KR20240022613A - 이중 항체 조합 및 이의 용도 - Google Patents

이중 항체 조합 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240022613A
KR20240022613A KR1020247001715A KR20247001715A KR20240022613A KR 20240022613 A KR20240022613 A KR 20240022613A KR 1020247001715 A KR1020247001715 A KR 1020247001715A KR 20247001715 A KR20247001715 A KR 20247001715A KR 20240022613 A KR20240022613 A KR 20240022613A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
seq
ser
amino acid
val
gly
Prior art date
Application number
KR1020247001715A
Other languages
English (en)
Inventor
시아오동 우
천 종
팡팡 두
거즈 지아
용치앙 왕
레이 스
윈 허
이핑 롱
Original Assignee
하버 바이오메드 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하버 바이오메드 (상하이) 컴퍼니 리미티드 filed Critical 하버 바이오메드 (상하이) 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20240022613A publication Critical patent/KR20240022613A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

이중 항체 조합 및 이의 용도를 제공하고, 상기 이중 항체 조합은 이중특이적 항체 I과 이중항체 II를 포함하며, 상기 이중항체 I는 CD3을 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인을 포함하고, 상기 이중특이적 항체 II는 4-1BB를 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인을 포함한다. 또한 이를 함유하는 약학 조성물, 키트, 약물 키트와 투여 장치 및 이를 사용하여 암을 치료하는 방법을 더 제공한다. 이중 항체의 병용 사용은 T 세포 고갈을 감소시킬 뿐만 아니라 후기 종양 사멸을 유의하게 촉진할 수 있다. 또한, 이중 항체의 병용 사용은 특히 동일한 종양 관련 항원의 상이한 에피토프를 표적으로 하거나 상이한 종양 관련 항원을 표적으로 할 때 강력한 시너지 사멸 효과를 갖는다. 상기 이중 항체 조합 및 이를 함유하는 약학 조성물의 사용은 고형 종양 치료를 위한 잠재적인 임상에서의 효과적인 해결책을 제공한다.

Description

이중 항체 조합 및 이의 용도
본 출원은 출원일자가 2021년 6월 18일인 중국 특허출원 202110678326X, 출원일자가 2022년 6월 6일인 중국 특허출원 2022106340425의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 바이오 제약 분야에 속하며, 구체적으로는 이중 항체 조합, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
종양 세포는 세포 표면의 주조직 적합성 복합체 I형(MHCI)을 하향 조절하여 종양 항원제시를 감소시키고 신체의 항종양 면역 반응을 회피할 수 있다. CD3 이중특이적 항체는 T 세포의 CD3 분자와 종양 세포의 종양 관련 항원에 동시에 결합하여 면역 시냅스의 형성을 매개하고 종양 세포를 사멸시킨다. 이론적으로 CD3 이중특이적 항체는 조직 적합성 복합체에 의한 항원 제시에 의존하지 않고 T 세포에서 CD3 분자를 직접 활성화할 수 있으며, 동시에 항원 특이적 T 세포의 활성화에 의존하지 않고 다클론성 T 세포를 활성화하므로 T세포에 의한 종양세포 사멸을 매개하는 데 강력한 역할을 할 수 있다. 2014년에는 재발성/불응성 B세포 급성 림프종(B-ALL) 치료를 위해 BiTE라고 불리는 Amgen의 Blinatumomab이 출시되어 좋은 치료 효과를 얻었다. Blinatumomab 이중특이적 항체는 한쪽 끝은 종양 세포의 CD19, 다른 쪽 끝은 T 세포의 CD3에 결합되어 T 세포의 강력한 종양 사멸 효과를 매개할 수 있으며, 환자의 초기 반응률은 50%를 초과하였다(Bejnjamin and Stein2016, Ther Adv Hematol, 7(3):142-146).
CD3 이중특이적 항체는 현재 임상 시험에서 개발 중인 이중특이적 항체의 거의 절반을 차지하며, 그 중 약 2/3는 혈액 종양에 대한 것이고 1/3은 고형 종양에 대한 것이다(Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nature Review Drug Discovery, 2019 Aug; 18(8):585-608). 고형 종양에 대한 CD3 이중특이적 항체는 체외 실험이나 동물 실험에서 강력한 항종양 활성을 나타내지만, 현재 임상에서 만족스러운 치료 효과를 달성하지는 못했다. 고형종양은 많은 간질세포와 세포외기질을 함유하고 있어 림프구의 침윤을 차단하는 물리적 장벽을 형성하는 경우가 많으며, 고형종양에서는 종양세포 수에 비해 T세포가 차지하는 비중이 적다. 동시에 종양 내부 면역 억제 종양 미세 환경에는 예를 Tregs, MDSC, TAM, 면역 체크 포인트가 포함되며, 단독의 CD3 이중특이적 항체는 T 세포의 2차 신호가 없을 때 T 세포 사멸을 쉽게 유발한다. 이러한 요인은 모두 고형 종양에서 CD3 이중특이적 항체의 임상 효능이 떨어지게 작용할 수 있다. 문헌에서 CD3 이중특이적 항체를 4-1BB와 같은 2차 신호와 결합하거나 CAR-T 세포의 CAR 세포 내 세그먼트에서 4-1BB의 통합과 함께 T-세포 활성화를 상당히 촉진 할 수 있고 T-세포 고갈을 감소시켜 치료 효능을 더욱 향상시킨다고 보고되었다(Transl. Med. 2019,11,eaav5989).
B7-H4(VTCN1, B7h.5, B7S1, B7x, B7H4)는 B7/CD28 슈퍼패밀리에 속하는 막횡단 단백질이다. B7-H4 단백질은 대부분의 정상 조직에서는 발현되지 않거나 유방관 및 소엽, 나팔관 상피, 자궁내막샘 등 조직과 같은 신체의 일부 관 상피 세포에서만 낮은 수준으로 발현된다. 그러나 B7-H4는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 특히 삼중음성유방암에서는 종양 세포 표면에서 과발현된다. 유방암은 전 세계적으로 두 번째로 흔한 악성 종양으로, 발생률은 점차 증가하고 있다. 유방암은 여성암 환자의 약 4분의 1을 차지한다. 난소암, 자궁내막암은 여성 생식 기관의 흔한 악성 종양이다. 난소암은 부인과 악성종양 중 사망률 1위, 자궁내막암은 사망을 유발하는 부인과 악성종양 중 3위를 차지하고 있어 보다 안전하고 효과적인 치료법 개발이 시급하다. 이러한 큰 부류의 종양에서 B7-H4의 높은 발현과 정상 조직에서의 낮은 발현을 고려할 때, B7-H4를 표적으로 하는 이중특이적 항체의 개발은 유망한 치료 접근법이다.
따라서 T세포의 1차 신호와 2차 신호를 모두 제공할 수 있고 종양을 표적으로 삼을 수 있는 항체 제품을 개발하는 것은 큰 의미가 있다.
효과적인 이중특이적 항체 조합(즉, 이중 항체 조합)이 부족한 기존 기술의 단점을 해결하고 이를 암 치료에 활용하기 위해, 본 발명은 이중 항체 조합, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 첫 번째 기술적 해결책은 제1 치료제로서의 이중특이적 항체 I과 제2 치료제로서의 이중특이적 항체 II를 포함하는 이중 항체 조합을 제공하는 것이며, 여기서 상기 이중특이적 항체 I는 CD3을 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원(tumor-associated antigen, TAA)을 표적으로 하는 도메인을 포함하고, 상기 이중특이적 항체 II는 4-1BB를 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I에서 상기 종양 관련 항원의 도메인은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인이고; 및/또는, 상기 이중특이적 항체 II에서 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인이다.
보다 바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 각각 B7-H4의 상이한 에피토프를 표적으로 한다.
일부 바람직한 실시예에서, 상기 이중특이적 항체 I는 Fab-Fc-scFv 또는 Fab-Fc-(VH)n 비대칭 구조이고, 상기 이중특이적 항체 II는 IgG-VH 대칭 구조이고; 여기서 n은 1보다 크거나 같은 자연수이다.
바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 scFv 또는 VH_A-VH_B이고, 상기 VH_A와 VH_B는 동일하거나 상이하며; CD3을 표적으로 하는 도메인은 Fab이고, 상기 Fab는 상기 scFv와 힌지 영역 또는 연결 펩타이드를 통해 Fc에 연결되고; 또는 상기 Fab와 상기 VH_A-VH_B는 힌지 영역 또는 연결 펩타이드를 통해 Fc에 연결되며; 상기 Fc는 바람직하게는 IgG1의 Fc이고, 상기 연결 펩타이드의 아미노산 서열은 서열번호 93 내지 96, 124로 표시되며, 보다 바람직하게는 상기 Fc는 1 내지 3개의 아미노산의 추가, 결실 또는 돌연변이를 포함하며, 예를 들어 L234A, L235A 돌연변이, “knob” 돌연변이 T366W 및 “Hole” 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및/또는, “knob” 돌연변이 S354C 및 “Hole” 돌연변이 Y349C이고; 및/또는,
상기 이중특이적 항체 II에서, B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인은 IgG이고, 상기 IgG의 Fc는 바람직하게는 1 내지 3개의 아미노산의 추가, 결실 또는 돌연변이를 포함하며, 예를 들어 L234A, L235A 돌연변이이고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인은 VH 또는 scFv이고; 상기 B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인은 연결 펩타이드를 통해 상기 4-1BB를 표적으로 하는 도메인과 연결되며, 상기 연결 펩타이드의 아미노산 서열은 바람직하게는 서열번호 93 내지 96으로 표시된다.
다른 일부 바람직한 실시예에 있어서, 상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; 또는, 상기 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 VH_A-VH_B를 포함하고, 상기 VH_A 및 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고 또는 상기 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, 상기 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 97, 103, 99로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되며; 및/또는,
상기 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역 및 중쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 또는, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; Her2를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역 및 중쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며;
4-1BB를 표적으로 하는 도메인은 VH이고, 이의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되고, 또는 서열번호 7, 22, 30으로 표시된다.
바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 II는 하기 군에서 선택된다.
a) 상기 이중특이적 항체 II는 B7-H4를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서,
B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시되며; 또는,
B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 18, 30으로 표시되며;
b) 상기 이중특이적 항체 II는 Her2를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서 Her2를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A 및 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A 및 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, VH_B의 아미노산 서열은 각각 서열번호 97, 103, 99로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, VH_B의 아미노산 서열은 각각 서열번호 97, 103, 99로 표시되며; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시된다.
다른 일부 바람직한 실시예에 있어서, 상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4의 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 64로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 64로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되며;
및/또는, 상기 이중특이적 항체 II는 하기 군에서 선택된다.
