WO2022262996A1 - Verfahren zur herstellung von polysaccharidsulfaten und polysaccharidsulfat - Google Patents

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WO2022262996A1
WO2022262996A1 PCT/EP2021/066640 EP2021066640W WO2022262996A1 WO 2022262996 A1 WO2022262996 A1 WO 2022262996A1 EP 2021066640 W EP2021066640 W EP 2021066640W WO 2022262996 A1 WO2022262996 A1 WO 2022262996A1
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polysaccharide
sulfate
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cellulose
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Kay Hettrich
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Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B5/00—Preparation of cellulose esters of inorganic acids, e.g. phosphates
    • C08B5/14—Cellulose sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing polysaccharide sulfates.
  • a mixture comprising at least one
  • the at least one polysaccharide is converted into at least one polysaccharide acetate sulfate by adding at least one sulfating agent, at least one acetylating agent and at least one peroxodisulfate to the mixture and then subjecting the mixture to a temperature treatment.
  • the at least one polysaccharide acetate sulfate is separated from the mixture and converted into at least one polysaccharide sulfate.
  • the present invention also relates to a polysaccharide sulphate which can be produced using the method according to the invention. Furthermore, the present invention also relates to a microcapsule and a
  • Sodium cellulose sulphate is a water-soluble poly mer of sulfuric acid monoester of cellulose that has been known for a long time. With the help of an aqueous solution of sodium cellulose sulfate Lö can by dropping into an aqueous solution of cationic polymers such.
  • Sodium cellulose sulfate can be formed by esterifying the hydroxy groups of cellulose with a sulfating agent such as sulfuric anhydride, sulfuric acid, or derivatives thereof, and then converting the acidic half-ester to a neutral sodium salt.
  • a sulfating agent such as sulfuric anhydride, sulfuric acid, or derivatives thereof
  • Lucanoff et al. (Lukanoff, B. and Dautzenberg, H., Das Textil, 1994, 6, 287-298) further developed a known heterogeneous production process (US Pat. No. 2,539,451/US Pat. No. 2,969,355) using sulfuric acid and propanol as the reaction medium and sulfating agent.
  • a heterogeneous production process e.g. according to Bohlmann et al. (Chemie Ingenieurtechnik, 2021, 74, 359-363)
  • the reaction medium is first prepared from 96% strength sulfuric acid and isopropanol in a molar ratio of 1.8:1.
  • the sulfation of the cellulose takes place at ⁇ 5° C. over a period of 150 minutes.
  • the reaction mixture is separated from the cellulose sulfuric acid semiester formed with alcohol and washed out.
  • the washed product is then converted into the sodium salt with sodium hydroxide solution.
  • Another serious disadvantage of the heterogeneous manufacturing process is the rapid and severe chain length degradation of the cellulose during the progressive sulfation.
  • the sulfation reaction e.g. B. by washing steps that dissipate sufficient heat and thus avoid a further rise in temperature, aborted.
  • diffusion and swelling processes as well as the morphological structure of the cellulose have a significant influence on the course of the reaction, since the reaction as a whole takes place while maintaining a solid structure of the cellulose.
  • DE 4019116 A1 proposes preactivation of the cellulose, although only very low-viscosity products with a maximum of 8.5 mPas in l % aqueous solution can be obtained.
  • these cellulose sulfates are used to produce Symplex microcapsules, it can be observed that only microcapsules with very low mechanical strength are formed.
  • higher-viscosity cellulose sulfates can be isolated from the resulting reaction product by separating the water-insoluble components in additional process steps and washing out the soluble but too low-viscosity components (cf. Lukanoff, B. and Dautzenberg, H., Das Textil, 1994 , 6, 287-298).
  • an intermediate cellulose derivative that is soluble in organic solvents is usually used, which can better suppress the chain length degradation of cellulose during the sulfation reaction. Because the sulfation after or under more complete If the solid structure is dissolved in a dipolar aprotic solvent, a more uniform distribution of substituents is achieved. The end product has a higher solution viscosity and in some cases is completely water-soluble even at DS values of 0.25.
  • ionic liquids such as l-ethyl-3-methylimidazolium acetate (EMIMAc) or l-butyl-3-methylimidazolium chloride (BMIMCI). Due to the high viscosity, the invention makes it necessary to add co-solvents such as N,N-dimethylformamide (DMF). In addition to this increased preparation effort, the use of ionic liquids is a disadvantage. Because ionic liquids are used, cellulose sulfates can only be used for medical and pharmaceutical applications after a complex purification process. In addition, the use of ionic liquids on an industrial scale is currently limited by their high production costs.
  • ionic liquids such as l-ethyl-3-methylimidazolium acetate (EMIMAc) or l-butyl-3-methylimidazolium chloride (BMIMCI). Due to the high viscosity, the invention makes it necessary to add co-solvents such as N,N-dimethylformamide (DM
  • a process for the production of polysaccharide sulfates in which a) a mixture comprising at least one polysaccharide and at least one polar aprotic solvent is produced, b) the at least one polysaccharide is converted into at least one polysaccharide acetate sulfate by at least one sulfating agent, at least one acetylating agent and at least one peroxodisulfate are added to the mixture and the mixture is then subjected to a temperature treatment, c) the at least one polysaccharide acetate sulfate is separated from the mixture, and d) the at least one polysaccharide acetate sulfate is converted into at least one polysaccharide sulfate
  • a mixture is first prepared which comprises at least one polysaccharide, such as cellulose, and at least one polar aprotic solvent, such as dimethylformamide.
  • the mixture can be a dispersion.
  • the mixture can be produced by dispersing the at least one polysaccharide in the at least one polar aprotic solvent.
  • the at least one polysaccharide is converted into at least one polysaccharide acetate sulfate by adding at least one sulfating agent, at least one acetylating agent and at least one peroxodisulfate to the mixture (produced in step a) and then subjecting the mixture to a temperature treatment.
  • the at least one sulfating agent and the at least one acetylating agent are first added to the mixture and then the at least one peroxodisulfate is added to the mixture.
  • the temperature treatment can be, for example, at a temperature in the range of -10 °C to 150 °C for a period of 1 min to 30 h.
  • the at least one polysaccharide acetate sulfate can be dissolved in the mixture.
  • step c) the at least one polysaccharide acetate sulfate (produced in step b) is separated from the mixture.
  • a precipitation medium e.g. containing at least one alcohol and water
  • separating the at least one polysaccharide acetate sulfate that has precipitated out by a mechanical separation process e.g. by filtration (from the Mixture and the precipitation medium) is separated.
  • step d) the at least one polysaccharide acetate sulfate is converted into at least one polysaccharide sulfate. This can be done, for example, by alkaline elimination of the acetate groups.
  • polysaccharide sulfates can be produced which are particularly suitable for the production of microcapsules, in particular for the production of microcapsules by drop formation, in which the shell is a polyelectrolyte complex made from a cationic polymer, such as poly(DADMAC), and the includes polysaccharide sulfate.
  • a material to be encapsulated such as a pharmaceutically active substance, can be encapsulated in such microcapsules.
  • microcapsules can be used, for example, as medicines, in implantation processes and in injection processes.
  • the process according to the invention is characterized in particular by the use of at least one peroxodisulfate.
  • peroxodisulfate during the acetosulfation of polysaccharides significantly increases the degree of substitution and thus improves the solubility of the polysaccharide sulfate produced in water, while at the same time the use of strong sulfating agents, such as chlorosulfonic acid, can be significantly reduced .
  • This is also advantageous because the use of strong sulfating agents, particularly large proportions thereof, can lead to degradation of the polysaccharide chain.
  • the polysaccharide sulfate produced by the process according to the invention is particularly suitable for the production of microcapsules.
  • sulfates such as K 2 SO 4 or Na 2 SC> 4 (instead of the peroxodisulfates), however, these advantages cannot be achieved.
  • Peroxodisulfates are salts of peroxodisulfuric acid, which are used industrially as bleaching and oxidizing agents but also to initiate the polymerization of various alkenes, including styrene, acrylonitrile and fluoroalkenes. The polymerisation is initiated by the homolysis of the peroxodisulphate. It is also known that sodium peroxodisulphate can be used for soil and groundwater remediation, for water and waste water treatment and for etching copper on printed circuit boards. Commonly used peroxydisulfates are potassium and ammonium compounds.
  • a so-called polysaccharide acetate sulphate e.g. cellulose acetate sulphate
  • this mixed ester is soluble in aprotic solvents such as DMF.
  • the synthesis used in the method according to the invention is a quasi-homogeneous synthesis, which means that during the synthesis the polysaccharide is dissolved in the solvent by modifying the polysaccharide to form a derivative which, in contrast to the polysaccharide in the solvent is soluble.
  • the solubility of the polysaccharide acetate sulphate leads to a homogeneous distribution of the substituents along the polymer chain. Such a homogeneous distribution is helpful in dissolving processes.
  • a polysaccharide sulfate obtained by means of quasi-homogeneous synthesis has improved solubility due to the homogeneous distribution of substituents.
  • Such a product could then have an overall degree of substitution DS of, for example, 0.7, but at the same time have areas where the DS is significantly higher and other areas where the DS is significantly lower. Consequently, such products have significantly poorer properties, such. B. poor solubility in water and are therefore less suitable for the production of microcapsules.
  • the polysaccharide sulfates produced using the process according to the invention have a high degree of substitution, a homogeneous distribution of substituents and an advantageous regioselective distribution of substituents (within an AGU or anhydromonosaccharide unit) due to the special preparation.
  • These advantageous properties lead to very good solubility of the polysaccharide sulfate produced in water, which is why the polysaccharide sulfates produced using the process according to the invention are particularly suitable for the production of microcapsules.
  • a preferred variant of the method according to the invention is characterized in that the at least one polysaccharide is selected from the group consisting of cellulose, hemicellulose, chitosan, hyaluronic acid, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, methyl hydroxybutyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl hydroxyethyl cellulose and mixtures thereof .
  • the at least one polysaccharide is particularly preferably cellulose.
  • the at least one polar aprotic solvent is selected from the group consisting of tertiary carboxamides, e.g. dimethylformamide,
  • carbonic acid esters e.g. dimethyl carbonate
  • sulfoxides e.g. dimethyl sulfoxide
  • lactams e.g., N-methyl-2-pyrrolidone, and mixtures thereof.
  • a further preferred variant of the method according to the invention is characterized in that the mixture in step a) is produced in that the at least one polysaccharide in the at least one polar ren aprotic solvent is dispersed.
  • the mixture (or dispersion) obtained in this way is preferably heated before step b) at a temperature in the range from 10° C. to 150° C., preferably from 50° C. to 120° C., and/or for a period of 1 min stirred for 10 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours.
  • the at least one sulfating agent is selected from the group consisting of sulfuric acid, chlorosulfonic acid, SC>3 complexes, sulfamic acid, sulfuryl chloride, and mixtures thereof
  • the at least an acetylating agent is selected from the group consisting of acetic anhydride, acetyl chloride, and mixtures thereof
  • the at least one peroxodisulfate is selected from the group consisting of potassium peroxodisulfate, ammonium peroxodisulfate, sodium peroxodisulfate, and mixtures thereof.
