KR20240024816A - 우로키나제 유형 플라스미노겐 활성제 수용체 관련 단백질(uparap)을 표적으로 하는 인간화 항체를 포함하는 항체-약물 접합체 - Google Patents
우로키나제 유형 플라스미노겐 활성제 수용체 관련 단백질(uparap)을 표적으로 하는 인간화 항체를 포함하는 항체-약물 접합체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우로키나제 유형 플라스미노겐 활성제 수용체 관련 단백질(uPARAP)을 표적으로 하는 인간화 항체 및 분자 접합체, 특히 uPARAP에 대해 지시된 인간화 항체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC) 및 uPARAP를 발현하는 세포 및 조직에 활성제를 전달하는 데 있어서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 암과 같은 uPARAP 발현 세포와 관련된 질환의 치료에 상기 ADC의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 수용체 uPARAP를 표적으로 하는 항체 및 분자 접합체, 특히 uPARAP에 대해 지시된 인간화 항체를 포함하는 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate; ADC) 및 uPARAP를 발현하는 세포 및 조직에 활성제(active agent)를 전달하는 데 있어서 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 uPARAP 발현 세포와 관련된 질환, 예를 들어, 특정 암의 치료에 상기 ADC의 사용에 관한 것이다.
CD280, 엔도180 및 만노스 수용체 C 유형 2로도 공지된 우로키나제-유형 플라스미노겐 활성제 수용체 관련 단백질(uPARAP)은 세포내이입 막관통 당단백질(endocytic transmembrane glycoprotein)의 대식세포 만노스 수용체 계열의 구성원이다. uPARAP는 조직 리모델링 동안 매트릭스 전환, 특히 콜라겐의 흡수 및 세포내 분해에 관여하는 막 단백질이다. uPARAP 수용체는 N-말단 시스테인 풍부 도메인(CysR), 피브로넥틴 유형 II(FN-II) 도메인, 8개의 C-유형 렉틴 유사 도메인(CTLD 1-8)으로 구성된다.
수용체 uPARAP는 육종(sarcoma) 및 말기 교모세포종(glioblastoma)을 포함한 특정 암의 종양 세포에서 상향 조절된다. 추가로, 수용체는 고형 종양을 둘러싼 기질 세포에서 가장 자주 상향 조절되며, 일부 문헌은 전립선암으로부터의 뼈 전이에서 uPARAP의 높은 발현을 시사한다(Caley et al., 2012, J. Pathol 5: 775-783). 건강한 성인 개체에서, 수용체는 제한된 발현 패턴을 나타낸다(Melander et al., 2015, Int J Oncol 47: 1177-1188).
항체-약물 접합체(ADC)는 특히 암의 치료를 위한 표적화 요법으로 설계된 매우 강력한 생물약제학적 약물의 한 부류이다. ADC는 불안정한 결합을 가질 수 있는 안정한 화학적 링커(linker)를 통해 생물학적 활성 약물 또는 세포독성 화합물과 같은 활성제에 연결된 항체(전체 mAb 또는 항체 단편)로 구성된 복합체 분자이다. 항체의 고유한 표적화 능력과 세포독성 약물의 세포 사멸 능력을 결합함으로써, 항체-약물 접합체는 항체 항원의 발현을 기반으로 건강한 조직과 병든 조직의 민감한 구별을 허용한다. 이는, 전통적인 화학요법제와 대조적으로, 항체-약물 접합체가 암세포를 적극적으로 표적으로 하고 공격하여 항원 발현이 거의 또는 전혀 없는 건강한 세포가 덜 심각하게 영향을 받도록 한다는 것을 의미한다. 현재까지, 10개 이상의 ADC가 시판 승인을 받았으며, 여러 ADC가 현재 임상 시험 중에 있다.
WO 2010/111198은 항 uPARAP 항체를 포함하는 접합체를 개시하고, uPARAP를 발현하는 세포에 치료제를 전달하는 데 이러한 접합체의 사용을 시사한다.
WO 2017/133745는 uPARAP에 대해 지시된 ADC를 개시한다.
현재 대부분의 암 유형에 대한 치료 방법이 존재한다. 그러나, 많은 경우에 만족스럽지 않은 효율성 또는 치료제의 높은 투여로 인한 부작용이 있다. 따라서, 효능이 증가된 보다 효율적인 치료가 필요하다.
뮤린 9b7 항체의 인간화 버전과 uPARAP 수용체를 표적으로 하는 항체-약물 접합체(ADC)에서의 이의 구현이 본원에 제공된다. 뮤린 9b7 항체는 원래 WO 2017/133745에 기재되었다. 본원에 기재된 항체 및 ADC는 uPARAP를 발현하는 세포 및 조직을 특이적으로 표적화할 수 있으며, 뮤린 9b7 항체를 포함하는 ADC에 비해 향상된 효능을 입증할 뿐만 아니라 뮤린 9b7 항체의 다른 인간화 버전에 비해 향상된 효능을 입증한다.
특히, 본 개시내용은 다음을 포함하는 uPARAP에 결합하는 항체에 관한 것이다:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역(immunoglobulin light chain variable region); 및/또는
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
또한, 본 개시내용은 다음을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)에 관한 것이다:
a. 상기 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
또한, 본 개시내용은 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체(subject)에게 상기 본원에 정의된 바와 같은 항체, 상기 본원에 정의된 바와 같은 ADC, 또는 상기 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 ADC를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 양태는 서열번호 2 및/또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 폴리펩티드; 본원에 정의된 바와 같은 아미노산 서열을 인코딩(encoding)하는 단리된 폴리뉴클레오티드; 상기 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터(vactor); 및 상기 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 및/또는 상기 정의된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
본 개시내용의 더욱 추가의 양태는 상기 정의된 바와 같은 항체, 상기 정의된 바와 같은 ADC, 또는 상기 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 ADC를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 임의로 항체 또는 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하기 위한 수단 및/또는 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트(kit)이다.
도 1: LC0HC0 항체(인간 IgG 불변 영역에 융합된 원래 뮤린 9b7 항체의 가변 도메인을 포함) 또는 인간화 LC4HC3 항체를 포함하는 MMAE 기반 ADC에 노출된 U937 암 세포주의 시험관내 세포 생존력 검정. 그러나, 항체의 경우, 두 ADC는 동일하며, 동일한 방법으로 생성되었다. 세포를 96시간 동안 배양한 후, 비색 생존력 검정으로 분석했다. U937 세포주에 대한 검정은 LC4HC3 기반 ADC가 LC0HC0 ADC에 비해 전체 세포 생존력의 현저히 더 큰 감소를 갖는다는 것을 보여준다.
도 2: SAOS-2 골육종 세포에서 인간화 항체 LC4HC3 및 LC3HC3의 내재화. 상세한 프로토콜은 실시예 2에 제시되어 있다. 데이터는 LC4HC3가 LC3HC3보다 더 빠르게 내재화될 뿐만 아니라 SAOS-2 골육종 세포에서 더 큰 정도로 내재화된다는 것을 보여준다.
도 3: LC4HC3(LC4HC3-vc-MMAE, 도 3a) 및 LC3HC3(LC3HC3-vc-MMAE, 도 3b)을 기반으로 하는 베도틴 유형 ADC의 생체내 효능. CB17 마우스는 U937 세포를 접종하여 종양 성장을 유도했다. 종양 크기를 면밀히 모니터링하고, 약 80-150mm3 크기에 도달하면 치료를 시작했다. 그러나, 항체의 경우, 두 ADC는 동일하며, 동일한 방법으로 생성되었다. 도 3a 및 3b의 각 라인은 7일 동안 매일 2회 4mg/kg 용량의 참조 ADC를 투여한 마우스의 종양 크기를 나타낸다. 데이터는 인간화 9b7 항체 LC4HC3에 기반하는 ADC가 상이한 인간화 9b7 항체 LC3HC3에 기반하는 ADC에 비해 우수한 항종양제라는 것을 보여준다.
도 2: SAOS-2 골육종 세포에서 인간화 항체 LC4HC3 및 LC3HC3의 내재화. 상세한 프로토콜은 실시예 2에 제시되어 있다. 데이터는 LC4HC3가 LC3HC3보다 더 빠르게 내재화될 뿐만 아니라 SAOS-2 골육종 세포에서 더 큰 정도로 내재화된다는 것을 보여준다.
도 3: LC4HC3(LC4HC3-vc-MMAE, 도 3a) 및 LC3HC3(LC3HC3-vc-MMAE, 도 3b)을 기반으로 하는 베도틴 유형 ADC의 생체내 효능. CB17 마우스는 U937 세포를 접종하여 종양 성장을 유도했다. 종양 크기를 면밀히 모니터링하고, 약 80-150mm3 크기에 도달하면 치료를 시작했다. 그러나, 항체의 경우, 두 ADC는 동일하며, 동일한 방법으로 생성되었다. 도 3a 및 3b의 각 라인은 7일 동안 매일 2회 4mg/kg 용량의 참조 ADC를 투여한 마우스의 종양 크기를 나타낸다. 데이터는 인간화 9b7 항체 LC4HC3에 기반하는 ADC가 상이한 인간화 9b7 항체 LC3HC3에 기반하는 ADC에 비해 우수한 항종양제라는 것을 보여준다.
본 개시내용의 항체는 세포 표면에서 uPARAP 수용체에 결합시 내재화되어 항체-약물 접합체 복합체의 활성제의 세포내 작용을 가능하게 한다.
uPARAP 수용체에 결합하는 뮤린 9b7 항체의 인간화 버전이 본원에 제공된다.
항-
uPARAP
인간화 항체
항체를 생성하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 항체는 항체 분자의 생체내 생산의 유도, 면역글로불린 라이브러리의 스크리닝 또는 배양 중의 세포주에 의한 모노클로날 항체 분자의 생성을 사용하는 여러 방법 중 어느 하나를 통해 생성될 수 있다. 이들은 하이브리도마 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술, 및 엡스타인-바 바이러스(EBV)-하이브리도마 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
인간화 항체는 일반적으로 인간에 의도된 의약(medicine)에서 바람직하며, 항체를 인간화하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 인간화 기술이 공지되어 있지만, 초기 항체의 결합 특성을 유지하는 인간화 항체를 달성하는 것이 도전일 수 있으며, 초기 항체에 비해 향상된 리간드 친화성 및 효능과 같은 개선된 특성을 갖는 인간화 항체를 달성하는 것은 훨씬 더 도전일 수 있다.
본원의 발명자들은 9b7 뮤린 항체의 인간화 버전이고, 9b7 뮤린 항체에 비해 향상된 리간드 친화성 및 효능 뿐만 아니라 9b7 항체의 다른 인간화 버전에 비해 향상된 내재화 및 생체내 효능을 나타내는 개선된 항-uPARAP 항체를 제공한다.
본 개시내용의 항-uPARAP 항체는 IgG, IgM, IgD, IgE, IgA 및 이들의 임의의 하위 부류를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류일 수 있다. IgG 하위 부류는 또한 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 인간 IgGl, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 항체는 IgG 모노클로날 항체이다. 하나의 구현예에서, 항체는 IgG1κ이다.
본 개시내용의 항-uPARAP 항체는 인간화 9b7 항체이며, 이는 uPARAP 수용체에 결합하고, 보다 구체적으로, 본원에 개시된 인간화 9b7 항체는 적어도 uPARAP 수용체의 피브로넥틴 유형 II(FN-II) 도메인에 결합한다.