a) 상기 이중특이적 항체 II는 B7-H4를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서,
B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시되며; 또는,
B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되며;
b) 상기 이중특이적 항체 II는 Her2를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; Her2를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시된다. 다른 일부 바람직한 실시예에 있어서, 상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92, 115, 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 또는, 상기 B7-H4의 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92, 115, 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 75, 서열번호 81로 표시되며; 및/또는,
상기 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 또는 각각 서열번호 77, 서열번호 83으로 표시되고; Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시된다. 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호 74 또는 79로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결된다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결된다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결된다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결된다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시된다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 두 번째 기술적 해결책은 이중특이적 항체 I와 이중특이적 항체 II를 포함하거나, 이중특이적 항체 I와 우렐루맙(Urelumab)을 포함하는 이중 항체 조합을 제공하는 것이며; 상기 이중특이적 항체 I은 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 폴리펩타이드 사슬-1, 폴리펩타이드 사슬-2 및 폴리펩타이드 사슬-3을 포함하고, 이의 아미노산 서열은 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87, 또는 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87, 또는 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115; 또는 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되며;
및/또는, 상기 이중특이적 항체 II는 2개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 단쇄와 장쇄를 포함하며, 상기 단쇄와 장쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 82 및 서열번호 85, 서열번호 82 및 서열번호 89, 서열번호 82 및 서열번호 90, 서열번호 83 및 서열번호 91, 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시된다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
또 다른 일 구체적인 실시예에 있어서, 상기 이중 항체 조합은 다음과 같다. 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 세 번째 기술적 해결책은 분리된 핵산을 제공하는 것이며, 상기 분리된 핵산이 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II를 각각 암호화하는 것을 특징으로 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 네 번째 기술적 해결책은 본 발명의 세 번째 기술적 해결책에 따른 분리된 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합 발현 벡터를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다섯 번째 기술적 해결책은, 본 발명의 세 번째 기술적 해결책에 따른 분리된 핵산 또는 네 번째 기술적 해결책에 따른 재조합 발현 백터를 포함하는 것을 특징으로 하는 형질전환체를 제공하는 것이고; 바람직하게는, 상기 형질전환체의 숙주는 원핵세포 또는 진핵세포이고, 상기 원핵세포는 바람직하게는 대장균이고, 상기 진핵세포는 바람직하게는 효모 또는 포유동물 세포이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 여섯 번째 기술적 해결책은 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 면역 체크포인트 항체 및/또는 화학요법제와 같은 제3 치료제를 더 포함하고; 또한 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계의 통상적인 담체일 수 있으며, 상기 담체는 임의의 적합한 생리학적 또는 약학적으로 허용 가능한 약학 보조재일 수 있다. 상기 약학 보조재는 당업계의 통상적인 약물 보조재이고, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 부형제, 충진제 또는 희석제 등을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 0.01 내지 99.99%의 상기 이중특이적 항체 조합, 및 0.01 내지 99.99%의 약용 담체를 포함하며, 상기 백분율은 상기 약학 조성물의 질량 백분율이다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로는, 바람직하게는 비경구 투여, 주사 투여 또는 경구 투여이다. 상기 주사 투여는 바람직하게는 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피내 주사 또는 피하 주사 등 경로를 포함한다. 상기 약학 조성물은 당업계의 다양한 통상적인 제형, 바람직하게는 고체, 반고체 또는 액체 형태, 즉 수용액, 비수성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립제, 주사제 또는 주입제 등일 수 있다. 보다 바람직하게는 혈관내, 피하, 복막내 또는 근육내 경로를 통해 투여한다. 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 또한 에어로졸 또는 거친 스프레이로 투여될 수 있고, 즉 비강 투여될 수 있고; 또는 척수강내, 골수내 또는 심실내 투여로 투여될 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 약학 조성물은 또한 피부 침투, 경피, 국소, 장내, 질내, 설하 또는 직장의 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있으며, 의사가 환자의 유형, 연령, 체중 및 일반적인 질환 상태, 투여 방법 등 요인을 고려하여 환자에게 유익하다고 판단되는 투여량으로 투여될 수 있다. 투여 방법은 예를 들어 주사 또는 다른 치료 방법일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여량 수준은 원하는 진단 또는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 조성물의 양에 따라 조정될 수 있다. 투여 요법은 단일 주사 또는 다중 주사일 수도 있고, 또는 조절할 수도 있다. 선택된 투여량 수준 및 요법은 약학 조성물의 활성 및 안정성(즉, 반감기), 제제, 투여 경로, 및 다른 약물 또는 치료법과의 병용, 검출 및/또는 치료될 질환 또는 질병, 및 치료할 피험자의 건강 상태 및 이전 병력 등을 포함한 다양한 요인에 따라 적절하게 조절된다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 치료 유효량은 세포 배양 실험 또는 설치류 동물, 토끼, 개, 돼지 및/또는 영장류와 같은 동물 모델에서 초기에 추정될 수 있다. 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하기 위해 동물 모델을 사용할 수도 있다. 이후 인간에게 유용한 투여량과 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 투여를 위한 유효량 또는 투여량의 결정과 조정, 및 이러한 조정이 이루어지는 시기 및 방법에 대한 평가는 당업자에게 공지되어 있다.
병용 요법의 경우, 상기 항체, 이중특이적 항체 및/또는 다른 치료제 또는 진단제는 각각 의도된 치료 또는 진단을 수행하기에 적절한 임의의 기간 동안 단일 제제로서 투여될 수 있다. 따라서, 이들 단일 제제는 실질적으로 동시에(즉, 단일 제제로 또는 몇 분 또는 몇 시간 내에) 또는 순차적으로 연속적으로 투여될 수 있다.
제제, 투여량, 투여 요법 및 측정 가능한 치료 결과에 대한 추가 지침은 Berkow 등(2000) The Merck Manual of Medical Information 및 Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, New Jersey, Ebadi(1998) CRC Desk Reference of Clinical Pharmacology(임상약리학 핸드북)등 저서를 참조할 수 있다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일곱 번째 기술적 해결책은 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합, 본 발명의 세 번째 기술적 해결책에 따른 분리되 핵산, 본 발명의 네 번째 기술적 해결책에 따른 재조합 발현 벡터, 본 발명의 다섯 번째 기술적 해결책에 따른 형질전환체 또는 본 발명의 여섯 번째 기술적 해결책에 따른 약학 조성물, 및 선택적으로 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 여덟 번째 기술적 해결책은 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합, 본 발명의 세 번째 기술적 해결책에 따른 분리된 핵산, 본 발명의 네 번째 기술적 해결책에 따른 재조합 발현 벡터, 본 발명의 다섯 번째 기술적 해결책에 따른 형질전환체 또는 본 발명의 여섯 번째 기술적 해결책에 따른 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
바람직하게는, 상기 암은 혈액 종양 또는 고형 종양이고, 상기 고형 종양은 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암이다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 아홉 번째 기술적 해결책은 키트 I과 키트 II를 포함하는 약물 키트를 제공하는 것이다.
여기서, 상기 키트 I은 본 발명의 첫 번째 기술적 해결책 또는 본 발명의 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 I을 포함하고, 상기 키트 II는 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 II를 포함하고; 또는,
상기 키트 I은 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 I과 이중특이적 항체 II를 포함하고; 상기 키트 II는 면역 체크포인트 항체 및/또는 화학요법제와 같은 제3 치료제를 포함한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 열 번째 기술적 해결책은 (1) 본 발명의 여섯 번째 기술적 해결책에 따른 약학 조성물을 필요한 피험자에게 투여는 주입 모듈, 및 (2) 선택적인 약력학적 모니터링 모듈을 포함하는 투여 장치를 제공하는 것이다.
상기 주입 모듈은 주입 펌프 또는 주사기와 같은 주입 장치 및/또는 주사 장치를 포함하고; 이중 항체 조합, 또는 약학 조성물, 또는 화합요법제와 같은 항체 또는 항체 조합 등의 액체 약물을 필요한 피험자의 체내에 연속적, 간헐적 또는 시간제로 전달하는 데 사용된다. 예를 들어, 주입 펌프는 주입 방울 수나 주입 유속을 정확하게 제어할 수 있어 항체 조합 또는 약학 조성물이 이를 필요로 하는 피험자의 체내에 균일한 속도, 정확한 투여량으로, 안전하게 투입될 수 있도록 보장한다. 상기 약력학적 모니터링 모듈에는 데이터 처리 유닛, 주입 모니터링 유닛 및 주입 제어 유닛이 포함된다. 상기 데이터 처리 유닛은 약물 효능, 안전성 및/또는 순응도를 평가하기 위한 약력학, 약동학 등 치료와 관련된 공통 정보를 수신하고 평가하며; 일부 실시형태에 있어서, 약력학은 다량의 약물 전달 후 소정 시간 내에 혈액 내 약물 “활성”의 백분율(또는 양)을 설명하는 곡선 또는 함수로 표시된다. 상기 주입 모니터링 유닛과 상기 주입 제어 유닛은 상기 주입 모듈과 연결되어 각각 상기 주입 모듈의 주입량을 획득하고 제어하는 데 사용된다.
상기 약력학적 모니터링 모듈은 선택적으로 상기 데이터 처리 유닛에 연결되는 간호 기록 판독 유닛, 액체 출력 모니터링 유닛, 물 공급 모니터링 유닛, 경고 장치 및 디스플레이 장치 중 하나 또는 복수를 더 포함한다. 상기 간호 기록 판독 유닛은 상기 간호 시스템과 연결되어 환자의 손으로 주입된 액체 약물의 양을 획득하는 데 사용되며; 상기 물 공급 모니터링 유닛은 물 공급 장치와 연결되어 필요한 피험자의 급수량을 획득하는데 사용되며; 상기 액체 출력 모니터링 유닛은 상기 배설물 수용 장치와 연결되어 필요한 피험자의 액체 배설물을 획득하는 데 사용되고; 상기 경고 장치는 상기 데이터 처리 유닛의 처리 결과에 따라 경고를 생성하는 데 사용되고; 상기 디스플레이 장치는 필요한 피험자의 주입 정보, 약액량, 배뇨량, 수분 공급량 및/또는 땀량, 및 데이터 처리 유닛이 상기 주입 정보, 약액량, 배뇨량, 수분 공급량 및/또는 땀량에 따라 처리한 결과를 나타내는 데 사용된다
상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 열한 번째 기술적 해결책은 필요한 피험자에게 본 발명의 첫 번째 또는 두 번째 기술적 해결책에 따른 이중 항체 조합, 본 발명의 여섯 번째 기술적 해결책에 따른 약학 조성물, 본 발명의 아홉 번째 기술적 해결책에 따른 약물 키트 또는 본 발명의 열 번째 기술적 해결책에 따른 투여 장치를 사용하는 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 상기 암은 혈액 종양 또는 고형 종양이고, 상기 고형 종양은 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암이다.
바람직하게는, 상기 이중 항체 조합에서 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II를 동시에 또는 순차적으로 투여한다.
본 발명에 있어서, 달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용된 세포배양, 분자유전학, 핵산화학, 면역학 실험실 절차는 모두 해당 분야에서 널리 사용되는 일상적인 절차이다. 한편, 본 발명의 이해를 돕기 위해 관련 용어의 정의 및 설명을 이하에 제시한다.
본 발명에 사용된 아미노산에 대한 3문자 코드 및 1문자 코드는 당업자에게 공지된 바와 같거나 J. Biol. Chem, 243, p3558(1968)에 기재된 바와 같다.
본문에 사용된 용어 “포함”또는 “함유”는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하나 다른 요소를 배제하는 것이 아니며, 문맥에서 이해되는 바와 같이 “...으로 구성된”의 경우도 포함하는 것을 나타낸다.
본 발명에 사용된 용어 “항체”에는 면역글로불린(Ig)이 포함되는데, 이는 두 개의 동일한 중쇄와 두 개의 동일한 경쇄가 사슬간 이황화 결합으로 연결된 테트라펩타이드 사슬 구조이다. 면역글로불린 중쇄 불변영역의 아미노산 조성과 서열이 다르기 때문에 항원성도 다르다. 따라서 면역글로불린을 다섯 가지로 나눌 수 있고, 또는 면역 글로불린의 아이소타입으로 불리우며, 즉 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE이고, 이에 대응되는 중쇄는 각각 μ 사슬, δ 사슬, γ 사슬, α 사슬 및 ε 사슬이다. 같은 종류의 Ig는 이의 힌지 영역의 아미노산 구성과 중쇄 이황화 결합의 수와 위치의 차이에 따라, 상이한 하위 종류로도 나눌 수 있으며, 예를 들어 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4로 나눌 수 있다. 경쇄는 불변영역의 차이에 따라 κ 사슬 또는 λ 사슬로 나뉜다. 다섯 가지의 Ig에서 각 Ig는 모두 κ 사슬 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 상기 항체 경쇄 가변영역은 경쇄 불변영역을 더 포함할 수 있고, 상기 경쇄 불변영역에는 인간 κ, λ 사슬 또는 이의 변이체가 포함된다. 본 발명에 있어서, 본 발명의 항체 중쇄 가변영역은 중쇄 불변영역을 더 포함할 수 있으며, 상기 중쇄 불변영역에는 인간 유래의 IgG1, 2, 3, 4 또는 이의 변이체가 포함된다.
