KR20240013781A - 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 장애 또는 질환, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양을 치료 또는 예방하는 데 특히 적합한, CD1a에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항체, 및 염증성 피부 및 점막 질환 또는 장애, 또는 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양을 치료, 예방 또는 모니터링하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
항원 제시는 숙주 면역의 기본 기둥 중 하나이며, 이에 의해, 면역 체계는 감염, 조직 손상 및 질환을 비롯한 위협을 감지하고 맞춤형 방어를 조율한다. 항원 제시는 특수 항원 제시 세포(antigen-presenting cell: APC)의 표면 상의 제시 분자에 의한 항원 내재화, 처리 및 표시를 포괄한다. 항원 제시는 항원 근원에 표적화된 면역 반응의 최적 활성화를 달성하고 위협을 제거하도록 조직된다. 항원은 펩타이드, 지질, 대사 산물 등을 비롯한 광범위한 분자를 포괄한다. MHCI 및 MHCII는 펩타이드 항원에 결합하고 각각 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 세포에 주로 존재하는 APC 표면 상에 발현되는 단백질이다. 이들 T 세포 서브세트는 병원체 및 암에 대한 면역을 가능하게 하는 세포 표면 T 세포 수용체(T-cell receptor: TCR)에 의한 MHC 결합 펩타이드 항원을 인식할 때 이펙터 기능을 발휘하도록 유도된다. 그러나, 알러지 질환의 알러지원 또는 자가 면역의 자가 단백질과 같은 무해한 항원의 조절 장애는 숙주 손상, 염증 및 질환을 유발한다. 그러므로, 항원 제시 경로의 표적화는 후속 면역 반응을 조절하는 강력한 수단이다.
CD1 분자는 MHCI와 구조적으로 유사한 항원 제시 분자 계열을 구성한다. 대조적으로, CD1 분자는 상대적으로 비-다형성이며, CD1 항원 결합 그루브(groove)는 지질 종의 제시를 가능하게 하는 소수성 아미노산이 풍부하다. 지질은 숙주와 병원체 세포막의 필수 구성 요소를 형성하는 중요한 항원이며 단백질 유래 펩타이드 항원보다 돌연변이가 덜 발생한다. CD1 계열은 세포 표면 그룹 1 분자 CD1a/b/c와 그룹 2 CD1d 및 그룹 3 CD1e로 구성된다. CD1 지질 제시와 T 세포 반응에 대한 대부분의 이해는 당지질 결합 CD1d의 불변 자연 살해 T 세포 인식에 대한 연구에서 비롯되었는 데, 부분적으로는, 이는 CD1d가 마우스에 의해 정상적으로 발현되는 유일한 CD1이기 때문이다. CD1d 및 MHCI 분자는 광범위하게 발현되는 반면, MHCII 및 그룹 1 CD1 발현은 상대적으로 APC로 제한된다. 그러나, 이들 분자 중 특유의 CD1a는 피부와 점막에 대해 매우 특이적이다. CD1a는 피부와 점막의 표피에서 랑게르한스 세포(Langerhans cell: LC)에 의해 항시적으로 발현되며(1), 랑게린 이외에 LC에 대한 식별 마커로 흔히 사용된다. 추가로, CD1a는 진피 수지상 세포의 서브세트 상에서 보다 낮은 수준으로 발현되며(2-4), 피부 선천성 림프구 세포(innate lymphoid cell: ILC), 특히, ILC2 상에서 발현되고 상향 조절될 수 있다(5). 중요하게도, CD1a는 미성숙 흉선 세포의 표면 상에서 처음 기술되었지만, 발현은 전형적으로 T 세포 성숙시에 소실된다(6). 피부에서 CD1a의 높은 수준의 항시적 발현은 건강하고 병든 인간 피부에서 CD1a 의존적 감시 및 T 세포 활성화를 위한 중요한 생리학적 역할을 나타낸다. 또한, 아토피성 피부염 피부에서 CD1a 발현의 증가는 염증성 피부 질환에서 CD1a 반응성 T 세포 집단의 활성화 증가의 기저를 이룰 수 있다.
마이코박테리아 지질 기반 항원을 제시하는 CD1a, CD1b 또는 CD1c 분자에 의해 지시되는 T 세포 반응은 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 레프레(Mycobacterium leprae) 감염에 대한 인간 면역 반응과 관련되어 있다. CD1a 제한된 T 세포에 의한 다른 보다 흔한 병원성 또는 공생 세균 지질의 인식은 현재 진행 중인 연구의 주제이며, 일부 데이터는 본 출원에 제시되어 있다. MHC 제한된 T 세포에 의한 펩타이드 항원의 TCR 인식은 일반적으로 펩타이드 항원에 대해 매우 특이적인 반면, TCR 인식의 CD1 방식은 CD1a 자가 반응성 T 세포의 경우와 마찬가지로 높은 지질 특이적 반응(7) 및 직접적인 TCR-CD1 상호 작용에 의해 매개되는 교차 반응성 또는 심지어 명백한 지질 독립적 신호 전달(8~10)로 인해 보다 다양하다. CD1a 자가 반응성 T 세포는 일부 경우에는 CD1a 항원 결합 그루브 내에 둥지를 틀고 뻗어나와 있지 않는 작은 소수성 숙주 유래 지질을 인식할 때 활성화되어 TCR이 지질보다는 오히려 CD1a 단백질 자체와 상호 작용할 수 있도록 한다. 이러한 경우, 크거나 하전된 헤드그룹과 지질의 결합은 자가 반응성 TCR과 CD1a 사이의 상호 작용을 방지하여 T 세포 활성화를 방지한다(11, 12).
CD1a는 상대적으로 비-다형성이므로, 염증성 피부 및 점막 질환 및 장애, 예를 들어, 아토피성 피부염, 건선, 홍반성 루푸스, 또는 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신으로 나타나는 염증성 약물 반응(여기서, CD1a 발현 수지상 세포 서브세트의 빈도가 변경되고, LC 또는 반응성 T 세포의 이동 패턴이 변경됨)의 예방 및/또는 치료에서 인구 전체의 잠재력이 있다(13~15). 또한, CD1a는 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 갑상선염 및 신경 변성을 비롯한 다른 전신 장애와 연관되어 있다(문헌 [Al-amodi Inflammatory Bowel Diseases 2018 24: 1225-1236]; [Caporale J Neuroimmunol 2006 177:112-8]; [Jamshidian Immunological Investigations 2010 3:874-889]; [Roura-Mir J Immunol 2005 174:3773-80]; [Wang Aging 2019 11: 4521-4535]). 또한, CD1a는 랑게르한스 세포 조직구 증식증, T 세포 림프종의 서브세트, 흉선종의 서브세트 및 기타 악성 종양의 희귀 종류, 예를 들어, 비만 세포증의 서브세트를 비롯한 특정 악성 종양에 의해 발현될 수 있다.
본 발명의 목적은 항-CD1a 항체를 제공하는 것이다. 이러한 항체는 피부 또는 점막의 염증성 질환 또는 장애, 예를 들어, 건선, 피부염, 홍반성 루푸스, 또는 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 약물 반응을 치료하거나 예방하는 데 특히 유용한다. 이러한 항체는 또한 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응을 치료 또는 예방하거나 CD1a 발현 악성 종양을 치료하는 데 유익할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 CD1a에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD1a에 특이적으로 결합할 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD1a에 우선적으로 결합할 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD1a를 발현하는 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CD1a에 대한 리간드의 결합을 차단할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 3의 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR) 3(CDR3) 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/있거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 6의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 11의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/있거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 14의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 19의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/있거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 22의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 27의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/있거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 30의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 35의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있고/있거나;
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 38의 CDR3 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a)
다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 1의 CDR1,
서열번호 2의 CDR2, 및
서열번호 3의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열; 및/또는
b)
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 4의 CDR1,
서열번호 5의 CDR2, 및
서열번호 6의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a)
다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 9의 CDR1,
서열번호 10의 CDR2, 및
서열번호 11의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열; 및/또는
b)
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 12의 CDR1,
서열번호 13의 CDR2, 및
서열번호 14의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a)
다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 17의 CDR1,
서열번호 18의 CDR2, 및
서열번호 19의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열; 및/또는
b)
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 20의 CDR1,
서열번호 21의 CDR2, 및
서열번호 22의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a)
다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 25의 CDR1,
서열번호 26의 CDR2, 및
서열번호 27의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열; 및/또는
b)
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 28의 CDR1,
서열번호 29의 CDR2, 및
서열번호 30의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a)
다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 33의 CDR1,
서열번호 34의 CDR2, 및
서열번호 35의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열; 및/또는
b)
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 36의 CDR1,
서열번호 37의 CDR2, 및
서열번호 38의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열.
