KR20240023510A - 다당류 설페이트의 제조 방법, 및 다당류 설페이트 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다당류 설페이트의 제조 방법에 관한 것이다. 본 방법에서, 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물이 제공된다. 적어도 하나의 다당류는 반응하여 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 형성하며, 여기서 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트가 혼합물에 첨가되고, 이어서 혼합물은 온도 처리된다. 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 혼합물로부터 분리되고 반응하여 적어도 하나의 다당류 설페이트를 형성한다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있는 다당류 설페이트에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 마이크로캡슐 및 마이크로캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다당류 설페이트의 제조 방법에 관한 것이다. 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물이 이 방법으로 제조된다. 적어도 하나의 다당류는 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제, 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 혼합물에 첨가하고 이어서 혼합물을 온도 처리함으로써 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트로 전환된다. 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 혼합물로부터 분리되고 다당류 설페이트로 전환된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있는 다당류 설페이트에 관한 것이다. 또한 본 발명은 마이크로캡슐 및 마이크로캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.
소듐 셀룰로오스 설페이트는 셀룰로오스의 황산 하프에스테르의 수용성 중합체이다. 해당 고분자전해질 복합체인 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드)(폴리(DADMAC))와 같은 양이온성 중합체는 소듐 셀룰로오스 설페이트 수용액에 액적을 첨가하여 형성될 수 있다. 염료, 향료와 같은 물질뿐만 아니라 세포, 효소, 박테리아와 같은 생물학적 대상체는 이를 통해 캡슐화될 수 있다. 소듐 셀룰로오스 아세테이트는 황산 무수물, 황산 또는 이들의 유도체와 같은 황산화제를 사용하여 셀룰로오스의 히드록실 기를 에스테르화한 후 아지드 하프에스테르를 중성 소듐염으로 전환하여 형성될 수 있다.
소듐 셀룰로오스 설페이트의 제조 방법은 중합체(불균질)를 용해시키지 않고 불균질 상에서 또는 중합체(반균질)를 용해하는 동안 또는 중합체(균질)를 사전에 용해시킨 후에 균일 상에서 황산화가 수행되는 방법이 일반적으로 알려져 있다.
Lukanoff et al.(Lukanoff, B. 및 Dautzenberg, H., Das Papier, 1994, 6, 287-298)는 또한 황산 및 프로판올을 반응 매질 및 황산화제로서 사용하는 알려진 불균질 제조 방법(US 2,539,451/US 2,969,355)을 개발하였다. 반응 매질은 우선 예를 들어, Bohlmann et al.(Chemie Ingenieur Technik, 2021, 74, 359-363)에 따라 이러한 불균질 제조 방법을 위해 1.8:1 몰비의 96% 황산 및 이소프로판올로부터 제조된다. 셀룰로오스의 황산화는 -5℃에서 150분에 걸쳐 진행된다. 반응 혼합물을 형성된 셀룰로오스 황산 하프에스테르로부터 분리하고 알코올을 사용하여 세척하여 반응을 중단시킨다. 그런 다음 세척된 생성물은 소듐 가성소다(sodium lye)를 사용하여 소듐염으로 전환된다.
셀룰로오스의 이러한 불균질 황산화 과정의 실질적인 단점은 제어하기 어려운 불균질 상의 발열 반응이며 중합체 사슬을 따라 그리고 중합체 사슬 사이의 치환체 분포에 필연적으로 불규칙성을 초래함으로써 얻은 셀룰로오스 설페이트의 용해도 거동을 손상시킨다는 점이다.
불균질 제조 방법의 또 다른 심각한 단점은 황산화가 진행되는 동안 셀룰로오스의 사슬 길이가 빠르고 강력하게 감소한다는 것이다. 셀룰로오스의 사슬 길이가 짧아지는 것을 줄이기 위해, 황산화 반응은 예를 들어, 충분한 열을 제거하여 추가 온도 상승을 방지하는 세척 단계를 통해 중단된다. 그럼에도 반응은 전반적으로 셀룰로오스의 고체 구조를 유지하면서 진행되기 때문에 셀룰로오스의 형태학적 구조뿐만 아니라 확산 및 팽창 과정은 반응 절차에 상당한 영향을 미친다.
DS 범위<0.8에서 불용성 부분을 분리하지 않고 불균질하게 제조된 셀룰로오스 설페이트의 완전한 수용해도(water solubility)를 달성하기 위해, 셀룰로오스의 사전 활성화가 DE 4019116 A1에 제안되어 있지만 그럼에도 1% 용액에서 최대 8.5 mPas의 매우 낮은 점도를 갖는 생성문만을 얻었다. 이들 셀룰로오스 설페이트를 사용하여 심플렉스(symplex) 마이크로캡슐을 생산하는 경우, 매우 작은 기계적 강도를 가진 마이크로캡슐만이 생산된다는 점이 관찰되어야 한다.
DE 4021049에 따르면, 물에 불용성인 부분을 추가 방법 단계에 의해 분리하고, 얻은 가용성 부분은 점도가 낮으나 세척된다는 점에서 점도가 더 높은 셀룰로오스 설페이트가 부수적인 반응 생성물로부터 분리될 수 있다(Lukanoff, B. und Dautzenberg, H., Das Papier, 1994, 6, 287-298 참조).
결과적으로, 불균질 제조 방법은 그로부터 발생하는 비균질한(inhomogeneous) 치환체 분포의 상대적으로 높은 치환도(적어도 DS = 0.7)를 갖는 생성물을 생성하고, 고분자 개시 셀룰로오스를 사용함에도 불구하고 셀룰로오스를 완전한 수용해도까지 전환할 때 낮은 점도의 소듐 셀룰로오스 설페이트를 생성한다.
유기 용매에 용해되는 중간 셀룰로오스 유도체는 통상적으로 셀룰로오스의 균질한 황산화에 사용되며, 이에 의해 황산화 반응 동안 셀룰로오스의 사슬 길이가 짧아지는 것이 더 잘 억제될 수 있다. 황산화는 쌍극성 비양성자성 용매에 고체 구조가 완전히 용해된 후 또는 용해되는 동안 진행되므로 더 균일한 치환체 분포가 달성된다. 최종 생성물은 더 높은 용액 점도를 가지며 DS 값 0.25에서 부분적으로 이미 완전히 수용성이다.
