测定(参见里德等人,使用腕式电子记录仪监测眼部不适(Monitoring ocular discomfort using a wrist-mounted electronic logger).《隐形眼镜和前眼》第43卷(2020)476-483)。
在配戴眼镜1小时、2小时、4小时或更长时间后，与对照组眼镜相比，本文所描述的水凝胶隐形眼镜可导致泪膜弯液面高度(或泪液弯液面高度)增大。泪膜弯液面高度可通过光学同调断层扫描(OCT)或其它适合方法测量。
本文所描述的水凝胶隐形眼镜可改善(即，降低)眼镜配戴者，例如有症状的眼镜配戴者的CLDEQ-8评分(参见查尔默斯(Chalmers)等人.,隐形眼镜干眼问卷8(CLDEQ-8)和隐形眼镜性能的意见(Contact Lens Dry Eye Questionnaire-8(CLDEQ-8)and opinionof contact lens performance).《验光和视觉科学(Optom Vis Sci)》2012；89(10):1435-1442.)。在配戴水凝胶隐形眼镜1周之后或在2周之后或在4周之后可见CLDEQ-8评分的改善。
如所提及，一些个体可能在戴入清凉剂作为眼镜的部分存在的隐形眼镜之后经历初始刺痛/灼烧或清凉感。亦作为眼镜的部分存在的TRPV1抑制剂可减少或避免此可能的初始不适感。由于TRPV1抑制剂，眼镜配戴者可配戴隐形眼镜而无需经历任何初始戴入不适。初始不合意感觉的减少，如在戴入眼镜30分钟内，可使用经验证的视力模拟量表(VAS)证实，其中眼镜配戴者在线性量表上记录所觉察到的不适，其中量表的左端表示“无不适”，且量表的右端表示“最不适”(参见德尔加多(Delgado)等人.《美国骨科医师学会杂志全球研究与评论(J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev.)》2018年3月；2(3):e088)。当配戴含有清凉剂和TRPV1抑制剂两者的眼镜时，相比于不含TRPV1抑制剂但其它方面相同的眼镜，按照1至10的等级，至少改善1级(即，相当于传统纸基10cm线刻度上的1cm)，此表明不适显著减少。在一些实例中，VAS评分的改善为至少2、至少3或至少4或更大。
下列实例阐明本发明的某些方面和优势，其应理解为不受限制。
实例1：制备释放WS12的隐形眼镜
通过固化隐形眼镜模具中的stenfilcon A调配物来制备聚硅氧水凝胶隐形眼镜。将经固化的stenfilcon A从模具移出且通过将其浸没于含有呈表2中所示装载浓度的WS12(Tocris Bioscience)的乙醇(EtOH)中215分钟进行萃取。从EtOH移出眼镜且在DI水中洗涤约6分钟，随后两次交换DI水，每次约30分钟。将眼镜转移至含有3mL pH为7.5的磷酸盐缓冲盐水(0.78重量％NaCl、0.05重量％磷酸二氢钠和0.36重量％磷酸氢二钠)(在本文中称作PBS)的6mL玻璃小瓶中。密封小瓶且高压蒸气灭菌。
将每个经高压蒸气灭菌的眼镜转移至含有3mL EtOH的小瓶中且在室温下在150rpm振荡器上过夜储存以从眼镜中萃取WS12。提交眼镜在其中经过高压蒸气灭菌的EtOH提取物和PBS，以通过HPLC(检测波长＝250nm)对照校准标准进行分析，以确定WS12装载至每个眼镜(n＝5)中的平均数量和WS12在高压蒸气灭菌期间是否从眼镜浸出。结果展示于表1中。
表1
聚硅氧水凝胶隐形眼镜是通过固化隐形眼镜模具中的comfilcon A的调配物且使眼镜经受与如上文关于用stenfilcon A制造眼镜所描述相同的萃取、水合和高压蒸气灭菌程序来制备，不同的处在于在乙醇萃取步骤中使用单一WS12浓度，15μg/mL。提交眼镜(眼镜D)是为了对WS12含量进行HPLC分析，且展示吸收的平均WS12为每个眼镜1.04μg。
实例2：在配戴眼镜期间WS12从隐形眼镜释放
来自实例1的眼镜B由人类个体配戴1、3和6小时(对于每个时间点n＝2)。在持续配戴每个眼镜的时间结束时，使用实例1所描述的方法在EtOH中萃取眼镜。提交萃取物以进行HPLC分析，从而确定眼镜中剩余WS12的残余量且计算在配戴期间释放的WS12的数量。在配戴眼镜期间释放的WS12的平均数量和百分比展示于表2中。
表2
实例3：体外释放方法
在体外释放方法中，将隐形眼镜从其容器移出且将过量包装溶液从每个眼镜上抖落。在35℃下将每个眼镜(对于每个时间点n＝3)转移至含有3mL含25体积％乙醇的PBS(EtOH释放介质)的6mL玻璃小瓶中。将小瓶放置于35℃保温箱中处于125rpm下的振荡器上。在30分钟和1小时的时间点，将2.5ml EtOH释放介质移除(即分别从30分钟和1小时的时间点的小瓶移除)且提交用于HPLC分析。在1小时的时间点，和后续时间点(即2小时、3小时、6小时、9小时、12小时和16小时)，将2.5ml EtOH释放介质从每个剩余小瓶中移除且将2.5ml新鲜EtOH释放介质添加回至每个小瓶中。计算在每个时间点处累积的WS12释放量。举例而言，3小时的时间点是在1小时、2小时和3小时的时间点采集的释放介质中检测到的WS12的平均量之和。