항체 중쇄와 경쇄의 N 말단 근처에 있는 약 110개의 아미노산 서열은 변화가 매우 크고, 가변영역(V 영역)이며; C 말단 근처에 있는 아미노산 서열은 상대적으로 안정하며 불변영역(C 영역)이다. 각 경쇄 가변영역(VL)과 중쇄 가변영역(VH)은 3개의 상보성 결정 영역(CDR)과 4개의 프레임워크 영역(FWR)으로 구성되며, 아미노 말단에서 카르복실 말단까지의 순서는 FWR1, CDR1, FWR2, CDR2, FWR3, CDR3, FWR4이다. 경쇄의 3개 CDR은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 나타내고; 중쇄의 3개 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 당업자는 주어진 항체 또는 이의 영역(예를 들어, 가변영역)의 용어 “CDR” 및 “상보성 결정 영역”은 본 발명에 의해 기술된 상기 공지된 임의의 양태에 의해 정의된 바와 같은 상보성 결정 영역을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에서 상기 나열된 CDR의 아미노산 서열은 모두 Chothia 정의 규칙에 따라 표시되어 있다. 그러나, 항체의 CDR이 서열 가변성에 기초한 Kabat 정의 규칙(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institutes of Health (U.S.), Bethesda, Maryland (1991) 참조) 및 구조적 루프 영역의 위치에 기초한 Chothia 정의 규칙 (J Mol Biol 273: 927-948, 1997 참조)과 같은 당업계의 다양한 방법에 의해 정의될 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에서 보호를 청구하는 항체는 Chothia 정의 규칙에 따라 제시된 서열이지만, 다른 CDR 정의 규칙에 따른 상응하는 아미노산 서열도 본 발명의 보호 범위에 속해야 한다.
용어 “돌연변이”는 아미노산 또는 뉴클레오티드의 치환, 첨가 및/또는 결실을 포함하며, “아미노산의 치환”은 이 중 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기 및 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 본 발명에 있어서, 상기 돌연변이는 항체의 생산 또는 적용 과정에서 항체에 발생할 수 있는 일부 돌연변이와 같은 현재 당업자에게 공지된 일부 돌연변이를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 존재가능한 부위의 돌연변이, 특히 항체 응집, 탈아미드화 민감성(아스파라긴 탈아미드화, 부위(NG, NS 및/또는 NH 등), 아스파트산 이성질체화(DG, DP) 민감성 부위, N-글리코실화(N-{P}S/T) 민감성 부위 및 산화 민감성 부위 등 관련 돌연변이를 포함하는 CDR의 번역 후 변형(Potential post-translational modifications, PTMs) 부위에서 발생한 돌연변이다. 본 발명에서는 아미노산 돌연변이가 발생한 항체를 변이체라 한다.
본문에 사용된 용어 “벡터” 또는 “발현 벡터”는 분리된 핵산을 포함하고 분리된 핵산을 세포 내부로 전달하는 데 사용될 수 있는 조성물이다. 당업계에 이미 공지된 많은 벡터는 선형 폴리뉴클레오티드, 및 이온성 또는 양친매성 화합물과 연관된 폴리뉴클레오티드, 플라스미드 및 바이러스를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 “벡터”에는 자율적으로 복제되는 플라스미드 또는 바이러스가 포함된다. 상기 용어는 또한 폴리리신 화합물, 리포솜 등과 같이 핵산을 세포로 전달하는 것을 촉진하는 비플라스미드 및 비바이러스성 화합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 바이러스 벡터의 예로는 아데노바이러스 벡터, 아데노 관련 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
용어 “형질감염”은 외인성 핵산을 진핵 세포에 도입하는 것을 지칭한다. 형질감염은 인산칼슘-DNA 공침전, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 폴리브렌 매개 형질감염, 전기천공, 미세주사, 리포좀 융합, 리포펙션, 원형질체 융합, 레트로바이러스 감염 및 바이오리스틱스(biolistics)를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다.
본문에 사용된 용어 EC50은 최대 효과의 50%에 대한 농도(concentration for 50% of maximal effect), 즉 최대 효과의 50%를 유발할 수 있는 농도를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 “암” 및 “종양”은 조직병리학적 유형이나 침습 단계에 관계없이 모든 유형의 암성 성장 또는 종양 형성 과정, 전이성 조직 또는 악성 변형 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것을 의미한다. 예로는 고형 종양, 혈액암, 연조직 종양 및 전이성 병변이 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
당업계의 상식에 기초하여, 상기 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용된 시약 및 원료는 모두 시판으로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 긍정적인 진보 효과는 다음과 같다.
1) 본 발명의 이중 항체 조합은 TAA×CD3 이중 항체 I과 TAA×4-1BB 이중 항체 II의 조합이고, 바람직하게는 B7-H4(또는 Her-2)×4-1BB와 같은 B7-H4×CD3 이중 항체와 TAA×4-1BB 이중 항체의 조합이다. PR003899 및 PR004281의 병용 사용과 같이 B7-H4×CD3 이중 항체와 B7-H4×4-1BB 이중 항체의 병용 사용은 T 세포 고갈을 감소시킬 뿐만 아니라 후기의 종양 사멸을 유의하게 촉진할 수 있으며; PR007168 및 PR004282의 이중 항체 병용 사용은 종양 세포의 사멸 효과를 더한층 향상시킬 수 있다.
2) 본 발명에서 PR003899와 같은 이중특이적 항체 TAA×CD3(바람직하게는 B7-H4×CD3)을 단독 사용하면 효과 세포:표적 세포의 비율이 낮을 때 어떠한 사멸 효과도 나타내지 않는 반면, TAA×4-1BB와 병용, 바람직하게는 B7-H4×4-1BB와 병용 사용할 경우에는 강력한 사멸 효과를 나타낸다. 특히 TAA는 동일하지만 에피토프가 다른 PR003338, 또는 TAA가 상이한 PR002828과 병용 사용할 때 강력한 시너지 효과가 있으며; 이중특이적 항체 PR007078과 PR004282의 병용 사용은 T 세포의 분열과 증식을 유의하게 촉진하고 T 세포의 세포 사멸을 감소시킨다.
따라서, 본 발명의 이중 항체 조합은 고형 종양 치료를 위한 잠재적인 임상에서의 효과적인 해결책을 제공한다.
도 1은 B7-H4×CD3(Fab-Fc-ScFv), B7-H4×4-1BB(IgG-HC-VH), Her2×4-1BB(IgG-HC-VH) 이중특이적 항체의 구조와 설계이다.
도 2는 유세포 분석법을 사용하여 인간, 원숭이, 마우스의 B7-H4에 대한 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR003733, PR003899의 결합에 대한 검출을 나타낸다.
도 3은 유세포 분석법을 사용하여 종양 세포 상의 B7-H4 및 T 세포에 대한B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR003733, PR003899의 결합에 대한 검출을 나타낸다.
도 4는 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR003733, PR003899가 MDA-MB-468 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 5는 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR003733, PR003899가 HCC-1954 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 6은 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR003733, PR003899가 BT-474 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 7은 인간, 원숭이의 4-1BB에 대한 B7-H4×4-1BB 이중특이적 항체 PR004281, PR004282의 결합을 나타낸다.
도 8은 인간, 원숭이, 마우스의 B7-H4 및 종양 세포 상의 B7-H4에 대한 B7-H4×4-1BB 이중특이적 항체 PR004281, Pr004282의 결합을 나타낸다.
도 9는 B7-H4×4-1BB 이중특이적 항체 PR004281, PR004282의 체외 T 세포 활성화 실험을 나타낸다.
도 10은 T 세포와 종양 세포의 비율을 검출하기 위한 인간 유방암 조직 절편의 IHC 염색을 나타낸다.
도 11은 낮은 T 세포:종양 세포 비율의 조건에서 B7-H4×CD3 이중 항체 분자 PR003733, PR003899의 체외 사멸 실험을 나타낸다.
도 12는 B7-H4×CD3(PR003899) 및 B7-H4×4-1BB(PR004281)의 병용 사용이 T 세포 고갈을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
도 13은 B7-H4×CD3(PR003899) 및 B7-H4×4-1BB(PR004281)의 병용 사용이 종양 사멸을 촉진한다는 것을 나타낸다.
도 14는 B7-H4×CD3(PR003899) 및 B7-H4×4-1BB(PR004359, PR003338, PR002828)의 병용 사용이 종양 사멸을 촉진한다는 것을 나타낸다.
도 15는 다양한 이중 항체 조합(PR003899 및 PR004359, PR003899 및 PR003338, PR003899 및 PR002828)의 체외 조합 사멸 실험을 나타낸다.
도 16은 B7-H4×CD3(Fab-Fc-VH-VH)의 비대칭 구조의 분자 구조의 개략도이다.
도 17은 유세포 분석법을 사용하여 인간, 원숭이, 마우스의 B7-H4에 대한 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR007078, PR007168의 결합에 대한 검출을 나타낸다.
도 18은 유세포 분석법을 사용하여 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR007078, PR007168의 종양 세포 상의 B7-H4 및 T 세포에 대한 결합에 대한 검출을 나타낸다.
도 19는 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR007078, PR007168가 MDA-MB-468 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 20은 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 PR007078, PR007168가 HCC-1954 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 21은 B7-H4×CD3(PR007078, PR007168) 및 B7-H4×4-1BB(PR004282)의 병용 사용이 SK-BR-3 종양 세포에 대한 T 세포의 사멸을 매개한다는 것을 나타낸다.
도 22는 B7-H4×CD3(PR007078, PR007168) 및 B7-H4×4-1BB(PR004282)의 병용 사용이 T 세포의 증식을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
도 23은 B7-H4×CD3(PR007078, PR007168) 및 B7-H4×4-1BB(PR004282)의 병용 사용이 T 세포의 분열을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
도 24는 B7-H4×CD3(PR007078, PR007168) 및 B7-H4×4-1BB(PR004282)의 병용 사용이 T 세포의 세포 사멸을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 해당 실시예의 범위로 한정되는 것이 아니다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따르거나 제품 설명서에 따라 선택된다.
실시예 1 이중특이적 항체의 구조 및 설계
1.1. Fab-Fc-scFv 비대칭 구조를 갖는 이중특이적 항체 I의 구축(구조번호 A)
이중특이적 항체 I(B7-H4×CD3 이중 항체 분자)은 2개의 도메인을 포함하는데, 그 중 하나는 종양 세포 표면에서 특이적으로 발현되는 B7-H4를 인식할 수 있고, 다른 하나의 도메인은 T 세포의 CD3 분자와 결합할 수 있다. B7-H4×CD3 이중 항체 분자가 종양 세포 표면에 결합하면 종양 세포 근처의 T 세포를 모집하고 활성화하여 종양 세포를 죽일 수 있다.
도 1의 A는 B7-H4×CD3의 Fab-Fc-scFv 비대칭 분자 구조에 대한 개략도이고, 여기서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 scFv 구조이고, CD3을 표적으로 하는 도메인은 Fab 구조이며, 상기 이중 항체 분자는 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 폴리펩타이드 사슬-1, 폴리펩타이드 사슬-2 및 폴리펩타이드 사슬-3을 포함한다. N 말단에서 C 말단까지의 폴리펩타이드 사슬-1의 구조는 VL_A-CL이고, 폴리펩타이드 사슬-2의 구조는 VH_A-CH1-h-CH2-CH3이고, 폴리펩타이드 사슬-3의 구조는 VL_B-L-VH_B- h-CH2-CH3이며; 여기서 A와 B는 각각 상이한 표적을 나타내고, L은 연결 펩타이드이고, h는 힌지 영역이다.
불일치 중쇄(예를 들어 항-CD3 항체에 대한 2개의 중쇄 불일치)에 의한 부산물 형성을 최소화하기 위해, WO2009080251 및 WO2009080252에 기재된 바와 같이 “knob-hole” 돌연변이 및 변형 이황화 결합을 갖는 돌연변이된 이종이합체 Fc 영역을 사용하였다. B7-H4×CD3 이중특이적 항체는 IgG1의 Fc를 갖고 Fc의 CH2에 L234A, L235A(EU 인덱스에 따라 번호가 매겨짐) 돌연변이를 갖는다. 상이한 포유동물 발현 벡터의 동시 공동 형질감염에 의해 이중특이적 항체가 생성되며, 각각 1) Fc 영역에 “Hole” 돌연변이를 가지고 이종이합체 항체를 생성하고 Fc의 CH2는 L234A, L235A 돌연변이를 갖는 항-B7-H4 항체의 상응한 ScFv 중쇄; 2) Fc 영역에 “knob” 돌연변이를 가지고 이종이합체 항체를 생성하며, Fc의 CH2는 L234A, L235A를 갖는 상응한 항-CD3 항체의 중쇄; 3) 상응한 항-CD3 항체의 경쇄;를 코딩한다. 인간 IgG1의 Fc 영역의 “knob” 돌연변이는 T366W로 구성되고, “Hole”돌연변이는 T366S, L368A, Y407V로 구성된다. 또한, “knob” Fc 영역의 S354C와 “Hole” Y349C가 포함되어 한 쌍의 이황화 결합을 형성하여 안정성과 이종이합체 항체 생산을 증가시킬 수 있다.