상기 CDR은 임의의 프레임워크 영역과 관련될 수 있다. 바람직하게는, 상기 프레임워크 영역은 인간 기원의 것이다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 7 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는
b) 서열번호 8 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 15 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는
b) 서열번호 16 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 23 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는
서열번호 24 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 31 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는
b) 서열번호 32 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 39 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는
b) 서열번호 40 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열번호 8을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열번호 16을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 23을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열번호 24를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 31을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열번호 32를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열번호 40을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 41 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는
서열번호 42 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 43 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는
b) 서열번호 44 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 45 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는
b) 서열번호 46 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 47 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는
b) 서열번호 48 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 49 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는
b) 서열번호 50 또는 이와 적어도 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및
b) 서열번호 42를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 43을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및
b) 서열번호 44를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 45를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및
b) 서열번호 46을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 47을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및
b) 서열번호 48을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음으로 이루어질 수 있다:
a) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및
b) 서열번호 50을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리될 수 있다.
임의의 양태에서, "항체 또는 이의 항원 결합 단편"은 하나 이상, 예를 들어, 2개의 인용된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 임의의 양태에서, 2개의 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 고려될 수 있으며; 각각은 하기를 포함하거나 이로 이루어진다:
a)
다음을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 33의 CDR1, 서열번호 34의 CDR2 및 서열번호 35의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 36의 CDR1, 서열번호 37의 CDR2 및 서열번호 38의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
다음을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 40 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
c) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 50 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 42 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
예를 들어, 본 출원에 개시된 임의의 치료학적 적용 및/또는 본 출원에 개시된 임의의 모니터링 방법에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 임의의 조합이 이용될 수 있다. 바람직하게는, Ab 116과 16이 조합으로 사용된다.
또 다른 실시 형태에서, Ab 116은 본 출원에 개시된 임의의 치료학적 적용에 사용될 수 있으며, Ab 16은 동일한 대상체의 모니터링에 사용될 수 있다. 대안으로, Ab 16은 본 출원에 개시된 임의의 치료학적 적용에 사용될 수 있으며, Ab 116은 동일한 대상체의 모니터링에 사용될 수 있다.
본 출원에서 언급되는 "항체"라는 용어는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질을 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄와 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호 작용하는 결합 도메인을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(framework region: FR)이라 불리는 보다 잘 보존되는 영역과 함께 배치된, 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)이라 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분화될 수 있다.
항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(Clq)을 비롯하여 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
항체의 "항원 결합 단편"이라는 용어는 항원에 선택적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 이의 항원 결합 단편은 Fab, 변형된 Fab, Fab', 변형된 Fab', F(ab')2, Fv, 단일 도메인 항체(예를 들어, VH 또는 VL 또는 VHH), scFv, 2가, 3가 또는 4가 항체, Bis-scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 이들의 에피토프 결합 단편일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다(문헌 [Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotech. 23(9): 1126-1136]; [Adair and Lawson, 2005, Drug Design Reviews - Online 2(3), 209-217]). 이들 항원 결합 단편을 생성하고 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216, 165-181] 참조).
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체, 이중 특이적 항체, 다중 특이적 항체, ScFv 또는 기타 단일 쇄 또는 변형된 형식, Fab, (Fab')2, Fv, dAb, Fd, 나노바디, 카멜리드(camelid) 항체 또는 디아바디일 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론 항체이다.
본 발명자들은 효과적인 단클론 항체를 생성함으로써 염증성 피부 및 점막 질환 및 장애, 또는 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응에서 CD1a 및 이의 잠재적인 역할을 표적화하였다. CD1a는 피부와 점막에서 고도로 발현되므로, 이러한 항체의 사용은 오프 표적(off target) 효과를 최소화하면서 염증성 피부 및 점막 질환 및 장애를 선택적으로 치료할 수 있는 기회를 제공한다. CD1a는 마우스에 의해 발현되지 않지만 다른 포유 동물에 의해 발현된다. 인간 CD1a(UniProtKB/Swiss-Prot: P06126-CD1A_HUMAN)는 일부 중국 인종 그룹에 존재하는 변이체와 함께 전세계적인 우성 대립 유전자로부터 발현된다(18). CD1a 항원 제시의 표적화는 또한 다른 사이토카인 지시된 항체 요법, 예를 들어, 항-IL17 요법 또는 기타 면역 요법의 염증 경로 업스트림을 차단하므로, 면역 캐스케이드(cascade)에서 초기에 전염증성 장애를 조절하는 강력한 수단을 제공한다. 또한, 피부에 대한 CD1a의 특이성의 이용은, 예를 들어, 이중 특이적, 다중 특이적 또는 접합체 항체 기술의 사용에 의해, 피부에 추가의 요법을 지시하여 소분자, 약물, 핵산, 펩타이드, 항체 또는 세포 접합체 요법을 특이적으로 표적화하는 수단을 제공할 수 있다. 또한, CD1a는 상대적으로 비-다형성이므로, 본 발명은 염증성 피부 및 점막 질환, 예를 들어, 아토피성 피부염 및 건선(여기서, CD1a 발현 수지상 세포 서브세트의 빈도가 증가하거나 LC의 이동 패턴이 변경됨)(13~15), 또는 CD1a 발현 악성 종양의 예방 및/또는 치료에 보편적인 잠재력을 제공한다.
CD1a 발현 세포의 수와 기능을 변형시킴으로써, 항체는 지질 반응성을 뛰어 넘는 효과를 가지며, 펩타이드 특이적 T 세포 및 선천적 경로(예를 들어, 호중구)에 대한 항원 제시를 비롯하여 CD1a 발현 세포의 모든 역할에 영향을 미친다. 본 발명의 항체는 이의 쥐과 동물(murine) IgG1 특성에도 불구하고 랑게르한스 세포를 감소시킬 수 있다. 이러한 감소는 보체/ADCC 관련 염증의 부재 하에서 광범위한 염증 경로를 제어하는 수단을 제공하여 치료학적 이득을 제공할 수 있다. 이는 본 출원에 기재된 이미퀴모드 모델에서 나타나며, 여기서, 본 발명에 따른 항체는, 예를 들어, 야생형 마우스보다 유의하게 낮은 수준으로 염증을 감소시켜 호중구 및 호산구와 같은 선천적 경로를 비롯하여 CD1a 발현 세포를 넘어서는 경로에 대해 엄청난 항염증 효과를 나타낸다. 본 발명의 항체는 또한 광범위한 임상 질환과 관련된 IFN-감마 및 IL-22를 비롯한 다양한 사이토카인의 생산을 억제한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산을 제공한다. 이러한 핵산은 서열번호 51~90 중 어느 하나에 의해 제공될 수 있다. 통상의 기술자는 다수의 DNA 서열이 코돈 중복으로 인해 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 대안으로, 뉴클레오타이드 서열의 코돈 최적화는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생산을 위한 발현 시스템에서 번역 효율을 개선시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 프로모터 서열, 종결 서열, 폴리아데닐화 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 기타 적절한 서열을 비롯하여 적절한 조절 서열을 함유하는 적합한 벡터가 선택되거나 작제될 수 있다. 벡터는, 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스성일 수 있다. 추가의 세부 사항에 대해서는, 예를 들어, 문헌 [Sambrook, J., E. F. Fritsch, and T. Maniatis. (1989), Molecular cloning: a laboratory manual, 2nd ed. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York]을 참조한다. 예를 들어, 핵산 작제물 제조, 돌연변이 유발, 서열 분석, 세포 내로의 DNA 도입, 유전자 발현 및 단백질 분석과 같은 핵산 조작을 위한 많은 공지된 기술 및 프로토콜은 문헌 [Ausubel et al., Current protocols in molecular biology. New York: Greene Publishing Association; Wiley-Interscience, 1992]에 상세히 기술되어 있다. 상기 벡터는 발현 벡터일 수 있다. 상기 벡터 또는 발현 벡터는 플라스미드일 수 있다.