上述体外释放方法引起WS12从隐形眼镜的体外释放，其良好对应于WS12从配戴于眼上的隐形眼镜的释放，如表3与表2的比较所展示。
表3
实例4：释放WS12的隐形眼镜的剂量递增、一日临床研究
招募两名个体至研究中，在所述研究中评估来自实例1的全部三种装载浓度。每名个体以一只眼每个对侧配戴实例1的眼镜A、B和C持续30分钟。在第一个研究日，个体对侧配戴眼镜B和眼镜C，随后在另一日对侧配戴眼镜B和眼镜A。在眼镜C的情况下，一名个体经历刺痛感，而另一名个体经历清凉感。在眼镜B的情况下，两名个体均经历持续约一小时的轻度清凉/刺痛感。眼镜A在个体中引起短暂冷却/湿润感。选择眼镜B以进行进一步评估。
实例5：释放WS12的隐形眼镜的三十日临床研究
使三十三名个体参与为期1个月的双侧、随机、交叉双盲研究，其中个体配戴来自实例1的眼镜B(测试组)或品牌(对照组)隐形眼镜两者，各持续1个月。使用表4中所概述的分类系统将个体归类为有症状的(S)或无症状的(A)隐形眼镜配戴者，所述分类系统改编自杨等人(见上文)所提出的分类。
表4
十六名个体被归类为有症状的隐形眼镜配戴者，其报导隐形眼镜干燥/不适的5级强度中的2级或更高级，且隐形眼镜干燥/不适的频率为“有时、经常、总是”。十七名个体被归类为无症状的隐形眼镜配戴者，其报导隐形眼镜干燥/不适的5级强度中的0级或1级，且隐形眼镜干燥/不适的频率为“很少或从不”。
在个体配戴其惯用眼镜3-7天的清除期之后，配戴1个月的随机次序的第二种眼镜类型(即，实例1(测试组)或品牌(对照组)隐形眼镜)。监测舒适度、干燥性、清凉性、合意性的评级以及CLDEQ-8评分(参见查尔默斯等人，见上文)。
在1周的时间点，测试组眼镜被评定为在戴入时明显比对照组眼镜更不合意，然而，此差异在配戴1个月之后减少。此变化可能归因于清凉感减少，亦可能由于个体对配戴测试组眼镜的感官适应。在1周或1个月的时间点，对测试组眼镜与对照组眼镜的总体舒适度的评级无显著差异。然而，与对照组眼镜相比，在配戴1个月之后，多达两名个体报导测试组眼镜的舒适度增加。与对照组眼镜相比，测试组眼镜在1周和1个月时的总干燥评级均显著较佳(即较低)。泪液弯液面高度是使用Visante OCT(Carl Zeiss MeditecInc.,Dublin,Calif.)测量且与对照组眼镜相比在配戴测试组眼镜一个月之后显著增大。与对照组眼镜相比，CLDEQ-8评分在配戴测试组眼镜1个月之后显著降低。有症状的个体之间的差异系统计学上显著的。在配戴眼镜1个月之后，33名个体中的19名(58％)偏好测试组眼镜，11名(33％)偏好对照组眼镜，且3名(9％)报导无偏好。在16名有症状的个体中，11名(69％)偏好测试组眼镜且5名(31％)偏好对照组眼镜。结果描绘于图1中。
本发明包括以任何次序和/或以任何组合的以下方面/实施例/特征：
1.本发明涉及一种浸没于包装溶液中且密封于包装中的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，所述隐形眼镜包含：
a)聚合镜体；
b)可释放地粘附至所述聚合镜体的一定数量的清凉剂；和
c)可释放地粘附至所述聚合镜体或存在于所述包装溶液中或二者均有的一定数量的TRPV1抑制剂。
2.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述清凉剂为TRPM8促效剂。
3.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述TRPV1抑制剂为油酸、α-硫辛酸、L-肉碱、白藜芦醇、玻尿酸、十六酰胺乙醇、芹子酸、柚配质、阿斯特普、AMG517、ABT102、GRC 6211、SB-705498或MK-2295，和
所述清凉剂为依色林、薄荷醇、薄荷醇衍生物、羧酰胺、WS-148、WS-30、WS-11、CPS-113、CPS-369、frescolat ML、frescolat MGA、清凉剂10、PMD-38、香草醇、沉香醇、案油醇、羟基香茅醛、AG3-5、5-甲基-4-(1-吡咯烷基)-3[2H]-呋喃酮、4,5-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2-[5H]-呋喃酮、香草基丁基醚、薄荷油、甲烷甲酰胺乙基吡啶、薄荷氧基丙二醇、薄荷二醇、氰甲基苯基薄荷烷甲酰胺、樟脑、乙基薄荷烷甲酰胺、薄荷基二异丙基丙酰胺、乳酸薄荷酯、4-(丁氧基薄荷基)-2-甲氧基苯酚、3-[[5-甲基-2-(1-甲基)环己基]氧基]-1,2-丙二醇、异洋薄荷醇或其任何混合物或组合。