1.2. Fab-Fc-VH-VH 비대칭 구조를 갖는 이중특이적 항체 I의 구축(구조번호 C)
도 16은 B7-H4×CD3 비대칭 구조의 분자 구조 개략도이고, 상기 이중 항체 분자는 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 폴리펩타이드 사슬-1, 폴리펩타이드 사슬-2 및 폴리펩타이드 사슬-3을 포함한다. 폴리펩타이드 사슬-1과 폴리펩타이드 사슬-2는 CD3을 표적으로 하는 Fab 부분으로 구성되고, 폴리펩타이드 사슬-3은 B7-H4를 표적으로 하는 2개의 VH 부분(VH_A-VH_B)을 포함한다. 여기서, VH_A와 VH_B의 서열은 동일하거나 상이할 수 있으며, VH_A와 VH_B는 연결 펩타이드 GS_15에 의해 서로 결합된다.
Fcγ 수용체 결합으로 인한 가교 및 감소된 이펙터 기능을 방지하기 위해, “AA” 이중 돌연변이(L234A 및 L235A) 또는 “AAA” 삼중 돌연변이를(L234A, L235A 및 G237A)를 폴리펩타이드 사슬-2 및 폴리펩타이드 사슬-3의 중쇄 불변영역에 도입하였다 또한, 동종 중쇄 이합체의 생성을 줄이기 위해 두 중쇄의 불변영역에 각각 상이한 아미노산 돌연변이를 도입하여 “knob-hole” 돌연변이와 변형된 이황화 결합을 갖도록 한다. CD3을 표적으로 하는 폴리펩타이드 사슬-2는 돌연변이 T366W 및 S354C를 도입하고; 동시에 B7-H4를 표적으로 하는 폴리펩타이드 사슬-3은 돌연변이 T366S, L368A, Y407V 및 Y349C를 도입하였다. 또한, B7-H4는 항체 분자의 열적 안정성을 향상시키기 위해 항-B7-H4의 VH 도메인에 있는 Kabat 번호의 49번과 69번 위치의 2개의 아미노산을 Cys로 변화시켜 이황화 결합을 형성할 수 있도록 하였다. 즉, 각각 돌연변이 S49C 및 I70C를 도입하였다.
1.3. IgG-VH 4가 대칭구조를 갖는 이중특이적 항체 II의 구축(구조번호 B)
이중특이적 항체 II는 TAA×4-1BB 이중 항체로, 본 발명에서 TAA는 B7-H4 및 Her2로만 예시되며, T 세포를 TAA 양성 종양 세포와 연결하여 종양 항원 특이적 T 세포에 효과적인 공자극 신호를 제공하고 T 세포 수용체(TCR) 매개 활성을 더욱 강화하여 종양 해체를 유도하기 위한 4-1BB 응집을 촉진하도록 설계되었다. 따라서 4-1BB의 TAA×4-1BB 매개 활성화는 생체 내에서 T 세포와 종양 세포의 공동 위치화를 선호하여 말초 활성화로 인한 독성 반응을 감소시킨다.
도 1의 B는 TAA×4-1BB의 IgG-VH 대칭 구조의 분자 구조 개략도이며, IgG-VH 4가 대칭 구조의 도메인은 2개의 폴리펩타이드 사슬, 폴리펩타이드 사슬 1과 폴리펩타이드 사슬 2를 포함한다. 단쇄라고도 불리우는 폴리펩타이드 사슬 1은 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 VL_A-CL을 포함하고; 장쇄라고도 불리우는 폴리펩타이드 사슬 2는 아미노 말단에서 카르복실 말단까지 VH_A-CH1-h-CH2-CH3-L-VH_B를 포함하며; 여기서 A와 B는 각각 다른 표적을 표적으로 하는 것을 나타내고, L은 연결 펩타이드이고, h는 힌지 영역이다. TAA×4-1BB의 대칭 구조를 갖는 이중 항체 분자는 N 말단의 IgG를 통해 종양 세포를 특이적으로 인식하고, C 말단의 VH를 통해 T 세포를 인식하고 활성화한다. 또한 L234A, L235A 돌연변이를 Fc에 도입하여 Fc의 기능을 제거하고 말초에서 4-1BB의 비특이적 활성화를 감소시키고 TAAx4-1BB 이중 항체에 의한 종양 세포의 특이적 사멸을 달성했다. TAA×4-1BB의 예로는 PR004281, PR004282, PR004359, PR003338 및 PR002828이 있다.
본 발명의 B7-H4×CD3 이중특이적 항체 I의 구조적 정보는 하기 표 3에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 TAA×4-1BB(B7-H4×4-1BB, HER2×4-1BB) 이중특이적 항체 II의 구조적 정보는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다.
1.4 항체 정보
본 발명에 사용된 대조 분자 및 이중특이적 항체 분자의 구축에 사용된 모 단일 클론 항체에 대한 정보는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 대조 분자와 모 단일 클론 항체의 서열의 서열번호는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
서열목록에서 본 발명의 이중특이적 항체 분자에 사용될 수 있는 링커(L) 서열은 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 이중특이적 항체 분자의 폴리펩타이드 사슬의 아미노산 서열의 서열번호는 하기 표 6에 나타낸 바와 같다.
참고: "/"는 폴리펩타이드 사슬이 존재하지 않음을 의미한다.
본 발명에 의해 수득된 이중특이적 항체의 CDR 서열번호는 하기 표 7에 나타낸 바와 같다.
본 발명에 의해 수득된 이중특이적 항체의 CDR 아미노산 서열 및 상응한 서열번호는 하기 표 8에 나타낸 바와 같다.
본 발명에 의해 수득된 이중특이적 항체의 FWR 서열번호는 하기 표 9에 나타낸 바와 같다.
실시예 2 B7-H4×CD3의 결합 활성 및 체외 기능적 약효
2.1. B7-H4 및 CD3에 대한 B7-H4×CD3 이중특이적 항체의 결합 능력의 FACS 검출
인간 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/huB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), 시노몰구스 원숭이 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/cynoB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), 마우스 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/mB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), SK-BR-3 및 MDA-MB -468 세포를 소화하였다. 설명서의 방법에 기재된 대로 인간 T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 T 세포를 분리하였다. 2% FBS가 포함된 PBS를 사용하여 재현탁하였다. 세포 밀도를 1×106개세포/mL로 조절하였다. 96웰 V형 바닥 플레이트(Corning, #3894)에 100μL 세포/웰을 접종한 다음, 최종 농도의 2배 농도로 3배 구배로 희석된 시험 항체를 100μL/웰 가하였다. 세포를 4℃에 방치하고 빛을 차단하고 2시간 동안 배양하였다. 다음으로, 2% BSA가 포함된 사전 냉각된 PBS를 100μL/웰씩 가하여 세포를 두 번 헹구고, 500g, 4℃에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 그런 다음 100μL/웰 형광 이중 항체(AlexaFluor488-conjugated AffiniPure Goat Anti-Human IgG, Fcγ Fragment Specific, Jackson, #109-545-098, 1:500 희석)를 가하고, 4℃에서 빛을 차단하고 1시간 동안 배양하였다. 2% FBS를 함유한 미리 냉각된 PBS를 100 μL/웰로 세포를 두 번 세척하고, 500g, 4℃에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 마지막으로, 2% BSA를 함유한 미리 냉각된 PBS를 200μL/웰로 세포를 재현탁하고, ACEA Novocyte3000 유세포 분석기를 사용하여 형광 신호 값을 판독하였다.
CHO-K1/huB7-H4, CHO-K1/cynoB7-H4 및 CHO-K1/mB7-H4 세포에 결합하는 B7-H4xCD3 이중 항체 분자 PR003899 및 PR003733의 결과를 도 2, A 내지 D에 나타내었으며; 여기서 도 2의 D는 도 2 중 A 내지 C의 MFI 최대값과 EC50 값을 요약한 것이다. 그 결과, PR003733과 PR003899 두 분자가 동일한 항-B7-H4 ScFv 단편을 사용했기 때문에 이중 항체 분자의 B7-H4에 대한 결합 활성은 기본적으로 동일하다는 것을 보여주었다.
SK-BR-3 및 MDA-MB-468 세포에 결합하는 B7-H4×CD3 이중 항체 분자 PR003899, PR003733의 결과는 도 3의 A, B에 나타내었다. 그 결과, 두 가지 유형의 종양 세포에서 B7-H4에 대한 이중 항체 분자의 결합 활성은 기본적으로 동일하다는 것을 보여주었다. 인간 T 세포에 결합하는 B7-H4×CD3 이중 항체 분자의 결과는 도 3의 C에 나타내었다. 그 결과, PR003733의 T 세포에 대한 결합 활성이 PR003899의 결합 활성보다 유의하게 높은 것으로 나타났다. 도 3의 D는 A, B 및 C의 MFI 최대값과 EC50을 요약한 것이다.
인간, 원숭이 B7-H4를 과발현하는 CHOK1 세포에 대한 이중 항체 분자 PR007078 및 PR007168의 결합 활성은 기본적으로 동일하지만(도 17의 A, B, D), PR007078은 마우스 B7-H4에 더 강하게 결합하는 것으로 나타났다(도 17의 C). 상대적으로 B7-H4 발현이 낮은 세포인 종양 세포에 대한 결합은 PR007168이 PR007078보다 더 강한 것으로 나타났다(도 18의 A, C). 두 분자는 동일한 항CD3 항체 단편을 사용하며, 양자가 CD3에 대한 결합 능력은 유사하였다(도 18의 B).
2.2 T 세포 사멸 실험
본 실험에서는 인간 1차 T 세포를 이펙터 세포로 사용하고, 상이한 수준의 B7-H4를 발현하는 세포주 MDA-MB-468, HCC-1954 또는 BT-474를 표적 세포로 사용하였다. ACEA 회사의 RTCA 기기를 사용하여 표적 세포의 전도도를 검출하여 사멸 효율을 반영하였다. 96웰 e-플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 각 웰에 2×105 T 세포를 함유한 신선한 배지 50μl를 가한 후, 4×농도 구배로 희석된 항체 50μl를 가하였다. 항체의 최고 최종 농도는 10nM이며, 각 항체는 총 8개 농도를 가지며, 두 개의 반복으로 설정하였다. 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하며, 일반적으로 24시간 시점의 데이터를 사용하여 표적 세포 사멸 효율=(1-시료/블랭크 대조)×100%를 계산하였다. 24시간 후 상청액을 수집하고, ELISA 방법으로 IFN-γ의 농도를 검출하였다. ELISA 검출 방법은 IFN gamma Human Uncoated ELISA Kit(Thermo, #88-7316-77)의 키트 사용 설명서를 참조하였다. MDA-MB-468, HCC-1954 및 BT-474 종양 세포를 사멸시키는 B7-H4xCD3 이중 항체 분자 PR003733, PR003899의 결과를 각각 도 4의 A, 도 5의 A 및 도 6의 A에 나타내었다.
그 결과, PR003733과 PR003899는 모두 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 PR003733의 사멸 효율이 PR003899보다 높다는 것을 보여주었다. B7-H4xCD3 이중 항체 분자에 의해 촉진된 IFN-γ 방출 수준은 각각 도 4의 B, 도 5의 B, 도 6의 B에 도시되었다.
B7-H4×CD3 이중 항체 분자 PR007078 및 PR007168은 모두 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있으며, 또한 PR007168의 사멸 효율은 PR007078보다 높고(도 19의 A, 도 20의 A 참조), 사이토카인 IFN-γ의 방출도 PR007078의 방출보다 높았다(도 19의 B, 도 20의 B 참조).