본 발명의 핵산 분자 또는 벡터는, 예를 들어, 적합한 숙주 세포 또는 무세포 시스템에서, 임의의 적합한 발현 시스템을 사용하여 발현될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산 및/또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 상기 숙주 세포는 이. 콜라이(E. Coli)와 같은 세균 숙주 세포(원핵 시스템), 또는 효모, 진균, 곤충 세포 또는 포유 동물 세포와 같은 진핵 세포로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 숙주 세포는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 생산할 수 있다. 생산된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 선택 및/또는 단리에 의해 풍부화될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 화학적 합성에 의해 생산될 수 있다. 수득된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 선택 및/또는 단리에 의해 풍부화될 수 있다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제와 함께 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터 또는 숙주 세포는 확립된 제조 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다(문헌 [Gennaro, A.L. and Gennaro, A.R. (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA]). 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적 불활성 무기 또는 유기 부형제가 사용될 수 있다. 락토오스, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 지방, 왁스, 고체 또는 액체 폴리올, 천연 및 경화 오일은, 예를 들어, 환제, 분말, 젤라틴 캡슐 또는 좌제를 제조하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제의 예이다. 사용 전에 용액 또는 에어로졸 혼합물로 재구성하기 위한 용액, 현탁액, 에멀젼, 에어로졸 혼합물 또는 분말의 제조를 위한 적합한 부형제는 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물뿐만 아니라 식물성 오일을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적으로 효과적인 임의의 비경구 또는 비-비경구(장관) 경로를 통해 투여될 수 있다. 비경구 적용 방법은, 예를 들어, 주사 용액, 주입 용액 또는 혼합물 형태의, 예를 들어, 피내, 피하, 근육내, 기관내, 비강내, 유리체내 또는 정맥내 주사 및 주입 기술뿐만 아니라, 예를 들어, 에어로졸 혼합물, 스프레이 또는 분말 형태의 에어로졸 설치 및 흡입을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 첨가제 및 비히클을 함유하는 제형으로 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 정맥내 및 피하 주입 및/또는 주사의 조합은 상대적으로 짧거나 긴 혈청 반감기를 갖거나 신속한 작용 개시를 필요로 하는 화합물의 경우에 가장 편리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 피하 또는 정맥내로 투여된다. 상기 약제학적 조성물은 수용액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼일 수 있다.
정맥내 주사, 또는 고통 부위 또는 다른 투여 부위의 주사의 경우, 활성 성분은 발열성 물질이 제거되고 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용되는 수용액 형태일 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자는, 예를 들어, 염화 나트륨 주사제, 링거 주사제, 락테이트화 링거 주사제와 같은 등장성 비히클을 사용하여 적합한 용액을 잘 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 산화 방지제 및/또는 기타 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 "치료학적 유효량"으로 개체에게 투여되며, 이는 개체에게 이득을 나타내기에 충분하다. 최적의 투약량은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 생체 분포, 투여 방식, 치료되는 질환/장애의 중증도뿐만 아니라 환자의 의학적 상태에 좌우될 것이다. 원하는 경우, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 지효성 제형, 예를 들어, 리포솜 분산물 또는 하이드로겔 기반 고분자 미소구체, 예를 들어, PolyActiveTM 또는 OctoDEXTM로 제공될 수 있다(문헌 [Bos et al., Business Briefing: Pharmatech 2003: 1-6] 참조). 이용 가능한 다른 지효성 제형은, 예를 들어, PLGA 기반 고분자(PR pharmaceuticals), PLA-PEG 기반 하이드로겔(Medincell) 및 PEA 기반 고분자(Medivas)이다. 치료 처방, 예를 들어, 투약량 결정 등은 의사의 책임이며, 전형적으로는 치료되는 장애, 개별 환자의 상태, 전달 부위, 투여 방법 및 진료 의사에게 공지된 기타 요인을 고려한다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들어, 충전제, 결합제, 습윤제, 활택제, 안정화제, 보존제, 유화제, 및 용매 또는 가용화제, 또는 데포 효과를 달성하기 위한 제제와 같은 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 후자는 융합 단백질이 리포솜 및 마이크로캡슐과 같은 서방성 또는 지효성 또는 표적화 전달 시스템에 통합될 수 있다는 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물은 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
한 양태에서, 유효량의 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, 대상체에서 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
임의의 양태에서, 상기 대상체는 포유 동물일 수 있다. 상기 포유 동물은 CD1a 상동체를 발현할 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
상기 하나 이상의 질환 또는 장애는 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 장애 또는 질환, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양일 수 있다.
염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애는 하기로부터 선택될 수 있다::
a) 주로 호중구성 피부 질환, 예를 들어, 여드름, 전신성 농포 건선, 판상 건선, 적상 건선, 수장 족저 농포증, SAPHO 증후군, 급성 발열성 호중구성 피부병(스위트 증후군), 조직구성 호중구성 피부염, 손등의 호중구성 피부병, 괴저성 농피증, 호중구성 에크린 한선염, 화농성 한선염, 지속 융기 홍반, 베체트병, 장 관련 피부염-관절염 증후군, 기타 감염 관련 염증, 호중구성 두드러기 피부병, 책상(palisading) 호중구성 육아종성 피부염, 사행성 우곡상 홍반, 호중구성 환상 홍반, 급성 전신성 발진성 농포증(acute generalised exanthematous pustulosis: AGEP), 혈관염 등;
b) 자가 면역 장애, 예를 들어, 결합 조직 질환(예를 들어, 루푸스, 피부근염, 피부 경화증/전신 경화증, 처그-스트라우스 증후군), 지방층염, 혈관염, 자가 면역 수포성 병태(예를 들어, 수포성 유사 천포창, 천포창, 선형 IgA 질환), 포진성 피부염, 복강 질환, 일부 자가 염증성 질환, 백반증, 원형 탈모증, 전신 탈모증, 전두 탈모증, 지방층염, 편평 태선, 다형 홍반, 경화 태선, 기타 태선 및 다형 홍반 유사 질환, 소포 형성 건선 관절염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 , 길랑-바레 증후군, 갑상선염, 횡단 척수염, 신경 변성 등;
c) 비만 세포 장애 및 호산구성 장애, 예를 들어, 머클 웰스 증후군, 호산구 증가증 및 전신 증상 증후군, 두드러기, 혈관 부종, 각막 결막염, 음식 알러지, 아토피성 피부염, 비염, 결막염, 천식, 호산구성 식도염 및 기타 호산구성 점막 질환을 비롯한 기타 알러지 또는 아토피, 접촉성 피부염 등;
d) 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 유해한 약물 반응, 예를 들어, 스티븐스 존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해, 호산구 증가증 및 전신 증상 증후군을 동반한 약물 반응(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: DRESS) 및 급성 전신성 발진성 농포증(acute generalised exanthematous pustulosis: AGEP), 다형 홍반, 수포성 고정 약물 발진 등;
e) iv) 이식편 대 숙주 질환.
본 출원에 언급된 CD1a 발현 악성 종양은 CD1a 발현이 검출될 수 있는 임의의 악성 종양일 수 있다. 이러한 악성 종양은 랑게르한스 세포 조직구 증식증, T 세포 림프종의 서브세트, 흉선종의 서브세트 또는 기타 악성 종양의 희귀 발생 사례, 예를 들어, 비만 세포증의 서브세트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 CD1a 발현 악성 종양은 T 세포 림프종의 서브세트이다.
바람직하게는, 상기 하나 이상의 질환 또는 장애는 건선, 피부염, 홍반성 루푸스, 호중구성 피부병, 관련 전신 질환 또는 장애, 및/또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양을 포함하거나 이로 이루어진다.
본 출원에 사용되는 관련 전신 질환 또는 장애는 본 출원에 정의된 바와 같은 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애와 관련될 수 있는 임의의 비-피부 부위 병발을 지칭할 수 있다. 이는 비-피부 홍반성 루푸스를 포함할 수 있다.
전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응은 비장과 같은 비-피부 부위에서 발생할 수 있다. 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응은 염증 반응의 결과일 수 있다. 상기 염증 반응은, 예를 들어, 알다라(5% 이미퀴모드 크림)와 같은 약물에 대한 것일 수 있다. 상기 염증 반응은 CD4 T 세포, CD8 T 세포, 호중구 또는 호산구의 수 또는 활성 증가, 및/또는 IL-23, IL-12, IL-1β 및/또는 MCP-1의 수준 증가, 및/또는 IL-10 및/또는 IL-27의 감소를 초래할 수 있다.
또한, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 치료되는 병태에 따라 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다. 상기 하나 이상의 다른 치료제는 세포독성제, 면역 활성화제, 예를 들어, 체크포인트 억제제 또는 TLR 작용제, 항염증제, 예를 들어, 스테로이드, CAR-T 세포, 예를 들어, 조절 또는 세포 용해 CAR-T 세포, 또는 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하거나 제시하는 기타 세포를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하기 단계를 포함하는, CD1a 발현 악성 종양으로 진단된 대상체에서 치료 효능 또는 질환 상태를 모니터링하는 방법이 제공된다:
i. 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
ii. 치료 전에, 또는 치료 사이의 간격에, 또는 치료 부재의 시간 간격에 상기 대상체로부터 수득된 샘플 중의 CD1a 발현 세포에 대한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준을 결정하는 단계;
iii. 종양 체적, 또는 CD1a 발현 세포에 대한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준이 치료 후에 또는 치료 간격 사이에, 또는 치료 부재의 시간 간격에 감소하는 경우, 치료가 효과적이거나 질환 상태가 개선되고 있는지를 결정하는 단계.