4.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述清凉剂包含TRPM8促效剂且所述TRPV1抑制剂包含油酸。
5.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述清凉剂包含WS12且所述TRPV1抑制剂包含油酸。
6.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述TRPV1抑制剂可释放地粘附至所述聚合镜体。
7.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述TRPV1抑制剂具有第一体外释放曲线且所述清凉剂具有第二体外释放曲线，且以在释放的初始1至3小时内释放的所述TRPV1抑制剂和所述清凉剂的总装载量的百分比计，所述第一释放曲线比所述第二释放曲线更快。
8.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述第一释放曲线在释放的初始1至3小时内释放所述TRPV1抑制剂的总装载量的大部分，且所述第二释放曲线在释放的相同的初始1至3小时内释放的量少于所述清凉剂的总装载量的大部分。
9.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中由在PBS中的25体积％EtOH组成的释放介质中1小时后，所述清凉剂的体外释放曲线为0.01μg至10μg的所述清凉剂。
10.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中可释放地粘附至所述聚合镜体的所述清凉剂的数量为约0.25μg至10μg。
11.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中可释放地粘附至所述聚合镜体的所述清凉剂的数量为约0.5μg至5μg。
12.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述第二释放曲线包含每小时释放0.05μg至0.5μg的所述清凉剂，持续长达6小时。
13.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述第二释放曲线包含每小时释放0.1μg至0.3μg的所述清凉剂，持续长达6小时。
14.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中由在PBS中的25体积％EtOH组成的释放介质中，所述TRPV1抑制剂的释放曲线包含在1小时内释放2μg至25μg TRPV1抑制剂。
15.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中在所述释放介质中，所述第一释放曲线包含每小时释放3至20μg的所述TRPV1抑制剂，持续至少9小时。
16.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述聚合镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或至少一种亲水性单体和至少一种亲水性聚合物两者。
17.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述聚合镜体为fanfilcon A、comfilcon A、somofilcon A、riofilcon A或stenfilcon A。
18.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述聚合镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含25重量％至55重量％的硅氧烷单体或硅氧烷单体的组合，30重量％至55重量％的选自NVP、VMA或其组合的乙烯基单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(EOEMA)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何组合的亲水性单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸异莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羟丁酯(HOB)或其任何组合的疏水性单体。