  • the mixture produced in step a) contains a maximum of 3 mol/mol AGU (or anhydromonosaccharide unit), preferably a maximum of 2 mol/mol AGU (or anhydromonosaccharide unit), particularly preferably a maximum of 1 mol/mol AGU (or anhydromonosaccharide unit), particularly preferably a maximum of 0.5 mol/mol AGU (or anhydromonosaccharide unit), of the at least one sulfating agent.
  • a further preferred variant of the method according to the invention is characterized in that in step b) first the at least one sulfating agent and the at least one acetylating agent are added to the mixture and then the at least one peroxodisulfate is added to the mixture.
  • a further preferred variant of the method according to the invention is characterized in that the heat treatment in step b) is carried out at a temperature in the range from -10° C. to 150° C., preferably from 30° C. to 100° C., particularly preferably from 45° C to 80 °C, and/or for a period of 1 min to 10 h, preferably from 30 min to 20 h, particularly preferably from 3 h to 10 h.
  • the at least one polysaccharide acetate sulfate is separated from the mixture in step c) in that the at least one polysaccharide acetate sulfate is precipitated by adding the mixture to a precipitation medium containing at least one alcohol and water and then by a mechanical Separation process, preferably by filtration, is separated.
  • the at least one polysaccharide acetate sulfate is preferably washed once or several times with a washing solution after it has been separated off.
  • a further preferred variant of the method according to the invention is characterized in that in step d) the at least one polysaccharide acetate sulphate is converted to the at least one polysaccharide sulphate by alkaline elimination of the acetate groups.
  • the alkaline cleavage of the acetate groups is preferably achieved by adding an alkaline solution to the at least one polysaccharide acetate sulfate and leaving the resulting mixture for a period of 1 min to 30 h, preferably 1 h to 20 h, particularly preferably 5 h to 15 h, is stirred. It is preferred that after stirring, the mixture is neutralized and the at least one polysaccharide sulfate is separated, washed one or more times, and dried.
  • the present invention also relates to a polysaccharide sulfate which can be produced or is produced using the method according to the invention.
  • the polysaccharide sulfate according to the invention has a special regioselective distribution of substituents (within the individual AGU units or anhydromonosaccharide units), which distinguishes the polysaccharide sulfate according to the invention from already known polysaccharide sulfates.
  • the exact distribution of substituents also depends to a certain extent on the particular polysaccharide used in the preparation, so that no general distribution of substituents is given can, which applies to all polysaccharide sulfates.
  • the erfindungsge Permitted polysaccharide sulfate is characterized by the manufacturing process.
  • the degree of substitution indicates how many OH groups are substituted in the sugar unit (or anhydromonosaccharide unit).
  • the DS value for S OH groups in the glucose unit can be S at most.
  • the degree of substitution is given as a sum parameter, such as when determining heteroatoms such as sulfur and nitrogen by elemental analysis.
  • certain spectroscopic methods such as 13 C-NMR spectroscopy, it may be possible to assign the regioselectivity in the structural unit. In this way it is possible to determine the substitution in positions C6, C2 and CB.
  • the degrees of substitution of the individual C positions can be determined by means of 13 C NMR spectroscopy.
  • the NMR spectrum can be measured here, for example, in DO at 60 °C.
  • the substitution can be quantified by integrating the signals from the 13 C-NMR spectrum and normalizing them to a signal from a carbon atom, eg CI.
  • a preferred embodiment of the polysaccharide sulfate according to the invention is characterized in that the polysaccharide sulfate has a solution viscosity of at least 0.5 mm 2 /s, preferably at least 2 mm 2 /s, in a 1% solution in water, and/or a ( Overall) degree of substitution DS in a range from 0.15 to 1.8, preferably from 0.5 to 1.3 (determined, for example, via the sulfur content of the polysaccharide sulfate determined by means of elemental analysis or via 13 C-NMR spectroscopy). .
  • the solution viscosity can be determined, for example, using DIN 51562-1:1999-01.
  • the degree of substitution DS or total degree of substitution DS indicates the proportion of the C positions where substitution (a hydroxyl group by a sulfate group) can take place, i.e. where there is a hydroxyl group in the original polysaccharide, actually a substitution (the original hydroxyl group by a sulfate group) has taken place.
  • the (overall) degree of substitution DS can have a value in the range from 0 to z, where z corresponds to the number of C-positions in the anhydroglucose unit of the polysaccharide at which substitution (a hydroxyl group by a sulfate group) can take place, ie where there is a hydroxyl group in the original polysaccharide.
  • the anhydroglucose unit of cellulose contains three C-positions at which substitution (a hydroxyl group by a sulfate group) can take place, namely the C2-position, the CB-position and the C6-position. Consequently, in the case of cellulose sulfate, the (overall) degree of substitution DS can assume a value in the range from 0 to 3, with a minimum value of 0 having no substitution at any position and a maximum value of at every C2, C3 and C6 position im Polysaccharide a Substitu tion has taken place.
  • a value of 1.5 for the (total) degree of substitution DS of cellulose sulfate would mean that 50% or half of all possible substitution positions (ie the sum of all C2, C3 and C6 Positions) of the polysaccharide sulfate substitution (of the original hydroxyl group by a sulfate group) has taken place.
  • the (overall) degree of substitution DS does not allow a direct conclusion to be drawn as to how high the degree of substitution is at the individual C positions.
  • a value of 1.5 for the (overall) degree of substitution DS of cellulose sulfate means that there is substitution (of a hydroxyl group by a sulfate group) at all C6 positions, at half of the C2 positions and at no C3 position ) has taken place.
  • a value of 1.5 for the (overall) degree of substitution DS of cellulose sulfate could mean, for example, that there is a substitution ( a hydroxyl group through a sulfate group) has taken place.
  • the degree of substitution DS or total degree of substitution DS can be determined via the sulfur content of the polysaccharide sulfate, it being possible for the sulfur content of the polysaccharide sulfate to be determined by means of elemental analysis.
  • the degree of substitution can be determined via the sulfur content using the following formula (A):
  • Formula (A) DS (M PS x S [%]) / (100 x M s - DM x S [%])
  • Ms is the molar mass of the element to be determined, in this case sulfur
  • MPS is the molar mass Mass of the polysaccharide used is
  • DM is the difference between the molar mass of the new substituent (e.g. SO 3 ) and the leaving group (e.g. H).
  • the degree of substitution DS or the total degree of substitution DS can also be determined by means of 13 C-NMR spectroscopy.
  • the NMR spectrum can be measured in D2O at 60° C., for example.
  • the degree of substitution from the 13 C-NMR spectrum can then be determined by integrating the signals from the 13 C-NMR spectrum and normalizing them to a signal from a carbon atom, for example CI (see, for example, Zhang et al., Polymer , 52 (1), pp. 26-32).
  • 13 C-NMR spectroscopy can also be used in particular to determine the substitution on the individual carbon atoms in the AGU (or the anhydromonosaccharide unit).
  • polysaccharide sulfate according to the invention is characterized in that the polysaccharide sulfate has a degree of substitution DS2 of at least 0.2, preferably at least 0.3, particularly preferably at least 0.4, at the C2 position and/or at the C6 position DS ⁇ a degree of substitution of at most 0.9, preferably at most 0.8, more preferably at most 0.7, most preferably at most 0.6.
  • the degree of substitution of the individual C-positions can be determined by means of 13 C-NMR spectroscopy.
  • the NMR spectrum can be measured in D2O at 60° C., for example.
  • the individual degrees of substitution from the 13 C-NMR spectrum can then be determined by integrating the signals from the 13 C-NMR spectrum and normalizing them to a signal from a carbon atom, e.g. CI (see, e.g., Zhang et al., Polymer, 52 (1), pp. 26-32).
  • a very particularly preferred embodiment of the polysaccharide sulfate according to the invention is characterized in that the polysaccharide sulfate is cellulose sulfate, the cellulose sulfate having a degree of substitution DS2 of at least 0.2, preferably at least 0.3, particularly preferably at least, at the C2 position 0.4, and/or a degree of substitution DS ⁇ at the C6 position of at most 0.9, preferably at most 0.8, particularly preferably at most 0.7, very particularly preferably at most 0.6.
  • the present invention also relates to a polysaccharide sulfate (preferably cellulose sulfate) which has a degree of substitution DS2 of at least 0.2, preferably at least 0.3, particularly preferably at least 0.4, at the C2 position and/or one at the C6 position Degree of substitution DS 6 of at most 0.9, preferably at most 0.8, particularly preferably at most 0.7, very particularly preferably at most 0.6.
  • a polysaccharide sulfate preferably cellulose sulfate
  • degree of substitution DS2 of at least 0.2, preferably at least 0.3, particularly preferably at least 0.4, at the C2 position and/or one at the C6 position
  • Degree of substitution DS 6 of at most 0.9, preferably at most 0.8, particularly preferably at most 0.7, very particularly preferably at most 0.6.
  • the present invention relates to a method for producing microcapsules, in which at least one polysaccharide sulfate is produced using the method according to the invention for producing polysaccharide sulfates, or at least one polysaccharide sulfate according to the invention is provided, and then e) an aqueous solution of the at least one polysaccharide sulfate is produced f) at least one material to be encapsulated is added to the aqueous solution of at least one polysaccharide sulfate, resulting in a suspension, g) at least part of the suspension is dripped, resulting in droplets of the suspension, and h) the droplets of the suspension are dropped into a solution of at least one cationic polymer, the cationic polymer forming a polyelectrolyte complex with the polysaccharide sulfate and thereby the trop be converted into micro capsules in which the material to be encapsulated is encapsulated.
  • a preferred variant of the method according to the invention for the production of microcapsules is characterized in that in the method a) a mixture comprising at least one polysaccharide and at least one polar aprotic solvent is prepared, b) the at least one polysaccharide is converted into at least one polysaccharide ridacetatsulfat by at least a sulphating agent, at least one acetylating agent and at least one peroxodisulphate are added to the mixture and the mixture is then subjected to a temperature treatment, c) the at least one polysaccharide acetate sulphate is separated from the mixture, d) the at least one polysaccharide acetate sulphate is converted into at least one polysaccharide sulphate e ) an aqueous solution of at least one polysaccharide sulfate is produced, f) at least one material to be encapsulated is added to the aqueous solution of at least one polysaccharide
  • a further preferred variant of the method according to the invention is characterized in that the aqueous solution of the at least one polysaccharide sulfate produced in step e) is a 0.5% to 10% solution of the at least one polysaccharide sulfate in water, and/or the at least one material to be encapsulated is a material of biological origin or a material of non-biological origin, and/or in step f) additionally one or more substances selected from the group consisting of carrier materials; additives; solvents, e.g., DMSO; preservatives; Salt; glycerin; and mixtures thereof are added to the aqueous solution of the at least one polysaccharide, and/or the at least one cationic polymer is selected from the group consisting of polyethylenediamine, polypiperazine, polyarginine, polytriethylamine, spermine, polydimethylallylammonium, polydiallyldimethylammonium, polyvinylbenzyltri
  • the at least one material to be encapsulated can be at least one material of biological origin.