본원에서 980.2 LC4HC3이라고도 하는 인간화 9b7 항체는 LC4의 가변 영역인 서열번호 3을 포함하는 아미노산의 경쇄 가변 영역 및 HC3의 가변 영역인 서열번호 6을 포함하는 아미노산의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에서 980.2 LC4HC3이라고도 하는 인간화 9b7 항체는 LC4인 서열번호 1을 포함하거나 이로 구성되는 아미노산의 경쇄 및 HC3인 서열번호 4를 포함하거나 이로 구성되는 아미노산의 중쇄를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항-uPARAP 항체는 다음을 포함한다:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및/또는
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 uPARAP에 결합하는 항체는 다음을 포함한다:
a. 서열번호 1(LC4)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; 및/또는
b. 서열번호 4(HC3)의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 uPARAP에 결합하는 항체는 다음을 포함한다:
a. 서열번호 1(LC4)의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4(HC3)의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄.
폴리펩티드
, 폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
본 개시내용의 하나의 구현예는 서열번호 2 및/또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 폴리펩티드이다. 서열번호 2 및 서열번호 5는 각각 서열번호 1 및 서열번호 4에 상응하지만, 발현 목적을 위한 N-말단 신호 펩티드를 추가로 갖는다.
본 개시내용의 하나의 구현예는 본원에 개시된 임의의 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 즉 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 중 어느 하나의 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드이다.
하나의 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 각각 서열번호 2 및 서열번호 5를 인코딩하는 서열번호 11 및/또는 서열번호 12를 포함한다.
하나의 구현예에서, 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되며, 임의로 상기 폴리펩티드는 서열번호 5의 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 서열번호 1, 2 또는 3 중 어느 하나의 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 임의로 상기 폴리뉴클레오티드는 4, 5 또는 6 중 어느 하나의 아미노산 서열을 추가로 인코딩한다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 서열번호 11을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공하며, 임의로 상기 폴리뉴클레오티드는 서열번호 12를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 폴리펩티드는 단리된 폴리펩티드이다.
본 개시내용의 하나의 구현예는 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 예를 들어, 발현 벡터이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 벡터는 포유류 발현 벡터이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 벡터는 플라스미드 벡터, 예를 들어, pD2610-v13(ATUM), pSV 및 플라스미드 벡터의 pCMV 시리즈로부터 선택된 플라스미드 벡터이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터 및 종양 용해성 바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 벡터이다.
본 개시내용의 추가 구현예는 본원에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터를 포함하는 숙주 세포는 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포, COS(CV-1(시미안) 기원 및 SV40 유전 물질을 운반) 세포, HEK(인간 배아 신장) 세포 및 HeLa(Henrietta Lacks) 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 숙주 세포는 CHO이다.
하나의 구현예에서, 숙주 세포는 재조합 숙주 세포이다.
항-
uPARAP
인간화 항체를 포함하는 항체-약물 접합체(
ADC
)
본 발명자들의 데이터는 놀랍게도 LC4HC3(인간화 9b7 항체) 기반 ADC가 LC0HC0(인간 IgG 불변 영역에 융합된 9b7 뮤린 항체의 가변 도메인을 가짐) 기반 ADC에 비해 전체 세포 생존력의 현저히 더 큰 감소를 초래한다는 것을 보여준다. LC4HC3 기반 ADC는 또한 LC3HC3(또 다른 인간화 9b7 항체) 기반 ADC에 비해 향상된 내재화 및 생체내 효능을 나타낸다.
본 개시내용의 특히 바람직한 하나의 구현예는 다음을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)이다:
a. 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)는 다음을 포함한다:
a. i) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및/또는
ii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)는 다음을 포함한다:
a. i) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및/또는
ii) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 항체-약물 접합체(ADC)는 다음을 포함한다:
a. i) 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
ii) 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
활성제
본 개시내용의 ADC는 uPARAP를 발현하는 세포에 세포내로 전달될 수 있는 활성제, 예를 들어, 약물을 포함한다. 활성제는, 예를 들어, 치료제, 방사성 동위원소 또는 검출 가능한 표지(detectable label)일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성제는 치료제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 방사성 동위원소이거나 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소는 영향을 받은 조직의 치료 또는 진단 목적을 위한 방사선 방출기 역할을 할 수 있다. 하나의 구현예에서, 방사성 동위원소는 60Co, 89Sr, 90Y, 99mTc, 131I, 137Cs, 153Sm 또는 223Rd로 구성되거나 이를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방사성 동위원소는 킬레이트제, 예를 들어, DOTA 또는 EDTA 또는 당업자에게 익히 공지된 기타와 조합될 수 있다.
하나의 구현예에서, 활성제는 치료제이다. 치료제의 부류는 DNA 가교결합제, DNA 알킬화제, DNA 가닥 절단제(strand scission agent), 안트라사이클린, 항대사산물, 항미세소관제/항유사분열제(anti-mitotic agent), 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 키나제 억제제, 대사 억제제, 펩티드 항생제, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitors), 백금 기반 항종양제, 토포아이소머라제 억제제, DNA 또는 RNA 중합효소 억제제, 뉴클레오티드 기반 제제(agent) 및 세포독성 항생제를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 활성제는 uPARAP를 발현하는 세포의 효율적인 사멸을 허용하는 세포독성제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 화학요법제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 DNA 가교결합제, 예를 들어, 시스플라틴 또는 시스플라틴의 유도체, 예를 들어, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴, 미토마이신 C(MMC), 피롤로벤조디아제핀, 및 이량체 피롤로벤조디아제핀 유도체, 예를 들어, SGD-1882 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 DNA 가교결합제이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 활성제는 DNA 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 트리스(2-클로로에틸)아민, 피리디노벤조디아제핀 또는 피리디노벤조디아제핀 유도체, 인돌리노벤조디아제핀 이량체, 및 듀오카마이신(Duocarmycin) SA 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 DNA 알킬화제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 DNA 가닥 절단제, 예를 들어, 칼리케아마이신 및 해밀트론 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 DNA 가닥 절단제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 안트라사이클린, 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 PNU-159682 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 안트라사이클린이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 항대사산물, 예를 들어, 엽산 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 퓨린 항대사산물, 예를 들어, 6-머캅토퓨린 또는 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 인산염 또는 펜토스타틴 또는 클라드리빈, 및 피리미딘 항대사산물, 예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로데옥시우리딘 또는 시타라빈 또는 젬시타빈 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 항대사산물이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 아우리스타틴 또는 돌라스타틴의 유도체, 에를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF) 등, 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 등, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데스틴 또는 비노렐빈 등, 마야탄시노이드, 콜치신, 및 포도필로톡신 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것과 같은 항유사분열제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 또는 이의 유도체이다.
높은 독성 때문에, 튜불린의 중합을 차단하여 세포 분열을 억제하는 MMAE는 단일 제제 화학요법 약물로서 사용될 수 없다. 그러나, 항-CD30 모노클로날 항체(브렌툭시맙 베도틴, 상품명 AdcetrisTM)에 연결된 MMAE의 조합은 세포외액에서 안정적이고, 카텝신에 의해 절단 가능하며, 요법에 안전한 것으로 증명되었다.
하나의 구현예에서, 활성제는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 예를 들어, 트리코스타틴 A, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파나비오스타트, 기비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트, 로실리노스타트, 프락티노스타트, CHR-3996, 발프로산, 부티르산, 페닐부티르산, 엔티노스타트, 타세디날린, 4SC202, 모세티노스타트, 로미뎁신, 니코틴아미드, 시르티놀, 캄비놀, 및 EX-527 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 히스톤 탈아세틸화효소 억제제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 키나제 억제제, 예를 들어, 제니스테인, 라벤두스틴 C, PP1-AG1872, PP2-AG1879, SU6656, CGP77675, PD166285, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라벤두스틴 A, 세툭시맙, UCS15A, 허비마이신 A, 및 라디시콜 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 키나제 억제제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 대사 억제제, 예를 들어, NAMPT 억제제이다. NAMPT 억제제의 예는 APO866, GMX-1777, GMX-1778 ATG-019 및 OT-82 또는 이들 중 어느 하나의 유도체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 활성제는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제이다. PD-1 억제제의 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, AMP-224 및 AMP-514를 포함한다. PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및 BMS-986189 또는 이들 중 어느 하나의 유도체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 활성제는 백금 기반 항종양제, 예를 들어, 리포플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 페난트리플라틴, 사트라플라틴 및 트리플라틴 테트라니트레이트 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 백금 기반 항종양제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 토포아이소머라제 억제제, 예를 들어, 캄프토테신 또는 이의 유도체, 예를 들어, 토포테칸, 벨로테칸, 루르토테칸, 이리노테칸, SN-38, 엑사테칸 및 Dxd 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 토포아이소머라제 억제제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 DNA 또는 RNA 중합효소 억제제, 예를 들어, 아마니틴 또는 알파-아미니틴 또는 이의 유도체, 악티노마이신 D, 및 아피디콜린 또는 이들 중 어느 하나의 유도체로부터 선택된 중합효소 억제제이다.
하나의 구현예에서, 활성제는 뉴클레오티드 기반 제제, 예를 들어, RNA- 또는 DNA-올리고뉴클레오티드, 예를 들어, siRNA 또는 miRNA이다.
항체 분자당 하나 이상의 약물 단위가 있을 수 있다. 항체당 약물 분자의 수 사이의 비율은 약물 대 항체 비율(DAR)로 표시된다. 하나의 구현예에서, DAR은 1 내지 10, 예를 들어, 2 내지 8, 예를 들어, 2 내지 6, 예를 들어, 2 또는 4이다.
링커
항체와 활성제 사이의 안정한 연결은 ADC 기술의 중요한 양태이다. 링커는, 예를 들어, 디설파이드, 하이드라존 또는 펩티드(절단 가능) 또는 티오에테르(절단 불가능)를 포함하는 화학적 모티프를 기반으로 할 수 있으며, 세포독성제의 표적 세포로의 분포 및 전달을 제어할 수 있다. 절단 가능 및 절단 불가능한 유형의 링커는 전임상 및 임상 시험에서 안전한 것으로 입증되었다. 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴은 합성 항종양제인 강력하고 매우 독성인 항미세소관제 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)를 세포에 전달하는 효소 민감성 절단 가능한 링커를 포함한다.
또 다른 승인된 ADC인 트라스투주맙 엠탄신은 안정한 절단 불가능한 링커에 의해 부착된, 미세소관 형성 억제제 메르탄신(DM-1), 메이탄신의 유도체, 및 항체 트라스투주맙(HerceptinTM, Genentech/Roche)의 조합이다.
절단 가능 또는 절단 불가능한 링커의 유형은 전달된 약물에 특정 특성을 부여한다. 예를 들어, 절단 가능한 링커는, 예를 들어, 표적 세포에서 효소에 의해 절단되어 활성제, 예를 들어, 세포독성제의 효율적인 세포내 방출을 유도할 수 있다. 이와 대조적으로, 절단 불가능한 링커를 함유하는 ADC는 약물 방출 메커니즘이 없으며, 약물 방출을 위해 표적 항체의 분해와 같은 메커니즘에 의존해야 한다. 또한, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 링커 조성물은 전체로서 ADC의 용해도 및 약동학적 특성과 같은 중요한 인자에 영향을 미칠 수 있다.
두 가지 유형의 링커의 경우, 약물 방출이 세포 효과를 수득하는 데 중요하다. 세포막을 교차하여 자유롭게 확산할 수 있는 약물은 표적 세포에서 빠져나갈 수 있으며, "방관자 살해(bystander killing)"라고 하는 과정에서, uPARAP를 발현하는 표적 세포 근처에 있는 암 세포와 같은 이웃하는 세포를 공격할 수도 있다.
본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 바와 같은 uPARAP를 표적으로 하는 ADC는 항체를 활성제에 연결하는 링커를 포함한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 링커는 절단 가능하거나 절단 불가능할 수 있다.