예를 들어 비교적 저분자 셀룰로오스 아세테이트(DS = 2.4; Cuoxam - DP 대략 250(DE 4435180 참조))를 사용하여 최대 거의 10 mPas의 합성된 소듐 셀룰로오스 설페이트의 용액 점도(Ubbelohde 유형 점도계에서 2N NaOh의 2% 용액 측정)를 얻는다.
사용된 상업용 셀룰로오스 아세테이트(Cuoxam - DP 대략 200 내지 350)의 중합도가 너무 낮아서 1% 수용액에서 대략 10 mPas보다 높은 용액 점도의 셀룰로오스 설페이트를 이로부터 제조할 수 없다는 것이 실질적인 단점이다. 주어진 셀룰로오스 아세테이트의 중합 개시 정도에 따라 얻은 소듐 셀룰로오스 설페이트의 해당 용액 점도 범위를 설정하는 것이 여전히 바람직하다.
혼합 에스테르화에 의해 셀룰로오스 아세테이트 설페이트, 셀룰로오스 아세테이트, 또는 셀룰로오스 설페이트를 제조하기 위한 기본 원리로서 천연 셀룰로오스의 아세토황산화(acetosulfating)는 오랫동안 알려져 왔다. 이러한 점에서, 반응 매질로서 빙초산에 아세트산 무수물을 갖는 황산이 거의 전적으로 반응물로서 사용되었다(예를 들어, US 2,683,143 참조). 황산 대신 소듐 클로라이드 설포네이트도 사용되었다(US 2,969,355). 수용성 셀룰로오스 아세테이트 설페이트의 제조에 대한 Chauvelon et al.(G. Chauvelon, Carbohydrate Research, 2003, 338, 743-750)의 연구 결과, 이러한 불균질 반응의 불규칙성이 높아 목적 생성물이 분획에 의해서만 획득될 수 있었다.
또한, 반응 매질로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하면 용해되는 동안 셀룰로오스의 아세토황산화가 가능하다는 것이 알려져 있다. 이러한 점에서 아세트산 수소화물/SO3 또는 아세트산 무수물/클로로황산이 반응 혼합물로서 사용된다(Wagenknecht et al., Das Papier, 1996, 50, 12, 712-720). 불안정한 아세틸 기의 알칼리 분리 후, 무수글루코스 단위의 C6 위치에서만 대략 최대 0.8의 DS 값의 치환된 수용성 셀룰로오스 설페이트를 얻었다.
이러한 방식으로 이전에 합성된 셀룰로오스 설페이트의 단점은 DS<0.6에서의 불규칙성으로 인해 수용액에서 불균질성을 초래하여 심플렉스 막 또는 안정한 고분자전해질 복합체의 제조에 사용할 수 없다는 점이다.
아세토황산화에 의해 셀룰로오스 설페이트를 제조할 수 있는 가능성이 추가로 EP 1863851에 기술되어 있다. 침전 시 사슬 길이 감소는 상응하게 정의된 중화 조건에 의해 방지되며; 중합도 및 이와 관련하여 제조 후에 얻은 셀룰로오스 설페이트의 용액 점도는 고정되어 있다.
1-에틸-3-메틸이미다졸륨 아세테이트(EMIMAC) 또는 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드(BMIMCl)와 같은 이온성 액체에 용해시킨 후 셀룰로오스 설페이트를 제조하는 방법이 DE 10 2007 035 322에 기술되어 있다. 높은 점도로 인해, 본 발명에서는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 공용매의 첨가를 필요로 한다. 이온성 액체의 사용은 이러한 준비 노력이 증가하는 것 외에도 단점으로 꼽을 수 있다. 의료 및 제약 분야에 셀룰로오스 설페이트를 사용하는 것은 이온성 액체의 사용으로 인해 복잡한 세척 과정을 거친 후에만 가능하다. 또한, 대규모 기술 규모에서 이온성 액체의 사용은 높은 제조 비용으로 인해 제한된다.
이로부터, 본 발명의 목적은 마이크로캡슐의 제조에 적합한 다당류 설페이트를 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 상응하는 마이크로캡슐을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 청구항 1의 특징에 의한 다당류 설페이트의 제조 방법, 청구항 11의 특징에 의한 다당류 설페이트, 청구항 14의 특징에 의한 마이크로캡슐의 제조 방법, 및 청구항 16의 특징에 의한 마이크로캡슐에 의해 달성된다. 종속 청구항들은 유리한 추가의 개발을 나타낸다.
본 발명에 따라, 다당류 설페이트의 제조 방법이 제공되며,
a) 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물을 제조하고,
b) 적어도 하나의 다당류는 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제, 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 혼합물에 첨가하고 이어서 혼합물을 온도 처리함으로써 다당류 아세테이트 설페이트로 전환되고,
c) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 혼합물로부터 분리하고,
d) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환된다.
본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서, 셀룰로오스와 같은 적어도 하나의 다당류 및 디메틸포름아미드와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물이 먼저 제조된다. 혼합물은 분산액일 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 적어도 하나의 다당류가 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매에 분산되어 제조될 수 있다.
단계 b)에서, 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제, 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 혼합물(단계 a)에서 제조됨)에 첨가하고 이어서 혼합물을 온도 처리함으로써 적어도 하나의 다당류는 다당류 아세테이트 설페이트로 전환된다. 여기서 적어도 하나의 황산화제 및 적어도 하나의 아세틸화제는 바람직하게는 혼합물에 먼저 첨가되고, 이어서 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트가 혼합물에 첨가된다. 온도 처리는 예를 들어, -10℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 1분 내지 30시간 동안 수행될 수 있다. 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 혼합물에 용해된 형태로 존재할 수 있다.
단계 c)에서, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트(단계 b)에서 제조됨)가 혼합물로부터 분리된다. 이는 예를 들어, 혼합물을 침전 매질(예를 들어, 적어도 알코올 및 물을 함유함)에 첨가함으로써 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 침전되고, 이어서 침전된 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 기계적 분리 과정에 의해, 예를 들어, 여과에 의해 (혼합물과 침전 매질로부터) 분리되어 일어날 수 있다.
단계 d)에서, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환된다. 이는 예를 들어, 아세테이트 기의 알칼리 분리에 의해 발생할 수 있다.