  • the at least one material to be encapsulated can also be at least one material of non-biological origin.
  • the at least one material to be encapsulated can be at least one active pharmaceutical ingredient.
  • the at least one material to be encapsulated can be at least one substance that is used as a medicinal substance.
  • the pharmaceutical see active ingredient or drug can be encapsulated in the microcapsule implanted or injected.
  • the at least one material to be encapsulated can also be at least one substance that is neither a pharmaceutical nor a drug.
  • the present invention also relates to a microcapsule comprising at least one encapsulated material and a shell surrounding the at least one encapsulated material, the shell containing a polyelectrolyte complex of at least one cationic polymer and at least one polysaccharide sulfate according to the invention.
  • microcapsule according to the invention can preferably be produced or produced using the method according to the invention for the production of microcapsules.
  • the microcapsule according to the invention preferably has a diameter of from 0.1 ⁇ m to 1,000,000 ⁇ m, particularly preferably from 1 ⁇ m to 10,000 ⁇ m, very particularly preferably from 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the present invention also relates to a microcapsule according to the invention for use as a medicine, for use in a method for implantation or for use in a method for injection.
  • the present invention relates to the use of the microcapsule according to the invention as a medicament, in a method for implantation or in a method for injection.
  • the sulfation was started by adding 4 mL chlorosulfonic acid (1 mol/mol AGU)+70 mL acetic anhydride (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF. A suspension of 8.3 g KSO (0.5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is then added. The synthesis took place at a temperature of 65 °C. After 1-2 hours the polymer will dissolve in the solvent.
  • the polymer or the precipitated product was then stirred in an alkaline solution (8 g NaOH, 16 g, 60.200 ml ethanol) for 12 h to split off the acetate groups. After neutralization with ethanolic acetic acid (pH value adjustment between 6 and 9), three washes each in 300 mL ethanol followed and the washed product was dried in a vacuum drying cabinet.
  • an alkaline solution 8 g NaOH, 16 g, 60.200 ml ethanol
  • the cellulose sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 0.8 (determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 14 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on. Further properties of the cellulose sulfate produced can be found in Table 1.
  • the produced Cellulose sulfate has a degree of substitution DS of 0.30 at the C2 position and a degree of substitution DS 6 of 0.49 at the C6 position.
  • the determination was made by integrating the signals from the 13 C-NMR spectrum and normalizing to a signal from a carbon atom, eg CI (see, for example, Zhang et al., Polymer, 52 (1), pp. 26-32).
  • the 13 C-NMR spectrum thus gives a (total) degree of substitution DS of 0.79, which agrees with the (total) degree of substitution of 0.8 determined via the sulfur content within the scope of the rounding accuracy.
  • the sulfation was started by adding 2 mL chlorosulfonic acid (0.5 mol/mol AGU) + 70 L mL acetic anhydride (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF. A suspension of 14 g (NFU SzOs (1 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is then added. The synthesis took place at a temperature of 75° C. After approx. 1-2 hours, the polymer dissolves in the solvent.
  • the cellulose sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 1.2 (determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 2 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on. Further properties of the cellulose sulfate produced can be found in Table 1.
  • MKC microcrystalline cellulose
  • the sulfation was started by adding 2.5 g sulfuric acid trioxide-pyridine complex (0.5 mol/mol AGU)+70 mL acetic anhydride (12 mol/mol AGU) dissolved in 50 mL DMF. The synthesis took place at a temperature of 60 °C. Then a suspension of 14 g (NFU SzOs (4 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is added. After about 1-2 hours, the polymer dissolves in the solvent.
  • the cellulose sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 0.85 (determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 1 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on. Further properties of the cellulose sulfate produced can be found in Table 1.
  • Example 4
  • the sulfation was started by adding 1.2 ml sulfuric acid (0.7 mol/mol AGU)+70 ml acetic anhydride (12 mol/mol AGU) in 80 ml DMF. Then a suspension of 8.3 g K2S2O8 (0.5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is added. The synthesis took place at a temperature of 50 °C. After about 1-2 hours the polymer dissolves in the solvent
  • the cellulose sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 1.0 (determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 10 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on. Further properties of the cellulose sulfate produced can be found in Table 1.
  • the sulfation was started by adding 2 mL chlorosulfonic acid (0.5 mol/mol AGU)+70 mL acetic anhydride (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF. A suspension of 14 g (NH 4 ) 2 S 2 0s (4 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is then added. The synthesis took place at a temperature of 75 °C. After about 1-2 hours, the polymer dissolves in the solvent.
  • the cellulose sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 1.3 (determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 22 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on. Further properties of the cellulose sulfate produced can be found in Table 1.
  • the sulfation was started by adding 1.2 mL chlorosulfonic acid (0.5 mol/mol AGU)+70 mL acetic anhydride (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF. Then a suspension of 5.4 g K2S2O8 (0.5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF is added. The synthesis took place at a temperature of 55.degree. After about 1-2 hours the polymer dissolves in the solvent.
  • the arabinoxylan sulfate produced in this way has a total degree of substitution DS of 0.9 (determined via the sulfur content of the arabinoxylan sulfate determined by elemental analysis using formula (A)) and a viscosity of 2 mm 2 /s (determined according to DIN 51562-1 :1999-01) on.
  • Table 1 shows other properties of the arabinoxylan sulfate produced.
  • Table 1 Properties of the polysaccharide sulfates produced according to Examples 1 to 6 (viscosity and turbidity were measured in 1% (w/w) solutions).
  • the (overall) degrees of substitution DS s in Table 1 were determined via the sulfur content of the cellulose sulfate determined by means of elemental analysis using formula (A).
  • the (overall) degrees of substitution DS NMR in Table 1 were determined by means of 13 C-NMR spectroscopy (ie by integrating the signals from the 13 C-NMR spectrum and normalizing to a signal of a carbon atom, eg CI; see eg Zhang et al., Polymer, 52 (1), pp. 26-32).
  • the viscosity values in Table 1 were determined according to DIN 51562-1:1999-01.
  • the values for the turbidity in Table 1 were determined using DIN EN ISO 7027-1:2016-11.
  • aqueous solution (1% w/w) is produced from the cellulose sulphate produced in exemplary embodiment 1 by appropriate weighing. After the substance has completely dissolved, a material to be encapsulated is rial added to the aqueous solution of at least one polysaccharide sulfate, resulting in a suspension. The cellulose sulfate solution is then added dropwise to a 1% commercially available polydiallyldimethylammonium chloride solution (polyDADMAC solution). Homogeneous round spherical particles (microcapsules) are obtained. The material to be encapsulated is encapsulated in the microcapsules obtained. The capsules obtained are shown in the photographs in Fig. 5 and Fig. 4.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polysaccharidsulfaten. Im Verfahren wird eine Mischung umfassend mindestens ein Polysaccharid und mindestens ein polares aprotisches Lösungsmittel hergestellt. Das mindestens eine Polysaccharid wird zu mindestens einem Polysaccharidacetatsulfat umgesetzt, indem mindestens ein Sulfatierungsmittel, mindestens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben und die Mischung anschließend einer Temperaturbehandlung unterzogen wird. Das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat wird von der Mischung abgetrennt und zu mindestens einem Polysaccharidsulfat umgesetzt. Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein Polysaccharidsulfat, das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werde kann. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Mikrokapsel sowie ein Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel.

Description

Verfahren zur Herstellung von Polysaccharidsulfaten und Polysaccharidsulfat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Polysac- charidsulfaten. Im Verfahren wird eine Mischung umfassend mindestens ein
Polysaccharid und mindestens ein polares aprotisches Lösungsmittel herge stellt. Das mindestens eine Polysaccharid wird zu mindestens einem Polysac charidacetatsulfat umgesetzt, indem mindestens ein Sulfatierungsmittel, min destens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur Mi- schung hinzugegeben und die Mischung anschließend einerTemperaturbe- handlung unterzogen wird. Das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat wird von der Mischung abgetrennt und zu mindestens einem Polysaccha ridsulfat umgesetzt. Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein Polysaccha ridsulfat, das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werde kann. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Mikrokapsel sowie ein
Verfahren zur Herstellung einer Mikrokapsel. Natrium-Cellulosesulfat ist ein seit langem bekanntes, wasserlösliches Poly mer des Schwefelsäurehalbesters der Cellulose. Mit Hilfe einer wässrigen Lö sung von Natrium-Cellulosesulfat können durch Eintropfen in eine wässrige Lösung kationischer Polymere, wie z. B. Poly-(Dialdimethylammoniumchlorid) (Poly(DADMAC)), entsprechende Polyelektrolytkomplexe gebildet werden. Dadurch können Materialien, wie z.B. Farbstoffe, Aromen aber auch biologi schen Objekte, wie Zellen, Enzyme, Bakterien, verkapselt werden. Natrium- Cellulosesulfat kann gebildet werden durch die Veresterung der Hydro xylgruppen der Cellulose mit einem Sulfatierungsmittel, wie z.B. Schwefelsäu reanhydrid, Schwefelsäure oder deren Derivate und der nachfolgenden Um setzung des aziden Halbesters in ein neutrales Natriumsalz.
Zur Herstellung von Natrium-Cellulosesulfat sind grundsätzlich Verfahren be kannt, bei denen die Sulfatierung in heterogener Phase ohne Auflösung des Polymers (heterogen) oder in homogener Phase entweder unter Auflösung des Polymers (quasihomogen) oder nach vorheriger Auflösung des Polymers (homogen) durchgeführt wird.
Lukanoff et al. (Lukanoff, B. und Dautzenberg, H., Das Papier, 1994, 6, 287- 298) entwickelte ein bekanntes heterogenes Herstellungsverfahren (US 2539 451/ US 2969 355) unter der Verwendung von Schwefelsäure und Propanol als Reaktionsmedium und Sulfatierungsmittel weiter. Für ein solches hetero genes Herstellungsverfahren wird z.B. nach Bohlmann et al. (Chemie Ingenieur Technik, 2021, 74, 359-363) zunächst das Reaktionsmedium aus 96%iger Schwefelsäure und Isopropanol in einem molaren Verhältnis von 1,8:1 herge stellt. Die Sulfatierung der Cellulose erfolgt hierin bei -5 °C über einen Zeit raum von 150 min. Zum Abbruch der Reaktion wird das Reaktionsgemisch von dem gebildeten Celluloseschwefelsäurehalbester mit Alkohol abgetrennt und ausgewaschen. Anschließend wird das gewaschene Produkt mit Natronlauge in das Natriumsalz überführt.
Wesentliche Nachteile dieses heterogenen Sulfatierungsverfahrens von Cellu lose bestehen darin, dass es sich um eine schwer kontrollierbare, exotherme Reaktion in heterogener Phase handelt, die zwangsläufig zu Ungleichmäßig keiten in der Substituentenverteilung entlang und zwischen den Polymerket ten führt und so das Löslichkeitsverhalten der erhaltenen Cellulosesulfate beeinträchtigt.