절단 가능한 그룹에는 이황화 결합, 아미드 결합, 펩티드 결합 형태의 치환된 아미드 결합, 티오아미드 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 인접 디올 결합 또는 헤미아세탈이 포함된다. 이러한 또는 기타 절단 가능한 결합은 효소적으로 절단 가능한 결합, 예를 들어, 펩티드 결합(펩티다제에 의해 절단됨), 인산염 결합(포스파타제에 의해 절단됨), 핵산 결합(엔도뉴클레아제에 의해 절단됨) 및 당 결합(글리코시다아제에 의해 절단됨)을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 추가의 구현예에서, 링커는 표적 세포 내에 활성제의 세포내 방출을 허용하는 절단 가능한 링커이다.
추가의 구현예에서, 링커는 펩티드 링커이다. 펩티드 서열의 선택은 접합체의 성공에 중요하다. 일부 구현예에서, 링커는 혈청 프로테아제에 안정적이지만, 표적 세포에서 리소좀 효소에 의해 절단된다.
추가의 구현예에서, 링커는 효소 절단 가능한 펩티드 함유 링커, 예를 들어, 카텝신 절단 가능한 펩티드 함유 링커이다. 카텝신은 리소좀 프로테아제 그룹 중 하나인 여러 카텝신 유형 중 하나일 수 있다.
본 개시내용의 추가의 구현예에서, 링커는 발린-시트룰린(VC) 또는 발린-알라닌(VA)과 같은 디펩티드를 포함하거나 이로 구성된다.
하나의 구현예에서, 링커는 발린-시트룰린(VC) 또는 발린-알라닌(VA)과 같은 디펩티드를 포함하거나 이로 구성되며, 이는 아미드 결합을 통해 다른 구조 요소에 추가로 연결될 수 있다. 시트룰린 카르복실 기능이 치환된 아미드로 변형된 발린-시트룰린 기반 링커는 리소좀 카텝신에 의해 절단될 수 있는 반면, 알라닌 카르복실 기능이 치환된 아미드로 변형된 발린-알라닌 기반 링커는 다른 카텝신을 포함한 다른 리소좀 프로테아제에 의해 절단될 수 있다.
본 개시내용의 추가의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항체-약물 접합체는 스페이서(spacer), 예를 들어, p-아미노벤조산(PAB), p-아미노벤질카바메이트(PABC), p-아미노벤조일옥시카보닐 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 스페이서를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항체-약물 접합체는 p-아미노벤질카바메이트(PABC)를 포함한다.
본 개시내용의 추가의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 항체-약물 접합체는 부착 그룹, 예를 들어, 말레이미드 및 카프로산(MC), N-하이드록시석신이미드, 변형되거나 변형되지 않은 단백질 결합 탄수화물에 지시된 반응성 부착 그룹, 효소 반응에 필요한 펩티드 서열, 아지드 또는 알킨을 포함하거나 이들로 구성되거나 항체 또는 화학적 또는 효소적으로 생성된 이의 유도체와의 반응에 의해 이들로부터 유도되는 부착 그룹을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 ADC는 부착 실체를 추가로 포함한다. 부착 실체는, 예를 들어, 항체와 절단 가능한 링커를 연결할 수 있으며, 여기서 부착 실체는 항체 아미노산 측쇄와 링커 전구체 내의 반응성 부착 그룹 사이의 반응 생성물이다. 하나의 구현예에서, 이 반응성 부착 그룹은 말레이미드 및 카프로산(MC)을 포함하거나 이로 구성되며, 여기서 말레이미드는 바람직하게는 커플링 동안 시스테인 티올과 반응한다. 다른 구현예에서, 부착 그룹은 N-하이드록시석신이미드, 변형되거나 변형되지 않은 단백질 결합 탄수화물에 지시된 반응성 부착 그룹, 효소 반응에 필요한 펩티드 서열, 아지드 또는 알킨을 포함하거나 이들로 구성되거나 항체 또는 화학적 또는 효소적으로 생성된 이의 유도체와의 반응에 의해 이들로부터 유도된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, ADC는 본원에 정의된 바와 같은 uPARAP를 표적으로 하는 항체, 및 링커-약물 복합체 베도틴을 포함한다. 베도틴은 세포독성제 MMAE, 스페이서(p-아미노벤조산), 카텝신 절단 가능한 링커(발린-시트룰린 디펩티드) 및 카프로산과 말레이미드로 구성되는 부착 그룹을 포함하는 링커-약물 복합체이다. 베도틴은 MC-VC-PAB-MMAE이다.
하나의 구현예에서, uPARAP를 표적으로 하는 본 개시내용의 ADC는 본원에 정의된 바와 같은 항체, 및 VC-PAB-MMAF인 링커-스페이서-독소 유닛을 포함한다.
하나의 구현예에서, uPARAP를 표적으로 하는 본 개시내용의 ADC는 본원에 정의된 바와 같은 항체, 및 VC-PABC-MMAF인 링커-스페이서-독소 유닛을 포함한다.
하나의 구현예에서, uPARAP를 표적으로 하는 본 개시내용의 ADC는 다음을 포함하거나 이들로 구성된다:
a.
i) 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
ii) 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. VC 링커,
c. MC 부착 그룹,
d. PAB 또는 PABC 스페이서, 및
e. 활성제로서의 MMAE.
하나의 구현예에서, uPARAP를 표적으로 하는 본 개시내용의 ADC는 다음을 포함하거나 이들로 구성된다:
a. i) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및/또는
ii) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 항체,
b. VC 링커,
c. MC 부착 그룹,
d. PAB 또는 PABC 스페이서, 및
e. 활성제로서의 MMAE.
치료적 사용
본원에 기재된 바와 같은 uPARAP에 대해 지시된 ADC는 활성제, 예를 들어, 치료제 또는 세포독성제를 uPARAP 및 유사 단백질을 발현하는 세포에 전달하고, 따라서 상기 단백질의 발현 또는 과발현을 특징으로 하는 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
따라서, 본 개시내용의 하나의 구현예는 의약(medicament)으로 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체-약물 접합체이다.
본 개시내용의 하나의 구현예는 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 항체 또는 항체-약물 접합체와 약제학적으로 허용되는 완충제, 희석제, 담체, 보조제(adjuvant) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본원에 사용된 바와 같이, '치료적 유효량' 또는 '유효량' 또는 '치료적으로 유효한'은 주어진 상태 및 투여 섭생에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다. 이는 필요한 첨가제 및 희석제, 즉 담체 또는 투여 비히클과 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 소정량이다. 또한, 이는 숙주의 활성, 기능 및 반응에서 임상적으로 유의한 결핍을 감소시키고, 가장 바람직하게는 예방하기에 충분한 양을 의미하도록 의도된다. 대안적으로, 치료적 유효량은 숙주의 임상적으로 유의한 상태의 개선을 유발하기에 충분하다. 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 화합물의 양은 이의 특정 활성에 따라 달라질 수 있다. 적절한 투여량은 필요한 희석제와 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정량의 활성 조성물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 ADC는 이의 전달에 적합하다고 당업계에 공지된 임의의 유형의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 충분히 저장 안정적이고 인간 및/또는 동물에게 투여하기에 적합한 당업계에 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 동결 건조, 분무 건조, 분무 냉각을 통해 또는 초임계 입자 형성으로부터의 입자 형성의 사용을 통해 동결건조될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"이란 ADC의 효과를 감소시키지 않는 무독성 물질을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 완충제, 담체 또는 부형제는 당업계에 익히 공지되어 있다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A.R Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) and handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000), 이의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다).
용어 "완충제"는 pH를 안정화할 목적으로 산-염기 혼합물을 함유하는 수용액을 의미하도록 의도된다. 약제학적으로 허용되는 완충제는 당업계에 익히 공지되어 있다.
용어 "희석제"는 약제학적 제제로 제제를 희석할 목적의 수용액 또는 비수성 용액을 의미하도록 의도된다.
용어 "보조제"는 본 발명의 제제의 생물학적 효과를 증가시키기 위해 제형에 첨가되는 임의의 화합물을 의미하도록 의도된다. 보조제는, 예를 들어, 상이한 아실 조성물의 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 티오시아네이트, 설파이트, 하이드록사이드, 포스페이트, 카보네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 시트레이트, 보레이트, 타르트레이트 및 아세테이트에 제한되지 않는 상이한 음이온을 갖는 하나 이상의 아연, 구리 또는 은 염일 수 있다. 보조제는 또한 양이온성 중합체, 예를 들어, 양이온성 셀룰로스 에테르, 양이온성 셀룰로스 에스테르, 탈 아세틸화 히알루론산, 키토산, 양이온성 덴드리머, 양이온성 합성 중합체, 예를 들어, 폴리(비닐 이미다졸), 및 양이온성 폴리펩티드, 예를 들어, 폴리히스티딘, 폴리리신, 폴리아르기닌, 및 이러한 아미노산을 함유하는 펩티드일 수 있다.
부형제는 탄수화물, 중합체, 지질 및 미네랄 중 하나 이상일 수 있다. 탄수화물의 예로는 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 및 사이클로덱스트린을 포함하고, 이는, 예를 들어, 동결건조를 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가된다. 중합체의 예는 모두 상이한 분자량의 전분, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스, 알기네이트, 카라기난, 히알루론산 및 이의 유도체, 폴리아크릴산, 폴리설포네이트, 폴리에틸렌글리콜/폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 가수분해 정도가 상이한 폴리비닐알코올/폴리비닐아세테이트, 및 폴리비닐피롤리돈이고, 이는, 예를 들어, 점도 조절을 위해, 생체 접착을 달성하기 위해 또는 화학적 및 단백질 분해로부터 지질을 보호하기 위해 조성물에 첨가된다. 지질의 예는 모두 아실 쇄 길이 및 포화도가 상이한 지방산, 인지질, 모노-, 디-, 트리글리세라이드, 세라미드, 스핑고지질 및 당지질, 계란 레시틴, 대두 레시틴, 수소화 계란 및 대두 레시틴이며, 이는 중합체의 경우와 유사한 이유로 조성물에 첨가된다. 미네랄의 예는 탈크, 산화마그네슘, 산화아연 및 산화티타늄이 있으며, 이는 액체 축적의 감소 또는 유리한 안료 특성과 같은 이점을 수득하기 위해 조성물에 첨가된다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 uPARAP를 발현하는 대상체의 세포를 특징으로 하는 질환의 치료 방법이며, 상기 방법은 대상체에게 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함한다.