생물학적 샘플은 혈액 또는 혈청 샘플, 조직 생검, 뇌척수액, 타액 또는 소변 샘플일 수 있다. 바람직하게는, 상기 생물학적 샘플은 혈액 또는 혈청 샘플일 수 있다.
샘플 중의 CD1a 발현 세포에 대한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는, 예를 들어, 유세포 측정법, 또는 검출 가능한 라벨을 이용하는 다른 기술을 사용하여 샘플 중의 CD1a 발현 세포의 수를 결정할 수 있는 것이다.
종양 체적은 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 기술에 의해 결정될 수 있다.
종양 체적, 또는 CD1a 발현 세포에 대한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준의 감소는 10% 이상, 예를 들어, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상 또는 90% 이상일 수 있다.
상기 치료 간격 또는 치료 부재의 시간 간격은 2주 이상, 예를 들어, 4주 이상, 8주 이상, 12주 이상, 6 개월 이상 또는 12 개월 이상일 수 있다.
항체 및 이의 항원 결합 단편의 생산 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. "항체"라는 용어는 또한 상이한 클래스(즉, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE)와 서브클래스(예를 들어, IgG1, IgG2 등)의 면역글로불린(Ig)을 포함한다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 예시적인 예는 Fab 단편, F(ab')2, Fv 단편, 단일 쇄 Fv 단편(scFv), 디아바디, 도메인 항체 또는 이중 특이적 항체를 포함한다(문헌 [Holt LJ et al., Trends Biotechnol. 21(11), 2003, 484-490]). 예는 또한 단독으로 항원에 결합할 수 있는 단일 CH 도메인 또는 VL 도메인으로 이루어진 dAB 단편을 포함한다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라, 나노바디, 단일 쇄 및/또는 인간화 항체일 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 이소타입 또는 인간 IgG4 이소타입 또는 다른 천연 또는 변형된 이소타입일 수 있다. 항체는 단클론성(mAb) 또는 다클론성일 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 생체내 안정성 및/또는 반감기를 변경하도록 변형될 수 있다. 상기 변형은, 예를 들어, 페길화(PEGylation)일 수 있다.
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SMIP 및 작은 항체 모방체와 같은 합성 분자에서 CDR의 별도 또는 조합 사용을 포함하는 항체 유사 분자일 수 있다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성은 일반적으로 최적의 비교 목적을 위해 서열을 정렬하고(예를 들어, 갭이 두 번째 서열과의 최상의 정렬을 위해 첫 번째 서열에 도입될 수 있음), 대응하는 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 비교함으로써 결정된다. "최상의 정렬"은 가장 높은 퍼센트 동일성을 초래하는 2개의 서열의 정렬이다. 퍼센트 동일성은 서열 내의 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 수를 비교하여 결정된다(즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/위치의 총 수×100).
2개의 서열 사이의 서열의 퍼센트 동일성의 결정은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 수학적 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다. 2개의 서열을 비교하기 위한 수학적 알고리즘의 예는 문헌 [Karlin and Altschul, 1993, PNAS, 90(12):5873-5877]에서와 같이 변형된 문헌 [Karlin and Altschul, 1990, PNAS, 87(6):2264-8]의 알고리즘이다. 문헌 [Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램은 이러한 알고리즘에 통합되었다. BLAST 뉴클레오타이드 검색은 본 발명의 핵산 분자에 상동인 뉴클레오타이드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자와 상동인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 수득하기 위해, Gapped BLAST는 문헌 [Altschul et al. (1997)]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. 대안으로, PSI-Blast를 사용하여 분자들 사이의 원연 관계(Id.)를 탐지하는 반복 검색을 수행할 수 있다. BLAST, Gapped BLAST 및 PSI-Blast 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다. 서열의 비교를 위해 이용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 예는 Myers 및 Miller의 알고리즘이다. GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램(버전 2.0)은 이러한 알고리즘에 통합되었다. 당해 분야에 공지된 서열 분석을 위한 다른 알고리즘은 문헌 [Torellis and Robotti (1994); and FASTA described in Pearson and Lipman (1988)]에 기재된 ADVANCE 및 ADAM을 포함한다. FASTA 내에서, ktup은 검색의 민감도 및 속도를 설정하는 제어 옵션이다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 돌연변이된 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 본 발명의 핵산, 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 관한 "돌연변이된", "돌연변이체" 및 "돌연변이"라는 용어는, "자연" 발생 핵산 또는 폴리펩타이드, 즉, 야생형을 정의하기 위해 취할 수 있는 참조 서열과 비교하여, 각각 하나 이상의 뉴클레오타이드 또는 아미노산의 치환, 결실 또는 삽입을 지칭한다.
CDR 서열의 아미노산 변이는 보존적 아미노산 치환일 수 있다.
돌연변이는 치환일 수 있으며, 여기서, 치환은 보존적 치환이다. 보존적 치환은 일반적으로 돌연변이되는 아미노산에 따라 나열된 다음과 같은 치환이며, 각각의 치환은 보존적으로 간주될 수 있는 하나 이상의 대체물(들)이 뒤따른다; Ala → Gly, Ser, Val; Arg → Lys; Asn → Gln, His; Asp → Glu; Cys → Ser; Gln → Asn; Glu → Asp; Gly → Ala; His → Arg, Asn, Gln; Ile → Leu, Val; Leu → Ile, Val; Lys → Arg, Gln, Glu; Met → Leu, Tyr, He; Phe → Met, Leu, Tyr; Ser → Thr; Thr → Ser; Trp → Tyr; Tyr → Trp, Phe; Val → He, Leu. 다른 치환도 또한 허용 가능하며, 경험적으로 또는 다른 공지된 보존적 또는 비보존적 치환에 따라 결정될 수 있다.
1, 2 또는 3개의 보존적 치환이 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR에서 이루어질 수 있다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 통상의 기술자는, 예를 들어, 하이브리도마 기술을 사용할 수 있거나, 재조합 DNA 기술을 사용하여 개별 항체 서열을 발현 벡터와 같은 벡터에 클로닝할 수 있다. 이중 특이적 항체 분자를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 재조합 DNA 기술, 2개의 상이한 단클론 항체의 화학적 접합, 또는, 예를 들어, 2개의 항체 단편, 예를 들어, 2개의 Fab 단편의 화학적 접합이다. 대안으로, 이중 특이적 항체 분자는 모 항체를 생산하는 하이브리도마의 융합에 의한 쿼드로마 기술에 의해 제조된다. H 쇄와 L 쇄의 무작위 분류 때문에, 하나만이 목적하는 결합 특이성을 갖는 10개의 상이한 항체 구조의 잠재적 혼합물이 생성된다. 본 발명의 이중 특이적 항체 분자는 각각의 표적에 대해 단클론 항체(mAb)로 작용할 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 이소타입 또는 인간 IgG4 이소타입 또는 다른 천연 또는 변형된 이소타입일 수 있다. 이중 특이적 항체 분자 또는 다중 특이적 항체는, 예를 들어, 이중 특이적 직렬(tandem) 단일 쇄 Fv, 이중 특이적 Fab2 또는 이중 특이적 디아바디일 수 있다.
임의의 양태 또는 임의의 실시 형태를 비롯한 본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 결합될 수 있다.
도 1 - 항-CD1a 항체 패널에 의한 다클론성 T 세포 반응의 억제를 도시함. 도 1a. 항-CD1a 항체의 농도 증가(0.01~10 μg/ml)에 따른 다클론성 T 세포 IFNγ 반응의 용량 적정 곡선(n=6개의 공여체). 도 1b. 새로 생성된 항-CD1a 항체 및 시판용 항체(OKT6, HI149 및 SK9, n=6개의 공여체)의 패널에 대해 계산된 IC50 값.