다당류 설페이트는 마이크로캡슐의 제조, 특히 쉘이 폴리-(DADMAC) 및 다당류 설페이트와 같은 양이온성 중합체의 고분자전해질 복합체를 포함하는 액적화에 의한 마이크로캡슐의 제조에 특히 매우 적합한 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 제약 성분과 같은 캡슐화될 물질은 이러한 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있다. 결과적으로, 이러한 마이크로캡슐은, 예를 들어, 이식 과정 및 주사 과정에서 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 특히 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 사용하는 것을 특징으로 한다. 놀랍게도 다당류의 아세토황산화에서 퍼옥시디설페이트를 첨가하면 치환도가 유의하게 증가하고 이에 따라 제조된 다당류 설페이트의 물 중 용해도가 더 좋아질 수 있으며, 동시에 클로로황산과 같은 강한 황산화제의 사용이 상당히 감소될 수 있음이 확인되었다. 이는 또한 강한 황산화제의 사용, 특히 높은 비율의 사용은 다당류 사슬의 감소를 초래할 수 있기 때문에 유리하다. 따라서 치환도의 증가는 다당류 사슬 길이 감소의 증가 위험 없이 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조된 다당류 설페이트는 증가된 치환도 및 이에 수반되는 물 중 용해도 향상으로 인해 마이크로캡슐의 제조에 특히 매우 적합하다. 대조적으로 이러한 장점은 (퍼옥시디설페이트 대신) K2SO4 또는 Na2SO4와 같은 설페이트를 사용하면 달성될 수 없다.
퍼옥시디설페이트는 기술적으로 표백제 및 산화제로 사용되지만 스티렌, 아크릴로니트릴 및 플루오로알켄을 포함한 다양한 알켄의 중합 개시에도 사용되는 퍼옥시디설퓨릭산(peroxydisulfuric acid)의 염이다. 중합은 퍼옥시디설페이트의 균일분해(homolysis)에 의해 시작된다. 또한 소듐 퍼옥시디설페이트는 토양 및 지하수의 복원 및 인쇄 회로 기판의 구리 에칭에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 칼륨 및 암모늄 화합물은 자주 사용되는 퍼옥시디설페이트이다.
본 발명에 따른 방법에서, 소위 다당류 아세테이트 설페이트, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 설페이트는 합성 중에 형성된다. 이 혼합 에스테르는 셀룰로오스와 같은 순수한 다당류와 달리 DMF와 같은 비양성자성 용매에 용해된다. 따라서 본 발명에 따른 방법에 사용된 합성은 준균질(quasihomogeneous) 합성이며, 이는 다당류와는 달리 합성 중에 다당류를 변형시켜 유도체를 형성함으로써 다당류가 용매에 용해되는 것을 의미한다. 다당류 아세테이트 설페이트의 용해도로 인해 중합체 사슬을 따라 치환체가 균질하게 분포된다. 이러한 균질한 분포는 용해 과정에서 유용하다. 준균질 합성을 통해 얻은 다당류 설페이트는 균질한 치환체 분포로 인해 용해도가 향상되었다.
대조적으로, 선행 기술에서 자주 사용되는 불균질 합성(즉, 셀룰로오스 + 용매 + 반응물 = 2상)에서는 치환체의 비균질한 분포가 무수글루코스 단위(AGU)(또는 무수 단당류 단위 또는 설탕 단위) 및 다당류 사슬을 따라 전형적으로 얻어진다. 예를 들어, AGU에서 셀룰로오스 및 황산으로 셀룰로오스 설페이트를 불균질 합성하는 경우 위치 2, 위치 3 및/또는 위치 6에 비균질한 치환이 있다. 또한 일부 AGU는 2회 또는 심지어 3회 치환되고 다른 AGU는 중합체 사슬을 따라 전혀 치환되지 않는 경우도 발생할 수 있다. 결과적으로 그러한 생성물은 예를 들어, DS 0.7의 총 치환도를 가질 수 있는 것으로 인정되지만 DS가 상당히 높은 영역과 DS가 상당히 낮은 다른 영역을 동시에 가질 수 있다. 결과적으로 이러한 생성물은 물에 대한 용해도가 떨어지는 등 상당히 나쁜 특성을 가지므로 마이크로캡슐 생산에 적합하지 않다.
합성 전에 다당류가 용매에 용해되는 균질 합성 및 합성 중에 다당류가 유도체로 변형되어 용해되는 준균질 합성에서, 선행 기술에서는 전형적으로 중합체 사슬을 따라 치환체의 균질한 분포가 있고 자주 AGU(또는 무수 단당류 단위) 내에 위치선택적 치환이 있다. 따라서 치환은 대개 아세토황산화의 C6 위치에서 주로 먼저 발생한다.
대조적으로, 준균질 합성에 기초한 본 발명에 따른 방법에서는, AGU(또는 무수 단당류 단위) 내에서 상이한 위치선택적 치환체 분포를 얻는다. 따라서 치환은, 예를 들어, 주로 C6 위치에서 일어날 뿐만 아니라 C2 위치에서도 더 넓은 범위로 일어날 수 있으므로 중합체 사슬을 따라 치환체가 균질하게 분포되는 것 외에도 AGU(또는 무수 단당류 단위) 내에서 치환체의 보다 균질한 분포가 얻어진다. 놀랍게도 퍼옥시디설페이트의 사용으로 인한 특정 위치선택적 치환체 분포 및 그로부터 발생하는 AGU(또는 무수 단당류 단위) 내 치환체의 보다 균질한 분포와 함께 중합체 사슬을 따라 치환체의 균질한 분포는 제조된 다당류 아세테이트 설페이트의 물에서의 용해도가 훨씬 더 좋다는 것이 확인되었다. 이러한 이유로 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조된 다당류 설페이트는 또한 마이크로캡슐의 제조에 특히 매우 적합하다.