19.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述清凉剂为WS12。
20.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述包装经高压蒸气灭菌。
21.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中所述包装包含：
a)底座部件，其具有容纳所述包装溶液的空腔；和
b)罩盖，其与所述基座部件形成液密密封。
22.本发明进一步关于一种如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜的用途，其用于矫正有症状的隐形眼镜配戴者的视力。
23.如任何前述或以下实施例/特征/方面的用途或其它实施例，其用于减少所述隐形眼镜配戴者的干燥症状。
24.如任何前述或以下实施例/特征/方面的用途或其它实施例，其用于增加所述隐形眼镜配戴者舒适地配戴眼镜的时间。
25.如任何前述或以下实施例/特征/方面的用途或其它实施例，其用于增大所述隐形眼镜配戴者的泪液弯液面高度。
26.如任何前述或以下实施例/特征/方面的用途或其它实施例，其用于降低所述眼镜配戴者的CLDEQ-8评分。
27.本发明进一步关于一种制造如任何前述或以下实施例/特征/方面的隐形眼镜的方法，所述方法包含：
(a)在隐形眼镜模具中聚合可聚合组合物以获得所述聚合镜体；
(b)从所述隐形眼镜模具移出所述聚合镜体；
(c)在一或多个步骤中，在包含所述清凉剂、所述TRPV1抑制剂或两者的至少一种第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体；
(d)使所述聚合镜体在水合液体中水合以获得水凝胶隐形眼镜；
(e)用包装中的包装溶液密封所述水凝胶隐形眼镜；和
(f)高压蒸气灭菌所述包装。
28.如任何前述或以下实施例/特征/方面的方法或其它实施例，其中步骤(c)包含在包含所述清凉剂和所述TRPV1抑制剂的所述第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体。
29.如任何前述或以下实施例/特征/方面的方法或其它实施例，其中步骤(c)包含在包含所述清凉剂的所述第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体，且随后在包含所述TRPV1抑制剂的第二有机溶剂中萃取。
30.如任何前述或以下实施例/特征/方面的方法或其它实施例，其中所述方法进一步包含在所述密封之前将所述TRPV1抑制剂包括在所述包装溶液中。
31.如任何前述或以下实施例/特征/方面的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜或其它实施例，其中聚合镜体具有凹表面和凸表面，且所述TRPV1抑制剂与所述清凉剂相比以更高浓度存在于所述凹表面上。
32.一种如任何前述或以下实施例/特征/方面的用途或其它实施例，其用于矫正有症状的隐形眼镜配戴者的视力，其中所述TRPV1抑制剂阻断或减少所述清凉剂造成的任何刺痛感。
本发明可包括以上和/或以下在语句和/或段落中所阐述的这些各种特征或实施例中的任何组合。本文中所公开的特征的任何组合视为本发明的部分且关于可组合的特征不意图进行限制。
本发明在本文中是指某些所说明的实例，应理解，这些实例作为实例而非作为限制来呈现。尽管论述例示性实例，但前述实施方式的意图应解释为涵盖可能处于如额外发明所界定的本发明的精神和范围内的实例的全部修改、替代方案和等效物。
除非特征的特定组合互斥或如果上下文另外指示，否则本文中对“实例”或“特定实例”或“方面”或“实施例”或类似短语的参考意图引入隐形眼镜或其组成部分的一或多个特征，经密封的隐形眼镜包装或其组成部分或可与先前描述或随后描述的实例、方面、实施例(即特征)的任何组合结合的隐形眼镜(取决于上下文)的制造方法。此外，如在本说明书中所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数参考物(例如，至少一或多个)。因此，举例而言，提及“隐形眼镜”包括单个眼镜以及两个或更多个相同或不同眼镜。
在本发明中所有引用的参考文献的全部内容在其不与本发明不一致的程度上以引用的方式并入本文中。
本发明可包括以上和/或以下权利要求书在语句和/或段落中阐述的各种特征或实施例的任何组合。本文中所公开的特征的任何组合视为本发明的部分且关于可组合的特征不意图进行限制。
考虑本文中所公开的本说明书和本发明的实践，本发明的其它实施例对所属领域的技术人员将显而易知。应当将本说明书和实施仅视为例示性的，而本发明的真正范围和精神是由随附权利要求书和其等效物指示。

Claims (32)