Ein weiterer gravierender Nachteil des heterogenen Herstellungsverfahrens ist der schnelle und starke Kettenlängenabbau der Cellulose während der fortschreitenden Sulfatierung. Zur Reduzierung des Kettenlängenabbaus der Cellulose wird die Sulfatierungsreaktion, z. B. durch Waschschritte, die hinrei chend Wärme abführen und so einen weiteren Temperaturanstieg vermeiden, abgebrochen. Dennoch gewinnen Diffusions- und Quellprozesse sowie die morphologische Struktur der Cellulose einen wesentlichen Einfluss auf den Reaktionsablauf, da die Reaktion insgesamt unter Erhaltung einer Festkör perstruktur der Cellulose abläuft.
Um vollständige Wasserlöslichkeit der heterogen hergestellten Cellulosesulfa te ohne Abtrennung unlöslicher Anteile im DS-Bereich < 0,8 zu erreichen, wird in DE 4019116 Al eine Voraktivierung der Cellulose vorgeschlagen, wobei al lerdings trotzdem nur sehr niederviskose Produkte mit maximal 8,5 mPas in l%iger wässriger Lösung erhalten werden. Beim Einsatz dieser Cellulosesulfa te zur Herstellung von Symplexmikrokapseln ist zu beobachten, dass nur Mik rokapseln mit sehr geringer mechanischer Festigkeit entstehen.
Nach DE 4021049 können höher viskose Cellulosesulfate aus dem anfallenden Reaktionsprodukt isoliert werden, indem durch zusätzliche Verfahrensschritte die wasserunlöslichen Anteile abgetrennt und die enthaltenen löslichen, aber zu niederviskosen Anteile herausgewaschen werden (vgl. Lukanoff, B. und Dautzenberg, H., Das Papier, 1994, 6, 287-298).
Im Ergebnis führt der heterogene Herstellungsprozess bei Umsetzung der Cel lulose bis zur vollständigen Wasserlöslichkeit zu Produkten mit relativ hohem Substitutionsgrad (mindestens DS = 0,7), einer daraus resultierenden inhomo genen Substituentenverteilung und trotz Einsatz von hochmolekularer Aus gangscellulose zu niederviskosen Natrium-Cellulosesulfat.
Bei der homogenen Sulfatierung von Cellulose wird gewöhnlich ein in organi schen Lösungsmitteln lösliches Cellulosezwischenderivat eingesetzt, wodurch sich der Kettenlängenabbau der Cellulose während der Sulfatierungsreaktion besser unterdrücken lässt. Da die Sulfatierung nach oder unter vollständiger Auflösung der Festkörperstruktur in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel abläuft, wird eine gleichmäßigere Substituentenverteilung erreicht. Das End produkt hat eine höhere Lösungsviskosität und ist zum Teil schon bei DS- Werten von 0,25 vollständig wasserlöslich.
Beispielsweise wurden bei Einsatz von relativ niedermolekularem Cellulose acetat (DS = 2,4; Cuoxam-DP ca. 250) Lösungsviskositäten der synthetisierten Natrium-Cellulosesulfate bis nahe 10 mPas (Messung einer 2 % Lösung in 2N NaOH in einem Ubbelohde-Viskosimeter) erhalten (vgl. DE 4435180).
Wesentliche Nachteile sind die zu niedrigen Polymerisationsgrade der einge setzten, handelsüblichen Celluloseacetate (Cuoxam-DP ca. 200 bis 350), so dass sich daraus nach dem gegenwärtigen Stand der Technik keine Cellulose sulfate höherer Lösungsviskosität als ca. 10 mPas in l%tiger wässriger Lösung hersteilen lassen. Die Einstellung eines entsprechenden Lösungsviskositäts- Bereichs der erhaltenen Natrium-Cellulosesulfate bei gegebenem Ausgangs polymerisationsgrad des Celluoseacetats ist nach wie vor erstrebenswert.
Die Acetosulfatierung von nativer Cellulose als ein Grundprinzip zur Herstel lung von Celluloseacetatsulfat, Celluloseacetat bzw. Cellulosesulfat durch Mischveresterung ist seit langem bekannt. Dabei wurden als Reagenzien fast ausschließlich Schwefelsäuren mit Essigsäureanhydrid in glacialer Essigsäure als Reaktionsmedium eingesetzt (sieh z.B. US 2683143). Anstelle von Schwe felsäure wurde auch Natriumchlorsulfonat eingesetzt (US 2969355). Im Er gebnis der Untersuchungen von Chauvelon et al. (G. Chauvelon, Carbohydrate Research, 2003, 338, 743-750) zur Herstellung wasserlöslicher Cellulose acetatsulfate zeigte sich eine starke Uneinheitlichkeit dieser Heterogenreakti on, so dass das Zielprodukt nur durch Fraktionierung gewonnen werden konn te.
Es ist weiterhin bekannt, dass eine unter Auflösung verlaufende Acetosulfatie rung von Celllose bei Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Reaktions medium möglich ist. Dabei wurden als Reagenzmischung Acetanhydrid / SO3 oder Acetanhydrid / Chlorsulfonsäure (Wagenknecht et al., Das Papier, 1996, 50, 12, 712-720) eingesetzt. Nach alkalischer Abspaltung der instabilen Ace- tylgruppen wurden bis zu DS-Werten von ca. 0,8 ausschließlich in C6-Stellung der Anhydroglucoseeinheit substituierte wasserlösliche Cellulosesulfate erhal ten.
Nachteile der bisher auf diesem Wege synthetisierten Cellulosesulfate beste hen in der Ungleichmäßigkeit bei DS < 0,6, die zu Heterogenitäten in einer wässrigen Lösung und damit zur Unbrauchbarkeit für die Herstellung von Symplexmembranen bzw. stabilen Polyelektrolytkomplexen führt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Cellulosesulfat durch Acetosulfa tierung wird in der EP 1863851 beschrieben. Durch entsprechend definierte Neutralisationsbedingungen wird bei der Fällung der Kettenabbau verhindert, der Polymerisationsgrad und damit verbunden die Lösungsviskosität des nach Aufarbeitung erhaltenen Cellulosesulfats fixiert.
Die Herstellung von Cellulosesulfat nach Lösung in ionischen Flüssigkeiten, wie l-Ethyl-3-methylimidazoliumacetat (EMIMAc) oder l-Butyl-3-methyl- imidazoliumchlorid (BMIMCI) ist in DE 10 2007035 322 beschrieben. Die Er findung macht infolge der hohen Viskosität den Zusatz von Co-Solvenzen wie N,N-Dimethylformamid (DMF) notwendig. Neben diesem erhöhten präparati ven Aufwand ist die Verwendung ionischer Flüssigkeiten als Nachteil zu nen nen. Eine Verwendung der Cellulosesulfate für medizinische und pharmazeu tische Anwendungen ist aufgrund der Nutzung der ionischen Flüssigkeiten nur nach aufwendigem Reinigungsprozess möglich. Außerdem ist derzeit die Ver wendung von ionischen Flüssigkeiten im großtechnischen Maßstab durch de ren hohe Herstellungskosten Grenzen gesetzt.
Ausgehend hiervon war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Ver fahren anzugeben, mit dem Polysaccharidsulfate hergestellt werden können, die sich zur Herstellung von Mikrokapseln eignen. Weiterhin war es die Auf gabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung entsprechen der Mikrokapseln anzugeben.
Diese Aufgabe wird bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung von Polysac charidsulfaten mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1, bezüglich eines Polysaccharidsulfats mit den Merkmalen des Patentanspruchs 11 gelöst, be züglich eines Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln mit den Merkma- len des Anspruchs 14 und bezüglich einer Mikrokapsel mit den Merkmalen des Anspruchs 16 gelöst. Die abhängigen Patentansprüche stellen vorteilhafte Weiterbildungen dar.
Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung von Polysaccha ridsulfaten angegeben, bei welchem a) eine Mischung umfassend mindestens ein Polysaccharid und mindestens ein polares aprotisches Lösungsmittel hergestellt wird, b) das mindestens eine Polysaccharid zu mindestens einem Polysaccha ridacetatsulfat umgesetzt wird, indem mindestens ein Sulfatierungsmittel, mindestens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben und die Mischung anschließend einer Tempera turbehandlung unterzogen wird, c) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat von der Mischung abge trennt wird, und d) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat zu mindestens einem Poly saccharidsulfat umgesetzt wird
In Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst eine Mischung hergestellt, die mindestens ein Polysaccharid, wie z.B. Cellulose, und mindes tens ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, um fasst. Bei der Mischung kann es sich um eine Dispersion handeln. Beispiels weise kann die Mischung dadurch hergestellt werden, dass das mindestens eine Polysaccharid in dem mindestens einen polaren aprotischen Lösungsmit tel dispergiert wird.
In Schritt b) wird das mindestens eine Polysaccharid zu mindestens einem Polysaccharidacetatsulfat umgesetzt, indem mindestens ein Sulfatierungsmit tel, mindestens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur (in Schritt a) hergestellten) Mischung hinzugegeben wird und die Mischung anschließend einer Temperaturbehandlung unterzogen wird. Vorzugsweise werden hierbei zunächst das mindestens eine Sulfatierungsmittel und das mindestens eine Acetylierungsmittel zur Mischung hinzugegeben und danach das mindestens eine Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben. Die Tempe raturbehandlung kann beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 °C bis 150 °C für eine Dauer von 1 min bis 30 h erfolgen. Das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat kann in der Mischung gelöst vorliegen.
In Schritt c) wird das (in Schritt b) hergestellte) mindestens eine Polysaccha ridacetatsulfat von der Mischung abgetrennt. Dies kann beispielsweise dadurch erfolgen, dass das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat durch Zugabe der Mischung zu einem (z.B. mindestens einen Alkohol und Wasser enthaltenden) Fällungsmedium ausgefällt wird und das ausgefällte mindes tens eine Polysaccharidacetatsulfat danach durch ein mechanisches Trennver fahren, z.B. durch Filtration, (von der Mischung und dem Fällungsmedium) abgetrennt wird.