암에서 uPARAP의 발현과 역할은 여러 연구 그룹에 의해 조사되었고; 문헌[Melander et al (Melander et al., 2015, Int J Oncol 47: 1177-1188)]의 검토 및 문헌[Engelholm et al (Engelholm et al., 2016, J. Pathol. 238, 120-133)]의 논문을 참조한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이고, 여기서 상기 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환은 암, 골 악화 질환(bone degradation disease), 예를 들어, 골다공증(osteoporosis), 섬유증(fibrosis), 및 대식세포 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, 죽상경화증(atherosclerosis), 관절염(arthritis), 또는 만성 염증(chronic inflammation)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 관절염은 골관절염(osteoarthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 루푸스(lupus), 라임병 유도 관절염(Lyme disease-induced arthritis), 예를 들어, 라임 관절염(Lyme arthritis), 통풍(gout) 또는 가성 통풍(pseudogout), 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 질환은 암이다.
uPARAP의 과발현을 특징으로 하는 암의 예는 골육종(osteosarcoma)을 포함한 육종(Engelholm et al., 2016, J Pathol 238(1): 120-33)뿐만 아니라 다른 육종, 교모세포종(glioblastoma)(Huijbers et al., 2010, PLoS One 5(3):e9808), 전립선암(prostate cancer) 및 전립선암의 뼈 전이(Kogianni et al., 2009, Eur J Cancer 45(4): 685-93), 유방암(breast cancer), 특히 "기저 유사" 유방암(Wienke et al., 2007, Cancer Res 1;67(21): 10230-40), 두경부암(head- and neck cancer)(Sulek et al., 2007, J Histochem Cytochem 55(4): 347-53) 및 중피종(mesothelioma)(Cakilkaya et al., 2021, Int J Mol Sci 22(21): 11452)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 육종, 교모세포종, 중피종, 결장암, 전립선암, 전립선암으로부터의 뼈 전이, 유방암, 두경부암 및 백혈병(leukaemia)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia; ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia; AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukaemia; CLL) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukaemia; CML) 또는 이들의 아형이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 육종, 예를 들어, 골육종, 또는 연조직 육종(soft tissue sarcoma; STS), 또는 이들의 아형이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 연조직 육종(STS)은 상피양 육종(epithelioid sarcoma), 투명 세포 육종(clear cell sarcoma), 폐포 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 골격외 점액성 연골육종(extraskeletal myxoid chondrosarcoma), 상피양 혈관내피종(epithelioid hemangioendothelioma), 염증성 근섬유아구성 종양(inflammatory myofibroblastic tumor), 미분화 배아 육종(undifferentiated embryonal sarcoma), 폐포 연부 육종(ASPS), 혈관육종(angiosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 융기성 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma protuberens; DFSP), 데스모이드 육종(desmoid sarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액섬유육종(myxofibrosarcome), 위장 기질 종양(gastrointerstinal stromal tumor; GIST), 비-자궁 평활근육종(non-uterine leiomyosarcoma), 자궁 평활근육종(uterine leiomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 악성 섬유 조직구종(malignant fibro histiocytoma; MFH), 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor; MPNST), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 활막 육종(synovial sarcoma) 및/또는 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 전이성 암(metastatic cancer)이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 고형 종양(solid tumour)이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 암은 교모세포종이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 암은 고형 종양이 아니다. 예를 들어, 본 개시내용의 ADC는, 예를 들어, 대식세포-단핵구 계통으로부터 uPARAP 발현 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환 또는 장애는 암이 아니다.
uPARAP는 뼈 성장 및 항상성에 관여한다(Madsen et al., 2013, PLoS One 5;8(8): e71261). 따라서, 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 ADC는 골 악화를 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있고, 여기서 골 악화는 비악성 세포, 예를 들어, 골다공증에 의해 매개된다.
콜라겐 축적에서의 역할로 인해, uPARAP의 역할은 섬유증에서도 또한 나타났다(Madsen et al., 2012, J Pathol 227(1):94-105). 따라서, 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 ADC는, 예를 들어, 신장, 폐 및 간의 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 ADC는 죽상동맥경화증, 관절염 및 만성 염증을 포함하여 대식세포와 관련된 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 ADC 또는 ADC를 포함하는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 가능한 투여 경로는 비경구(정맥내, 피하 및 근육내), 국소, 안구, 비강, 폐, 협측, 구강, 질 및 직장을 포함한다. 또한, 임플란트로부터의 투여도 가능하다.
하나의 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 뇌실내, 관절내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여되거나, 이들은 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이들은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 편리하게 사용될 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적절히 완충되어야 한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체-약물 접합체는 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 뇌실내, 관절내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로, 또는 주입 기술에 의해 투여된다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체-약물 접합체 또는 항체는 정맥내로 투여된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체-약물 접합체 또는 항체는 피하로 투여된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체-약물 접합체 또는 항체는 하나 이상의 추가 약제, 예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제와 병용 투여된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 ADC 또는 항체는 ADC의 기능적 효율성을 증가시킬 수 있는 추가 시약 및/또는 치료제, 예를 들어, 리소좀 막 투과성을 증가시켜 리소좀 내부로부터 세포질로의 분자 진입을 용이하게 하는 확립된 또는 신규 약물, 또는 혈액-뇌 장벽의 투과성을 증가시키는 약물과 병용 투여된다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 ADC 또는 항체는 다양한 항암제, 예를 들어, 항대사산물, 알킬화제, 안트라사이클린 및 기타 세포독성 항생제, 빈카 알킬로이드, 항미세소관제/항유사분열 제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 키나제 억제제, 펩티드 항생제, 면역 체크포인트 억제제, 백금 기반 항종양제, 에토포사이드, 탁산, 토포아이소머라제 억제제, 항증식성 면역 억제제, 코르티코스테로이드, 성호르몬 및 호르몬 길항제, 세포독성 항생제 및 기타 치료제와 병용 투여될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 uPARAP를 발현하는 세포는 uPARAP 과발현을 나타낸다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 uPARAP를 발현하는 세포는 종양 세포이다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서, uPARAP를 발현하는 세포는 종양 관련 세포이다.
종양 관련 세포는 활성화된 섬유아세포, 근섬유아세포, 신생혈관 및 대식세포-단핵구 계통의 침윤 세포 또는 기타 백혈구 세포 유형뿐만 아니라 종양을 둘러싼 기질 조직의 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체 또는 항체-약물 접합체는 세포 사멸을 유도하고/하거나 uPARAP 발현 세포의 성장 및/또는 증식을 억제한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 항체 또는 항체-약물 접합체는 uPARAP 발현 세포로부터 유리 세포독소(free cytotoxin)의 방출을 유도하여 세포 사멸 및/또는 이웃하는 암 세포의 성장 및/또는 증식의 억제를 유도한다.
본 개시내용의 하나의 구현예에서, 방법은 본원에 정의된 바와 같은 방법이며, 여기서 치료는 개선적 또는 치유적(curative)이다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 상기 대상체에 대해 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체-약물 접합체 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양 진행을 억제하는 방법이다.
본 개시내용의 추가의 구현예는 상기 대상체에 대해 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체-약물 접합체 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 종양의 전이 능력을 억제, 감소 또는 제거하는 방법이다.
본 개시내용의 더욱 추가의 구현예는 본원에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체-약물 접합체 또는 약제학적 조성물을 포함하고, 임의로 상기 항체-약물 접합체 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 수단 및/또는 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트이다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 암과 같은 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 항체-약물 접합체 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 암과 같은 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 항체, 항체-약물 접합체 또는 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 항체 또는 항체-약물 접합체는 다음을 포함하는 항체이거나, 이러한 항체를 포함한다:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 암과 같은 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 항체, 항체-약물 접합체 또는 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 항체 또는 항체-약물 접합체는 다음을 포함하는 항체이거나, 이러한 항체를 포함한다:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 암과 같은 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 항체, 항체-약물 접합체 또는 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 항체 또는 항체-약물 접합체는 다음을 포함하는 항체이거나, 이러한 항체를 포함한다:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄.
실시예
실시예
1: 뮤린 9b7 항체의 인간화 및 이를 기반으로 한
ADC의
효능
재료 및 방법
uPARAP에
대해 지시된
뮤린
항체
9b7의
인간화
뮤린 항체 9b7 아미노산 서열 및 이의 CDR 영역에 대한 데이터는 공개된 특허 출원 WO 2017/133745에서 이용 가능하다.
9b7 항체의 인간화 변이체는 제3자(융합 항체, 영국 벨파스트)에 의해 작제되었다. 간단히 말해서, 뮤린 모 항체(클론 9b7)는 서열분석되었고, 컨센서스 CDR 서열은 인실리코(in silico) 인간 공여자 서열에 이식하였다.
이 목적을 위해, 다수의 인간 프레임워크 서열(아래 검색 절차 참조)을 CDR 서열의 수용체 프레임워크로 사용했다. 이러한 수용체 서열은 모두 파지 디스플레이 또는 기타 기술로부터가 아니라 인간 공급원의 성숙한 인간 IgG에서 유래되었다. 항체 9b7 서열로부터 생성된 인간화 변이체는 LC0HC0가 원래의 뮤린 항체의 가변 도메인이 인간화 항체에 사용된 바와 동일한 인간 IgG 불변 영역에 융합된 키메라 항체를 지칭하는 것을 제외하고, Ab 980.2 LCXHCX(경쇄 X, 중쇄 X)로서 지칭되는 경쇄와 중쇄의 조합이다. 성숙한 인간화 항체는 IgG1 카파 유형의 완전한 IgG 분자이다.
중쇄의 경우, BLAST 검색 알고리즘을 사용하여 뮤린 VH 도메인과 비교하기 위해 인간 IgG 서열의 온라인 데이터베이스를 검색하고, 상위 200개의 BLAST 결과로부터 후보 인간 가변 도메인을 선택했다. 이들은 핵심 프레임워크 잔기 및 표준 루프 구조를 유지하는 프레임워크 상동성의 조합을 기준으로 한 4개의 후보로 축소되었다.
경쇄의 경우, BLAST 검색 알고리즘을 사용하여 뮤린 VL 도메인과 비교하기 위해 인간 IgK 서열의 온라인 데이터베이스를 검색하고, 상위 200개의 BLAST 결과로부터 후보 인간 가변 도메인을 선택했다. 이들은 핵심 프레임워크 잔기 및 표준 루프 구조를 유지하는 프레임워크 상동성의 조합을 기준으로 한 4개의 후보로 축소되었다.
전체적으로, 4개의 인간화 경쇄와 4개의 인간화 중쇄를 인코딩하는 DNA 서열이 따라서 선택되었다. 생성되는 16개의 경쇄 및 중쇄 조합은 모두 CHO 세포에서 단백질 발현에 사용했다. 단백질 발현을 가능하게 하기 위해, 각각의 가변 경쇄 도메인은 인간 IgK 동형 불변 도메인 서열과 함께 프레임 내에 배치되었고, 각각의 가변 중쇄 도메인은 인간 IgG1 동형 불변 도메인 서열과 함께 프레임 내에 배치되었다. 뮤린 단백질의 가변 도메인이 동일한 인간 IgG 불변 영역에 융합된 키메라 항체 LC0HC0는 비교를 위해 발현시켰다.
단백질 발현(제3자(융합 항체, 영국 벨파스트)에 의해 수행됨)을 위해, 각 변이체를 인코딩하는 포유류 발현 벡터를 CHO 세포로 형질감염시키고, 각 변이체의 배치 배양물을 최대 7일 동안 성장시켰다. 그런 다음, 발현된 항체를 친화성 크로마토그래피를 통해 세포 배양 상청액으로부터 후속적으로 정제했다. 정제된 항체 생성물에 대한 농도와 순도를 결정했다.
수득된 서열을 포유류 일시적 발현 플라스미드 pD2610-v13(ATUM)으로 클로닝했다. 인간화 항체 변이체는 CHO 기반 일시적 발현 시스템을 사용하여 발현시키고, 세포 배양 상청액을 함유하는 생성되는 항체는 원심분리 및 여과에 의해 정화시켰다. 그런 다음, 친화성 크로마토그래피를 통해 세포 배양 상청액으로부터 인간화 변이체를 정제했다(최첨단 AKTA 크로마토그래피 장비 사용). 정제된 항체를 인산염 완충 식염수 용액으로 투석/완충제 교환했다. 항체의 순도는 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔로 판단된 바와 같이, >95%로 결정되었다.
생성되는 16개의 인간화 항체 중, LC4HC3으로 지정된 조합이 유리한 단백질 발현 수율과 항원 결합 특성을 기반으로 추가 연구를 위해 선택되었다. LC3HC3으로 지정된 또 다른 인간화 항체가 제조 가능성, 내재화 및 생체내 효능과 같은 주요 매개변수의 LC4HC3과 비교하기 위해 선택되었다.