전반적으로 볼 때, 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조된 다당류 설페이트는 특정 제조로 인해 더 높은 치환도, 균질한 치환체 분포, 및 유리한 위치선택적 치환체 분포(AGU 또는 무수 단당류 단위 내)를 갖는다. 이들 유리한 특성으로 인해 제조된 다당류 설페이트의 물 중 용해도가 매우 우수하여, 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조된 다당류 설페이트는 특히 마이크로캡슐의 제조에 매우 적합하다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 변형은 적어도 하나의 다당류가 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 키토산, 히알루론산, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸히드록시부틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. 적어도 하나의 다당류는 특히 바람직하게는 셀룰로오스이다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형에 따르면, 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 3차 카르복실산 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드,
- 탄산에스테르, 예를 들어, 디메틸카르보네이트,
- 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드,
- 락탐, 예를 들어, N-메틸-2-피롤리돈, 및
- 이들의 혼합물.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 단계 a)의 혼합물이 적어도 하나의 다당류가 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매에 분산되어 제조되는 것을 특징으로 한다. 이렇게 얻은 혼합물(또는 분산액)은 바람직하게는 단계 b) 이전에 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 및/또는 1분 내지 10시간, 바람직하게는 30분 내지 5시간 동안 교반된다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 적어도 하나의 황산화제는 황산, 클로로황산, SO3 복합체, 설팜산, 설퍼릴 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 아세틸화제는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트는 칼륨 퍼옥시디설페이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 소듐 퍼옥시디설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형에 따르면, 단계 a)에서 제조된 혼합물은 최대 3 mol/mol AGU(또는 무수 단당류 단위), 바람직하게는 최대 2 mol/mol AGU(또는 무수 단당류 단위), 특히 바람직하게는 최대 1 mol/mol AGU(또는 무수 단당류 단위), 매우 특히 바람직하게는 최대 0.5 mol/mol AGU(또는 무수 단당류 단위)의 적어도 하나의 황산화제를 함유한다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 단계 b)에서, 적어도 하나의 황산화제 및 적어도 하나의 아세틸화제가 먼저 혼합물에 첨가되고, 이어서 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트가 혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 단계 b)의 온도 처리가 다음과 같이 일어나는 것을 특징으로 한다:
- -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 45℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서, 및/또는
- 1분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 20시간, 특히 바람직하게는 3시간 내지 10시간의 기간 동안.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형에 따르면, 단계 c)에서, 적어도 알코올 및 물을 함유한 침전 매질에 혼합물을 첨가함으로써 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 침전되고 이어서 기계적 분리 과정에 의해, 바람직하게는 여과에 의해 분리되어, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 혼합물로부터 분리된다. 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 분리 후 세척액을 이용하여 1회 또는 수회 세척하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 단계 d)에서, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 아세테이트 기의 알칼리 분리에 의해 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환되는 것을 특징으로 한다. 아세테이트 기의 알칼리 분리는 바람직하게는 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 알칼리성 용액과 혼합하고 이에 따라 생성된 혼합물을 1분 내지 30시간, 바람직하게는 1시간 내지 20시간, 특히 바람직하게는 5시간 내지 15시간 동안 교반함으로써 달성된다. 교반 후 혼합물을 중화하여 적어도 하나의 다당류를 분리하고, 1회 또는 수회 세척한 후 건조시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 제조되는 다당류 설페이트에 관한 것이다.
본 발명에 따른 다당류 설페이트는 본 발명에 따른 방법으로 인해, 특히 퍼옥시디설페이트의 사용으로 인해 이미 알려진 다당류 설페이트와 본 발명에 따른 다당류 설페이트가 다른, 개별 AGU(또는 무수 단당류 단위) 내에서 특정 위치선택적 치환체 분포를 갖는다. 정확한 치환체 분포는 또한 제조에 사용된 각각의 다당류에 어느 정도 의존하므로 모든 다당류 설페이트에 적용되는 일반적인 치환체 분포는 제공될 수 없다. 결과적으로, 본 발명에 따른 다당류 설페이트는 제조 방법을 통해 특징지어진다.
다당류 화학에서, 치환도는 당 단위(또는 무수 단당류 단위)에서 얼마나 많은 OH 기가 치환되어 있는지를 나타낸다. 셀룰로오스의 경우, DS 값은 글루코스 단위(또는 AGU)에 3개의 OH 기가 포함되어 최대 3이 될 수 있다. 일반적으로 결정 방법에 따라, 치환도는 원소 분석을 통해 황 및 질소와 같은 헤테로원자를 결정하는 경우와 같이 합계 매개변수로 제공된다. 13C-NMR 분광법과 같은 특정 분광 방법에서는, 특정 상황에서 구조 단위의 위치선택성 연관이 가능하다. 따라서 위치 C6, C2 및 C3에서의 치환을 결정하는 것이 가능할 수 있다.
다당류 설페이트의 경우, 개별 C 위치의 치환도, 예를 들어, 다당류 설페이트의 C2 위치에서의 치환도 DS2 또는 C6 위치에서의 치환도 DS6은 13C-NMR 분광법에 의해 결정될 수 있다. 여기서 NMR 스펙트럼의 측정은, 예를 들어, 60℃에서 D2O에서 이루어질 수 있다. 치환은 13C-NMR 스펙트럼으로부터의 신호를 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1의 신호로 표준화하여 정량화할 수 있다. 이러한 절차는, 예를 들어, Zhant et al.: "Synthesis and spectroscopic analysis of cellulose sulfates with regulable total degrees of substitution and sulfation patterns via 13C NMR and FT Raman spectroscopy", Polymer, 52 (1), 페이지 26-32에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 다당류 설페이트의 바람직한 구현예는 다당류 설페이트가 다음과 같은 점을 특징으로 한다.
- 물 중 1% 용액에서 적어도 0.5 mm2/s, 바람직하게는 적어도 2 mm2/s의 용액 점도를 갖고/갖거나
- 0.15 내지 1.8, 바람직하게는 0.5 내지 1.3 범위의 (총) 치환도 DS를 갖는다(예를 들어, 원소 분석에 의하거나 13C-NMR 분광법에 의해 결정되는 다당류 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨).
용액 점도는, 예를 들어, DIN 51562-1: 1999-01에 의해 결정될 수 있다.