실시예 3 B7-H4×4-1BB의 결합 활성 및 체외 기능적 약효
3.1. B7-H4 및 4-1BB에 대한 B7-H4×4-1BB 이중특이적 항체의 결합 능력에 대한 FACS 검출
인간 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/huB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), 시노몰구스 원숭이 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/cynoB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), 마우스 B7-H4를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/mB7-H4(Harbour BioMed 자체 생산), SK-BR-3 및 인간 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/h4-1BB(Harbour BioMed 자체 생산), 시노몰구스 원숭이 4-1BB를 과발현하는 CHO-K1 세포주 CHO-K1/cyno4-1BB세포(Harbour BioMed 자체 생산)를 소화하였다. 2% FBS가 포함된 PBS를 사용하여 재현탁하였다. 세포 밀도를 1×106개세포/mL로 조절하였다. 96웰 V형 바닥 플레이트(Corning, #3894)에 100μL 세포/웰로 접종한 다음, 최종 농도의 2배 농도로 3배 구배로 희석된 시험 항체를 100μL/웰 가하였다. 세포를 4℃에 방치하고 빛을 차단하고 2시간 동안 배양하였다. 다음으로, 2% BSA가 포함된 사전 냉각된 PBS를 100μL/웰씩 가하여 세포를 두 번 헹구고, 500g, 4℃에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 그런 다음 100μL/웰 형광 이중 항체(AlexaFluor488-conjugated AffiniPure Goat Anti-Human IgG, Fcγ Fragment Specific, Jackson, #109-545-098, 1:500 희석)를 가하고, 4℃에서 빛을 차단하고 1시간 동안 배양하였다. 2% FBS를 함유한 미리 냉각된 PBS 100 μL/웰로 세포를 두 번 세척하고, 500g, 4℃에서 5분 동안 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 마지막으로, 2% BSA를 함유한 미리 냉각된 PBS 200μL/웰로 세포를 재현탁하고, ACEA Novocyte3000 유세포 분석기를 사용하여 형광 신호 값을 판독하였다.
CHO-K1/hu4-1BB, CHO-K1/cyno4-1BB와 결합된 B7-H4x4-1BB 이중 항체 분자 PR004281, PR004282의 결과는 도 7의 A 내지 C에 나타내었고, 여기서 C는 A와 B의 MFI 최대값과 EC50 값을 요약한 것이다. 그 결과, PR004281, PR004282가 인간 및 원숭이 4-1BB와 유사한 결합 활성을 갖는 반면, 우렐루맙은 문헌 보고와 일치하게 원숭이 4-1BB에 결합하지 않음을 보여주었다. CHO-K1/huB7-H4, CHO-K1/cynoB7-H4, CHO-K1/mB7-H4 및 SK-BR-3 세포에 B7-H4×4-1BB 이중 항체 분자가 결합한 결과는 도 8의 A 내지 E에 나타내었고, 여기서 E는 A 내지 D의 MFI 최대값과 EC50 값을 요약한 것이다. 그 결과, PR004281, PR004282는 인간, 원숭이, 마우스 4-1BB 및 종양 세포 SK-BR-3과 유사한 결합 활성을 가지고 있음을 보여주었다.
3.2 T 세포 활성화 실험
1mg/ml OKT3(eBiosciences, Cat. No. 16-0037-85)를 PBS로 희석하고, 각 웰에서 100μl 10μg/ml OKT3를 취하여 96웰 플레이트(Corning, Cat. No. 3599)에 코팅하고, 4도에서 밤새 코팅하였다. 다음날, SK-BR-3, 또는 JIMT-1 또는 CHO-K1/CD32b 세포를 소화하고, 완전 배지에 재현탁하고, 나중에 사용하기 위해 세포 밀도를 4×105세포/mL로 조정하였다. 인간 CD3-양성 T 세포는 MACS 키트(MiltenyiBiotec, 품목 번호 130-096-535)를 사용하여 인간 PBMC로부터 분리하였다. 전날 96웰 플레이트에 코팅된 OKT3를 씻어내고, 정제된 T 세포 50 μl를 웰당 1×105개씩 가하였다. 그런 다음 SK-BR-3 또는 JIMT-1 또는 CHO-K1/CD32b 세포 50μl를 웰당 2×104개 씩 96웰 플레이트에 가하였다. 다음으로 해당 농도의 B7-H4×4-1BB 이중특이적 항체 또는 대조 단일 클론 항체 50μl를 가하고, 37℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 48시간 후, 80μl의 상청액을 취하고 ELISA 키트(Invitrogen, #88-7025-88)를 사용하여 IL-2 함량을 검출하였다. ELISA 검출은 공급업체의 설명서에 따라 수행하였다.
도 9의 A는 SK-BR-3 세포 표면의 B7-H4 가교 하에서 B7-H4×4-1BB 이중 항체 분자 PR004281, PR004282가 T 세포를 활성화하여 IL-1을 분비하는 데 강한 효과가 있음을 보여주었다. JIMT-1은 B7-H4를 발현하는 음성 세포이고 B7-H4×4-1BB 이중 항체 분자를 가교할 수 없기 때문에 PR004281, PR004282는 JIMT-1 존재 조건에서 T 세포를 활성화하는 기능이 없다(도9의 B). 동시에, 이중 항체 분자는 LALA 돌연변이되어 Fc 수용체 CD32b에 대한 결합을 저하시켜 CHO-K1/CD32b 세포 존재 조건에서 T 세포를 활성화하는 기능이 없다(도 9의 C). B7-H4×4-1BB는 B7-H4의 발현이 높은 종양 환경에서만 T 세포를 활성화하여 말초 효과를 감소시켜 말초 독성을 감소시킬 수 있는 것으로 제시되었다. 대조 분자 우렐루맙의 기능은 가교에 의존하지 않지만(도 9의 A 및 B), CD32b 가교가 있는 경우 활성이 더욱 향상되었다(도 9의 C).
실시예 4 인간 유방암 조직 내 T 세포:종양 세포의 비율
병리학적 조직 칩은 Guilin Fanpu Biotech, Inc.에서 구입한 BRC1021 유방암 조직 칩이었다. 파라핀 절편은 두께가 4μm이며 양성 대조군 조직을 사용하였다. 탈랍 및 세척을 수행하고, pH6(구연산), 125℃에서 5분 동안 가열하고, 10분 동안 밀봉한 후 실온에서 30분 동안 냉각시켜 항원 복구를 수행한 다음; 물로 세척한 후 0.3% 과산화수소로 5분 동안 세척한 다음, TBST로 5분 동안 3회 헹구고; Dako 블로킹 용액을 직접 사용하고, 배양 상자에서 실온에서 20분 동안 블로킹하고; 블로킹 용액을 제거하고 토끼 항-인간 CD3 1차 항체를 가하고, 항체 희석액은 Dako를 직접 사용하고, 배양 상자에서 실온에서 60분 동안 배양하고, 토끼 IgG로 대조군을 대체하며; TBST로 5분/회씩 3회 세척하고; 2차 항체, Anti-Rabbit(EnVision+System-HRP Labeled Polymer), 실온의 배양 상자에서 30분 동안 배양하고, TBST로 5분/회씩 3회 세척하고; DAB 발색 후 증류수 0.85mL를 시약 ABC 순서대로 시약 당 50μL씩 가하고, 실온의 배양 상자에서 5분 동안 배양하며; 증류수로 세척하고 헤마톡실린으로 대조염색하였다. 칩을 현미경으로 관찰한 후 밀봉하고 판독하였다.
그 결과(도 10의 A), 종양 조직에서 T 세포의 비율이 낮았고 대부분의 시료에서 T 세포의 비율이 10% 미만이였으며, 이는 병리학적 조건에서 T 세포와 종양 조직의 비율이 체외 실험보다 훨씬 낮음을 보여주었다. 도 10의 B는 시료예 중의 하나이다.
실시예 5 낮은 T 세포:종양 세포 비율의 조건에서 B7-H4×CD3의 체외 사멸 실험
방법은 MDA-MB-468 종양 세포를 표적 세포로 사용하는 실시예 2.2와 유사하였다. ACEA 회사의 RTCA 기기를 사용하여 표적 세포의 전도도를 검출하여 사멸 효율을 반영하였다. 96웰 e-플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 각 웰에 상이한 밀도로 함유된 새로운 50μl의 T 세포를 가하고, T 세포:종양 세포 비율 범위는 0.03:1 내지 10:1이며, 이어서 최종 농도가 2nM인 항체 50μl를 가하였다. 이 농도는 이펙터 세포:표적 세포 비율(E:T)이 10:1(도 4A)인 사멸 실험의 포화 농도였다(도 4A). 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하며, 일반적으로 24, 48, 72, 96시간 시점의 데이터를 사용하여 표적 세포 사멸 효율=(1-시료/블랭크 대조)×100%를 계산하였다.
B7-H4xCD3 이중 항체 분자 PR003733, PR003899에 의한 MDA-MB-468 종양 세포 사멸 결과는 도 11의 A 내지 D(24 내지 96시간)에 나타내었다. 그 결과, PR003733과 PR003899의 종양 세포 효율은 이펙터 세포:표적 세포의 비율이 감소할수록 감소하는 것으로 나타났으며, 1:3보다 낮은 비율에서는 항체가 기본적으로 사멸 활성이 없고, 24시간부터 96시간까지 그 경향이 일관되게 유지되었다. 이는 낮은 이펙터 세포:표적 세포 비율(예를 들어 종양 환경)에서 B7-H4xCD3 이중 항체 분자 매개 종양 사멸 효율이 낮다는 것을 보여주었다.
실시예 6 B7-H4×CD3 및 B7-H4×4-1BB의 병용 사용의 조건에서 T 세포의 고갈 지표
MDA-MB-468 종양 세포를 표적 세포로 사용하고, MDA-MB-468 세포 표면에서는 B7-H4 분자를 내인적으로 높은 수준으로 발현하였다. 96웰 플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 50μL의 신선한 T 세포 6666개를 각 웰에 가하였다. 즉, 이펙터 세포:표적 세포의 비율(E:T)은 1:3이었다. 이어서 항체 PR003899를 단독으로 또는 PR004281과 조합하여 최종 농도가 1nM이 되도록 가하였다. 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하였다. 48시간째에 T세포를 수집하고, 면역 체크포인트인 PD1, Tim3, Lag3의 발현을 유세포 분석법으로 검출하였으며, 이 3가지 마커의 높은 발현은 종종 이러한 T 세포의 고갈을 나타낸다. 일반적인 단계는 다음과 같다. 부유 세포를 수집하고, PBS로 1회 세척하고, 100μl FACS 완충액(2% FBS를 함유한 PBS)에 재현탁하며, 1μl FITC 항인간 CD3, 1μl APC 항인간PD1, 1μl Brilliant Violet421 항-Tim3, 1μl Brilliant Violet421 항-Lag3 항체를 가하고, 4℃에서 45분 동안 배양하고, 두 번 세척한 후 기계를 사용하여 검출하였다.
그 결과, B7-H4×CD3 이중 항체 PR003899를 B7-H4×4-1BB 이중 항체 PR004281과 함께 병용하였을 때 48시간 동안 배양한 후 B7-H4×CD3 단독 사용과 비교하여 PD1, Tim3, Lag3의 발현이 모두 어느 정도 감소하였으며, 특히 Tim3이 유의하게 감소하였다(도 12의 A 내지 C).
실시예 7 낮은 T 세포:종양 세포 비율 조건에서 후기 단계의 종양 사멸을 유의하게 촉진할 수 있는 B7-H4×CD3 및 B7-H4×4-1BB의 병용 사용
방법은 실시예 6과 유사하며, 서로 다른 시점에서 표적 세포의 사멸률을 검출하였다. MDA-MB-468 종양 세포를 표적 세포로 사용하였다. 96웰 플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 50μL의 신선한 T 세포 6666개를 각 웰에 가하였다. 즉, 이펙터 세포:표적 세포의 비율(E:T)은 1:3이었다. 이어서 항체 PR003899를 단독으로 또는 PR004281과 조합하여 최종 농도가 1nM이 되도록 가하였다. 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하였다.
B7-H4×CD3 이중 항체 분자 PR003899에 의한 MDA-MB-468 종양 세포 사멸 결과를 도 13의 A 내지 E(1 내지 5일)에 나타내었다. 그 결과, PR003899의 사멸 효율은 단독 사용 시 3일째에 최고점에 이르렀으나, 4일 후에는 사멸 효율이 서서히 감소하는 것으로 나타났는데, 이는 T세포의 고갈로 인한 것일 수 있다. PR003899와 PR004281을 병용 사용한 후 처음 3일 동안 사멸 효율은 PR003899 단독 사용과 유의한 차이가 없었으나, 이후 4 내지 5일 동안 사멸 효율은 계속 증가하여 PR003899 단독 사용하였을 때와의 차이가 점차 커졌다. 이는 PR004281을 병용 사용했을 때 T 세포의 고갈과 세포 사멸이 감소했기 때문일 수 있다.