항체-리간드 친화도 결정을 위한
SPR
분석
적합한 항체가 수득되면, 이들은, 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 또는 ELISA에 의해 항원 특이성에 대해 검사할 수 있다. uPARAP의 세 개의 N-말단 도메인(CysR, FN-II, CTLD-1)으로 구성되는 가용성 재조합 단백질이 BIAcore 설정에서 고정되면, mAb 9b7이 이 작제물에 결합한다.
uPARAP에 대한 수득된 항체의 친화도를 결정하기 위해 SPR 분석을 수행했다. 이러한 분석은 항체 결합을 위한 항-인간 Fc 포획 표면이 있는 CM5 센서 칩을 사용하는 Biacore 2000 기기(Biaffin GmbH, 독일 카셀)를 사용하여 수행하였다. 분석 온도는 25℃로 설정하였다. 이 표면 상에 항체의 결합 후, 칩 위에 가용성 전장 uPARAP를 통과시키고, 생성되는 결합 및 해리 속도를 생성되는 결합 곡선으로부터 유도했다. 동역학 상호 작용 분석을 위해, 30μL/분의 유속이 사용되었으며, 분석 완충제는 10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0.05% Tween 20으로 구성되었다.
항체-약물 접합체(
ADC
)의 제조 및 평가
이들 연구에 사용된 ADC는 충분히 확립된 접합 접근법을 사용하여 생성되었다. 간단히 말해서, 표적 항체는 쇄간 디설파이드의 경미한 환원에 의해 "베도틴" 유형의 페이로드(MC-VC-PABC-MMAE)에 접합된 다음, 약 4의 중간 평균 약물 대 항체 비율(DAR)로 말레이미드 그룹을 통해 잉여의 페이로드에 접합되었다. 그런 다음, ADC를 PD-10 탈염 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여 정제했다.
세포주
U937 세포주는 ATCC로부터 수득하였으며, 5% CO2 분위기에서 37도 썹씨 배양기에서 RPMI, 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신에서 유지시켰다.
ADC의
시험관내
세포독성 - 세포 생존력 검정
U937 세포를 90μL의 배지 중 평평한 바닥 96 웰 플레이트에 저밀도(20% 합류, 웰당 2x103 세포)로 시딩하고 밤새 배양했다. 다음 날, 상기 기재된 방법을 사용하여 비교 가능하게 합성된 LC4HC3 및 LC0HC0 항체의 MMAE 기반 ADC를 PBS에서 연속 희석(1:4)으로 제조하고, 최종 최대 ADC 농도 0.1μg/mL ADC(mAb 성분)로 각 웰에 10μL의 용적으로 첨가하였다. 세포를 96시간 동안 배양한 후, 12μL의 CellTiter 96 AQueous One Solution 세포 증식 검정(MTS, Promega)을 첨가하고, 색상 형성을 위한 적절한 시간 동안(약 60분) 배양했다. 그런 다음, 플레이트를 플레이트 판독기를 사용하여 630nm에서 배경을 제거하면서 490nm에서 판독하여 생성되는 생존력 추정치를 산출했다. PBS로만 처리된 세포는 무처리 대조군으로 사용되었으며, ADC 처리 웰의 생존력을 정규화했다.
결과
LC4HC3
및
LC3HC3의
제조 가능성 및 발현:
LC4HC3 및 LC3HC3로 지정된 인간화 항체를 CHO 세포에서 발현시키고 상기 기재된 바와 같이 정제하였다. 두 항체에 대해 동일한 절차를 구현했다. 결과는 아래 표 1에 요약되어 있으며, LC4HC3이 충분한 순도에서 상당히 더 많은 양으로 생산될 수 있음을 명확하게 보여준다:
[표 1]
SPR
분석:
상기 재료 및 방법에서 기재된 바와 같이 SPR로 LC4HC3과 LC0HC0를 분석했다. 특히, LC4HC3의 결합 동역학을 LC0HC0의 결합 동역학과 비교했다(표 2). 이러한 분석으로부터 알 수 있듯이, 항체 LC4HC3의 더 낮은 K D는 모 항체 LC0HC0보다 약 1.7배 더 높은 리간드 친화도를 나타낸다.
[표 2]
ADC
시험관내
효능 분석:
항체 LC4HC3 및 LC0HC0 중 하나를 포함하는 MMAE 함유 ADC를 상기 기재된 바와 같이 제조했다. 이러한 ADC의 시험관내 세포독성은 ADC의 농도 시리즈를 사용하여 uPARAP 양성 U937 세포에 대해 시험하였다(도 1). LC4HC3-vc-MMAE를 사용한 치료로 인한 생존력 곡선이 LC0HC0-vc-MMAE를 사용한 치료로 인한 곡선에 비해 낮은 농도로 몇 배 이동하기 때문에 세포 박멸에 필요한 ADC의 양이 LC0HC0 기반 ADC보다 LC4HC3 기반에 대해 더 낮다는 것이 분명하다.
결론
인간화 항체 980.2 LC4HC3은 뮤린 모노클로날 항체 mAb 9b7로부터 개발되었다. 이 새로운 항체의 특성은 전체 뮤린 가변 서열이 그렇지 않은 인간 IgG 환경에서 유지되는 키메라 항체인 980.2 LC0HC0와 비교하여 모 가변 서열로부터의 특성과 직접 비교할 수 있다. 이 비교는, 1) 인간화 980.2 LC4HC3이 980.2 LC0HC0보다 높은 리간드 친화도를 갖고, 2) 980.2 LC4HC3을 기반으로 하는 ADC가 세포독성 측면에서 980.2 LC0HC0를 기반으로 하는 달리 동등한 ADC보다 더 효율적이라는 것을 나타낸다.
실시예
2:
뮤린
9b7
항체
LC3HC3
및
LC4HC3의
인간화
변이체의
내재화
재료 및 방법
항체 표지
요오도겐(Thermo Fischer)을 클로로포름에 120μg/ml로 용해시키고, 증발에 의해 유리 튜브의 바닥을 코팅하는 데 사용했다. 코팅된 튜브에서, 200μg/ml의 인간화 항체(LC3HC3 또는 LC4HC3)를 pH 7.6의 0.1M TRIS 완충제에서 10분 동안 588ng/ml의 I-125(Perkin Elmer)와 반응시켰다. 0.01% Tween-80을 함유하는 0.1M Tris pH 8.1 완충제의 9배 과량 첨가로 반응을 중단했다. 비결합 요오드를 PD-10 컬럼에서 콜라겐으로부터 분리하고, 표지된 항체를 pH 8.1, 0.01% Tween-80을 갖는 0.1M Tris/HCl 완충제에서 용출시켰다. 모든 항체가 이 완충제에서 용출되었다고 가정하면 농도는 8μg/ml이다. 표지된 콜라겐의 무결성과 방사능은 SDS-PAGE에서 실행한 다음, 쿠마시 염색 및 인광이미징을 통해 일상적으로 확인되었다.
세포 배양 및 항체 내재화 절차
SAOS-2 골육종 세포(핀센랩; 생존력 98.7%, 밀도 1.07x10^6/ml)를 1x10^5/ml로 희석시키고, 24-웰당 1ml를 실험을 위해 시딩했다. 세포를 밤새 부착되도록 허용했다. 방사성 표지 항체를 첨가하기 적어도 30분 전에 배지를 1,5% FBS와 20mM HEPES를 갖는 DMEM/F12로 구성된 내재화 배지로 대체했다. 세포가 없는 내재화 배지는 대조군으로 별도의 웰에 시딩했다. 이들 샘플의 방사능은 플라스틱에 점착되어 트립신 처리시 회수되는 방사성 표지 단백질의 양을 나타낸다고 가정된다. 이러한 측정값은 "기준선 수준"으로 간주될 수 있으며, 세포가 함유된 샘플의 측정값에서 뺄 수 있다. 상기 언급된 가정에 기초하여 40ng보다 약간 적은 것으로 추정되는 5μl의 LC4HC3 또는 LC3HC3을 각 웰에 첨가했다. 1시간 또는 4시간 후, 배지를 흡인에 의해 제거하고, 세포를 500μl의 빙냉 PBS로 3회 세척했다. 50μg/ml 프로테아제 K를 갖는 500μl의 트립신-EDTA를 각 웰에 2분 동안 첨가했다. 세포를 수거하고, 에펜도르프 튜브로 옮기고 1000g, 4℃에서 1분 동안 회전시켰다. 상청액(세포 결합 항체 함유) 및 펠릿을 별도로 수집하고, 감마 계수기에서 분석했다. 2μl의 표지된 항체 스톡을 동시에 분석하여 표지화 효율을 평가했다.
결과
도 2에 제시된 결과는 인간화 항체 LC4HC3이 인간화 항체 LC3HC3보다 훨씬 더 빠르게 내재화될 뿐만 아니라 더 큰 범위로 내재화된다는 것을 명확하게 보여준다.
결론
인간화 항체 LC4HC3은 SAOS-2 골육종 세포에 의해 시간 의존적 방식으로 가장 크게 내재화되었다. LC3HC3도 내재화되었지만 그 정도는 훨씬 적었고 LC4HC3만큼 빠르지는 않았다. 참조된 두 항체는 동일한 중쇄를 포함하며, 내재화의 차이는 경쇄의 아미노산 서열 차이에만 기인할 수 있다.
실시예
3: 인간화
뮤린
9b7
항체
LC3HC3
및
LC4HC3에
기반한
ADC의
생체내
효능
재료 및 방법
세포 배양 및 제조
U937 세포(상기 기재된 바와 같음)는 이 실험에 충분한 세포가 획득될 때까지 표준 절차에 따라 통과시켰다. 세포를 150g에서 5분 동안 스핀 다운시키고 차가운 PBS(Gibco)로 3회 세척했다. 세포 농도는 3.6x106 세포/ml로 조정하였다. 이는 100μl당 약 300만 개의 살아있는 세포로 번역되며, 이는 의도된 접종 용적이다.
이종 이식 종양 접종
수혜자 CB17 마우스를 졸레틸(AEM)로 마취시키고, 비스코티어스(Viscotears) 점안액을 적용하고, 귀표(earmark)를 만들었다. 오른쪽 옆구리를 면도하고, 70% 에탄올로 소독했다. 25G 바늘을 사용하여 재현탁된 U937 세포 100μl를 피하 공간에 주입했다(절개 또는 봉합 필요 없음). 마우스는 케이지에서 마취에서 회복되도록 했다. 마우스가 움직일 수 있을 때까지 회복을 모니터링했다. 다음 날 다시 마우스를 모니터링하였고, 종양 크기는 치료 시작까지 면밀히 모니터링하였다.
종양이 적절한 크기(약 80-150mm3)에 도달하자마자 치료를 개시했다.
ADC
치료 및
모니터링
LC3HC3 또는 LC4HC3 인간화 항체를 포함하는 베도틴 유형(MMAE) ADC를 상기 이전에 기재된 바와 같이 제조했다. 마우스는 그룹당 3 내지 5마리(N = 3-5)의 동물로 그룹으로 나뉘어졌으며, 그룹은 사용된 ADC 또는 상기 ADC의 투여된 용량에 따라 상이하였다. 마우스의 한 코호트는 2, 4 또는 6mg/kg의 농도를 투여한 그룹에서 LC3HC3 ADC로 테스트하였고, 또 다른 코호트는 동일한 범위의 농도를 투여한 그룹에서 LC4HC3 ADC로 테스트했다.