치환도 DS 또는 총 치환도 DS는 C 위치에서 (히드록실 기가 설페이트 기로의) 치환이 일어날 수 있는 비율, 즉 원래 다당류에서 히드록실 기가 있는 위치에서, 또한 (원래의 히드록실 기가 설페이트 기로의) 치환이 실제로 일어난 비율을 나타낸다. (총) 치환도 DS는 0 내지 z 범위의 값을 채택할 수 있으며, 여기서 z는 (히드록실 기가 설페이트 기로의) 치환이 일어날 수 있는, 즉 원래 다당류에서 히드록실 기가 있는 다당류의 무수 글루코스 단위의 C 위치 수에 해당한다. 예를 들어, 셀룰로오스의 무수 글루코스 단위는 (히드록실 기가 설페이트 기로의) 치환이 일어날 수 있는 3개의 C 위치, 즉 C2 위치, C3 위치 및 C6 위치를 함유한다. (총) 치환도 DS의 셀룰로오스 설페이트는 결과적으로 0 내지 3 범위의 값을 채택할 수 있으며, 여기서 최소값 0에서는 어떤 위치에서도 치환이 일어나지 않았고, 최대값 3에서는 다당류의 모든 C2, C3 및 C6 위치에서 치환이 발생하였다. 예를 들어, 셀룰로오스 설페이트의 (총) 치환도 DS 값이 1.5라는 것은 다당류 설페이트의 (원래의 히드록실 기가 설페이트 기로의) 치환이 가능한 모든 치환 위치의 50% 또는 절반에서 일어났다는 것을 의미한다(즉, 모든 C2, C3 및 C6 위치의 합). 여기서 (총) 치환도 DS는 개별 C 위치에서 치환도가 얼마나 높은지에 대한 직접적인 결론을 도출하는 것을 허용하지 않는다. 예를 들어, 셀룰로오스 설페이트의 (총) 치환도 DS 값이 1.5라는 것은 (설페이트 기에 의한 히드록실 기의) 치환이 모든 C6 위치에서, C2 위치 절반에서 치환이 일어나고 C3 위치에서는 치환이 일어나지 않았음을 의미할 수 있다. 그러나 대안적으로, 셀룰로오스 설페이트의 (총) 치환도 DS에 대한 값 1.5는 또한, 예를 들어, (설페이트 기에 의한 히드록실 기의) 치환이 C6 위치 절반, C2 위치 절반 및 C3 위치 절반에서 치환되었음을 의미할 수도 있다.
치환도 DS 또는 총 치환도 DS는 다당류 설페이트의 황 함량을 통해 측정할 수 있으며, 다당류 설페이트의 황 함량 측정은 원소 분석을 통해 수행할 수 있다. 황 함량을 통한 치환도 결정은 다음 식(A)을 사용하여 수행할 수 있다.
여기서 MS는 측정할 원소, 이 경우에는 황의 몰 질량이고, MPS는 사용된 다당류의 몰 질량이고, ΔM은 새로운 치환체(예를 들어, SO3)와 이탈 기(예를 들어, H) 간의 몰 질량 차이이다. 이러한 치환도 결정은 또한, 예를 들어, Rohowsky et al., Carbohydr. Polymers, 2016, 142, 56-62에 기술되어 있다.
대안적으로, 치환도 DS 또는 총 치환도 DS는 또한 13C-NMR 분광법을 사용하여 측정할 수 있다. 여기에서 NMR 스펙트럼의 측정은, 예를 들어, 60℃에서 D2O에서 이루어질 수 있다. 13C-NMR 스펙트럼으로부터의 치환도 결정은 13C-NMR 스펙트럼으로부터의 신호를 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1 (예를 들어, Zhang et al., Polymer, 52(1), pp. 26-32 참조)의 신호로 표준화함으로써 이루어질 수 있다. AGU(또는 무수 단당류 단위)의 개별 C 원자에서의 치환은 또한 13C-NMR 분광법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 다당류 설페이트의 더욱 바람직한 구현예는 다당류 설페이트가 C2 위치에서 적어도 0.2, 바람직하게는 적어도 0.3, 특히 바람직하게는 적어도 0.4의 치환도 DS2를 갖고/갖거나 C6 위치에서 최대 0.9, 바람직하게는 최대 0.8, 특히 바람직하게는 최대 0.7, 매우 특히 바람직하게는 최대 0.6의 치환도 DS6를 갖는 것을 특징으로 한다.
개별 C 위치의 치환도, 예를 들어, 다당류 설페이트의 C2 위치에서의 치환도 DS2 및 C6 위치의 치환도 DS6은 13C-NMR 분광법을 통해 결정될 수 있다. 여기에서 NMR 스펙트럼의 측정은, 예를 들어, 60℃에서 D2O에서 이루어질 수 있다. 그 다음에 13C-NMR 스펙트럼의 개별 치환도 결정은 13C-NMR 스펙트럼의 신호를 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1의 신호로 표준화하여 수행할 수 있다(예를 들어, Zhang et al., Polymer, 52(1), pp. 26-32 참조).
본 발명에 따른 다당류 설페이트의 매우 특히 바람직한 구현예는 다당류 설페이트가 셀룰로오스 설페이트이고, 셀룰로오스 설페이트가 C2 위치에서 적어도 0.2, 바람직하게는 적어도 0.3, 특히 바람직하게는 적어도 0.4의 치환도 DS2를 갖고/갖거나 C6 위치에서 최대 0.9, 바람직하게는 최대 0.8, 특히 바람직하게는 최대 0.7, 매우 특히 바람직하게는 최대 0.6의 치환도 DS6를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 C2 위치에서 적어도 0.2, 바람직하게는 적어도 0.3, 특히 바람직하게는 적어도 0.4의 치환도 DS2를 갖고/갖거나 C6 위치에서 최대 0.9, 바람직하게는 최대 0.8, 특히 바람직하게는 최대 0.7, 매우 특히 바람직하게는 최대 0.6의 치환도 DS6를 갖는 다당류 설페이트(바람직하게는 셀룰로오스 설페이트)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 마이크로캡슐의 제조 방법에 관한 것으로,
- 본 발명에 따른 다당류 설페이트 제조 방법을 사용하여 적어도 하나의 다당류 설페이트를 제조하거나,
- 본 발명에 따른 적어도 하나의 다당류 설페이트를 제공하고,
그런 다음
e) 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액을 제조하고,
f) 캡슐화될 적어도 하나의 물질을 적어도 하나의 다당류 설페이트 수용액에 첨가하여 현탁액을 제조하고,
g) 현탁액 중 적어도 일부의 액적화를 수행하여 현탁액 액적을 제조하고,
h) 현탁액의 액적을 적어도 하나의 양이온성 중합체의 용액에 적하하고, 양이온성 중합체는 다당류 설페이트와 고분자전해질 복합체를 형성하고 이에 의해 액적은 캡슐화될 물질이 캡슐화되는 마이크로캡슐로 전환된다.