도 2 - 항-CD1a 항체의 패널에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주 반응의 억제를 나타냄. 도 2a~2b. 내인성 리간드를 제시하는 공벡터(empty vector: EV) 또는 CD1a 형질 감염된 K562에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주의 사이토카인 분비 반응. IFNγ(도 2a) 또는 IL-22(도 2b)의 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 도 2c. 내인성 리간드를 제시하는 CD1a 코팅된 비드에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주의 IFNγ 분비 반응. 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. (N=4~19개의 풍부한 T 세포주, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001, 여기서, *은 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 3 - CD1a 유전자 이식 마우스의 특성을 나타냄. 도 3a. 대표적 유세포 측정 플롯 및 도 3b. 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 세포에 의한 CD1a 단백질 발현의 그래픽 요약. (좌측~우측) 총 귀 피부 생세포, CD45+ 피부 세포, 진피 수지상 세포(dDC, CD45+/CD11c+/랑게린-) 및 랑게르한스 세포(LC, CD45+/CD11c+/랑게린+)에서 평가된 CD1a 단백질 발현. 도 3c. 면역 형광에 의해 시각화된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 귀 피부 내의 CD1a 단백질 발현. 저온 절편은 DAPI(청색) 및 항-CD1a AF-594(OKT6, 적색)로 염색되었으며, 눈금 막대는 좌측에서 우측으로 50 μm, 50 μm 및 10 μm이다. 도 3d. CD1a 정방향 및 역방향 프라이머와 테일(tail) 게놈 DNA를 사용하는 CD1a 유전자 이식 마우스 계통 한배새끼(레인 A~F)의 예시적인 PCR 유전자형 분석. 655 bp의 예상 CD1a 밴드. 레인 G: 시조(founder) 마우스의 양성 대조군 게놈 DNA. 레인 H: DNA 주형 결핍된 음성 대조군. 도 3e. 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스에 의한 흉선 CD1a 단백질 발현의 대표적 유세포 측정 플롯.
도 4 - 생체내 항-CD1a 항체의 특성화. 도 4a. 이미퀴모드 유발된 피부 염증 및 항-CD1a 예방적 투여의 도식. 도 4b. 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 주사된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 및 도 4a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. (N=6, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 6 일차에 또는 도시된 바와 같이 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 5 - 이미퀴모드 유발된 피부 면역 반응에 대한 항-CD1a의 효과를 나타냄. 도 5a~5c. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 예방적 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부에 대한 유세포 측정 분석. 피부 T 세포를 계수하고(도 5a), 세포 표면 CD69 발현(도 5b)에 대해 평가하였으며, 피부 호중구(도 5c) 및 호산구(도 5d) 빈도를 결정하였다. (N=4, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001).
도 6 - 이미퀴모드 유발된 세포성 랑게르한스 세포 피부 및 림프절 반응에 대한 항-CD1a의 효과를 나타냄. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 예방적 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부(도 6a~6b) 및 배액 경부 림프절(도 6c~6d)의 유세포 측정 분석. 피부 LC를 계수하고(도 6a), 세포 표면 CD1a 발현에 대해 평가하였다(도 6b). 림프절 LC를 계수하고(도 6c), 세포 표면 CD1a 발현에 대해 평가하였다(도 6d). (N=4, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001).
도 7 - 항체 의존적 고갈(표현형 변화)을 나타냄. 도 7a. 항체 유도된 CD1a 의존적 세포 감소(예를 들어, 사멸)에 대한 유세포 측정 분석. 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군(이소타입, 5 μg/ml)을 표시된 바와 같은 EV 또는 CD1a-K562와 함께 48 시간 동안 인큐베이션하고, 항체 유도된 감소의 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, EV 대조군 세포로 정규화하였다. 도 7b. 항-CD1a 항체의 농도(0.625~5 μg/ml)의 증가에 따른 항체 유도된 CD1a-K562 세포 감소의 용량 적정 곡선. 도 7c~7d. 0 일차 또는 2 일차에 항체 및 사이토카인을 첨가하면서, 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군(이소타입, 5 μg/ml)을 표시된 바와 같은 MoDC(상부 패널) 및 MoLC(하부 패널)와 함께 5일 동안 인큐베이션하고, Incucyte 생세포 이미지 촬영(N=4, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA)(도 7c) 및 MoLC의 대표 이미지(도 7d)를 사용하여 합류 백분율로 측정된 이소타입 대조군과 관련하여 항체 유도된 감소의 백분율을 계산하였다. 도 7e. K562-CD1a 또는 K562-EV(공벡터)를 항-CD1a 항체와 함께 24 시간 동안 인큐베이션하고, 아넥신 V에 대해 염색하고, 유세포 측정에 의해 분석하였다. (N=3~4, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7f. 보체 의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC)에 대한 유세포 측정 분석. K562-CD1a 세포를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체의 존재 하에 37℃에서 3 시간 동안 10% 정상 인간 혈청과 함께 인큐베이션하였다. 세포독성 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, 이소타입 대조군 처리된 세포로 정규화하였다. (N=6, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7g. 항체 의존적 세포 매개성 세포 독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC)에 대한 유세포 측정 분석. K562-CD1a 세포를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체의 존재 하에 37℃에서 5 시간 동안 1:50 비율로 PBMC와 공동 배양하였다. 세포독성 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, 이소타입 대조군 처리된 세포로 정규화하였다. (N=4~6, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7h. NSG 마우스의 옆구리에 25만개의 CD1a-K562 세포를 피하 주사하고, 종양이 18일 동안 발달하도록 하였다. 마우스를 6, 10 및 14 일차에 100 μg의 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체로 복강내 처리하였다. 시간 경과에 따른 종양 체적의 측정. (N=6~15, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA, 별표는 18 일차의 "CD1a-이소타입"과의 비교에 대한 유의성을 나타냄). *,P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001; ****, P<0.0001.
도 8a - CD1a 에피토프 분석의 히트맵임. CD1a-AF647 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity: MFI)로 측정된 유세포 측정에 의한 CD1a 항체 결합의 매트릭스 히트맵 표현. 형광단 AF647에 접합된 항-CD1a 항체에 의한 CD1a-K652의 염색 전에, 관련 정제 항체를 세포와 함께 인큐베이션하여 AF647 접합된 항체의 CD1a 결합에 대한 간섭을 평가하였다. 그레이 스케일은 간섭 부재를 나타내는 상단 행의 톤(-)과의 간섭 정도를 나타낸다. 도 8b - 생체내 CD1a 항체 에피토프 경쟁 어세이(assay) 결과를 나타냄. 도 8b. 항-CD1a 항체 SK9(좌측 패널) 또는 HI149(우측 패널)로 염색하여 측정된 CD1a 발현의 유세포 측정 플롯. 항-CD1a 항체 116(100 μg i.p.)을 0, 2 및 4 일차에 투여하고, 5 일차에 귀 피부 조직을 수집 및 처리하고 CD1a에 대해 염색하였다.
도 9 - 이미퀴모드 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과를 나타냄. 도 9a. 치료학적 항-CD1a 투여에 의한 이미퀴모드 유발된 염증 모델의 도식. 도 9b. 귀 부종의 일일 측정, 및 도 9c. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 9a의 도식 패널(3 일차 애로우포인트(arrowpoint))에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 염증의 대표적 이미지(8 일차)(N=2~10, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 8 일차에 또는 도시된 바와 같이 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄). 도 9d. 면역 형광에 의해 시각화된 이미퀴모드(Imiq)로 처리되거나 미처리된(U) 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 귀 피부 내의 귀 및 표피 두께 및 CD1a 단백질 발현. 저온 절편은 DAPI(청색) 및 항-CD1a AF-594(OKT6, 적색)로 염색되었으며, 눈금 막대는 상부 패널이 10 μm이고 하부 패널이 100 μm이다. 도 9e~9g. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부에 대한 유세포 측정 분석. 피부 T 세포를 계수하고 세포 표면 CD11a 발현에 대해 평가하였으며(도 9e), 호중구(도 9f) 및 호산구(도 9g) 빈도를 결정하였다. (N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001).
도 10 - 이미퀴모드 적용의 전신 효과에 대한 CD1a 의존성을 나타냄. 도 10a. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도식(도 9a)에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의한 8 일차의 비장 중량(mg) 측정 및 대표적 이미지. 도 10b~10e. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 비장에 대한 유세포 측정 분석. 비장 CD4(도 10b) 및 CD8(도 10c) T 세포 CD69 발현을 평가하고, 호중구(도 10d) 및 호산구(도 10e)를 계수하였다. (N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001). 도 10f. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 투여 치료 모델에 따라 항-CD1a 항체로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 혈액의 혈장 사이토카인 수준(N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P<0.0001).
도 11 - 이미퀴모드 적용의 전신 효과에 대한 CD1a 의존성을 나타냄. 도 11a~11e. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 혈액에 대한 혈액 세포 분석. 순환 T 세포(도 11a), CD4+(도 11b) 및 CD8+(도 11c), 호중구(도 11d) 및 호산구(도 11e)를 계수하였다. (N=5~7, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001).