각 그룹의 경우, 마우스는 총 2회 주사(qd7x2)에 대해 매주 1회 정맥내(꼬리 정맥)로 조절된 양의 ADC를 투여하고, 치료 후에도 종양 진행을 면밀히 모니터링했다. 예시적인 도 3a 및 3b는 각각 4mg/kg 용량의 LC4HC3 및 LC3HC3 ADC로 처리된 그룹에서의 종양 진행을 보여준다.
모니터링은 전반적인 웰빙을 확인하고 디지털 캘리퍼로 종양의 너비와 길이 치수를 측정하는 것으로 구성된다. 모든 관찰과 측정은 수기로 기록되고, 검사 후 디지털 데이터 시트로 전송된다. 종양의 크기가 1차원으로 12mm를 초과하거나 종양의 용적((길이 x 너비2)/2로서 계산됨)이 1000mm3를 초과하거나 전반적인 웰빙에 대한 심각한 영향이 관찰된 경우 동물을 안락사시켰다. 동물은 자궁경부 탈구를 통해 안락사시켰다.
결과
LC4HC3 및 LC3HC3에 기반하는 ADC로 치료 후 U937 종양 용적은 각각 도 3a 및 3b에서 발견된다. 도 3a는 각각 총 2회 주사(qd7x2)에 대해 주 1회 4mg/kg으로 LC4HC3 ADC를 투여한 4마리 마우스 그룹(N=4)의 종양 용적을 보여주고, 도 3b는 각각 총 2회 주사(qd7x2)에 대해 주 1회 4mg/kg 용량으로 LC3HC3 ADC를 투여한 상이한 그룹의 4마리 마우스(N=4)의 종양 용적을 보여준다.
결론
도 3a와 3b를 비교하면 알 수 있듯이, LC4HC3 ADC를 기반으로 한 치료는 치료 후 기간 동안, 특히 테스트된 모든 용량에서 종양의 재성장 없이 모든 마우스를 완전히 치료하였다. 대조적으로, LC3HC3에 기반한 동일한 치료는 모든 종양 세포를 사멸할 수 없었으며, 경우에 따라, 치료 후 모니터링 기간 동안 공격적인 종양 성장이 관찰되었다.
데이터는, 인간화 항체 LC4HC3 및 상기 인간화 항체를 포함하는 ADC는 또 다른 인간화 항체 LC3HC3에 비해 생체내 효능이 개선된 강력한 항종양제임을 보여준다. 참조된 두 항체는 동일한 중쇄를 포함하며, 효능의 차이는 경쇄의 아미노산 서열의 변이에만 기인할 수 있다.
서열 개요
항목 1
1. 다음을 포함하는 uPARAP에 결합하는 항체:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및/또는
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
2. 항목 1에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는, 항체:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; 및/또는
b. 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는, 항체:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄.
4. 다음을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC):
a. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
5. 항목 4에 있어서, 상기 활성제가 치료제, 방사성 동위원소 및 검출 가능한 표지로부터 선택되는, 항체-약물 접합체.
6. 항목 4 또는 5에 있어서, 상기 활성제가 세포독성제인, 항체-약물 접합체.
7. 항목 4 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 치료제, 예를 들어, 항미세소관제/항유사분열제, DNA 가교결합제, DNA 알킬화제, DNA 가닥 절단제, 안트라사이클린, 항대사산물, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 키나제 억제제, 대사 억제제, 펩티드 항생제, 면역 체크포인트 억제제, 백금 기반 항종양제, 토포아이소머라제 억제제, DNA 또는 RNA 중합효소 억제제, 뉴클레오티드 기반 제제 및 세포독성 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제인, 항체-약물 접합체.
8. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 아우리스타틴 또는 돌라스타틴의 유도체, 예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF) 등, 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 등, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈 등, 마야탄시노이드, 콜히친, 및 포도필로톡신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것과 같은 항유사분열제인, 항체-약물 접합체.
9. 항목 4 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)인, 항체-약물 접합체.
10. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 DNA 가교결합제, 예를 들어, 시스플라틴 또는 시스플라틴 유도체, 예를 들어, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴, 미토마이신 C(MMC), 피롤로벤조디아제핀, 및 이량체 피롤로벤조디아제핀 유도체, 예를 들어, SGD-1882로부터 선택된 DNA 가교결합제인, 항체-약물 접합체.
11. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 DNA 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드, 예를 들어, 트리스(2-클로로에틸)아민, 피리디노벤조디아제핀 또는 피리디노벤조디아제핀 유도체, 인돌리노벤조디아제핀 이량체 및 듀오카마이신 SA로부터 선택된 DNA 알킬화제인, 항체-약물 접합체.
12. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 DNA 가닥 절단제, 예를 들어, 칼리케아마이신 및 해밀트론으로부터 선택된 DNA 가닥 절단제인, 항체-약물 접합체.
13. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 안트라사이클린, 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 PNU-159682로부터 선택된 안트라사이클린인, 항체-약물 접합체.
14. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 항대사산물, 예를 들어, 엽산 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 퓨린 항대사산물, 예를 들어, 6-머캅토푸린 또는 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 인산염 또는 펜토스타틴 또는 클라드리빈, 및 피리미딘 항대사산물, 예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로데옥시우리딘 또는 시타라빈 또는 젬시타빈으로부터 선택된 항대사산물인, 항체-약물 접합체.
15. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 예를 들어, 트리코스타틴 A, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파나비오스타트, 기비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트, 로실리노스타트, 프락티노스타트, CHR-3996, 발프로산, 부티르산, 페닐부티르산, 엔티노스타트, 타세디날린, 4SC202, 모세티노스타트, 로미뎁신, 니코틴아미드, 시르티놀, 캄비놀 및 EX-527로부터 선택된 히스톤 탈아세틸화효소 억제제인, 항체-약물 접합체.
16. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 키나제 억제제, 예를 들어, 제니스테인, 라벤두스틴 C, PP1-AG1872, PP2-AG1879, SU6656, CGP77675, PD166285, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라벤두스틴 A, 세툭시맙, UCS15A, 허비마이신 A 및 라디시콜로부터 선택된 키나제 억제제인, 항체-약물 접합체.
17. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 대사 억제제, 예를 들어, APO866, GMX-1777, GMX-1778 ATG-019 및 OT-82로부터 선택된 NAMPT 억제제인, 항체-약물 접합체.
18. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, AMP-224 및 AMP-514로부터 선택된 PD-1 억제제; 또는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로부터 선택된 PD-L1 억제제인, 항체-약물 접합체.
19. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 백금 기반 항종양제, 예를 들어, 리포플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 페난트리플라틴, 사트라플라틴 및 트리플라틴 테트라니트레이트로부터 선택된 백금 기반 항종양제인, 항체-약물 접합체.
20. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 토포아이소머라제 억제제, 예를 들어, 캄프토테신 또는 이의 유도체, 예를 들어, 토포테칸, 벨로테칸, 루토테칸, 이리노테칸, SN-38, 엑사테칸 및 Dxd로부터 선택된 토포아이소머라제 억제제인, 항체-약물 접합체.
21. 항목 4 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 DNA- 또는 RNA-중합효소 억제제, 예를 들어, 아마니틴 또는 알파-아마니틴 또는 이의 유도체, 악티노마이신 D 및 아피디콜린으로부터 선택된 중합효소 억제제인, 항체-약물 접합체.
22. 항목 4 내지 21 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 활성제가 60Co, 89Sr, 90Y, 99mTc, 131I, 137Cs, 153Sm 및 223Rd로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함하는, 항체-약물 접합체.
23. 항목 4 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 약물 대 항체 비율(DAR)이 1 내지 10, 예를 들어, 2 내지 8, 예를 들어, 2 내지 6, 예를 들어, 2 또는 4인, 항체-약물 접합체.
24. 항목 4 내지 23 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 절단 가능한 링커 및 절단 불가능한 링커로부터 선택된 링커를 포함하는, 항체-약물 접합체.
25. 항목 4 내지 24 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커가 펩티드 링커인, 항체-약물 접합체.
26. 항목 4 내지 25 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커가 발린-시트룰린(VC) 또는 발린-알라닌(VA)과 같은 디펩티드를 포함하거나 이로 구성되는, 항체-약물 접합체.
27. 항목 4 내지 26 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 스페이서, 예를 들어, p-아미노벤조산(PAB), p-아미노벤질카바메이트(PABC), p-아미노벤조일옥시카보닐 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 스페이서를 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.
28. 항목 4 내지 27 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 부착 그룹, 예를 들어, 말레이미드 및 카프로산(MC), N-하이드록시석신이미드, 변형되거나 변형되지 않은 단백질 결합 탄수화물에 지시된 반응성 부착 그룹, 효소 반응에 필요한 펩티드 서열, 아지드 또는 알킨을 포함하거나 이로 구성되거나 항체 또는 화학적 또는 효소적으로 생성된 이의 유도체와의 반응에 의해 이들로부터 유도되는 부착 그룹을 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.
29. 항목 4 내지 28 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 다음을 포함하거나 이로 구성되는, 항체-약물 접합체:
a. 항목 3에 정의된 항체,
b. VC 링커,
c. MC 부착 그룹,
d. PAB 또는 PABC 스페이서, 및
e. 활성제로서의 MMAE.
30. 항목 4 내지 9 및 23 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 항목 3에 정의된 항체, 및 MC-VC-PAB-MMAE로 구성되는, 항체-약물 접합체.
31. 항목 4 내지 9 및 23 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 항목 3에 정의된 항체, 및 MC-VC-PABC-MMAE로 구성되는, 항체-약물 접합체.
32. 서열번호 2 및/또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 폴리펩티드.
33. 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 중 어느 하나의 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
34. 항목 33에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 11 및/또는 서열번호 12를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
35. 항목 33 또는 34에 정의된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
36. 항목 35에 있어서, 상기 벡터가 포유류 발현 벡터인, 벡터.
37. 항목 35 또는 36에 있어서, 상기 벡터가 플라스미드 벡터, 예를 들어, pD2610-v13(ATUM), pSV 및 pCMV 시리즈의 플라스미드 벡터로부터 선택된 플라스미드 벡터인, 벡터.
38. 항목 35 내지 37 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터, 예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노 연관 바이러스 벡터, 헤르페스바이러스 벡터, 백시니아 바이러스 벡터, 폭스바이러스 벡터, 바쿨로바이러스 벡터 및 종양용해성 바이러스 벡터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이러스 벡터인, 벡터.
39. 항목 32 및 33에 따른 폴리뉴클레오티드 및/또는 항목 35 내지 38 중 어느 한 항목에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
40. 항목 39에 있어서, 상기 숙주 세포가 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포, COS(시미안) 기원, SV40 유전 물질을 운반) 세포, HEK(인간 배아 신장) 세포 및 HeLa(Henrietta Lacks) 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 숙주 세포.
41. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목, 또는 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 항체, 또는 항체-약물 접합체.
42. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체 또는 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체 및 약제학적으로 허용되는 완충제, 희석제, 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
43. uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법이 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
44. 항목 43에 있어서, 상기 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환이 암, 골 악화 질환, 예를 들어, 골다공증, 섬유증, 대식세포 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관절염 또는 만성 염증으로부터 선택되는, 방법.
45. 항목 44에 있어서, 상기 관절염이 골관절염, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 루푸스, 라임병 유발 관절염, 예를 들어, 라임 관절염, 통풍 또는 가성 통풍, 및 강직성 척추염으로부터 선택되는, 방법.
46. 항목 43 또는 44에 있어서, 상기 질환이 암인, 방법.
47. 항목 46에 있어서, 상기 암이 육종, 교모세포종, 중피종, 결장암, 전립선암, 전립선암으로부터의 뼈 전이, 유방암, 두경부암 및 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
48. 항목 46 또는 47에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
49. 항목 46 또는 47에 있어서, 상기 암이 백혈병, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)인, 방법.