마이크로캡슐을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 바람직한 변형은 다음과 같은 특징을 갖는다:
a) 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물을 제조하고,
b) 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제, 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 혼합물에 첨가하고 이어서 혼합물을 온도 처리함으로써 적어도 하나의 다당류는 다당류 아세테이트 설페이트로 전환되고,
c) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 혼합물로부터 분리하고,
d) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환된다.
e) 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액을 제조하고,
f) 캡슐화될 적어도 하나의 물질을 적어도 하나의 다당류 설페이트 수용액에 첨가하여 현탁액을 제조하고,
g) 현탁액 중 적어도 일부의 액적화를 수행하여 현탁액의 액적을 제조하고,
h) 현탁액의 액적을 적어도 하나의 양이온성 중합체의 용액에 적하하고, 양이온성 중합체는 다당류 설페이트와 고분자전해질 복합체를 형성하고 이에 의해 액적은 캡슐화될 물질이 캡슐화되는 마이크로캡슐로 전환된다.
제조된 마이크로캡슐의 직경은 바람직하게는 0.1 μm 내지 1,000,000 μm, 특히 1 μm 내지 10000 μm, 매우 특히 바람직하게는 10 μm 내지 1000 μm이다.
본 발명에 따른 방법의 더욱 바람직한 변형은 다음과 같은 특징을 갖는다:
- 단계 e)에서 제조된 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액은 물 중 적어도 하나의 다당류 설페이트의 0.5% 내지 10% 용액이고/이거나
- 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 생물학적 기원의 물질이거나 비생물학적 기원의 물질이고/이거나
- 단계 f)에서, 담체 물질, 첨가제, 용매, 예를 들어, DMSO, 방부제, 염, 글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질은 적어도 하나의 다당류의 수용액에 추가로 첨가되고/되거나
- 적어도 하나의 양이온성 중합체는 폴리에틸렌디아민, 폴리피페라진, 폴리아르기닌, 폴리트리에틸아민, 스페르민, 폴리디메틸알릴암모늄, 폴리디알릴디메틸암모늄, 폴리비닐벤질트리메틸암모늄, 양이온성 키토산, 양이온성 키토산의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 양이온성 중합체의 용액은 적어도 하나의 양이온성 중합체의 수용액이다.
캡슐화될 적어도 하나의 물질은 생물학적 기원의 적어도 하나의 물질일 수 있다. 대안적으로, 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 비생물학적 기원의 적어도 하나의 물질일 수 있다. 예를 들어, 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 적어도 하나의 활성 제약 성분일 수 있다. 예를 들어, 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 약물로서 사용되는 적어도 하나의 물질일 수 있다. 활성 제약 성분 또는 약물은 마이크로캡슐에 캡슐화되어 이식되거나 주사될 수 있다.
대안적으로, 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 활성 제약 성분도 아니고 약물도 아닌 적어도 하나의 물질일 수 있다.
또한, 본 발명은 캡슐화될 적어도 하나의 물질 및 캡슐화될 적어도 하나의 물질을 둘러싸는 쉘을 포함하는 마이크로캡슐에 관한 것이며, 쉘은 적어도 하나의 양이온성 중합체 및 본 발명에 따른 적어도 하나의 다당류 설페이트의 고분자전해질 복합체를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 마이크로캡슐은 마이크로캡슐을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 제조된다.
본 발명에 따른 마이크로캡슐은 직경이 바람직하게는 0.1 μm 내지 1,000,000 μm, 특히 바람직하게는 1 μm 내지 10000 μm, 매우 특히 바람직하게는 10 μm 내지 1000 μm이다.
본 발명은 또한 약물로서 사용하기 위한, 이식 과정에 사용하기 위한, 또는 주사 과정에 사용하기 위한 본 발명에 따른 마이크로캡슐에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이식 과정 또는 주사 과정에서, 약물로서의 본 발명에 따른 마이크로캡슐의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 구체적으로 나타낸 매개변수로 발명을 제한하지 않고 다음의 도면 및 실시예에 기초하여 더욱 자세히 설명된다.
구현예 1
5 g(아트로)의 셀룰로오스(면 린터)를 150 ml의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 분산시키고 85℃에서 2시간 동안 교반한다.
황산화는 80 mL DMF 중 4 mL 클로로황산(1 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 이어서 50 mL DMF 중 8.3 kg K2S2O8(0.5 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 합성은 65℃의 온도에서 발생하였다. 중합체는 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
21 g 수산화나트륨(NaOH), 42 g H2O, 및 10 g 아세트산나트륨으로 구성되고 750 mL 에탄올로 채워진 실온 침전 매질에 중합체 용액을 천천히(10분 이내) 부어 연속적으로 교반하여 5시간 후에 침전이 발생하였다. 침전이 완료된 후 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 여과를 수행하고 에탄올-물 혼합물(1:1, w/w) 중 4%(w/w) 아세트산나트륨으로 이루어진 300 mL 세척액으로 각각 3회 세척하였다. 이어서 중합체 또는 침전 생성물을 알칼리성 용액(8 g NaOH, 16 g 60, 200 mL 에탄올) 내에서 12시간 동안 교반하여 아세테이트 기를 분리시켰다. 에탄올성 아세트산(pH를 6 내지 9로 설정)으로 중화시킨 후, 각각 300 mL의 에탄올로 3회 세척하고 세척된 생성물을 진공 건조 찬장에서 건조시켰다.
이러한 방식으로 제조된 셀룰로오스 설페이트는 총 치환도 DS가 0.8(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 14 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 셀룰로오스 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
또한, 제조된 셀룰로오스 설페이트의 D2O에서의 13C-NMR 스펙트럼을 60℃의 온도에서 기록하였다. 획득한 스펙트럼은 도 1에 나타나 있다.
13C-NMR 스펙트럼으로부터, 제조된 셀룰로오스 아세테이트의 C2 위치에서 치환도 DS2는 0.30, C6 위치에서 치환도 DS6는 0.49임을 결정할 수 있었다. 13C-NMR 스펙트럼으로부터 신호들을 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1(예를 들어, Zhang et al., Polymer, 52(1), pp. 26-32 참조)의 신호로 표준화하여 결정하였다. 따라서 0.79의 (총) 치환도 DS는 황 함량을 통해 반올림 정확도 내에서 결정된 0.8의 (총) 치환도와 상관관계가 있는 13C-NMR 스펙트럼의 결과이다.
구현예 2
5 g(아트로)의 셀룰로오스(면 린터)를 150 ml의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 분산시키고 85℃에서 2시간 동안 교반한다.