1.一种浸没于包装溶液中且密封于包装中的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，所述隐形眼镜包含：
a)聚合镜体；
b)可释放地粘附至所述聚合镜体的一定数量的清凉剂；和
c)可释放地粘附至所述聚合镜体或存在于所述包装溶液中或二者均有的一定数量的TRPV1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述清凉剂为TRPM8促效剂。
3.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述TRPV1抑制剂为油酸、α-硫辛酸、L-肉碱、白藜芦醇、玻尿酸、十六酰胺乙醇、芹子酸、柚配质、阿斯特普、AMG517、ABT102、GRC 6211、SB-705498或MK-2295，并且
所述清凉剂为依色林、薄荷醇、薄荷醇衍生物、羧酰胺、WS-148、WS-30、WS-11、CPS-113、CPS-369、frescolat ML、frescolat MGA、清凉剂10、PMD-38、香草醇、沉香醇、案油醇、羟基香茅醛、AG3-5、5-甲基-4-(1-吡咯烷基)-3[2H]-呋喃酮、4,5-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2-[5H]-呋喃酮、香草基丁基醚、薄荷油、甲烷甲酰胺乙基吡啶、薄荷氧基丙二醇、薄荷二醇、氰甲基苯基薄荷烷甲酰胺、樟脑、乙基薄荷烷甲酰胺、薄荷基二异丙基丙酰胺、乳酸薄荷酯、4-(丁氧基薄荷基)-2-甲氧基苯酚、3-[[5-甲基-2-(1-甲基)环己基]氧基]-1,2-丙二醇、异洋薄荷醇或其任何混合物或组合。
4.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述清凉剂包含TRPM8促效剂且所述TRPV1抑制剂包含油酸。
5.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述清凉剂包含WS12且所述TRPV1抑制剂包含油酸。
6.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述TRPV1抑制剂可释放地粘附至所述聚合镜体。
7.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述TRPV1抑制剂具有第一体外释放曲线且所述清凉剂具有第二体外释放曲线，且以在释放的初始1至3小时内释放的所述TRPV1抑制剂和所述清凉剂的总装载量的百分比计，所述第一释放曲线比所述第二释放曲线更快。
8.根据权利要求7所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述第一释放曲线在释放的初始1至3小时内释放所述TRPV1抑制剂的总装载量的大部分，且所述第二释放曲线在释放的相同的初始1至3小时内释放的量少于所述清凉剂的总装载量的大部分。
9.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中由在PBS中的25体积％EtOH组成的释放介质中1小时后，所述清凉剂的体外释放曲线为0.01μg至10μg的所述清凉剂。
10.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中可释放地粘附至所述聚合镜体的所述清凉剂的数量为约0.25μg至10μg。
11.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中可释放地粘附至所述聚合镜体的所述清凉剂的数量为约0.5μg至5μg。
12.根据权利要求7所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述第二释放曲线包含每小时释放0.05μg至0.5μg的所述清凉剂，且持续长达6小时。
13.根据权利要求7所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述第二释放曲线包含每小时释放0.1μg至0.3μg的所述清凉剂，且持续长达6小时。
14.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中由在PBS中的25体积％EtOH组成的释放介质中，所述TRPV1抑制剂的释放曲线包含在1小时内释放2μg至25μgTRPV1抑制剂。
15.根据权利要求7所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中在所述释放介质中，所述第一释放曲线包含每小时释放3至20μg的所述TRPV1抑制剂，且持续至少9小时。