50. 항목 46 내지 48 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 교모세포종인, 방법.
51. 항목 46 내지 48 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 육종, 예를 들어, 골육종, 또는 연조직 육종(STS)인, 방법.
52. 항목 51에 있어서, 상기 연조직 육종(STS)이 상피양 육종, 투명 세포 육종, 폐포 연부 육종, 골격외 점액성 연골육종, 상피성 혈관내피종, 염증성 근섬유아구성 종양, 미분화 배아 육종, 폐포 연부 육종(ASPS), 혈관육종, 연골육종, 융기성 피부섬유육종(DFSP), 데스모이드 육종, 유잉 육종, 섬유육종, 점액섬유육종, 위장 기질 종양(GIST), 비자궁 평활근육종, 자궁 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 횡문근육종, 활막 육종, 및/또는 평활근육종(LMS)으로부터 선택되는, 방법.
53. 항목 46 내지 52 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 암이 전이성 암인, 방법.
54. 항목 43 내지 53 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물이 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 뇌실내, 관절내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 또는 주입 기술로 투여되는, 방법.
55. 항목 43 내지 54 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물이 정맥내로 투여되는, 방법.
56. 항목 43 내지 55 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물이 하나 이상의 추가 제제, 예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제와 병용 투여되는, 방법.
57. 항목 43 내지 56 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 uPARAP를 발현하는 세포가 uPARAP 과발현을 나타내는, 방법.
58. 항목 43 내지 57 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 uPARAP를 발현하는 세포가 종양 세포 및/또는 종양 관련 세포인, 방법.
59. 항목 43 내지 58 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물이 세포 사멸을 유도하고/하거나 uPARAP 발현 세포의 성장 및/또는 증식을 억제하는, 방법.
60. 항목 43 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물이 uPARAP 발현 세포로부터 유리 세포독소의 방출을 유도하여 세포 사멸을 유도하고/하거나 이웃하는 암 세포의 성장 및/또는 증식의 억제를 유도하는, 방법.
61. 항목 43 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 치료가 개선적 또는 치유적인, 방법.
62. 대상체에서 종양 진행을 억제하는 방법으로서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
63. 대상체에서 uPARAP 발현 종양의 전이 능력을 억제, 감소 또는 제거하는 방법으로서, 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
64. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 따른 항체, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 42에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 임의로 대상체에게 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 투여하기 위한 수단 및/또는 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트.
65. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목, 항목 4 내지 31 중 어느 한 항목, 또는 항목 42에 있어서, uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환, 예를 들어, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 항체, 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
항목 2
1. 다음을 포함하는 uPARAP에 결합하는 항체:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역; 및/또는
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역.
2. 다음을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC):
a. 항목 1에 따른 항체,
b. 활성제, 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커.
3. 항목 2에 있어서, 상기 활성제가 치료제, 예를 들어, 항미세소관제/항유사분열제, DNA 가교결합제, DNA 알킬화제, DNA 가닥 절단제, 안트라사이클린, 항대사산물, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 키나제 억제제, 대사 억제제, 펩티드 항생제, 면역 체크포인트 억제제, 백금 기반 항종양제, 토포아이소머라제 억제제, DNA 또는 RNA 중합효소 억제제, 뉴클레오티드 기반 제제, 및 세포독성 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제인, 항체-약물 접합체.
4. 항목 2 또는 3에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 절단 가능한 링커 및 절단 불가능한 링커로부터 선택된 링커를 포함하는, 항체-약물 접합체.
5. 항목 2 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 스페이서, 예를 들어, p-아미노벤조산(PAB), p-아미노벤질카바메이트(PABC), p-아미노벤조일옥시카보닐 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 스페이서를 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.
6. 항목 2 내지 5 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 다음을 포함하거나 다음으로 구성되는, 항체-약물 접합체:
a. 항목 1에 정의된 항체,
b. VC 링커,
c. MC 부착 그룹,
d. PAB 또는 PABC 스페이서, 및
e. 활성제로서의 MMAE.
7. 서열번호 2 및/또는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 폴리펩티드.
8. 서열번호 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6 중 어느 하나의 아미노산 서열을 인코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
9. 항목 1, 또는 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체.
10. 항목 1에 따른 항체, 또는 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체 및 약제학적으로 허용되는 완충제, 희석제, 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
11. 항목 1, 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목, 또는 항목 10에 있어서, uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 항체, 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
12. 항목 1, 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목, 또는 항목 10에 있어서, 상기 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환이 암, 골 악화 질환, 예를 들어, 골다공증, 섬유증, 및 대식세포 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 관절염 또는 만성 염증으로부터 선택되는, 항목 11에 따라 사용하기 위한, 항체, 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
13. 항목 1, 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목, 또는 항목 10에 있어서, 대상체에서 종양 진행을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 항체, 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
14. 항목 1, 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목, 또는 항목 10에 있어서, uPARAP 발현 종양의 전이 능력을 억제, 감소 또는 제거하는 방법에 사용하기 위한, 항체, 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
15. 항목 1에 따른 항체, 항목 2 내지 6 중 어느 한 항목에 따른 항체-약물 접합체, 또는 항목 10에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 임의로 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 대상체에게 투여하기 위한 수단 및/또는 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트.
SEQUENCE LISTING
<110> Rigshospitalet
University of Copenhagen
<120> Antibody-drug conjugates comprising humanized antibodies
targeting uPARAP
<130> P5888PC00
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete light chain sequence (LC4) of humanised LC4HC3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(214)
<400> 1
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 2
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete light chain sequence (LC4) of humanised LC4HC3 in
combination with signal peptide used in CHO cells expression
system; Signal peptide underlined
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(234)
<400> 2
Met Val Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Val Asp Thr Tyr Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
50 55 60
Gln Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His
100 105 110
Asn Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 3
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain (LC4) variable region of humanised LC4HC3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<400> 3
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Asn Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 4
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete heavy chain sequence (HC3) of humanised LC4HC3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(449)
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Thr Lys Ser Gly Val Ser Thr Tyr Ala Ala Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Tyr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Pro Tyr Tyr Ser Gln Tyr Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 5
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete heavy chain sequence (HC3) of humanised LC4HC3 in
combination with signal peptide used in CHO cell expression
system; Signal peptide underlined
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(468)
<400> 5
Met Gly Trp Thr Leu Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe
35 40 45
Ile Asp Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Ser Ile Asn Thr Lys Ser Gly Val Ser Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Ala Glu Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Tyr Ser Asp Thr Ser Ala Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Pro Pro Tyr Tyr Ser Gln Tyr Gly Ser Tyr Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 6
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain (HC3) variable region of humanised LC4HC3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<400> 6
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Thr Lys Ser Gly Val Ser Thr Tyr Ala Ala Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Tyr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Pro Tyr Tyr Ser Gln Tyr Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete light chain sequence (LC0) of chimeric LC0HC0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(214)
<400> 7
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Asn Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain (LC0) variable region of chimeric LC0HC0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<400> 8
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr His Asn Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete heavy chain sequence (HC0) of chimeric LC0HC0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(449)
<400> 9
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Thr Lys Ser Gly Val Ser Thr Tyr Ala Ala Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Pro Tyr Tyr Ser Gln Tyr Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 10
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain (HC0) variable region of chimeric LC0HC0
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(119)
<400> 10
Gln Val His Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ile Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Thr Lys Ser Gly Val Ser Thr Tyr Ala Ala Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Pro Tyr Tyr Ser Gln Tyr Gly Ser Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 11
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding LC4 incl. signal peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(705)
<400> 11
atggtcagct ctgctcaatt tctcggactc cttcttctgt gctttcaagg aacacgctgc 60
gagatcgtga tgactcagtc cccggactca ctggcagtgt ccttgggcga aagagccacc 120
atcaactgta aagccagcca gaacgtggac acctacgtgg tctggtacca gcagaagcct 180
ggacagccac cgcagccgtt gatctactcg gcctcatcaa ggttctccgg ggtgccggac 240
cgcttctccg gatccggctc cggcaccgat ttcaccctga ccatctcctc actgcaagcc 300
gaggacgtgg ctatctacta ttgccagcag taccacaact ccccactgac cttcggtggc 360
ggaactaagg tcgagattaa gcggaccgtg gcggccccct ctgtgttcat tttccctccc 420
tcggacgaac agctgaagtc gggaacagcc tccgtcgtgt gcctgctcaa caacttctac 480
ccccgggaag cgaaggtcca gtggaaagtg gataacgcac tccaatcggg gaactcccag 540
gaatccgtga ctgagcagga ctcgaaggat tccacttact ccctgtcgtc caccctgact 600
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtctacgcct gcgaagtgac ccaccagggt 660
ctgagctccc ctgtgaccaa gagctttaat cggggcgaat gttga 705
<210> 12
<211> 1407
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polynucleotide encoding HC3 incl. signal peptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1407)
<400> 12
atgggttgga ccctcgtctt tctgttcctt ctttccgtca ccgctggagt gcatagccag 60
gtccaattgg tgcagtcagg cgccgaagtg aaaaagcctg gggcgtcggt gaaagtgtcc 120
tgcaaagcct cgggctacat ctttattgac tacggaatgc actgggtccg ccaggccccg 180
ggccagaggc tggagtggat gggatccatt aacaccaaga gcggagtgtc aacttacgca 240
gccgagttca agggacgggt gaccatctat agcgatacct ctgcgtcgac cgcctacatg 300
gaattgtcat cactccggtc cgaggacact gccgtgtact tctgcgcaag gccaccctac 360
tactcgcaat acggcagcta ctggggccag ggaacacttg tgaccgtgtc gagcgcgtcc 420
accaagggtc cctccgtgtt ccctctcgcg ccgtcctcaa agtctacctc cggtggaact 480
gccgcgctcg gttgtctcgt gaaggactac ttcccggagc ctgtgactgt ctcctggaac 540
tccggggccc tcaccagcgg agtgcacact ttccccgccg tgctgcaatc ctccggcctg 600
tacagcctgt cctccgtcgt gactgtgcct agctcctccc tgggaaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc aaggtcgaca agaaggtcga accgaagtcg 720
tgcgacaaga ctcatacgtg ccctccttgc ccggccccgg aactgctggg aggcccatcc 780
gtgttcctgt tcccacccaa gcctaaggat accctgatga tcagcagaac accggaagtg 840
acctgtgtgg tggtggacgt cagccacgaa gatcccgagg tcaagttcaa ttggtacgtg 900
gacggggtgg aggtgcacaa cgcaaagacc aagccccggg aggaacagta caactccacc 960