황산화는 80 mL DMF 중 2 mL 클로로황산(0.5 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 이어서 50 mL DMF 중 14 g (NH4)2S2O8(1 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 합성은 75℃의 온도에서 발생하였다. 중합체는 대략 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
침전 및 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같이 6시간 후에 이루어졌다.
이러한 방식으로 제조된 셀룰로오스 설페이트는 총 치환도 DS가 1.2(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 2 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 셀룰로오스 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
또한, 제조된 셀룰로오스 설페이트의 D2O에서의 13C-NMR 스펙트럼을 60℃의 온도에서 기록하였다. 획득한 스펙트럼은 도면 2에 나타나 있다.
13C-NMR 스펙트럼으로부터, 제조된 셀룰로오스 아세테이트의 C2 위치에서 치환도 DS2는 0.35, C6 위치에서 치환도 DS6는 0.77임을 결정할 수 있었다. 13C-NMR 스펙트럼으로부터 신호들을 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1(예를 들어, Zhang et al., Polymer, 52(1), pp. 26-32 참조)의 신호로 표준화하여 결정하였다. 따라서 1.12의 (총) 치환도 DS는 황 함량을 통해 반올림 정확도 내에서 결정된 1.2의 (총) 치환도와 상관관계가 있는 13C-NMR 스펙트럼의 결과이다.
구현예 3
5 g(아트로)의 미결정 셀룰로오스(MCC)를 150 ml의 DMF에 분산시키고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다.
황산화는 50 mL DMF 중 2.5 g 황산 삼산화물/피리딘 복합체(0.5 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 합성은 60℃의 온도에서 발생하였다. 이어서, 50 mL DMF 중 14 g (NH4)2S2O8(4 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 중합체는 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
침전 및 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같이 4시간 후에 이루어졌다.
이러한 방식으로 제조된 셀룰로오스 설페이트는 총 치환도 DS가 0.85(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 1 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 셀룰로오스 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
구현예 4
5 g(아트로)의 셀룰로오스(전나무 펄프)를 150 ml의 DMF에 분산시키고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다.
황산화는 80 mL DMF 중 1.2 ml 황산(0.7 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 이어서 50 mL DMF 중 8.3 kg K2S2O8(0.5 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 합성은 50℃의 온도에서 발생하였다. 중합체는 대략 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
침전 및 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같이 8시간 후에 이루어졌다.
이러한 방식으로 제조된 셀룰로오스 설페이트는 총 치환도 DS가 1.0(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 10 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 셀룰로오스 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
구현예 5
5 g(아트로)의 셀룰로오스(유칼립투스 펄프)를 150 ml의 DMF에 분산시키고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다.
황산화는 80 mL DMF 중 2 mL 클로로황산(0.5 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 이어서 50 mL DMF 중 14 g (NH4)2S2O8(4 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 합성은 75℃의 온도에서 발생하였다. 중합체는 대략 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
침전 및 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같이 6시간 후에 이루어졌다.
이러한 방식으로 제조된 셀룰로오스 설페이트는 총 치환도 DS가 1.3(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 22 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 셀룰로오스 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
구현예 6
5 g(아트로)의 아라비노자일란(자작나무)을 150 ml의 DMF에 분산시키고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다.
황산화는 80 mL DMF 중 1.2 mL 클로로황산(0.5 mol/mol AGU) + 70 mL 아세트산 무수물(12 mol/mol AGU)을 첨가함으로써 시작되었다. 이어서 50 mL DMF 중 5.4 kg K2S2O8(0.5 mol/mol AGU) 현탁액을 첨가한다. 합성은 55℃의 온도에서 발생하였다. 중합체는 대략 1 내지 2시간 후에 용매에 용해된다.
침전 및 제조는 실시예 1에 기술된 바와 같이 6시간 후에 이루어졌다. 그러나 마지막 세척 단계는 투석 튜브를 사용하여 이루어졌다.
이러한 방식으로 제조된 아라비노자일란 설페이트는 총 치환도 DS가 0.9(식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 아라비노자일란 설페이트의 황 함량을 통해 결정됨)이고 점도가 2 mm2/s(DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정됨)이다. 제조된 아라비노자일란 설페이트의 추가적인 특성은 표 1에서 확인할 수 있다.
| 구현예 | 수율 [g] | DSS |
DSNMR | 점도 v [mm2/s] | 혼탁도 [NTU] |
캡슐화 |
| 1 | 3 | 0.8 | 0.79 | 14 | 8 | 예 |
| 2 | 3.5 | 1.2 | 1.12 | 2 | 8 | 예 |
| 3 | 3.5 | 0.85 | - | 1 | 6 | 예 |
| 4 | 4.2 | 1.0 | - | 10 | 7 | 예 |
| 5 | 5.4 | 1.3 | - | 22 | 9 | 예 |
| 6 | 4 | 0.9 | - | 2 | 12 | 예, 형태없음 |
표 1의 (총) 치환도 DSS는 식 (A)를 사용한 원소 분석에 의해 결정된 셀룰로오스 설페이트의 황 함량을 통해 결정되었다. 표 1의 (총) 치환도 DSNMR은 13C-NMR 스펙트럼으로부터 신호들을 통합하고 C 원자, 예를 들어, C1(예를 들어, Zhang et al., Polymer, 52(1), pp. 26-32 참조)의 신호로 표준화하여 13C-NMR 분광법을 사용하여 결정되었다. 표 1의 점도 값은 DIN 51562-1:1999-01에 따라 결정되었다. 표 1의 혼탁도 값은 DIN EN ISO 7027-1:2016-11에 의해 결정되었다.
구현예 1 내지 6에 따라 제조된 모든 다당류 설페이트로 마이크로캡슐을 성공적으로 제조할 수 있었다. 구현예 6에서 얻은 다당류 설페이트에서는 형태가 없는 마이크로캡슐만을 얻을 수 있었다.
구현예 7
구현예 1에서 제조된 셀룰로오스 설페이트로부터 해당 중량부로 수용액(1% w/w)을 제조한다. 성분이 완전히 용해된 후, 캡슐화될 물질을 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액에 첨가하여 현탁액을 제조한다. 이어서, 셀룰로오스 설페이트 용액을 상업적으로 입수할 수 있는 1% 폴리디알릴디메틸암모늄 클로라이드 용액(폴리DADMAC 용액)에 적하하여 첨가한다. 균질한 둥근 구형 입자(마이크로캡슐)가 얻어진다. 캡슐화될 물질을 획득한 마이크로캡슐에 캡슐화한다. 얻은 캡슐은 도 3 및 도 4의 포토리소그래피 샷으로 표시된다.