실시예 8: 사멸 활성을 향상시키면서 T 세포 분열 및 증식을 증가시키는 B7-H4×CD3 및 B7-H4×4-1BB의 병용 사용
방법은 실시예 5와 유사하다. B7-H4 분자의 내인성 고발현을 갖는 SKBR3 종양 세포를 표적 세포로 사용하였다. 96웰 플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 50μL의 표지된 T 세포를 이펙터 세포:표적 세포의 비율(E:T) 1:5로 각 웰에 가하였다. 이어서, 항체 PR007078 및 PR007168을 단독으로 또는 PR004282와 조합하여 가하였다. 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하였다. 그리고 7일째에 표적 세포 사멸 효율을 계산하였다.
그 결과(도 21), B7-H4×CD3 이중 항체 PR007078, PR007168이 B7-H4×4-1BB 이중 항체 PR004282와 병용 사용되었을 때 7일 동안의 배양을 거치고 PR007078 단독 사용은 낮은 이펙터 세포:표적 세포 비율(e:t)에서 사멸 효과가 없었으나, B7-H4×4-1BB 이중 항체 PR004282와 병용 사용 시 매우 강한 사멸 효과를 나타내었다. PR007168 자체는 어느 정도의 사멸 효과가 있으며 PR00428과 병용 사용하면 사멸 효과가 더욱 향상된다.
또 다른 한 실험에서는 T 세포를 1μM CSFE로 표지한 후 SKBR3 표적 세포와 공동 배양하고, T 세포를 7일째에 수집하여 유세포 분석법을 사용하여 생존 가능한 T 세포 수, T 세포 분열 세대 수를 계산하고 Annexin V 염색을 통해 T 세포 사멸을 검출하였다.
그 결과, PR007078과 PR004282를 병용 사용 시 단일 투여보다 T 세포의 절대 수(도 22), T 세포의 분열 세대 수(도 23)가 유의하게 증가함과 동시에 세포사멸 사멸 비율도 유의하게 감소한 것으로 나타났다(도 24). PR007168 단독 사용은 이번 실험에서 강한 효과를 나타내었고, PR004282와 병영 사용하는 경우 T 세포 자체에는 유의한 효과가 없었다.
실시예 9: 상이한 이중 항체 조합의 체외 사멸 실험
9.1 B7-H4 에피토프에 대한 PR002408, PR002410의 결합 결정
본 발명에서는 ForteBio Octet Red96e 플랫폼을 이용하여 PR002408, PR002410이 B7-H4의 상이한 에피토프와 결합하는 것을 증명하였다. 제1 단계는 항체의 100% 신호를 획득하는 것이다. B7-H4에 결합하는 1차 항체(PR002408)의 최종 신호를 해당 항체의 100% 신호로 기록하였다. 두 번째 단계에서는 1차 항체를 포획한 후 SA 센서를 1차 항체와 2차 항체(PR002410)의 혼합물에 담그고, 센서를 항체 혼합물에 담근 후의 신호 차이를 2차 항체로서의 해당 항체에 대한 신호로 기록하였다. 억제율을 다음의 공식으로 계산하였다.
억제율(%)=(A-B)/A×100
A: 항체의 100% 신호(제1단계에서 얻음), B: 해당 항체가 2차 항체로서의 신호(제2 단계에서 얻음).
억제율이 85(%)보다 크면 두 항체의 에피토프가 완전히 겹치는 것을 의미하고; 억제율이 85(%)보다 작으면 두 항체가 결합한 에피토프가 완전히 겹치는 것이 아님을 의미한다. 결과는 표 10에 나타낸 바와 같으며, PR002408과 PR002410 사이에는 에피토프 경쟁이 없고, 이는 이들이 B7-H4의 상이한 에피토프에 결합함을 나타낸다. 에피토프 경쟁 실험 결과는 하기 표 10에 나타내었다.
9.2 상이한 이중 항체 조합의 체외 사멸 효과
TAA×CD3 및 TAA×4-1BB의 병용 사용을 매개하는 데 있어서 상이한 TAA 또는 동일한 TAA의 상이한 결합 에피토프의 역할을 탐구하기 위해, 본 실시예에서는 TAA×CD3 및 TAA×4-1BB의 상이한 조합을 사용하였다. TAA×CD3은 PR003899이고, 이의 TAA는 항-B7-H4이고, TAA×4-1BB는 PR004359, PR003338, PR002828을 가지며 우렐루맙은 양성 대조군이다. PR004359의 TAA는 PR003899와 완전히 동일한 항-B7-H4이고; PR003338의 TAA는 항-B7-H4이나 PR003899의 TAA는 B7-H4와 상이한 에피토프에 결합하며; PR002828의 TAA는 항-Her2이다. 개략도는 도 15에 도시되었다.
사멸방법은 실시예 7과 유사하며, 8일째에 표적 세포의 사멸률을 검출하였다. SK-BR-3 종양 세포를 표적 세포로 사용하고 SK-BR-3 세포는 B7-H4와 Her2를 모두 높게 발현하였다. 96웰 플레이트를 먼저 50μl의 완전 배지로 평형화하였다. 표적 세포를 소화하고, 10% 소 태아 혈청을 함유한 RPM1640 완전 배지에 재현탁하고, 4×105/mL로 희석하고, e-플레이트 96 플레이트에 50μl/웰로 플레이팅하며, 즉 2×104/웰, 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날 Miltenyi T 세포 분리 키트(Miltenyi, #130-096-535)를 사용하여 설명서의 방법에 따라 1차 T 세포를 분리하였다. 50μL의 신선한 T 세포 2000개를 각 웰에 가하였다. 즉, 이펙터 세포:표적 세포의 비율(E:T)은 1:10 이었다. 이어서 항체 PR003899를 단독으로 또는 TAA× 4-1BB과 함께 사용하고, PR003899의 최종 농도는 0.5nM이고, TAA×4-1BB의 농도는 2nM 또는 0.2nM였다. 실시간으로 표적 세포의 전도도를 검출하였다. 또한 8일째에 생존 T 세포를 수집하고, 살아있는 T 세포를 염색하고 계수하였다.
결과는 도 14에 도시된 바와 같이, 낮은 이펙터 세포:표적 세포의 비율, 즉E:T의 비율이 1:10인 경우에 PR003899 단독 사용은 그 어떠한 사멸 효과를 나타내지 않았고, TAA×4-1BB와의 병용 사용은 강한 사멸 효과를 나타내었으며, 생존 T 세포의 수가 유의하게 증가하였고, SK-BR-3 종양 세포의 사멸률은 도 14의 A에 도시되었고, 살아있는 T 세포의 수는 도 14의 B에 도시되었다. 그 중 PR004359의 B7-H4 항원 결합 에피토프는 PR003899와 동일하며 에피토프 경쟁 관계가 있어 2nM의 고농도에서는 시너지 효과는 오히려 감소되었으나; PR003899는 동일한 TAA의 상이한 에피토프의 PR003338, 또는 상이한 TAA의 PR002828과 강한 시너지 효과를 나타내었다. 이는 TAA×CD3가 동일한 TAA의 상이한 에피토프 또는 상이한 TAA의 TAA×4-1BB 이중 항체와 병용 사용하는 경우 매우 강한 시너지 사멸 효과를 가지고, 이로써 잠재적인 임상 병용 사용 가치를 제공한다는 것을 시사한다.
비록 이상에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 설명하였으나, 당업자는 이들이 단순한 예이며 본 발명의 원리 및 본질을 벗어나지 않는 전제 하에, 이러한 실시형태에 대해 다양한 변경 및 수정을 할 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.
SEQUENCE LISTING <110> HARBOUR BIOMED (SHANGHAI) CO., LTD <120> Bispecific antibody combination and use thereof <130> P23419929KR <150> CN 202110678326X <151> 2021-06-18 <150> CN 2022106340425 <151> 2022-06-06 <160> 124 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210/PR007078/PR007168 HFWR1 <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR001848/PR004469 HFWR1 <400> 2 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HFWR1 <400> 3 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HFWR1 <400> 4 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser 20 25 <210> 5 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003886 HFWR1 <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HCDR1 <400> 6 Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR004469 HCDR1 <400> 7 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 HCDR1 <400> 8 Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HCDR1 <400> 9 Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HCDR1 <400> 10 Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 11 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HFWR2 <400> 11 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Ala Arg Ile <210> 12 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR004469 HFWR2 <400> 12 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 1 5 10 15 Ser Ser Ile <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848 HFWR2 <400> 13 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Ser Arg Ile <210> 14 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HFWR2 <400> 14 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Ala Val Ile <210> 15 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HFWR2 <400> 15 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 1 5 10 15 Gly Gly Thr <210> 16 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003886 HFWR2 <400> 16 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 15 Gly Arg Ile <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HCDR2 <400> 17 Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838 HCDR2 <400> 18 Asp Gly Ser Gly Gly Asp 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 HCDR2 <400> 19 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HCDR2 <400> 20 Ser Tyr Asp Ala Ser Asn 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HCDR2 <400> 21 Ala Pro Ile Phe Gly Thr 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004469 HCDR2 <400> 22 Asp Ala Ser Gly Gly Asp 1 5 <210> 23 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HFWR3 <400> 23 Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp 1 5 10 15 Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 35 40 <210> 24 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR004469 HFWR3 <400> 24 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 35 40 <210> 25 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848 HFWR3 <400> 25 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asp Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 35 40 <210> 26 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HFWR3 <400> 26 Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 35 40 <210> 27 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HFWR3 <400> 27 Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp 1 5 10 15 Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 35 40 <210> 28 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003886 HFWR3 <400> 28 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 35 40 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HCDR3 <400> 29 Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR004469 HCDR3 <400> 30 Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp Val 1 5 10 15 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 HCDR3 <400> 31 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HCDR3 <400> 32 Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 HCDR3 <400> 33 Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 34 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210/PR001848/PR002408/PR002410/PR003366/PR003886 HFWR4 <400> 34 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838/PR004469/PR007168 HFWR4 <400> 35 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 36 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LFWR1 <400> 36 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 37 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LFWR1 <400> 37 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys 20 <210> 38 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 LFWR1 <400> 38 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 39 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 LFWR1 <400> 39 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 20 <210> 40 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LCDR1 <400> 40 Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 41 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LCDR1 <400> 41 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 42 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 LCDR1 <400> 42 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Leu Gly 1 5 10 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 LCDR1 <400> 43 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 44 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LFWR2 <400> 44 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 45 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LFWR2 <400> 45 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408/PR002410/PR003366 LFWR2 <400> 46 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LCDR2 <400> 47 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 48 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LCDR2 <400> 48 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 49 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408/PR002410/PR003366 LCDR2 <400> 49 Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 50 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LFWR3 <400> 50 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 51 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LFWR3 <400> 51 Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Leu Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 52 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 LFWR3 <400> 52 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 53 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 LFWR3 <400> 53 Gly Ile Pro Ala Arg Val Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LCDR3 <400> 54 Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 55 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LCDR3 <400> 55 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val 1 5 <210> 56 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 LCDR3 <400> 56 Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Pro Leu Thr 1 5 10 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 LCDR3 <400> 57 Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Pro Phe Thr 1 5 <210> 58 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 LFWR4 <400> 58 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 59 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 LFWR4 <400> 59 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 10 <210> 60 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 LFWR4 <400> 60 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 61 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 LFWR4 <400> 61 Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 62 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 VH <400> 62 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 63 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838 VH <400> 63 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 64 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848 VH <400> 64 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 65 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 VH <400> 65 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 66 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 VH <400> 66 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Thr Ala Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 67 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003886 VH <400> 67 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 68 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004469 VH <400> 68 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Ala Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 69 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 VL <400> 69 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 70 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003886 VL <400> 70 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 71 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 VL <400> 71 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 72 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR003366 VL <400> 72 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Val Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR000210 HC <400> 73 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 74 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001838 HC <400> 74 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser 115 120 125 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 130 135 140 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 145 150 155 160 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 165 170 175 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 180 185 190 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 195 200 205 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 210 215 220 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 225 230 235 240 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 245 250 255 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 260 265 270 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 275 280 285 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 290 295 300 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 305 310 315 320 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 325 330 335 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 340 345 350 Ser Pro Gly Lys 355 <210> 75 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848 HC <400> 75 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 76 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HC <400> 76 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 77 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408 HC <400> 77 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Thr Ala Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 78 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003886 HC <400> 78 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 79 <211> 356 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004469 HC <400> 79 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Asp Ala Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser 115 120 125 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 130 135 140 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 145 150 155 160 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 165 170 175 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 180 185 190 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 195 200 205 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 210 215 220 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 225 230 235 240 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 245 250 255 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 260 265 270 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 275 280 285 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 290 295 300 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 305 310 315 320 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 325 330 335 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 340 345 350 Ser Pro Gly Lys 355 <210> 80 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004469 HC/polypeptide chain-1 <400> 80 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 81 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR001848/PR003733/PR003886/PR003899 LC/polypeptide chain-1 <400> 81 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 115 120 125 Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 130 135 140 Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 145 150 155 160 Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 165 170 175 Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 180 185 190 Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 195 200 205 Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 82 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002408/PR003338/PR004281 LC/polypeptide chain-1 <400> 82 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 83 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002410/PR004359 LC/polypeptide chain-1 <400> 83 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Val Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 84 <211> 590 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR002828 polypeptide chain-2 <400> 84 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Pro Pro Pro Pro Pro 450 455 460 Arg Thr Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 465 470 475 480 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 485 490 495 Asn Tyr Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys 500 505 510 Trp Val Ser Ser Ile Asp Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp 515 520 525 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 530 535 540 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 545 550 555 560 Tyr Cys Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp 565 570 575 Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 580 585 590 <210> 85 <211> 589 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003338 polypeptide chain-2 <400> 85 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Pro Pro Pro Pro Pro Arg 450 455 460 Thr Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 465 470 475 480 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn 485 490 495 