In Schritt d) wird das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat zu mindes tens einem Polysaccharidsulfat umgesetzt. Dies kann beispielsweise durch alkalische Abspaltung der Acetatgruppen erfolgen.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können Polysaccharidsulfate herge stellt werden, die sich besonders gut zur Herstellung von Mikrokapseln eig nen, insbesondere zur Herstellung von Mikrokapseln mittels Vertropfung, bei denen die Hülle einen Polyelektrolytkomplex aus einem kationischen Polymer, wie z.B. poly-(DADMAC), und dem Polysaccharidsulfat umfasst. In solchen Mikrokapseln kann ein zu verkapselndes Material, wie z.B. ein pharmazeuti scher Wirkstoff, eingekapselt werden. In der Folge können solche Mikrokap seln zum Beispiel als Arzneimittel, in Verfahren zur Implantation sowie in Ver fahren zur Injektion eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich besonders durch die Verwen dung von mindestens einem Peroxodisulfat aus. Überaschenderweise zeigte sich, dass durch den Zusatz von Peroxodisulfat bei der Acetosulfatierung von Polysacchariden eine signifikante Erhöhung des Substitutionsgrads und damit eine bessere Löslichkeit des hergestellten Polysaccharidsulfats in Wasser er reicht werden kann, wobei gleichzeitig der Einsatz starker Sulfatierungsmittel, wie z.B. Chlorsulfonsäure, deutlich reduziert werden kann. Dies ist auch des halb vorteilhaft, da die Verwendung von starken Sulfatierungsmitteln, insbe sondere größerer Anteile davon, zu einem Abbau der Polysaccharidkette füh ren kann. Durch die Verwendung des mindestens einen Peroxodisulfats kann somit eine Erhöhung des Substitutionsgrades erreicht werden, ohne dass das Risiko eines Abbaus der Polysaccharidkette erhöht wird. Durch den erhöhten Substitutionsgrad und die damit einhergehende verbesserte Löslichkeit in Wasser ist das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Polysac charidsulfat besonders gut zur Herstellung von Mikro kapseln geeignet. Durch die Verwendung von Sulfaten, wie K2SO4 oder Na2SC>4 (anstelle der Peroxo- disulfate) können diese Vorteile hingegen nicht erreicht werden.
Peroxodisulfate sind Salze der Peroxodischwefelsäure, die technisch als Bleich- und Oxidationsmittel aber auch zur Initiierung der Polymerisation ver schiedener Alkene, einschließlich Styrol, Acrylnitril und Fluoralkenen verwen det werden. Die Polymerisation wird durch die Homolyse des Peroxodisulfats eingeleitet. Bekannt ist auch, dass Natriumperoxodisulfat zur Boden- und Grundwassersanierung, zur Wasser- und Abwasserbehandlung und zum Ätzen von Kupfer auf Leiterplatten eingesetzt werden kann. Häufig verwendete Per- oxidisulfate sind Kalium- und Ammoniumverbindungen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren bildet sich während der Synthese ein soge nanntes Polysaccharidacetatsulfat, z.B. Celluloseacetatsulfat. Dieser Misches ter ist im Gegensatz zum reinen Polysaccharid, z.B. Cellulose, löslich in aproti- schen Lösungsmitteln, wie z.B. DMF. Somit handelt es sich bei der im erfin dungsgemäßen Verfahren angewandten Synthese um eine quasihomogene Synthese, was bedeutet, dass während der Synthese eine Auflösung des Poly saccharids im Lösungsmittel erfolgt, indem eine Modifizierung des Polysac charids zu einem Derivat stattfindet, welches im Gegensatz zum Polysaccharid im Lösungsmittel löslich ist. Die Löslichkeit des Polysaccharidacetatsulfats führt zu einer homogenen Verteilung der Substituenten entlang der Polymer kette. Eine solche homogene Verteilung ist hilfreich bei Löseprozessen. So weist ein mittels quasihomogener Synthese erhaltenes Polysaccharidsulfat aufgrund der homogenen Substituentenverteilung eine verbesserte Löslich keit auf.
Bei der häufig im Stand der Technik angewandten heterogenen Synthese (also Cellulose + Lösungsmittel + Reagenzien = Zwei-Phasen) wird hingegen meist eine inhomogene Verteilung der Substituenten in der Anhydroglucoseeinheit (AGU) (bzw. Anhydromonosaccharideinheit bzw. Zuckereinheit) und entlang der Polysaccharid-Kette erhalten. Zum Beispiel kommt es bei einer heteroge nen Synthese von Cellulosesulfat mit Cellulose und Schwefelsäure in der AGU zu einer inhomogenen Substitution in Position 2, Position S und/oder Position 6. Des Weiteren kann es dazu kommen, dass entlang der Polymerkette einige AGUs zwei- oder gar dreifach substituiert sind und andere AGUs gar nicht. Ein solches Produkt könnte dann in der Folge zwar einen Gesamt- Substitutionsgrad DS von z.B. 0,7 haben, gleichzeitig aber Bereiche aufweisen, wo der DS deutlich höher ist, und andere Bereiche, wo der DS deutlich gerin ger ist. Folglich weisen solche Produkte deutlich schlechtere Eigenschaften, wie z. B. eine schlechtere Löslichkeit in Wasser, auf und sind daher weniger gut geeignet zur Herstellung von Mikro kapseln geeignet.
Bei der homogenen Synthese, bei welcher vor der Synthese eine Lösung des Polysaccharids in einem Lösungsmittel erfolgt, und bei der quasihomogenen Synthese, bei welcher während der Synthese eine Auflösung des Polysaccha rids durch Modifizierung zu einem Derivat erfolgt, gibt es im Stand der Tech nik meist eine homogene Verteilung der Substituenten entlang der Polymer kette und oft eine regioselektive Substitution innerhalb der AGU (bzw. Anhyd- romonosaccharideinheit). So wird bei der Acetosulfatierung häufig zunächst vorwiegend an der C6-Position substituiert.
Im erfindungsgemäßen Verfahren, welches aus einer quasihomogenen Syn these basiert, wird bei der Acetosulfatierung aufgrund der Verwendung des Peroxodisulfats hingegen eine andere regioselektive Substituentenverteilung innerhalb einer AGU (bzw. Anhydromonosaccharideinheit) erhalten. So kann beispielsweise eine Substitution nicht nur vorwiegend an der C6-Position son dern auch zu großen Teilen an der C2-Position erfolgen, sodass zusätzlich zur homogenen Verteilung der Substituenten entlang der Polymerkette auch eine homogenere Verteilung der Substituenten innerhalb einer AGU (bzw. Anhyd romonosaccharideinheit) erhalten wird. Überraschenderweise hat sich ge zeigt, dass die auf die Verwendung des Peroxodisulfats zurückzuführende spe zielle regioselektive Substituentenverteilung sowie die daraus resultierende homogenere Verteilung der Substituenten innerhalb einer AGU (bzw. Anhyd romonosaccharideinheit) zusammen mit der homogenen Verteilung der Sub stituenten entlang der Polymerkette zu einer noch besseren Löslichkeit des hergestellten Polysaccharidsulfats in Wasser führt. Auch aus diesem Grund sind die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polysaccha ridsulfate besonders gut zur Herstellung von Mikro kapseln geeignet.
Gesamt betrachtet weisen die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herge stellten Polysaccharidsulfate aufgrund der speziellen Herstellung einen hohen Substitutionsgrad, eine homogene Substituentenverteilung sowie eine vor teilhafte regioselektive Substituentenverteilung (innerhalb einer AGU bzw. Anhydromonosaccharideinheit) auf. Diese vorteilhaften Eigenschaften führen zu einer sehr guten Löslichkeit der des hergestellten Polysaccharidsulfats in Wasser, weswegen die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Polysaccharidsulfate besonders gut zur Herstellung von Mikrokapseln geeig net sind.
Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zeichnet sich dadurch aus, dass das mindestens eine Polysaccharid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Hemicellulose, Chitosan, Hyaluronsäure, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Methylhydroxybutylcellulose, Ethylhydro- xyethylcellulose, Carboxymethylhydroxyethylcellulose und Mischungen hier von. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem mindestens einen Polysac charid um Cellulose.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfah rens ist das mindestens eine polare aprotische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tertiären Carbonsäureamiden, z.B. Dimethylformamid,
Kohlensäurestern, z.B. Dimethylcarbonat,
Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid,
Lactamen, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon, und Mischungen hiervon.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung in Schritt a) dadurch hergestellt wird, dass das mindestens eine Polysaccharid in dem mindestens einen pola- ren aprotischen Lösungsmittel dispergiert wird. Vorzugsweise wird die so er haltene Mischung (bzw. Dispersion) vor Schritt b) bei einer Temperatur im Bereich von 10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 50 °C bis 120 °C, und/oder für eine Dauer von 1 min bis 10 h, bevorzugt von 30 min bis 5 h, gerührt.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zeich net sich dadurch aus, dass das mindestens eine Sulfatierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, SC>3-Komplexen, Sulfa- minsäure, Sulfurylchlorid, und Mischungen hiervon, und/oder das mindestens eine Acetylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, und Mischungen hier von, und/oder das mindestens eine Peroxodisulfat ausgewählt ist aus der Gruppe beste hend Kaliumperoxodisulfat, Ammoniumperoxodisulfat, Natriumperoxo- disulfat, und Mischungen hiervon.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfah rens enthält die in Schritt a) hergestellte Mischung maximal 3 mol/mol AGU (bzw. Anhydromonosaccharideinheit), bevorzugt maximal 2 mol/mol AGU (bzw. Anhydromonosaccharideinheit), besonders bevorzugt maximal 1 mol/mol AGU (bzw. Anhydromonosaccharideinheit), ganz besonders bevor zugt maximal 0,5 mol/mol AGU (bzw. Anhydromonosaccharideinheit), des mindestens einen Sulfatierungsmittels.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) zunächst das mindestens eine Sul fatierungsmittel und das mindestens eine Acetylierungsmittel zur Mischung hinzugegeben werden und danach das mindestens eine Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben wird.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zeich net sich dadurch aus, dass die Temperaturbehandlung in Schritt b) bei einer Temperatur im Bereich von -10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 30 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt von 45 °C bis 80 °C, und/oder für eine Dauer von 1 min bis BO h, bevorzugt von 30 min bis 20 h, beson ders bevorzugt von 3 h bis 10 h, erfolgt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfah rens wird in Schritt c) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat dadurch von der Mischung abgetrennt, dass das mindestens eine Polysaccha ridacetatsulfat durch Zugabe der Mischung zu einem mindestens einen Alko hol und Wasser enthaltenden Fällungsmedium ausgefällt und danach durch ein mechanisches Trennverfahren, bevorzugt durch Filtration, abgetrennt wird. Vorzugsweise wird das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat nach dem Abtrennen einmal oder mehrmals mit einer Waschlösung gewaschen.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt d) das mindestens eine Polysaccha ridacetatsulfat durch alkalische Abspaltung der Acetatgruppen zu dem min destens einen Polysaccharidsulfat umgesetzt wird. Vorzugsweise wird die al kalische Abspaltung der Acetatgruppen dadurch erreicht, dass das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat mit einer alkalischen Lösung versetzt wird und das so entstandene Gemisch für eine Dauer von 1 min bis 30 h, bevorzugt von 1 h bis 20 h, besonders bevorzugt von 5 h bis 15 h, gerührt wird. Es ist bevor zugt, dass das Gemisch nach dem Rühren neutralisiert und das mindestens eine Polysaccharidsulfat abgetrennt, einmal oder mehrmals gewaschen, und getrocknet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Polysaccharidsulfat, welches mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar oder hergestellt ist.
Aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere der Verwendung des Peroxodisulfats, weist das erfindungsgemäße Polysaccharidsulfat eine spezielle regioselektive Substituentenverteilung (innerhalb der einzelnen AGU-Einheiten bzw. Anhydromonosaccharideinheiten) auf, durch welche sich das erfindungsgemäße Polysaccharidsulfat von bereits bekannten Polysaccha ridsulfaten unterscheidet. Die genaue Substituentenverteilung ist auch zu ge wissem Grade abhängig vom jeweils bei der Herstellung eingesetzten Polysac charid, sodass keine allgemeine Substituentenverteilung angegeben werden kann, die für alle Polysaccharidsulfate gilt. In der Folge ist das erfindungsge mäße Polysaccharidsulfat über das Herstellungsverfahren charakterisiert.
In der Polysaccharidchemie gibt der Substitutionsgrad an, wieviel OH-Gruppen in der Zuckereinheit (bzw. Anhydromonosaccharideinheit) substituiert sind.
Im Fall von Cellulose kann der DS-Wert bei S OH-Gruppen in der Glucoseein heit (bzw. AGU) maximal S sein. In der Regel und in der Abhängigkeit von der Bestimmungsmethode wird der Substitutionsgrad als Summenparameter an gegeben, wie zum Bespiel bei der Bestimmung von Heteroatomen, wie Schwefel und Stickstoff, durch Elementaranalyse. Bei bestimmten spektrosko pischen Methoden, wie z.B. 13C-NMR-Spektroskopie ist eine Zuordnung der Regioselektivität in der Struktureinheit unter Umständen möglich. So kann es gelingen die Substitution in den Positionen C6, C2 und CB zu bestimmen.
Bei Polysaccharidsulfaten können die Substitutionsgrade der einzelnen C- Positionen, z.B. der Substitutionsgrad DS an der C2-Position oder der Substi tutionsgrad DS6 an der C6-Position des Polysaccharidsulfats, mittels 13C-NMR- Spektroskopie ermittelt werden. Die Messung des NMR-Spektrums kann hier bei z.B. in D O bei 60 °C erfolgen. Durch Integration der Signale aus dem 13C- NMR-Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI, kann man die Substitution quantifizieren. Ein solches Vorgehen ist z.B. in Zhang et al.: „Synthesis and spectroscopic analysis of cellulose Sulfates with regulable total degrees of Substitution and sulfation patterns via 13C NMR and FT Ra- man spectroscopy", Polymer, 52 (1), Seite 26-32, beschrieben.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polysaccharidsul fats ist dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharidsulfat eine Lösungsviskosität von mindestens 0,5 mm2/s, bevorzugt von mindes tens 2 mm2/s, in einer l%igen Lösung in Wasser, und/oder einen (Gesamt-)Substitutionsgrad DS in einem Bereich von 0,15 bis 1,8, bevorzugt von 0,5 bis 1,3, (z.B. ermittelt über den mittels Elementaranaly se bestimmten Schwefelgehalt des Polysaccharidsulfats oder über 13C- NMR-Spektroskopie), aufweist. Die Lösungsviskosität kann beispielsweise bestimmt werden mittels DIN 51562-1:1999-01.
Der Substitutionsgrad DS bzw. Gesamtsubstitutionsgrad DS gibt an zu wel chem Anteil an den C-Positionen an denen eine Substitution (einer Hydro xylgruppe durch eine Sulfatgruppe) stattfinden kann, d.h. an denen sich im ursprünglichen Polysaccharid eine Hydroxylgruppe befindet, auch tatsächlich eine Substitution (der ursprünglichen Hydroxylgruppe durch eine Sulfatgrup pe) stattgefunden hat. Der (Gesamt-)Substitutionsgrad DS kann einen Wert im Bereich von 0 bis z annehmen, wobei z hierbei der Anzahl an C-Positionen in der Anhydroglucoseeinheit des Polysaccharids entspricht, an denen eine Sub stitution (einer Hydroxylgruppe durch eine Sulfatgruppe) stattfinden kann, d.h. an denen sich im ursprünglichen Polysaccharid eine Hydroxylgruppe be findet. Beispielsweise enthält die Anhydroglucoseeinheit von Cellulose drei C- Positionen an denen eine Substitution (einer Hydroxylgruppe durch eine Sul fatgruppe) stattfinden kann, nämlich die C2-Position, die CB-Position und die C6-Position. Folglich kann bei Cellulosesulfat der (Gesamt-)Substitutionsgrad DS einen Wert im Bereich von 0 bis 3 annehmen, wobei beim Mindestwert von 0 an keiner Position eine Substitution stattgefunden hat und beim Maxi malwert von an jeder C2-, C3- und C6-Position im Polysaccharid eine Substitu tion stattgefunden hat. Zum Beispiel würde ein Wert von 1,5 für den (Ge- samt-)Substitutionsgrad DS von Cellulosesulfat bedeuten, dass an 50 % bzw. an der Hälfte aller möglichen Substitutions-Positionen (d.h. die Summe aller C2-, C3- und C6-Positionen) des Polysaccharidsulfats eine Substitution (der ursprünglichen Hydroxylgruppe durch eine Sulfatgruppe) stattgefunden hat. Hierbei lässt der (Gesamt-)Substitutionsgrad DS keinen direkten Schluss zu, wie hoch der Substitutionsgrad an den einzelnen C-Positionen ist. So kann ein Wert von 1,5 für den (Gesamt-)Substitutionsgrad DS von Cellulosesulfat bei spielsweise bedeuten, dass an allen C6-Positionen, an der Hälfte der C2- Positionen und an keiner C3-Position eine Substitution (einer Hydroxylgruppe durch eine Sulfatgruppe) stattgefunden hat. Alternativ könnte ein Wert von 1,5 für den (Gesamt-)Substitutionsgrad DS von Cellulosesulfat beispielsweise aber auch bedeuten, dass an der Hälfte der C6-Positionen, an der Hälfte der C2-Positionen und an der Hälfte der C3-Position eine Substitution (einer Hyd roxylgruppe durch eine Sulfatgruppe) stattgefunden hat. Der Substitutionsgrad DS bzw. Gesamtsubstitutionsgrad DS kann über den Schwefelgehalt des Polysaccharidsulfats ermittelt werden, wobei die Bestim mung des Schwefelgehalts des Polysaccharidsulfats mittels Elementaranalyse erfolgen kann. Die Ermittlung des Substitutionsgrades über den Schwefelgeh alt kann mithilfe der folgenden Formel (A) erfolgen:
Formel (A) DS = (MPS x S [%]) / (100 x Ms - DM x S [%]) wobei Ms die molare Masse des zu bestimmenden Elements, in diesem Fall des Schwefels, ist, MPS die molare Masse des verwendeten Polysaccharids ist, und DM die Differenz zwischen der molaren Masse des neuen Substituenten (z.B. SO3 ) und der Abgangsgruppe (z.B. H) ist. Eine solche Bestimmung des Substitutionsgrades ist beispielsweise auch beschrieben in Rohowsky et al., Carbohydr. Polymers, 2016, 142, 56-62.
Alternativ kann der Substitutionsgrad DS bzw. Gesamtsubstitutionsgrad DS auch mittels 13C-NMR-Spektroskopie ermittelt werden. Die Messung des NMR-Spektrums kann hierbei z.B. in D2O bei 60 °C erfolgen. Die Bestimmung des Substitutionsgrads aus dem 13C-NMR-Spektrum kann dann durch Integra tion der Signale aus dem 13C-NMR-Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI, erfolgen (siehe z.B. Zhang et al., Polymer, 52 (1), S. 26- 32). Durch 13C-NMR-Spektroskopie lässt sich insbesondere auch die Substitu tion an den einzelnen C-Atomen in der AGU (bzw. der Anhydromonosacchari- deinheit) bestimmen.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polysac charidsulfats zeichnet sich dadurch aus, dass das Polysaccharidsulfat an der C2-Position einen Substitutionsgrad DS2 von mindestens 0,2, bevorzugt min destens 0,3, besonders bevorzugt mindestens 0,4, aufweist und/oder an der C6-Position einen Substitutionsgrad DSÖ von höchstens 0,9, bevorzugt höchs tens 0,8, besonders bevorzugt höchstens 0,7, ganz besonders bevorzugt höchstens 0,6, aufweist.
Der Substitutionsgrad der einzelnen C-Positionen, z.B. der Substitutionsgrad DS2 an der C2-Position und der Substitutionsgrad DS6 an der C6-Position des Polysaccharidsulfats, kann ermittelt werden mittels 13C-NMR-Spektroskopie. Die Messung des NMR-Spektrums kann hierbei z.B. in D2O bei 60 °C erfolgen. Die Bestimmung der einzelnen Substitutionsgrade aus dem 13C-NMR- Spektrum kann dann durch Integration der Signale aus dem 13C-NMR- Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI, erfolgen (sie he z.B. Zhang et al., Polymer, 52 (1), S. 26-32).
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Polysaccharidsulfats ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Poly saccharidsulfat um Cellulosesulfat handelt, wobei das Cellulosesulfat an der C2-Position einen Substitutionsgrad DS2 von mindestens 0,2, bevorzugt min destens 0,3, besonders bevorzugt mindestens 0,4, aufweist und/oder an der C6-Position einen Substitutionsgrad DSÖ von höchstens 0,9, bevorzugt höchs tens 0,8, besonders bevorzugt höchstens 0,7, ganz besonders bevorzugt höchstens 0,6, aufweist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Polysaccharidsulfat (vorzugsweise Cellulosesulfat), welches an der C2-Position einen Substitutionsgrad DS2 von mindestens 0,2, bevorzugt mindestens 0,3, besonders bevorzugt mindestens 0,4, aufweist und/oder an der C6-Position einen Substitutionsgrad DS6 von höchstens 0,9, bevorzugt höchstens 0,8, besonders bevorzugt höchstens 0,7, ganz besonders bevorzugt höchstens 0,6, aufweist.
Im Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei welchem mindestens ein Polysaccharidsulfat mit dem erfindungsgemäßen Verfah ren zur Herstellung von Polysaccharidsulfaten hergestellt wird, oder mindestens ein erfindungsgemäßes Polysaccharidsulfat bereitgestellt wird, und danach e) eine wässrige Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats herge stellt wird, f) mindestens ein zu verkapselndes Material zur wässrigen Lösung des min destens einen Polysaccharidsulfats gegeben wird, wodurch eine Suspensi on entsteht, g) eine Vertropfung zumindest eines Teils der Suspension durchgeführt wird, wodurch Tropfen der Suspension entstehen, und h) die Tropfen der Suspension in eine Lösung mindestens eines kationischen Polymers getropft werden, wobei das kationische Polymer mit dem Poly saccharidsulfat einen Polyelektrolytkomplex bildet und dadurch die Trop fen in Mikro kapseln umgewandelt werden, in denen das zu verkapselnde Material eingekapselt ist.
Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Mikrokapseln ist dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahren a) eine Mischung umfassend mindestens ein Polysaccharid und mindestens ein polares aprotisches Lösungsmittel hergestellt wird, b) das mindestens eine Polysaccharid zu mindestens einem Polysaccha ridacetatsulfat umgesetzt wird, indem mindestens ein Sulfatierungsmittel, mindestens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben und die Mischung anschließend einer Tempera turbehandlung unterzogen wird, c) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat von der Mischung abge trennt wird, d) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat zu mindestens einem Poly saccharidsulfat umgesetzt wird e) eine wässrige Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats herge stellt wird, f) mindestens ein zu verkapselndes Material zur wässrigen Lösung des min destens einen Polysaccharidsulfats gegeben wird, wodurch eine Suspensi on entsteht, g) eine Vertropfung zumindest eines Teils der Suspension durchgeführt wird, wodurch Tropfen der Suspension entstehen, und h) die Tropfen der Suspension in eine Lösung mindestens eines kationischen Polymers getropft werden, wobei das kationische Polymer mit dem Poly saccharidsulfat einen Polyelektrolytkomplex bildet und dadurch die Trop fen in Mikrokapseln umgewandelt werden, in denen das zu verkapselnde Material eingekapselt ist. Vorzugsweise haben die hergestellten Mikrokapseln einen Durchmesser von 0,1 pm bis 1000000 miti, besonders bevorzugt von 1 pm bis 10000 pm, ganz besonders bevorzugt von 10 pm bis 1000 pm.
Eine weitere bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens zeich net sich dadurch aus, dass es sich bei der in Schritt e) hergestellten wässrigen Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats um eine 0,5%ige bis 10%ige Lösung des min destens einen Polysaccharidsulfats in Wasser handelt, und/oder das mindestens eine zu verkapselnde Material ein Material biologischen Ursprungs oder ein Material nicht-biologischen Ursprungs ist, und/oder in Schritt f) zusätzlich ein oder mehrere Stoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien; Additiven; Lösungsmittelen, z.B. DMSO; Konservierungsmitteln; Salzen; Glycerin; und Mischungen hiervon zur wässrigen Lösung des mindestens einen Polysaccharids gegeben wird, und/oder das mindestens eine kationische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylendiamin, Polypiperazin, Polyarginin, Polytriethyl- amin, Spermin, Polydimethylallylammonium, Polydiallyldimethylammoni- um, Polyvinylbenzyltrimethylammonium, kationischen Chitosanen, Deriva ten von kationischen Chitosanen, und Mischungen hiervon, und/oder es sich bei der Lösung des mindestens einen kationischen Polymers um eine wässrige Lösung des mindestens einen kationischen Polymers han delt.
Bei dem mindestens einen zu verkapselnden Material kann es sich um ein mindestens ein Material biologischen Ursprungs handeln. Alternativ kann es sich bei dem mindestens einen zu verkapselnden Material aber auch um min destens ein Material nicht-biologischen Ursprungs handeln. Beispielsweise kann es sich bei dem mindestens einen zu verkapselnden Material um min destens einen pharmazeutischen Wirkstoff handeln. Beispielsweise kann es sich bei dem mindestens einen zu verkapselnden Material um mindestens einen Stoff handeln der als Arzneistoff eingesetzt werden. Der pharmazeuti- sehe Wirkstoff bzw. der Arzneistoff kann eingekapselt in der Mikrokapsel im plantiert oder injiziert werden.
Alternativ kann es sich bei dem mindestens einen zu verkapselnden Material auch um mindestens einen Stoff handeln, der kein pharmazeutischer und kein Arzneistoff ist.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Mikrokapsel, umfas send mindestens ein verkapseltes Material und eine das mindestens eine ver kapselte Material umgebende Hülle, wobei die Hülle einen Polyelektrolyt komplex aus mindestens einem kationischen Polymer und mindestens einem erfindungsgemäßen Polysaccharidsulfat enthält.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Mikrokapsel mit dem erfindungsge mäßen Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln herstellbar oder herge stellt.
Vorzugsweise hat die erfindungsgemäße Mikrokapsel einen Durchmesser von 0,1 pm bis 1000000 miti, besonders bevorzugt von 1 pm bis 10000 pm, ganz besonders bevorzugt von 10 pm bis 1000 pm.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine erfindungsgemäße Mikrokapsel zur Verwendung als Arzneimittel, zur Verwendung in einem Verfahren zur Implantation oder zur Verwendung in einem Verfahren zur Injektion.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsge mäßen Mikrokapsel als Arzneimittel, in einem Verfahren zur Implantation o- der in einem Verfahren zur Injektion.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Figuren und Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf die speziell dargestellten Parameter zu beschränken. Ausführungsbeispiel 1
5 g (atro) einer Cellulose (Baumwolle-Unters) werden in 150 mL N,N- Dimethylformamid (DMF) dispergiert und 2 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 4 mL Chlorsulfonsäure (1 mol/mol AGU) + 70 mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) in 80 ml DMF gestartet. Anschließend wird eine Suspension von 8,3 g K S O (0,5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Die Synthese erfolgte bei einer Temperatur von 65 °C. Nach 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lösungsmittel.
Nach 5 Stunden erfolgte die Fällung unter ständigem Rühren durch langsames Gießen der Polymerlösung (innerhalb von 10 min) in ein raumtemperiertes Fällungsmedium, welches sich aus 21 g Natriumhydroxid (NaOH), 42 g H O und 10 g Natriumacetat aufgefüllt auf 750 mL Ethanol zusammensetzte. Nach abgeschlossener Fällung wurde noch 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde filtriert und dreimal mit je 300 mL einer Waschlösung, bestehend aus 4 % (w/w) Natriumacetat in Ethanol-Wasser-Gemisch (1:1, w/w), gewaschen. An schließend wurde das Polymer bzw. das Fällungsprodukt in eine alkalische Lösung (8 g NaOH, 16 g 60,200 mL Ethanol) zur Abspaltung der Acetatgruppen 12 h gerührt. Nach Neutralisation mit ethanolischer Essigsäure (pH-Wert- Einstellung zwischen 6 und 9) folgten drei Wäschen in je 300 mL Ethanol und das gewaschene Produkt wurde in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Das auf diese Weise hergestellte Cellulosesulfat weist einen Gesamtsubstitu tionsgrad DS von 0,8 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimm ten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 14 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562-1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Cellulosesulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Zudem wurde vom hergestellten Cellulosesulfat ein 13C-NMR-Spektrum in D O bei einer Temperatur von 60 °C aufgenommen. Das erhaltene Spektrum ist in Fig. 1 gezeigt.
Aus dem 13C-NMR-Spektrum konnte bestimmt werden, dass das hergestellte Cellulosesulfat an der C2-Position einen Substitutionsgrad DS von 0,30 auf weist und an der C6-Position einen Substitutionsgrad DS6 von 0,49 aufweist. Die Bestimmung erfolgte durch Integration der Signale aus dem 13C-NMR- Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI, (siehe z.B. Zhang et al., Polymer, 52 (1), S. 26-32). Aus dem 13C-NMR-Spektrum ergibt sich somit ein (Gesamt-)Substitutionsgrad DS von 0,79, der mit dem über den Schwefelgehalt ermittelten (Gesamt-)Substitutionsgrad von 0,8 im Rahmen der Rundungsgenauigkeit übereinstimmt.
Ausführungsbeispiel 2
5 g (atro) einer Cellulose (Baumwolle-Unters) werden in 150 mL N,N- Dimethylformamid (DMF) dispergiert und 2 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 2 mL Chlorsulfonsäure (0,5 mol/mol AGU) + 70 L mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF gestartet. Anschließend wird eine Suspension von 14g (NFU SzOs (1 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Die Synthese erfolgte bei einer Temperatur von 75 °C. Nach ca. 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lö sungsmittel.
Nach 6 Stunden erfolgte die Fällung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 be schrieben.
Das auf diese Weise hergestellte Cellulosesulfat weist einen Gesamtsubstitu tionsgrad DS von 1,2 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimm ten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 2 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562-1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Cellulosesulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Zudem wurde vom hergestellten Cellulosesulfat ein 13C-NMR-Spektrum in D O bei einer Temperatur von 60 °C aufgenommen. Das erhaltene Spektrum ist in Fig. 2 gezeigt. Aus dem 13C-NMR-Spektrum konnte bestimmt werden, dass das hergestellte Cellulosesulfat an der C2-Position einen Substitutionsgrad DS2 von 0,35 auf weist und an der C6-Position einen Substitutionsgrad DS6 von 0,77 aufweist. Die Bestimmung erfolgte durch Integration der Signale aus dem 13C-NMR- Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI, (siehe z.B. Zhang et al., Polymer, 52 (1), S. 26-32). Aus dem 13C-NMR-Spektrum ergibt sich somit ein (Gesamt-)Substitutionsgrad DS von 1,12, der mit dem über den Schwefelgehalt ermittelten (Gesamt-)Substitutionsgrad von 1,2 im Rahmen der Rundungsgenauigkeit nahezu übereinstimmt.
Ausführungsbeispiel 3
5 g (atro) einer mikrokristallinen Cellulose (MKC) wurden in 150 ml DMF dis pergiert und 3 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 2,5 g Schwefelsäuretrioxid- Pyridin-Komplex (0,5 mol/mol AGU) + 70 mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) gelöst in 50 mL DMF gestartet. Die Synthese erfolgte bei einer Tempera tur von 60 °C. Anschließend wird eine Suspension von 14 g (NFU SzOs (4 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Nach ca. 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lösungsmittel.
Nach 4 Stunden erfolgte die Fällung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 be schrieben.
Das auf diese Weise hergestellte Cellulosesulfat weist einen Gesamtsubstitu tionsgrad DS von 0,85 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimm ten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 1 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562-1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Cellulosesulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen. Ausführungsbeispiel 4
5 g (atro) einer Cellulose (Fichten-Pulp) wurde in 150 ml DMF dispergiert und 3 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 1,2 ml Schwefelsäure (0,7 mol/mol AGU) + 70 mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF gestartet. Anschließend wird eine Suspension von 8,3 g K2S2O8 (0,5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Die Synthese erfolgte bei einer Temperatur von 50 °C. Nach ca. 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lösungsmittel
Nach 8 Stunden erfolgte die Fällung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 be schrieben.
Das auf diese Weise hergestellte Cellulosesulfat weist einen Gesamtsubstitu tionsgrad DS von 1,0 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimm ten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 10 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562-1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Cellulosesulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Ausführungsbeispiel 5
5 g (atro) einer Cellulose (Eukalyptus-Pulp) wurden in 150 ml DMF dispergiert und 3 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 2 mL Chlorsulfonsäure (0,5 mol/mol AGU) + 70 mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF gestartet. Anschließend wird eine Suspension von 14 g (NH4)2S20s (4 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Die Synthese erfolgte bei einer Temperatur von 75 °C. Nach ca. 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lö sungsmittel.
Nach 6 Stunden erfolgte die Fällung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 be schrieben. Das auf diese Weise hergestellte Cellulosesulfat weist einen Gesamtsubstitu tionsgrad DS von 1,3 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimm ten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 22 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562-1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Cellulosesulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen.
Ausführungsbeispiel 6
5 g (atro) einer Arabinoxylans (Birke) wurden in 150 ml DMF dispergiert und 3 Stunden bei 85 °C gerührt.