Claims (18)
- 다당류 설페이트의 제조 방법으로서,
a) 적어도 하나의 다당류 및 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매를 포함하는 혼합물을 제조하고,
b) 적어도 하나의 다당류는 적어도 하나의 황산화제, 적어도 하나의 아세틸화제, 및 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트를 혼합물에 첨가한 후 상기 혼합물을 온도 처리함으로써 다당류 아세테이트 설페이트로 전환되고,
c) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 상기 혼합물로부터 분리하고,
d) 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환되는 방법. - 제1항에 있어서, 적어도 하나의 다당류는 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 키토산, 히알루론산, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸히드록시부틸 셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸히드록시에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
- 3차 카르복실산 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드,
- 탄산에스테르, 예를 들어, 디메틸카르보네이트,
- 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드,
- 락탐, 예를 들어, N-메틸-2-피롤리돈, 및
- 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 혼합물은 적어도 하나의 다당류가 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매에 분산되고, 이렇게 얻은 혼합물은 바람직하게는 단계 b) 이전에 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서, 1분 내지 10시간, 바람직하게는 30분 내지 5시간 동안 교반되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
- 적어도 하나의 황산화제는 황산, 클로로황산, SO3 복합체, 설팜산, 설퍼릴 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 아세틸화제는 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트는 칼륨 퍼옥시디설페이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 소듐 퍼옥시디설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서, 적어도 하나의 황산화제 및 적어도 하나의 아세틸화제가 먼저 혼합물에 첨가되고, 이어서 적어도 하나의 퍼옥시디설페이트가 혼합물에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 온도 처리는 다음과 같이 일어나는 것을 특징으로 하는 방법:
- -10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 45℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서, 및/또는
- 1분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 20시간, 특히 바람직하게는 3시간 내지 10시간의 기간 동안. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)에서, 적어도 알코올 및 물을 함유한 침전 매질에 혼합물을 첨가함으로써 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 침전되고 이어서 기계적 분리 과정에 의해, 바람직하게는 여과에 의해 분리되어, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트가 혼합물로부터 분리되고, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 바람직하게는 세척액을 이용하여 1회 또는 수회 세척되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서, 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트는 아세테이트 기의 알칼리 분리에 의해 적어도 하나의 다당류 설페이트로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법
- 제9항에 있어서, 아세테이트 기의 알칼리 분리는 적어도 하나의 다당류 아세테이트 설페이트를 알칼리성 용액과 혼합하고 이에 따라 생성된 혼합물을 1분 내지 30시간, 바람직하게는 1시간 내지 20시간, 특히 바람직하게는 5시간 내지 15시간 동안 교반하고, 여기서 바람직하게는 교반 후 혼합물을 중화시키고 적어도 하나의 다당류를 분리하고, 1회 또는 수회 세척하고 건조시켜 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 제조되는 다당류 설페이트.
- 제11항에 있어서, 다당류 설페이트는
- 물 중 1% 용액에서 적어도 0.5 mm2/s, 바람직하게는 적어도 2 mm2/s의 용액 점도를 갖고/갖거나
- 0.15 내지 1.8, 바람직하게는 0.5 내지 1.3 범위의 치환도 DS를 갖는 것을 특징으로 하는 다당류 설페이트. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 다당류 설페이트는 C2 위치에서 적어도 0.2, 바람직하게는 적어도 0.3, 특히 바람직하게는 적어도 0.4의 치환도 DS2를 갖고/갖거나 C6 위치에서 최대 0.9, 바람직하게는 최대 0.8, 특히 바람직하게는 최대 0.7, 매우 특히 바람직하게는 최대 0.6의 치환도 DS6를 갖는 것을 특징으로 하는 다당류 설페이트.
- 마이크로캡슐의 제조 방법으로서, 여기서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 적어도 하나의 다당류 설페이트를 제조하거나, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 다당류 설페이트를 제공하고,
그런 다음
e) 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액을 제조하고,
f) 캡슐화될 적어도 하나의 물질을 적어도 하나의 다당류 설페이트 수용액에 첨가하여 현탁액을 제조하고,
g) 현탁액 중 적어도 일부의 액적화를 수행하여 현탁액 액적을 제조하고,
h) 현탁액의 액적을 양이온성 중합체의 용액에 적하하고, 양이온성 중합체는 다당류 설페이트와 고분자전해질 복합체를 형성하고 이에 의해 액적은 캡슐화될 물질이 캡슐화되는 마이크로캡슐로 전환되는 방법. - 제14항에 있어서,
- 단계 e)에서 제조된 적어도 하나의 다당류 설페이트의 수용액은 물 중 적어도 하나의 다당류 설페이트의 0.5% 내지 10% 용액이고/이거나
- 캡슐화될 적어도 하나의 물질은 생물학적 기원의 물질이거나 비생물학적 기원의 물질이고/이거나
- 단계 f)에서, 담체 물질, 첨가제, 용매, 예를 들어, DMSO, 방부제, 염, 글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질은 적어도 하나의 다당류의 수용액에 추가로 첨가되고/되거나
- 적어도 하나의 양이온성 중합체는 폴리에틸렌디아민, 폴리피페라진, 폴리아르기닌, 폴리트리에틸아민, 스페르민, 폴리디메틸알릴암모늄, 폴리디알릴디메틸암모늄, 폴리비닐벤질트리메틸암모늄, 양이온성 키토산, 양이온성 키토산의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나
- 적어도 하나의 양이온성 중합체의 용액은 적어도 하나의 양이온성 중합체의 수용액인 것을 특징으로 하는 방법. - 캡슐화될 적어도 하나의 물질 및 캡슐화될 적어도 하나의 물질을 둘러싸는 쉘을 포함하는 마이크로캡슐로서, 쉘은 적어도 하나의 양이온성 중합체 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 다당류 설페이트의 고분자전해질 복합체를 함유하는 마이크로캡슐.
- 제16항에 있어서, 마이크로캡슐은 제14항 또는 제15항에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있거나 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 약물로서 사용하기 위한, 이식 과정에 사용하기 위한, 또는 주사 과정에 사용하기 위한 마이크로캡슐.
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