16.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述聚合镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含至少一种硅氧烷单体和至少一种亲水性单体或至少一种亲水性聚合物或至少一种亲水性单体和至少一种亲水性聚合物两者。
17.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述聚合镜体为fanfilconA、comfilcon A、somofilcon A、riofilcon A或stenfilcon A。
18.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述聚合镜体为可聚合组合物的反应产物，所述可聚合组合物包含25重量％至55重量％的硅氧烷单体或硅氧烷单体的组合，30重量％至55重量％的选自NVP、VMA或其组合的乙烯基单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、乙氧基乙基甲基丙烯酰胺(EOEMA)或乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(EGMA)或其任何组合的亲水性单体，和任选的约1重量％至约20重量％的选自甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸异莰酯(IBM)或甲基丙烯酸2-羟丁酯(HOB)或其任何组合的疏水性单体。
19.根据权利要求18所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述清凉剂为WS12。
20.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述包装经高压蒸气灭菌。
21.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中所述包装包含：
a)底座部件，其具有容纳所述包装溶液的空腔；和
b)罩盖，其与所述基座部件形成液密密封。
22.一种根据前述权利要求中任一权利要求所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜的用途，其用于矫正有症状的隐形眼镜配戴者的视力。
23.根据权利要求22所述的用途，其用于减少所述隐形眼镜配戴者的干燥症状。
24.根据权利要求22所述的用途，其用于增加所述隐形眼镜配戴者舒适地配戴眼镜的时间。
25.根据权利要求22所述的用途，其用于增大所述隐形眼镜配戴者的泪液弯液面高度。
26.根据权利要求22所述的用途，其用于降低所述眼镜配戴者的CLDEQ-8评分。
27.一种制造根据权利要求1至21中任一权利要求所述的隐形眼镜的方法，所述方法包含：
(a)在隐形眼镜模具中聚合可聚合组合物以获得所述聚合镜体；
(b)从所述隐形眼镜模具移出所述聚合镜体；
(c)在一或多个步骤中，在包含所述清凉剂、所述TRPV1抑制剂或两者的至少一种第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体；
(d)使所述聚合镜体在水合液体中水合以获得水凝胶隐形眼镜；
(e)用包装中的包装溶液密封所述水凝胶隐形眼镜；和
(f)高压蒸气灭菌所述包装。
28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(c)包含在包含所述清凉剂和所述TRPV1抑制剂的所述第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体。
29.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(c)包含在包含所述清凉剂的所述第一有机溶剂中萃取所述聚合镜体，且随后在包含所述TRPV1抑制剂的第二有机溶剂中萃取。
30.根据权利要求27、28或29中任一权利要求所述的方法，其中所述方法进一步包含在所述密封之前将所述TRPV1抑制剂包括在所述包装溶液中。
31.根据权利要求1所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜，其中聚合镜体具有凹表面和凸表面，且所述TRPV1抑制剂与所述清凉剂相比以更高浓度存在于所述凹表面上。
32.一种根据前述权利要求中任一权利要求所述的未配戴无菌水凝胶隐形眼镜的用途，其用于矫正有症状的隐形眼镜配戴者的视力，其中所述TRPV1抑制剂阻断或减少所述清凉剂所造成的任何刺痛感。
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