tatcgcgtgg tgtcggtgct gacggtgctg caccaggact ggttgaacgg aaaggagtat 1020
aagtgcaaag tgtcgaacaa ggccctgccc gctcctatcg aaaagaccat ctccaaggcc 1080
aagggccagc cgcgggaacc ccaggtctac actctcccac cgagccgcga cgaactgact 1140
aagaatcaag tgtcgctgac ttgcctcgtc aagggcttct acccgtccga catcgccgtg 1200
gaatgggaga gcaacggcca gccggaaaac aactacaaga ccacccctcc cgtgctggat 1260
tccgacgggt ccttcttcct gtactcaaaa ctgaccgtgg ataagtccag atggcagcag 1320
ggcaatgtct tttcatgctc cgtgatgcac gaggctctgc ataaccacta cacccagaag 1380
tcgctgtccc tgtccccggg gaagtga 1407
<210> 13
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Complete light chain sequence (LC3) of humanised LC3HC3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(234)
<400> 13
Met Val Ser Ser Ala Gln Phe Leu Gly Leu Leu Leu Leu Cys Phe Gln
1 5 10 15
Gly Thr Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala
20 25 30
Val Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Lys Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Val Asp Thr Tyr Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His
100 105 110
Asn Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
Claims (58)
- 다음을 포함하는 uPARAP에 결합하는 항체:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 경쇄 가변 영역(immunoglobulin light chain variable region); 및
b. 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 면역글로불린 중쇄 가변 영역. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는, 항체:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 중쇄. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 다음을 포함하는, 항체:
a. 서열번호 1의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 경쇄; 및
b. 서열번호 4의 아미노산 서열로 구성되는 면역글로불린 중쇄. - 다음을 포함하는 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate; ADC):
a. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 항체,
b. 활성제(active agent), 및
c. 임의로, a)를 b)에 연결하는 링커(linker). - 제4항에 있어서, 상기 활성제가 치료제, 방사성 동위원소 및 검출 가능한 표지(detectable label)로부터 선택되는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 활성제가 세포독성제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 치료제, 예를 들어, 항미세소관제/항유사분열제, DNA 가교결합제, DNA 알킬화제, DNA 가닥 절단제, 안트라사이클린, 항대사산물, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 키나제 억제제, 대사 억제제, 펩티드 항생제, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor), 백금 기반 항종양제, 토포아이소머라제 억제제, DNA 또는 RNA 중합효소 억제제, 뉴클레오티드 기반 제제 및 세포독성 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 아우리스타틴 또는 돌라스타틴의 유도체, 예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF) 등, 탁산, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀 등, 빈카 알칼로이드, 예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈 등, 마야탄시노이드, 콜히친, 및 포도필로톡신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것과 같은 항유사분열제(anti-mitotic agent)인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 DNA-가교결합제, 예를 들어, 시스플라틴 또는 시스플라틴의 유도체, 예를 들어, 카보플라틴 또는 옥살리플라틴, 미토마이신 C(MMC), 피롤로벤조디아제핀 및 이량체 피롤로벤조디아제핀 유도체, 예를 들어, SGD-1882로부터 선택된 DNA 가교결합제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 DNA 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 트리스(2-클로로에틸)아민, 피리디노벤조디아제핀 또는 피리디노벤조디아제핀 유도체, 인돌리노벤조디아제핀 이량체 및 듀오카마이신(Duocarmycin) SA로부터 선택된 DNA 알킬화제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 DNA 가닥 절단제(strand scission agent), 예를 들어, 칼리케아마이신 및 해밀트론으로부터 선택된 DNA 가닥 절단제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 안트라사이클린, 예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 PNU-159682로부터 선택된 안트라사이클린인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 항대사산물, 예를 들어, 엽산 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 퓨린 항대사산물, 예를 들어, 6-머캅토퓨린 또는 6-티오구아닌 또는 플루다라빈 포스페이트 또는 펜토스타틴 또는 클라드리빈, 및 피리미딘 항대사산물, 예를 들어, 5-플루오로우라실 또는 5-플루오로데옥시우리딘 또는 시타라빈 또는 젬시타빈으로부터 선택된 항대사산물인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 예를 들어, 트리코스타틴 A, 보리노스타트, 벨리노스타트, 파나비오스타트, 기비노스타트, 레스미노스타트, 아벡시노스타트, 퀴시노스타트, 로실리노스타트, 프락티노스타트, CHR-3996, 발프로산, 부티르산, 페닐부티르산, 엔티노스타트, 타세디날린, 4SC202, 모세티노스타트, 로미뎁신, 니코틴아미드, 시르티놀, 캄비놀 및 EX-527로부터 선택된 히스톤 탈아세틸화효소 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 키나제 억제제, 예를 들어, 제니스테인, 라벤두스틴 C, PP1-AG1872, PP2-AG1879, SU6656, CGP77675, PD166285, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 라벤두스틴 A, 세툭시맙, UCS15A, 허비마이신 A 및 라디시콜로부터 선택된 키나제 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 대사 억제제, 예를 들어, APO866, GMX-1777, GMX-1778 ATG-019 및 OT-82로부터 선택된 NAMPT 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, JTX-4014, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, AMP-224 및 AMP-514로부터 선택된 PD-1 억제제; 또는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로부터 선택된 PD-L1 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 백금 기반 항종양제, 예를 들어, 리포플라틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 페난트리플라틴, 사트라플라틴 및 트리플라틴 테트라니트레이트로부터 선택된 백금 기반 항종양제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 토포아이소머라제 억제제, 예를 들어, 캄프토테신 또는 이의 유도체, 예를 들어, 토포테칸, 벨로테칸, 루르토테칸, 이리노테칸, SN-38, 엑사테칸 및 Dxd로부터 선택된 토포아이소머라제 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 DNA- 또는 RNA-중합효소 억제제, 예를 들어, 아마니틴 또는 알파-아마니틴 또는 이의 유도체, 악티노마이신 D 및 아피디콜린으로부터 선택된 중합효소 억제제인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 60Co, 89Sr, 90Y, 99mTc, 131I, 137Cs, 153Sm 및 223Rd로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함하는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 대 항체 비율(DAR)이 1 내지 10, 예를 들어, 2 내지 8, 예를 들어, 2 내지 6, 예를 들어, 2 또는 4인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 절단 가능한 링커 및 절단 불가능한 링커로부터 선택된 링커를 포함하며, 임의로 상기 링커가 펩티드 링커인, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커가 디펩티드, 예를 들어, 발린-시트룰린(VC) 또는 발린-알라닌(VA)을 포함하거나 이로 구성되는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 스페이서(spacer), 예를 들어, p-아미노벤조산(PAB), p-아미노벤질카바메이트(PABC), p-아미노벤조일옥시카보닐 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 스페이서를 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 부착 그룹, 예를 들어, 말레이미드 및 카프로산(MC), N-하이드록시석신이미드, 변형되거나 변형되지 않은 단백질 결합 탄수화물에 지시된 반응성 부착 그룹, 효소 반응에 필요한 펩티드 서열, 아지드 또는 알킨을 포함하거나 이들로 구성되거나 항체 또는 화학적 또는 효소적으로 생성된 이의 유도체와의 반응에 의해 이들로부터 유도되는 부착 그룹을 추가로 포함하는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제9항 및 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 다음을 포함하거나 이들로 구성되는, 항체-약물 접합체:
a. 제3항에 정의된 항체,
b. VC 링커,
c. MC 부착 그룹,
d. PAB 또는 PABC 스페이서, 및
e. 활성제로서의 MMAE. - 제4항 내지 제9항 및 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 제3항에 정의된 항체, 및 MC-VC-PAB-MMAE로 구성되는, 항체-약물 접합체.
- 제4항 내지 제9항 및 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체-약물 접합체가 제3항에 정의된 항체, 및 MC-VC-PABC-MMAE로 구성되는, 항체-약물 접합체.
- 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되고, 임의로 서열번호 5의 아미노산 서열을 추가로 포함하는 폴리펩티드.
- 서열번호 1, 2 또는 3 중 어느 하나의 아미노산 서열을 인코딩(encoding)하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, 임의로 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 4, 5 또는 6 중 어느 하나의 아미노산 서열을 추가로 인코딩하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제33항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 서열번호 11을 포함하고, 임의로 서열번호 12를 추가로 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제32항 또는 제33항에 정의된 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터(vector).
- 제32항 또는 제33항에 정의된 폴리뉴클레오티드 및/또는 제34항에 정의된 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 의약(medicament)으로 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 항체-약물 접합체 및 약제학적으로 허용되는 완충제, 희석제, 담체, 보조제(adjuvant) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항, 또는 제37항에 있어서, uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환이 암, 골 악화 질환(bone degradation disease), 예를 들어, 골다공증(osteoporosis), 섬유증(fibrosis), 및 대식세포 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 관절염(arthritis) 또는 만성 염증(chronic inflammation)으로부터 선택되는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 상기 관절염이 골관절염(osteoarthritis), 염증성 관절염(inflammatory arthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 루푸스(lupus), 라임병 유발 관절염(Lyme disease-induced arthritis), 예를 들어, 라임 관절염(Lyme arthritis), 통풍(gout) 또는 가성 통풍(pseudogout), 및 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)으로부터 선택되는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 질환이 암이고, 예를 들어, 상기 암이 육종(sarcoma), 교모세포종(glioblastoma), 중피종(mesothelioma), 결장암(colon cancer), 전립선암(prostate cancer), 전립선암의 뼈 전이(bone metastases), 유방암(breast cancer), 두경부암(head- and neck cancer) 및 백혈병(leukaemia)으로부터 선택되는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 암이 고형 종양(solid tumour)인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제41항에 있어서, 상기 암이 백혈병, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukaemia; ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia; AML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukaemia; CLL) 및 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukaemia; CML)인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 암이 교모세포종인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 암이 육종(sarcoma), 예를 들어, 골육종(osteosarcoma), 또는 연조직 육종(soft tissue sarcoma; STS)인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제45항에 있어서, 상기 연조직 육종(STS)이 상피양 육종(epithelioid sarcoma), 투명 세포 육종(clear cell sarcoma), 폐포 연부 육종(alveolar soft part sarcoma), 골격외 점액성 연골육종(extraskeletal myxoid chondrosarcoma), 상피양 혈관내피종(epithelioid hemangioendothelioma), 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor), 미분화 배아 육종(undifferentiated embryonal sarcoma), 폐포 연부 육종(alveolar soft part sarcoma; ASPS), 혈관육종(angiosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 융기성 피부섬유육종(dermatofibrosarcoma protuberens; DFSP), 데스모이드 육종(desmoid sarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액섬유육종(myxofibrosarcome), 위장 기질 종양(gastrointerstinal stromal tumor; GIST), 비자궁 평활근육종(non-uterine leiomyosarcoma), 자궁 평활근육종(uterine leiomyosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 악성 섬유 조직구종(malignant fibro histiocytoma; MFH), 악성 말초 신경초 종양(malignant peripheral nerve sheath tumor; MPNST), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 활막 육종(synovial sarcoma), 및/또는 평활근육종(leiomyosarcoma; LMS)으로부터 선택되는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전이성 암(metastatic cancer)인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 비경구적, 예를 들어, 정맥내, 뇌실내, 관절내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로, 또는 주입 기술에 의해 이루어지는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥 투여인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 항체-약물 접합체 또는 조성물이 하나 이상의 추가 제제(agent), 예를 들어, 하나 이상의 추가 치료제와 병용 투여되는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, uPARAP를 발현하는 세포가 uPARAP 과발현을 나타내며, 임의로 uPARAP를 발현하는 세포가 종양 세포 및/또는 종양 관련 세포인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 항체-약물 접합체 또는 조성물이 세포 사멸을 유도하고/하거나 uPARAP 발현 세포의 성장 및/또는 증식을 억제하는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체, 항체-약물 접합체 또는 조성물이 uPARAP 발현 세포로부터 유리 세포독소(free cytotoxin)의 방출을 유도하여 세포 사멸 및/또는 이웃하는 암 세포의 성장 및/또는 증식의 억제를 유도하는, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제38항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 개선적 또는 치유적(curative)인, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항, 또는 제37항에 있어서, 대상체(subject)에서 종양 진행을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항, 또는 제37항에 있어서, 대상체에서 uPARAP 발현 종양의 전이 능력을 억제, 감소 또는 제거하는 방법에 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항체, 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 항체-약물 접합체, 또는 제37항에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 임의로 대상체에게 상기 항체 또는 항체-약물 접합체를 투여하기 위한 수단 및/또는 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트(kit).
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항, 또는 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항, 또는 제37항에 있어서, uPARAP를 발현하는 세포를 특징으로 하는 질환, 예를 들어, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 항체, 또는 항체-약물 접합체, 또는 조성물.
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