Die Sulfatierung wurde durch die Zugabe von 1,2 mL Chlorsulfonsäure (0,5 mol/mol AGU) + 70 mL Essigsäureanhydrid (12 mol/mol AGU) in 80 mL DMF gestartet. Anschließend wird eine Suspension von 5,4 g K2S2O8 (0,5 mol/mol AGU) in 50 mL DMF dazugegeben. Die Synthese erfolgte bei ei ner Temperatur von 55 °C. Nach ca. 1-2 Stunden löst sich das Polymer in dem Lösungsmittel.
Nach 6 Stunden erfolgte die Fällung und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 be schrieben. Die letzten Waschschritte erfolgten jedoch mit Hilfe eines Dialyse- schlauchs.
Das auf diese Weise hergestellte Arabinoxylansulfat weist einen Gesamtsub stitutionsgrad DS von 0,9 (ermittelt über den mittels Elementaranalyse be stimmten Schwefelgehalt des Arabinoxylansulfats unter Verwendung von Formel (A)) sowie eine Viskosität von 2 mm2/s (bestimmt gemäß DIN 51562- 1:1999-01) auf. Weitere Eigenschaften des hergestellten Arabinoxylansulfats sind Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 1: Eigenschaften der gemäß den Ausführungsbeispielen 1 bis 6 hergestellten Polysaccharidsulfate (Viskosität und Trübung wurden in l%igen (w/w) Lösungen gemessen).
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Die (Gesamt-)Substitutionsgrade DSs in Tabelle 1 wurden ermittelt über den mittels Elementaranalyse bestimmten Schwefelgehalt des Cellulosesulfats unter Verwendung von Formel (A). Die (Gesamt-)Substitutionsgrade DSNMR in Tabelle 1 wurden ermittelt mittels 13C-NMR-Spektroskopie (d.h. durch In tegration der Signale aus dem 13C-NMR-Spektrum und Normierung auf ein Signal eines C-Atoms, z.B. CI; siehe z.B. Zhang et al., Polymer, 52 (1), S. 26-32). Die Werte für die Viskosität in Tabelle 1 wurden bestimmt gemäß DIN 51562- 1:1999-01. Die Werte für die Trübung in Tabelle 1 wurden bestimmt mittels DIN EN ISO 7027-1:2016-11.
Mit allen gemäß den Ausführungsbeispielen 1 bis 6 hergestellten Polysaccha ridsulfaten konnten erfolgreich Mikrokapseln hergestellt werden. Mit dem in Ausführungsbeispiel 6 erhaltenen Polysaccharidsulfat konnten nur unförmige Mikrokapseln erhalten werden.
Ausführungsbeispiel 7
Aus dem in Ausführungsbeispiel 1 hergestellten Cellulosesulfat wird eine wässrige Lösung (1% w/w) durch entsprechende Einwaage hergestellt. Nach dem sich die Substanz vollständig gelöst hat, wird ein zu verkapselndes Mate- rial zur wässrigen Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats gegeben, wodurch eine Suspension entsteht. Anschließend wird die Cellulosesulfatlö sung in eine l%ige kommerziell erhältliche Polydiallyldimethylammonium- chlorid-Lösung (PolyDADMAC-Lösung) getropft. Es werden homogene runde sphärische Partikel (Mikrokapseln) erhalten. In die erhaltenen Mikrokapseln ist das zu verkapselnde Material eingekapselt. Die erhaltenen Kapseln sind auf den fotographischen Aufnahmen in Fig. S und Fig. 4 abgebildet.

Claims

FRAUNHOFER-GESELLSCHAFT...e.V. 219PCT 0490 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Polysaccharidsulfaten, bei welchem a) eine Mischung umfassend mindestens ein Polysaccharid und min destens ein polares aprotisches Lösungsmittel hergestellt wird, b) das mindestens eine Polysaccharid zu mindestens einem Polysac charidacetatsulfat umgesetzt wird, indem mindestens ein Sulfatie rungsmittel, mindestens ein Acetylierungsmittel und mindestens ein Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben und die Mischung anschließend einerTemperaturbehandlung unterzogen wird, c) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat von der Mischung abgetrennt wird, und d) das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat zu mindestens ei nem Polysaccharidsulfat umgesetzt wird.
2. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass das mindestens eine Polysaccharid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cellulose, Hemicellulose, Chitosan, Hyalur onsäure, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydro- xyethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Methylhydro- xybutylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Carboxymethylhydro- xyethylcellulose und Mischungen hiervon.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das mindestens eine polare aprotische Lösungsmit tel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tertiären Carbonsäureamiden, z.B. Dimethylformamid,
Kohlensäurestern, z.B. Dimethylcarbonat,
Sulfoxiden, z.B. Dimethylsulfoxid,
Lactamen, z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon, und Mischungen hiervon.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Mischung in Schritt a) dadurch hergestellt wird, dass das mindestens eine Polysaccharid in dem mindestens einen pola ren aprotischen Lösungsmittel dispergiert wird, wobei vorzugsweise die so erhaltene Mischung vor Schritt b) bei einer Temperatur im Be reich von 10 °C bis 150 °C, bevorzugt von 50 °C bis 120 °C, für eine Dauer von 1 min bis 10 h, bevorzugt von 30 min bis 5 h, gerührt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das mindestens eine Sulfatierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure, SO3- Komplexen, Sulfaminsäure, Sulfurylchlorid, und Mischungen hier von, und/oder das mindestens eine Acetylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, und Mi schungen hiervon, und/oder das mindestens eine Peroxodisulfat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend Kaliumperoxodisulfat, Ammoniumperoxodisulfat, Natri- umperoxodisulfat, und Mischungen hiervon.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass in Schritt b) zunächst das mindestens eine Sulfatie rungsmittel und das mindestens eine Acetylierungsmittel zur Mischung hinzugegeben werden und danach das mindestens eine Peroxodisulfat zur Mischung hinzugegeben wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Temperaturbehandlung in Schritt b) bei einer Temperatur im Bereich von -10 °C bis 150 °C, bevorzugt von BO °C bis 100 °C, besonders bevorzugt von 45 °C bis 80 °C, und/oder für eine Dauer von 1 min bis 30 h, bevorzugt von 30 min bis 20 h, besonders bevorzugt von 3 h bis 10 h, erfolgt.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass in Schritt c) das mindestens eine Polysaccha ridacetatsulfat dadurch von der Mischung abgetrennt wird, dass das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat durch Zugabe der Mischung zu einem mindestens einen Alkohol und Wasser enthaltenden Fäl lungsmedium ausgefällt und danach durch ein mechanisches Trennver fahren, bevorzugt durch Filtration, abgetrennt wird, wobei vorzugswei se das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat nach dem Abtrennen einmal oder mehrmals mit einer Waschlösung gewaschen wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass in Schritt d) das mindestens eine Polysaccha ridacetatsulfat durch alkalische Abspaltung der Acetatgruppen zu dem mindestens einen Polysaccharidsulfat umgesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die alkali sche Abspaltung der Acetatgruppen dadurch erreicht wird, dass das mindestens eine Polysaccharidacetatsulfat mit einer alkalischen Lö sung versetzt wird und das so entstandene Gemisch für eine Dauer von 1 min bis 30 h, bevorzugt von 1 h bis 20 h, besonders bevorzugt von
5 h bis 15 h, gerührt wird, wobei vorzugsweise das Gemisch nach dem Rühren neutralisiert und das mindestens eine Polysaccharidsulfat ab getrennt, einmal oder mehrmals gewaschen, und getrocknet wird.
11. Polysaccharidsulfat herstellbar oder hergestellt mit einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Polysaccharidsulfat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharidsulfat eine Lösungsviskosität von mindestens 0,5 mm2/s, bevorzugt von mindestens 2 mm2/s, in einer l%igen Lösung in Wasser, und/oder einen Substitutionsgrad DS in einem Bereich von 0,15 bis 1,8, be vorzugt von 0,5 bis 1,3, aufweist.
13. Polysaccharidsulfat nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeich net, dass das Polysaccharidsulfat an der C2-Position einen Substituti onsgrad DS2 von mindestens 0,2, bevorzugt mindestens 0,3, besonders bevorzugt mindestens 0,4, aufweist und/oder an der C6-Position einen Substitutionsgrad DSÖ von höchstens 0,9, bevorzugt höchstens 0,8, be sonders bevorzugt höchstens 0,7, ganz besonders bevorzugt höchstens 0,6, aufweist.
14. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, bei welchem mindestens ein Polysaccharidsulfat mit einem Verfahren gemäß einem der Ansprü che 1 bis 10 hergestellt wird, oder mindestens ein Polysaccharidsulfat gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 bereitgestellt wird, und danach e) eine wässrige Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats hergestellt wird, f) mindestens ein zu verkapselndes Material zur wässrigen Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats gegeben wird, wodurch eine Suspension entsteht, g) eine Vertropfung zumindest eines Teils der Suspension durchge führt wird, wodurch Tropfen der Suspension entstehen, und h) die Tropfen der Suspension in eine Lösung mindestens eines kati onischen Polymers getropft werden, wobei das kationische Poly mer mit dem Polysaccharidsulfat einen Polyelektrolytkomplex bil det und dadurch die Tropfen in Mikrokapseln umgewandelt wer den, in denen das zu verkapselnde Material eingekapselt ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der in Schritt e) hergestellten wässrigen Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats um eine 0,5%ige bis 10%ige Lösung des mindestens einen Polysaccharidsulfats in Wasser han delt, und/oder das mindestens eine zu verkapselnde Material ein Material biologi schen Ursprungs oder ein Material nicht-biologischen Ursprungs ist, und/oder in Schritt f) zusätzlich ein oder mehrere Stoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien; Additiven; Lösungsmitte len, z.B. DMSO; Konservierungsmitteln; Salzen; Glycerin; und Mi schungen hiervon zur wässrigen Lösung des mindestens einen Po lysaccharids gegeben wird, und/oder das mindestens eine kationische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylendiamin, Polypiperazin, Polyargi- nin, Polytriethylamin, Spermin, Polydimethylallylammonium, Poly- diallyldimethylammonium, Polyvinylbenzyltrimethylammonium, kationischen Chitosanen, Derivaten von kationischen Chitosanen, und Mischungen hiervon, und/oder es sich bei der Lösung des mindestens einen kationischen Polymers um eine wässrige Lösung des mindestens einen kationischen Poly mers handelt.
16. Mikrokapsel, umfassend mindestens ein verkapseltes Material und eine das mindestens eine verkapselte Material umgebende Hülle, wo bei die Hülle einen Polyelektrolytkomplex aus mindestens einem kati onischen Polymer und mindestens einem Polysaccharidsulfat gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13 enthält.
17. Mikrokapsel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Mik rokapsel mit einem Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15 herstellbar oder hergestellt ist.
18. Mikrokapsel nach Anspruch 16 oder 17 zur Verwendung als Arzneimit tel, zur Verwendung in einem Verfahren zur Implantation oder zur Verwendung in einem Verfahren zur Injektion.
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