Tyr Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp 500 505 510 Val Ser Ser Ile Asp Ala Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 515 520 525 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 530 535 540 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 545 550 555 560 Cys Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val 565 570 575 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 580 585 <210> 86 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003733 polypeptide chain-2 <400> 86 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 87 <211> 477 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003733/PR003899 polypeptide chain-3 <400> 87 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Val Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser 130 135 140 Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Ala Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 245 250 255 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 260 265 270 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 275 280 285 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 290 295 300 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 305 310 315 320 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 325 330 335 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 340 345 350 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 355 360 365 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser 370 375 380 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys 385 390 395 400 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 405 410 415 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 420 425 430 Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 435 440 445 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 450 455 460 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 88 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003899 polypeptide chain-2 <400> 88 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 89 <211> 572 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004281 polypeptide chain-2 <400> 89 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 450 455 460 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 465 470 475 480 Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val 485 490 495 Ser Ser Ile Asp Ala Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 500 505 510 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 515 520 525 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 530 535 540 Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp 545 550 555 560 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 565 570 <210> 90 <211> 578 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004282 polypeptide chain-2 <400> 90 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Gly Leu Arg Trp Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly 450 455 460 Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 465 470 475 480 Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu 485 490 495 Thr Gly Leu Lys Trp Val Ser Ser Ile Asp Ala Ser Gly Gly Asp Thr 500 505 510 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 515 520 525 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 530 535 540 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp 545 550 555 560 Ser His Tyr Asp Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 565 570 575 Ser Ser <210> 91 <211> 586 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004359 polypeptide chain-2 <400> 91 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Thr Ala Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 210 215 220 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe 225 230 235 240 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 245 250 255 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 260 265 270 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 275 280 285 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 290 295 300 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 305 310 315 320 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 325 330 335 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 340 345 350 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 355 360 365 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 370 375 380 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 385 390 395 400 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 405 410 415 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 420 425 430 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Pro Lys 435 440 445 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Pro Pro Pro Pro Pro Arg Thr Glu Val 450 455 460 Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 465 470 475 480 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met 485 490 495 Ser Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Thr Gly Leu Lys Trp Val Ser Ser 500 505 510 Ile Asp Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 515 520 525 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 530 535 540 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 545 550 555 560 Glu Gly Ser His Gly Thr Asp Asp Ser His Tyr Asp Val Asp Val Trp 565 570 575 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 580 585 <210> 92 <211> 480 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR003366 SCFV <400> 92 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Val Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 115 120 125 Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser 130 135 140 Met Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asp Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 145 150 155 160 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 165 170 175 Gly Thr Ala Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Gly Gly Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Ala Ser Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 245 250 255 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 260 265 270 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 275 280 285 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 290 295 300 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 305 310 315 320 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 325 330 335 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 340 345 350 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 355 360 365 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 370 375 380 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 385 390 395 400 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 405 410 415 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 420 425 430 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 435 440 445 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 450 455 460 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 480 <210> 93 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide GS_6 <400> 93 Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 94 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide GS_20 <400> 94 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 95 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide H1_15-RT <400> 95 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Pro Pro Pro Pro Pro Arg 1 5 10 15 Thr <210> 96 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide L-H1_15-RT <400> 96 Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Pro Pro Pro Pro Pro 1 5 10 15 Arg Thr <210> 97 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006004/PR007440/PR007168 HCDR1 <400> 97 Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 1 5 <210> 98 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006004 HCDR2 <400> 98 Ser Gly Asp Gly Arg Ser 1 5 <210> 99 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007440/PR006004/PR007168 HCDR3 <400> 99 Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val 1 5 10 <210> 100 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006008/PR007441/PR007078/PR007168 HCDR1 <400> 100 Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 1 5 <210> 101 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006008 HCDR2 <400> 101 Ser Pro Asp Gly Ser Ser 1 5 <210> 102 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006008/PR007441/PR007078/PR007168 HCDR3 <400> 102 Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His 1 5 10 <210> 103 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007440/PR007168 HCDR2 <400> 103 Ser Gly Asp Ser Arg Ser 1 5 <210> 104 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007441/PR007078/PR007168 HCDR2 <400> 104 Ser Pro Asp Ser Ser Ser 1 5 <210> 105 <211> 354 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006004 heavy chain <400> 105 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Gly Asp Gly Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp 115 120 125 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 145 150 155 160 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 165 170 175 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 180 185 190 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 195 200 205 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 210 215 220 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 225 230 235 240 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 245 250 255 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 260 265 270 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 275 280 285 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 290 295 300 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 305 310 315 320 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 325 330 335 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 340 345 350 Gly Lys <210> 106 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006004 VH <400> 106 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Gly Asp Gly Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 107 <211> 354 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006008 heavy chain <400> 107 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp 115 120 125 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 145 150 155 160 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 165 170 175 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 180 185 190 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 195 200 205 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 210 215 220 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 225 230 235 240 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 245 250 255 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 260 265 270 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 275 280 285 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 290 295 300 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 305 310 315 320 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 325 330 335 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 340 345 350 Gly Lys <210> 108 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR006008 VH <400> 108 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 109 <211> 354 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007440 heavy chain <400> 109 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Gly Asp Ser Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp 115 120 125 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 145 150 155 160 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 165 170 175 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 180 185 190 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 195 200 205 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 210 215 220 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 225 230 235 240 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 245 250 255 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 260 265 270 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 275 280 285 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 290 295 300 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 305 310 315 320 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 325 330 335 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 340 345 350 Gly Lys <210> 110 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007440 VH <400> 110 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Gly Asp Ser Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 111 <211> 354 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007441 heavy chain <400> 111 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Asp Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp 115 120 125 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 145 150 155 160 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 165 170 175 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 180 185 190 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 195 200 205 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 210 215 220 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 225 230 235 240 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 245 250 255 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 260 265 270 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 275 280 285 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 290 295 300 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 305 310 315 320 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 325 330 335 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 340 345 350 Gly Lys <210> 112 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007441 VH <400> 112 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Asp Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 113 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078/PR007168 polypeptide chain-1 <400> 113 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Leu Leu Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro 100 105 110 Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 115 120 125 Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 130 135 140 Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 145 150 155 160 Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 165 170 175 Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 180 185 190 Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 195 200 205 Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 114 <211> 455 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078/PR007168 polypeptide chain-2 <400> 114 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 130 135 140 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 195 200 205 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 210 215 220 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 225 230 235 240 Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 245 250 255 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 260 265 270 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 275 280 285 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 290 295 300 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 305 310 315 320 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 325 330 335 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 340 345 350 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys 355 360 365 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 370 375 380 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 385 390 395 400 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 405 410 415 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 115 <211> 493 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078 polypeptide chain-3 <400> 115 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe Trp Met His Trp Val Arg Gln 165 170 175 Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser 180 185 190 Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser 195 200 205 Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met His Gly Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp 225 230 235 240 His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser Ala Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 260 265 270 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 275 280 285 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 290 295 300 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 305 310 315 320 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 325 330 335 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 340 345 350 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 355 360 365 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 370 375 380 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser 385 390 395 400 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys 405 410 415 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 420 425 430 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 435 440 445 Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 450 455 460 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 465 470 475 480 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 116 <211> 493 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007168 polypeptide chain-3 <400> 116 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 35 40 45 Cys Arg Ile Ser Gly Asp Ser Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe Trp Met His Trp Val Arg Gln 165 170 175 Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser 180 185 190 Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser 195 200 205 Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met His Gly Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp 225 230 235 240 His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser Ala Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 260 265 270 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 275 280 285 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 290 295 300 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 305 310 315 320 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 325 330 335 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 340 345 350 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 355 360 365 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 370 375 380 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser 385 390 395 400 Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys 405 410 415 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 420 425 430 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 435 440 445 Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 450 455 460 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 465 470 475 480 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 485 490 <210> 117 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078/PR007168 HFWR2 <400> 117 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 1 5 10 15 Cys Arg Ile <210> 118 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078/PR007168 HFWR3 <400> 118 Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 35 40 <210> 119 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078/PR007168 HFWR4 <400> 119 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 120 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007168 HFWR2 <400> 120 Trp Met His Trp Ala Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile 1 5 10 15 Cys Arg Ile <210> 121 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007168 HFWR3 <400> 121 Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp 1 5 10 15 Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu 20 25 30 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 35 40 <210> 122 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007078 VH_A-VH_B <400> 122 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe Trp Met His Trp Val Arg Gln 165 170 175 Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser 180 185 190 Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser 195 200 205 Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met His Gly Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp 225 230 235 240 His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 123 <211> 259 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR007168 VH_A-VH_B <400> 123 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Arg Glu Trp Val 35 40 45 Cys Arg Ile Ser Pro Asp Ser Ser Ser Thr Ser Tyr Glu Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Phe Ser Thr Gly Trp His Arg Ile Glu Tyr Phe Gln His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr Trp Met His Trp Ala Arg Gln 165 170 175 Val Pro Gly Lys Gly Arg Val Trp Ile Cys Arg Ile Ser Gly Asp Ser 180 185 190 Arg Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Cys Ser 195 200 205 Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg 210 215 220 Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Phe Gly Asp 225 230 235 240 Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 245 250 255 Val Ser Ser <210> 124 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide GS_15 <400> 124 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15

Claims (16)

  1. 제1 치료제로서의 이중특이적 항체 I 및 제2 치료제로서의 이중특이적 항체 II를 포함하는 이중 항체 조합으로서,
    상기 이중특이적 항체 I은 CD3을 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인을 포함하고, 상기 이중특이적 항체 II는 4-1BB를 표적으로 하는 도메인과 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I에서 상기 종양 관련 항원의 도메인은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인이고; 및/또는, 상기 이중특이적 항체 II에서 종양 관련 항원을 표적으로 하는 도메인은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인이며; 보다 바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 각각 B7-H4의 상이한 에피토프를 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 이중특이적 항체 I은 Fab-Fc-scFv 또는 Fab-Fc-(VH)n 비대칭 구조이고, 상기 이중특이적 항체 II는 IgG-VH 대칭 구조이며; 여기서 n은 1보다 크거나 같은 자연수이고;
    바람직하게는, 상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 scFv 또는 VH_A-VH_B이고, 상기 VH_A와 VH_B는 동일하거나 상이하며, CD3을 표적으로 하는 도메인은 Fab이고, 상기 Fab와 상기 scFv 또는 VH_A-VH_B는 힌지 영역 또는 연결 펩타이드를 통해 Fc에 연결되며; 상기 Fc는 바람직하게는 IgG1의 Fc이고, 상기 연결 펩타이드의 아미노산 서열은 서열번호 93 내지 96, 124로 표시되며, 보다 바람직하게는, 상기 Fc는 1 내지 3개의 아미노산의 증가, 결실 또는 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 L234A, L235A 돌연변이, "knob" 돌연변이 T366W 및 "Hole" 돌연변이 T366S, L368A 및 Y407V, 및/또는 "knob" 돌연변이 S354C 및 "Hole" 돌연변이 Y349C이며; 및/또는,
    상기 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인은 IgG이고, 상기 IgG의 Fc는 바람직하게는 1 내지 3개의 아미노산의 증가, 결실 또는 돌연변이를 포함하고, 예를 들어 L234A, L235A 돌연변이이며; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인은 VH 또는 scFv이고; 상기 B7-H4를 표적으로 하는 도메인 또는 Her2를 표적으로 하는 도메인은 연결 펩타이드를 통해 상기 4-1BB를 표적으로 하는 도메인과 연결되며, 상기 연결 펩타이드의 아미노산 서열은 바람직하게는 서열번호 93 내지 96으로 표시되는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되며; 또는, 상기 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 VH_A-VH_B를 포함하고, 상기 VH_A 및 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고 또는 상기 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, 상기 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 97, 103, 99로 표시되며;
    CD3을 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 및/또는
    상기 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역과 중쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 상기 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 또는, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; Her2를 표적으로 하는 도메인은 중쇄 가변영역과 중쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 상기 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되며;
    4-1BB를 표적으로 하는 도메인은 VH이고, 이의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되고, 또는 서열번호 7, 22, 30으로 표시되고;
    바람직하게는, 상기 이중특이적 II는 하기 군에서 선택되며,
    a) 상기 이중특이적 항체 II는 B7-H4를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서,
    B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시되며; 또는,
    B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되며;
    b) 상기 이중특이적 항체 II는 Her2를 표적으로 하는 도메인 및 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서, Her2를 표적으로 하는 도메인에서, 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열 번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되며;
    보다 바람직하게는, 상기 이중 항체 조합은 하기
    i) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시되며;
    ii) 이중항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 10, 21, 33으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 43, 49, 57로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되며;
    iii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A와 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시되며;
    iv) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A와 VH_B의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되며;
    v) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, VH_B의 아미노산 서열은 서열번호 97, 103, 99로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 9, 20, 32로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 42, 49, 56으로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 서열번호 7, 22, 30으로 표시되며;
    vi) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4을 표적으로 하는 도메인의 VH_A의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 100, 104, 102로 표시되고, VH_B의 아미노산 서열은 각각 서열번호 97, 103, 99로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8, 19, 31로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 41, 48, 55로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 6, 17, 29로 표시되고, 경쇄 가변영역의 LCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 40, 47, 54로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 HCDR1 내지 3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 7, 18, 30으로 표시되는 것
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 64로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 또는, B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 64로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고;
    및/또는, 상기 이중특이적 항체 II는 하기 군에서 선택되며,
    a) 상기 이중특이적 항체 II는 B7-H4를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; 여기서,
    B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시되며; 또는,
    B7-H4를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되고;
    b) 상기 이중특이적 항체 II는 Her2를 표적으로 하는 도메인과 4-1BB를 표적으로 하는 도메인을 포함하며; Her2를 표적으로 하는 도메인에서 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인에서 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되고;
    바람직하게는, 상기 이중 항체 조합이 하기
    i) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시되고;
    ii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 66으로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 72로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되고;
    iii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시되고;
    iv) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 122로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되고;
    v) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 65로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 71로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 68로 표시되고;
    vi) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인은 서열번호 123으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 67로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 70으로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 62로 표시되고, 경쇄 가변영역의 아미노산 서열은 서열번호 69로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 VH의 아미노산 서열은 서열번호 63으로 표시되는 것
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92, 115, 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 또는, 상기 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92, 115, 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 75, 서열번호 81로 표시되며; 및/또는,
    상기 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 또는 각각 서열번호 77, 서열번호 83으로 표시되고; Her2를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고; 및/또는 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 아미노산 서열은 서열번호74 또는 79로 표시되고;
    바람직하게는, 상기 이중 항체 조합이 하기
    i) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결되며;
    ii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고; 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결되며;
    iii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 92로 표시되고; CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시되고;
    iv) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결되며;
    v) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결되며;
    vi) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 115로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시되고;
    vii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 직접 연결되며;
    viii) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 76, 서열번호 82로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 79로 표시되고; 또한 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 N 말단은 서열번호 95로 표시되는 연결 펩타이드를 통해 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄의 C 말단에 연결되며;
    ix) 이중특이적 항체 I에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 116으로 표시되고, CD3을 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 78, 서열번호 81로 표시되고; 이중특이적 항체 II에서 B7-H4를 표적으로 하는 도메인의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열은 서열번호 73, 서열번호 80으로 표시되고, 4-1BB를 표적으로 하는 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 74로 표시되는 것
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  6. 이중 항체 조합으로서,
    이중특이적 항체 I과 이중특이적 항체 II를 포함하거나, 이중특이적 항체 I과 우렐루맙을 포함하고; 상기 이중특이적 항체 I은 3개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 폴리펩타이드 사슬-1, 폴리펩타이드 사슬-2와 폴리펩타이드 사슬-3을 포함하고, 이의 아미노산 서열은 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87; 또는 서열번호 81, 서열번호 86, 서열번호 87; 또는 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115; 또는 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되며;
    및/또는, 상기 이중특이적 항체 II는 2개의 폴리펩타이드 사슬, 즉 단쇄와 장쇄를 포함하며, 상기 단쇄와 장쇄의 아미노산 서열은 각각 서열번호 82 및 서열번호 85, 서열번호 82 및 서열번호 89, 서열번호 82 및 서열번호 90, 서열번호 83 및 서열번호 91, 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되며;
    바람직하게는, 상기 이중 항체 조합이 하기
    i) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    ii) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    iii) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 81, 서열번호 88, 서열번호 87로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    iv) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    v) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    vi) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 115로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    vii) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 89로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    viii) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 82 및 서열번호 85로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하며;
    ix) 이중특이적 항체 I은 아미노산 서열이 각각 서열번호 113, 서열번호 114, 서열번호 116으로 표시되는 3개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하고; 이중특이적 항체 II는 아미노산 서열이 각각 서열번호 80 및 서열번호 84로 표시되는 2개의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 것
    에서 선택되는 것을 특징으로 하는 이중 항체 조합.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합에서 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II를 코딩하는 것을 특징으로 하는 분리된 핵산.
  8. 제7항에 따른 분리된 핵산을 포함하는 것을 특징으로 하는 재조합 발현 벡터.
  9. 제7항에 따른 분리된 핵산 또는 제8항에 따른 재조합 발현 백터를 포함하는 형질전환체로서,
    바람직하게는, 숙주는 원핵세포 또는 진핵세포이고, 상기 원핵세포는 바람직하게는 대장간균이고, 상기 진핵세포는 바람직하게는 효모 또는 포유동물 세포인 것을 특징으로 하는 형질전환체.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합을 포함하고; 바람직하게는, 면역 체크포인트 항체 및/또는 화학요법제와 같은 제3 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합, 제7항에 따른 분리된 핵산, 제8항에 따른 재조합 발현 백터, 제9항에 따른 형질전환체 또는 제10항에 따른 약학 조성물, 및 선택적으로 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합, 제7항에 따른 분리된 핵산, 제8항에 따른 재조합 발현 백터, 제9항에 따른 형질전환체 또는 제10항에 따른 약학 조성물의 용도로서,
    바람직하게는, 상기 암은 혈액 종양 또는 고형 종양이고, 상기 고형 종양은 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 키트 I과 키트 II를 포함하는 약물 키트로서,
    상기 키트 I은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 I을 포함하고, 상기 키트 II는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 II를 포함하거나; 또는,
    상기 키트 I은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합 중의 이중특이적 항체 I과 이중특이적 항체 II를 포함하고; 상기 키트 II는 면역 체크포인트 항체 및/또는 화학요법제와 같은 제3 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 키트.
  14. (1) 제10항에 따른 약학 조성물을 필요한 피험자에게 투여하기 위한 주입 모듈, 및
    (2) 선택적인 약력학적 모니터링 모듈
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 장치.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이중 항체 조합, 제10항에 따른 약학 조성물, 제13항에 따른 약물 키트 또는 제14항에 따른 투여 장치를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 암 치료 방법으로서,
    바람직하게는, 상기 암은 혈액 종양 또는 고형 종양이고, 상기 고형 종양은 바람직하게는 유방암, 난소암, 자궁내막암인 것을 특징으로 하는 암 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 이중 항체 조합에서 이중특이적 항체 I 및 이중특이적 항체 II를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020247001715A 2021-06-18 2022-06-17 이중 항체 조합 및 이의 용도 KR20240022613A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110678326 2021-06-18
CN202110678326.X 2021-06-18
CN202210634042.5 2022-06-06
CN202210634042 2022-06-06
PCT/CN2022/099607 WO2022262868A1 (zh) 2021-06-18 2022-06-17 一种双抗组合及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240022613A true KR20240022613A (ko) 2024-02-20

Family

ID=84526898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247001715A KR20240022613A (ko) 2021-06-18 2022-06-17 이중 항체 조합 및 이의 용도

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4357362A1 (ko)
KR (1) KR20240022613A (ko)
CN (1) CN117500833A (ko)
AU (1) AU2022291982A1 (ko)
CA (1) CA3223103A1 (ko)
TW (1) TWI833244B (ko)
WO (1) WO2022262868A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023000160A (es) * 2020-06-30 2023-02-22 Nona Biosciences Suzhou Co Ltd Anticuerpo anti-b7h4, anticuerpo biespecifico y uso de los mismos.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
SG11201912865VA (en) * 2017-06-25 2020-01-30 Systimmune Inc Multi-specific antibodies and methods of making and using thereof
WO2021063330A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 和铂医药(苏州)有限公司 靶向cd3的抗体、双特异性抗体及其用途
CA3183389A1 (en) * 2020-06-30 2022-01-06 Lei Shi Bispecific antibody and use thereof
WO2022002038A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 和铂医药(上海)有限责任公司 免疫细胞衔接器多特异性结合蛋白及其制备和应用
TWI806088B (zh) * 2020-06-30 2023-06-21 大陸商和鉑醫藥（上海）有限責任公司 具有H2L2與HCAb結構的結合蛋白

Also Published As

Publication number Publication date
CN117500833A (zh) 2024-02-02
CA3223103A1 (en) 2022-12-22
EP4357362A1 (en) 2024-04-24
TWI833244B (zh) 2024-02-21
AU2022291982A1 (en) 2024-02-01
WO2022262868A1 (zh) 2022-12-22
TW202302651A (zh) 2023-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6907124B2 (ja) Ｃｄｈ３及びｃｄ３に対する二重特異性抗体構築物
JP2022516557A (ja) 修飾ｉｌ－２ポリペプチドを含むポリペプチド及びその使用
KR20170020476A (ko) 항―axl 항체
US20220081480A1 (en) Anti-tim-3 antibodies
CN112424229A (zh) 结合cd137和ox40的抗体分子
EP4215549A1 (en) Anti-4-1bb-anti-pd-l1 bispecific antibody, and pharmaceutical composition and use thereof
US20220119539A9 (en) Fc binding fragments comprising a cd137 antigen-binding site
AU2021311701A1 (en) Anti-CTLA-4 antibody and use thereof
CA3117371A1 (en) Methods of administering anti-tim-3 antibodies
JP2022514693A (ja) Ｍｕｃ１８に特異的な抗体
TW202104262A (zh) 結合pd-1的抗體
WO2023115528A1 (en) Antibodies against mesothelin and uses thereof
CN109627340B (zh) Cd3和prlr双特异性抗体及其构建与应用
JP2022514786A (ja) Ｍｕｃ１８に特異的な抗体
US20230203153A1 (en) Antibodies specific to abcb5 and uses thereof
KR20240022613A (ko) 이중 항체 조합 및 이의 용도
TW201837053A (zh) 具有消耗活性的人源化cxcr3抗體及其使用方法
WO2020021061A1 (en) Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
US20240141070A1 (en) Ox40/pd-l1 bispecific antibody
TW201840585A (zh) 用於白斑病的治療的抗人cxcr3抗體
CN115916839A (zh) 抗pdl1×egfr的双特异性抗体
WO2018059465A1 (zh) 抗cd27抗体、其抗原结合片段及其医药用途
CN116462768B (zh) 针对folr1的双特异性抗体及其用途
CN116462761B (zh) 针对cll1的抗体及其用途
WO2024113099A1 (en) Protease cleavable recombinant bispecific antibodies and compositions and uses thereof