도 12 - 이미퀴모드가 CD1a 리간드를 구성하지 않음을 도시함. 등전점 전기 영동(isoelectric focusing: IEF) 겔 pH3~7에서 모의 및 이미퀴모드 "로딩된" CD1a 단백질의 등전점 의존적 이동. 모의: 비히클 대조군 TBS 2% CHAPS 7% DMSO.
도 13 - 이미퀴모드 유발된 염증의 지속적 제어에서 항-CD1a 항체의 적용 효과. 도 13a. 추후 항-CD1a 투여가 없는 이미퀴모드 재면역 유발(rechallenge) 모델의 도식. 도 13b. 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 주사된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 13a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정(Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01은 이미퀴모드 재적용 7 일차에 "CD1a" 이소타입과의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 14 - 표준 치료와 비교하여 이미퀴모드 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군(CD1a)으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 9a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널 및 항-IL-17A로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. dx = CD1a 유전자 이식 귀 두께와 비교하여 유의성에 도달한 모델의 일자이다.
도 15 - 이미퀴모드/MC903 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과에 대한 비교군 분석. 도 15a. 치료학적 항-CD1a 투여에 의한 이미퀴모드 유발된 염증의 도식. 도 15b. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 15a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널 또는 CR2113으로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. N=2~7, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 8 일차의 "CD1a" 또는 8 일차의 OX116 대 CR2113과의 비교에 대한 유의성을 나타낸다. 도 15c. WT에 대해 수정된 (도 15b)에 제시된 데이터 및 비교. 도 15d. MC903 유발된 염증과 예방적 MC903 유발된 염증의 도식. 도 15e. 마우스 IgG1 이소타입 대조군에 의한 i.p. 처리 후의 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 WT에 대해 수정된 도 15d의 도식 패널에서와 같은 16, 110 또는 116 항-CD1a 항체 또는 CR2113으로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 MC903 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. N=3~4, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05는 7 일차에 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타낸다. 도 5f. 유세포 측정법에 의해 측정된 피부 T 세포 백분율 및 호산구 수. N=3~4, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.
도 16 - 이미퀴모드 유발된 염증에 의한 피부 및 전신 면역 반응에서 항-CD1a 항체의 효과에 대한 비교군 분석. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 및 도 15a의 도식에 도시된 투여 치료 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스로부터 귀 피부, 배액 경부 림프절 및 혈장 샘플을 분석하였다. 도 16a. 생체외에서 직접 유세포 측정에 의해 검출된 세포내 사이토카인 발현을 사용하여 피부 T 세포 IL-17A 발현을 분석하고(좌측 패널), 경부 림프절 호산구를 계수하였다(우측 패널). 도 16b~16c. 혈장(도 16b) 및 피부 분해(도 16c) 사이토카인 수준을 ELISA로 측정하였다(N=2~7, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P<0.0001).
도 2 - 항-CD1a 항체의 패널에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주 반응의 억제를 나타냄. 도 2a~2b. 내인성 리간드를 제시하는 공벡터(empty vector: EV) 또는 CD1a 형질 감염된 K562에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주의 사이토카인 분비 반응. IFNγ(도 2a) 또는 IL-22(도 2b)의 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 도 2c. 내인성 리간드를 제시하는 CD1a 코팅된 비드에 의해 유도된 CD1a 제한된 풍부 T 세포주의 IFNγ 분비 반응. 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. 억제는 새로 생성된 항-CD1a 항체의 패널에 대해 유세포 측정법에 의해 평가되었다. (N=4~19개의 풍부한 T 세포주, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001, 여기서, *은 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 3 - CD1a 유전자 이식 마우스의 특성을 나타냄. 도 3a. 대표적 유세포 측정 플롯 및 도 3b. 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 세포에 의한 CD1a 단백질 발현의 그래픽 요약. (좌측~우측) 총 귀 피부 생세포, CD45+ 피부 세포, 진피 수지상 세포(dDC, CD45+/CD11c+/랑게린-) 및 랑게르한스 세포(LC, CD45+/CD11c+/랑게린+)에서 평가된 CD1a 단백질 발현. 도 3c. 면역 형광에 의해 시각화된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 귀 피부 내의 CD1a 단백질 발현. 저온 절편은 DAPI(청색) 및 항-CD1a AF-594(OKT6, 적색)로 염색되었으며, 눈금 막대는 좌측에서 우측으로 50 μm, 50 μm 및 10 μm이다. 도 3d. CD1a 정방향 및 역방향 프라이머와 테일(tail) 게놈 DNA를 사용하는 CD1a 유전자 이식 마우스 계통 한배새끼(레인 A~F)의 예시적인 PCR 유전자형 분석. 655 bp의 예상 CD1a 밴드. 레인 G: 시조(founder) 마우스의 양성 대조군 게놈 DNA. 레인 H: DNA 주형 결핍된 음성 대조군. 도 3e. 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스에 의한 흉선 CD1a 단백질 발현의 대표적 유세포 측정 플롯.
도 4 - 생체내 항-CD1a 항체의 특성화. 도 4a. 이미퀴모드 유발된 피부 염증 및 항-CD1a 예방적 투여의 도식. 도 4b. 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 주사된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 및 도 4a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. (N=6, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 6 일차에 또는 도시된 바와 같이 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 5 - 이미퀴모드 유발된 피부 면역 반응에 대한 항-CD1a의 효과를 나타냄. 도 5a~5c. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 예방적 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부에 대한 유세포 측정 분석. 피부 T 세포를 계수하고(도 5a), 세포 표면 CD69 발현(도 5b)에 대해 평가하였으며, 피부 호중구(도 5c) 및 호산구(도 5d) 빈도를 결정하였다. (N=4, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001).
도 6 - 이미퀴모드 유발된 세포성 랑게르한스 세포 피부 및 림프절 반응에 대한 항-CD1a의 효과를 나타냄. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 예방적 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부(도 6a~6b) 및 배액 경부 림프절(도 6c~6d)의 유세포 측정 분석. 피부 LC를 계수하고(도 6a), 세포 표면 CD1a 발현에 대해 평가하였다(도 6b). 림프절 LC를 계수하고(도 6c), 세포 표면 CD1a 발현에 대해 평가하였다(도 6d). (N=4, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001).
도 7 - 항체 의존적 고갈(표현형 변화)을 나타냄. 도 7a. 항체 유도된 CD1a 의존적 세포 감소(예를 들어, 사멸)에 대한 유세포 측정 분석. 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군(이소타입, 5 μg/ml)을 표시된 바와 같은 EV 또는 CD1a-K562와 함께 48 시간 동안 인큐베이션하고, 항체 유도된 감소의 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, EV 대조군 세포로 정규화하였다. 도 7b. 항-CD1a 항체의 농도(0.625~5 μg/ml)의 증가에 따른 항체 유도된 CD1a-K562 세포 감소의 용량 적정 곡선. 도 7c~7d. 0 일차 또는 2 일차에 항체 및 사이토카인을 첨가하면서, 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군(이소타입, 5 μg/ml)을 표시된 바와 같은 MoDC(상부 패널) 및 MoLC(하부 패널)와 함께 5일 동안 인큐베이션하고, Incucyte 생세포 이미지 촬영(N=4, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA)(도 7c) 및 MoLC의 대표 이미지(도 7d)를 사용하여 합류 백분율로 측정된 이소타입 대조군과 관련하여 항체 유도된 감소의 백분율을 계산하였다. 도 7e. K562-CD1a 또는 K562-EV(공벡터)를 항-CD1a 항체와 함께 24 시간 동안 인큐베이션하고, 아넥신 V에 대해 염색하고, 유세포 측정에 의해 분석하였다. (N=3~4, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7f. 보체 의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC)에 대한 유세포 측정 분석. K562-CD1a 세포를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체의 존재 하에 37℃에서 3 시간 동안 10% 정상 인간 혈청과 함께 인큐베이션하였다. 세포독성 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, 이소타입 대조군 처리된 세포로 정규화하였다. (N=6, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7g. 항체 의존적 세포 매개성 세포 독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC)에 대한 유세포 측정 분석. K562-CD1a 세포를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체의 존재 하에 37℃에서 5 시간 동안 1:50 비율로 PBMC와 공동 배양하였다. 세포독성 백분율을 미처리된 참조 K562 집단과 관련하여 계산하고, 이소타입 대조군 처리된 세포로 정규화하였다. (N=4~6, Tukey 검정에 의한 일원 ANOVA). 도 7h. NSG 마우스의 옆구리에 25만개의 CD1a-K562 세포를 피하 주사하고, 종양이 18일 동안 발달하도록 하였다. 마우스를 6, 10 및 14 일차에 100 μg의 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체로 복강내 처리하였다. 시간 경과에 따른 종양 체적의 측정. (N=6~15, Tukey 검정에 의한 이원 ANOVA, 별표는 18 일차의 "CD1a-이소타입"과의 비교에 대한 유의성을 나타냄). *,P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001; ****, P<0.0001.
도 8a - CD1a 에피토프 분석의 히트맵임. CD1a-AF647 평균 형광 강도(mean fluorescence intensity: MFI)로 측정된 유세포 측정에 의한 CD1a 항체 결합의 매트릭스 히트맵 표현. 형광단 AF647에 접합된 항-CD1a 항체에 의한 CD1a-K652의 염색 전에, 관련 정제 항체를 세포와 함께 인큐베이션하여 AF647 접합된 항체의 CD1a 결합에 대한 간섭을 평가하였다. 그레이 스케일은 간섭 부재를 나타내는 상단 행의 톤(-)과의 간섭 정도를 나타낸다. 도 8b - 생체내 CD1a 항체 에피토프 경쟁 어세이(assay) 결과를 나타냄. 도 8b. 항-CD1a 항체 SK9(좌측 패널) 또는 HI149(우측 패널)로 염색하여 측정된 CD1a 발현의 유세포 측정 플롯. 항-CD1a 항체 116(100 μg i.p.)을 0, 2 및 4 일차에 투여하고, 5 일차에 귀 피부 조직을 수집 및 처리하고 CD1a에 대해 염색하였다.
도 9 - 이미퀴모드 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과를 나타냄. 도 9a. 치료학적 항-CD1a 투여에 의한 이미퀴모드 유발된 염증 모델의 도식. 도 9b. 귀 부종의 일일 측정, 및 도 9c. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 9a의 도식 패널(3 일차 애로우포인트(arrowpoint))에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 염증의 대표적 이미지(8 일차)(N=2~10, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 8 일차에 또는 도시된 바와 같이 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타냄). 도 9d. 면역 형광에 의해 시각화된 이미퀴모드(Imiq)로 처리되거나 미처리된(U) 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스의 귀 피부 내의 귀 및 표피 두께 및 CD1a 단백질 발현. 저온 절편은 DAPI(청색) 및 항-CD1a AF-594(OKT6, 적색)로 염색되었으며, 눈금 막대는 상부 패널이 10 μm이고 하부 패널이 100 μm이다. 도 9e~9g. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 피부에 대한 유세포 측정 분석. 피부 T 세포를 계수하고 세포 표면 CD11a 발현에 대해 평가하였으며(도 9e), 호중구(도 9f) 및 호산구(도 9g) 빈도를 결정하였다. (N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001).
도 10 - 이미퀴모드 적용의 전신 효과에 대한 CD1a 의존성을 나타냄. 도 10a. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도식(도 9a)에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의한 8 일차의 비장 중량(mg) 측정 및 대표적 이미지. 도 10b~10e. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 비장에 대한 유세포 측정 분석. 비장 CD4(도 10b) 및 CD8(도 10c) T 세포 CD69 발현을 평가하고, 호중구(도 10d) 및 호산구(도 10e)를 계수하였다. (N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001). 도 10f. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 투여 치료 모델에 따라 항-CD1a 항체로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 혈액의 혈장 사이토카인 수준(N=7~9, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P<0.0001).
도 11 - 이미퀴모드 적용의 전신 효과에 대한 CD1a 의존성을 나타냄. 도 11a~11e. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식(CD1a) 마우스; 및 치료 투여 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 혈액에 대한 혈액 세포 분석. 순환 T 세포(도 11a), CD4+(도 11b) 및 CD8+(도 11c), 호중구(도 11d) 및 호산구(도 11e)를 계수하였다. (N=5~7, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P < 0.0001).
도 12 - 이미퀴모드가 CD1a 리간드를 구성하지 않음을 도시함. 등전점 전기 영동(isoelectric focusing: IEF) 겔 pH3~7에서 모의 및 이미퀴모드 "로딩된" CD1a 단백질의 등전점 의존적 이동. 모의: 비히클 대조군 TBS 2% CHAPS 7% DMSO.
도 13 - 이미퀴모드 유발된 염증의 지속적 제어에서 항-CD1a 항체의 적용 효과. 도 13a. 추후 항-CD1a 투여가 없는 이미퀴모드 재면역 유발(rechallenge) 모델의 도식. 도 13b. 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 주사된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 13a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정(Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01은 이미퀴모드 재적용 7 일차에 "CD1a" 이소타입과의 비교에 대한 유의성을 나타냄).
도 14 - 표준 치료와 비교하여 이미퀴모드 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군(CD1a)으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 9a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널 및 항-IL-17A로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. dx = CD1a 유전자 이식 귀 두께와 비교하여 유의성에 도달한 모델의 일자이다.
도 15 - 이미퀴모드/MC903 유발된 염증의 치료에서 항-CD1a 항체의 적용 효과에 대한 비교군 분석. 도 15a. 치료학적 항-CD1a 투여에 의한 이미퀴모드 유발된 염증의 도식. 도 15b. 후속적으로 마우스 IgG1 이소타입 대조군으로 i.p. 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 도 15a의 도식 패널에서와 같은 엄선된 항-CD1a 항체 패널 또는 CR2113으로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. N=2~7, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05, **, P < 0.01; ****, P < 0.0001은 8 일차의 "CD1a" 또는 8 일차의 OX116 대 CR2113과의 비교에 대한 유의성을 나타낸다. 도 15c. WT에 대해 수정된 (도 15b)에 제시된 데이터 및 비교. 도 15d. MC903 유발된 염증과 예방적 MC903 유발된 염증의 도식. 도 15e. 마우스 IgG1 이소타입 대조군에 의한 i.p. 처리 후의 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 또는 WT에 대해 수정된 도 15d의 도식 패널에서와 같은 16, 110 또는 116 항-CD1a 항체 또는 CR2113으로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스의 MC903 처리에 의해 유발된 귀 부종의 일일 측정. N=3~4, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05는 7 일차에 "CD1a"와의 비교에 대한 유의성을 나타낸다. 도 5f. 유세포 측정법에 의해 측정된 피부 T 세포 백분율 및 호산구 수. N=3~4, Dunnett 검정에 의한 이원 ANOVA, *, P<0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.
도 16 - 이미퀴모드 유발된 염증에 의한 피부 및 전신 면역 반응에서 항-CD1a 항체의 효과에 대한 비교군 분석. 마우스 IgG1 이소타입 처리된 야생형(WT) 및 CD1a 유전자 이식 마우스(CD1a) 및 도 15a의 도식에 도시된 투여 치료 모델에 따라 엄선된 항-CD1a 항체 패널로 주사된 CD1a 유전자 이식 마우스로부터 귀 피부, 배액 경부 림프절 및 혈장 샘플을 분석하였다. 도 16a. 생체외에서 직접 유세포 측정에 의해 검출된 세포내 사이토카인 발현을 사용하여 피부 T 세포 IL-17A 발현을 분석하고(좌측 패널), 경부 림프절 호산구를 계수하였다(우측 패널). 도 16b~16c. 혈장(도 16b) 및 피부 분해(도 16c) 사이토카인 수준을 ELISA로 측정하였다(N=2~7, Dunnett 검정에 의한 일원 ANOVA, *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001; ****, P<0.0001).
재료 및 방법
마우스
모든 마우스를 특정 무병원체 시설에서 사육하였다. 개개의 실험에서, 마우스를 연령, 성별 및 배경 계통에 대해 일치된 대조군으로서 사용되는 야생형 한배새끼와 일치시켰다. 본 연구에서 수행된 모든 실험을 영국 내무부의 승인으로 수행하였다.
CD1a
유전자 이식 마우스 세대
마우스를 옥스포드의 Wellcome Trust Center for Human Genetics에 의해 생성하였다. 0.8 kb의 업스트림 서열과 0.8 kb의 다운스트림 서열을 비롯하여 전체 CD1A 유전자를 포함하는 5.7 kb 게놈 단편을 프라이머 5'-ATGGTACCAAGAGGAATGTAAATGTGTCCGGC-3' 및 5'-AAGCGGCCGCGATCATGTTAACCAAGGTCAGGAA-3'를 사용하여 PCR에 의해 인간 게놈 DNA로부터 증폭시키고, 이들 PCR 프라이머에 통합된 KpnI 및 NotI 부위를 통해 Litmus28 벡터(NEB)에 서브클로닝시켰다. 코딩 엑손의 서열 검증 후, 단편 이식 유전자를 벡터 백본으로부터 절제하고, 정제하고, 미세주사 완충액(10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.25 mM EDTA)에 2 ng/ul로 재현탁시키고, C57BL/6J 마우스로부터 제조된 수정 접합자의 전핵에 미세주사하였다. 밤새 배양한 후, 생성된 2-세포기 배아를 가임신 CD1 양모의 난관에 수술로 이식하고, 만삭까지 지니도록 하였다. 이식 유전자 특이적 프라이머를 사용하여 유전자 이식 자손을 PCR로 식별하고, 야생형 C57BL/6J 마우스와 함께 개별 계통으로 사육하였다.
CD1a 유전자형 분석
조악한 게놈 DNA 제조를 CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 절흔(notch) 샘플에서 수행하였다. 0.4 mg/ml 프로테이나아제 K(Sigma)로 보충된 100 μl의 DirectPCR 귀 용해 완충액(Viagen)을 귀 절흔에 첨가하고, 55℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 다음, 효소를 85℃에서 1 시간 동안 열 불활성화시켰다. 샘플을 원심 분리하여 잔해물을 펠렛화하고, 용해물을 깨끗한 튜브로 옮겼다. 1 μl의 용해물을 유전자형 분석을 위한 주형으로 사용하였다. 아래 PCR 반응을 유전자형 분석에 사용하였다. PCR 생성물을 SyberSafe를 갖는 1% TAE 아가로오스 겔에 로딩하고, 전기 영동을 수행하고, 겔을 UV 하에 이미지 촬영하였다. 655 bp의 예상 밴드가 검출되는 경우, 마우스를 CD1a 이식 유전자에 대해 양성으로 간주하였다.
세포주
공벡터 형질 감염된 K562(EV-K562) 및 CD1a 형질 감염된 K562(CD1a-K562) 세포(미국 매사추세츠 보스턴 소재의 하버드 의과 대학의 브리검 여성 병원의 B. Moody 기증)를 10% FCS, 100 IU/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신(Sigma-Aldrich), 2 mM L-글루타민(Gibco), 1×비필수 아미노산(nonessential amino acid: NEAA)(Gibco), 1 mM 나트륨 피루베이트(Gibco), 10 mM HEPES(Gibco), 500 μM 2-머캅토에탄올(Gibco) 및 200 μg/ml G418 항생제(Thermo Fisher Scientific)로 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지하였다.
ELISpot 분석
ELISpot 어세이를 사용하여 모델 CD1a 발현 항원 제시 세포와 공동 배양할 때 다클론성 T 세포로부터 활성화 유도된 사이토카인 분비를 검출하였다. 건강한 공여자 혈액의 PBMC를 밀도 구배(Lymphoprep)에 의해 단리하고, 제조업체의 프로토콜(MACS, Miltenyi)에 따라 항-CD3 자기 비드 분류를 사용하여 T 세포를 정제하였다. 모든 연구 참가자는 충분한 사전 서면 동의를 국립 보건 서비스(National Health Service: NHS) 국립 연구 윤리 서비스(National Research Ethics Service: NRES) 연구 윤리 위원회 14/SC/0106에 제공하였다. 그 다음, 펄스되지 않은/내인성 지질 결합 CD1a 형질 감염된 K562(CD1a-K562) 또는 대조군 공벡터 형질 감염된 K562(EV-K562)와 25000개의 K562 대 50000개의 다클론성 T 세포의 비율로 밤새 공동 배양하기 전에 T 세포를 IL-2(200 U/ml)와 함께 3일 동안 배양하여 수를 확장하였다. 항-CD1a 항체의 기능성을 평가하기 위해, 항-IFNγ 포획 항체 코팅된 ELISpot 플레이트에서 다클론성 T 세포와의 공동 배양 1 시간 전 및 동안에 K562를 10 μg/ml 항-CD1a 항체와 함께 인큐베이션하였다. IFNγ 분비를 비오티닐화된 항-IFNγ 검출 항체로 검출하고, 스트렙트아비딘-알칼리성 포스파타아제 발달로 시각화하였다. 생성된 반점은 사이토카인 생산 T 세포를 나타내며, 자동화된 ELISpot 판독기(Autimmun Diagnostika gmbh ELISpot Reader Classic)를 사용하여 이를 계수하고, 사이토카인 생산 반점의 EV 배경 수준을 공제한 후 항체 처리 그룹과 미처리 그룹을 비교하여 차단율(%)을 계산하였다. EV-K562 기여(항체의 존재 및 부재)를 CD1a IFNγ 반점 수(각각 항체의 존재 및 부재)로부터 공제하였다. 그 다음, 조정된 CD1a-K562 항체 처리 그룹의 반점 수를 항체 부재 CD1a 그룹으로 나누고, 이를 사용하여 차단율(%)을 계산하였다.
CD1a 반응성 T 세포 생성 및 활성화 분석:
CD1a 제한된 T 세포를 형광 활성화 세포 분류에 의해 단리하였다. T 세포를 CD1a-K562의 EV-K562와 공동 배양하고, 제조업체의 지침에 따라 Miltenyi MACS 사이토카인 분비 어세이를 사용하여 사이토카인 생산성 반응 T 세포를 검출하였다. 간단히 말하면, T 세포를 CD1a-K562와 함께 6 시간 배양한 후 항-사이토카인(IL-22 또는 IFNγ) 항체로 코팅하여 CD1a 의존적 자가 분비 사이토카인 생산을 검출하였다. 그 다음, 반응 생세포를 배양 플레이트 내로 분류하였다. CD1a 제한된 T 세포를 혼합 림프구 반응으로 확장시키고, 분석용 유세포 측정기를 사용하여 상기 FACS 기반 사이토카인 분비 어세이 방법으로 순도 및 CD1a 반응성을 평가하였다. CD1a 제한된 T 세포의 활성화를 다음과 같이 분석하였다. 2×105개의 K562 세포를 1~5×105개의 CD1a 자가 반응성 T 세포와 4 시간 동안 공동 배양하였다. CD1a 의존적 사이토카인 생산을 뒷받침하기 위해, 보조 사이토카인을 공동 배양에 첨가하였다. IFNγ 생산 T 세포 배양에 IL-12(1 ng/mL, BioLegend), IL-18(1 ng/mL, BioLegend) 및 IL-2(25 U/mL, BioLegend)를 공급하고; IL-22 생산 T 세포 배양에 IL-6(5 ng/mL, BioLegend), TNF-γ(5 ng/mL, BioLegend) 및 IL-2(25 U/mL, BioLegend)를 공급하였다. 제조업체의 지침에 따라 상기 분비물 어세이(Miltenyi Biotec)를 사용하여 T 세포의 활성화를 T 세포의 사이토카인 생산에 의해 평가하였다.
쥐과 동물 이미퀴모드 투여
마우스를 이소플루란으로 가볍게 마취시키고, 예방 모델에서 0, 1, 2, 3, 4, 5 일차(도 4a)에 또는 치료 모델에서 0, 1, 2 및 4, 5, 6, 7 일차(도 9a)에 5% 이미퀴모드를 함유하는 15 mg의 알다라 크림을 귀 귓바퀴의 등쪽 및 배쪽에 적용하였다. 100 μg의 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군을 예방 모델에서 -5, -3, -1, 1, 3, 5 일차(도 4a)에 또는 치료 모델에서 3, 5, 7 일차(도 9a)에 복강내 투여하였다. 마이크로미터(Mitutoyo)를 사용하여 귀 두께 측정을 예방 모델에서 0~6 일차(도 4a)에 또는 치료 모델에서 0~8 일차(도 9a)에 알다라 적용의 지속 기간 동안 매일 실시하였다. 마우스를 희생시키고, 면역 유발(challenge) 후 24 시간에 조직을 채취하였다.
쥐과 동물 MC903 투여
마우스를 이소플루란으로 가볍게 마취시키고, 용량 당 2 nmol의 MC903을 7일 동안 매일 귀의 배쪽 및 등쪽(귀의 각각의 측면에 10 마이크로리터)에 적용하였다. 100 μg의 항-CD1a 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군을 도 15d에 표시된 바와 같이 복강내 투여하였다. 마이크로미터(Mitutoyo)를 사용하여 귀 두께 측정을 매일 실시하였다.
조직 처리
마우스를 희생시키고, 최종 이미퀴모드 면역 유발 후 24 시간에 조직을 채취하였다. 면역 표현형 검사 또는 이미지 촬영을 위해 귀, 경부 림프절(cervical lymph node: cLN) 및 비장을 수집하였다. 조직을 70 μm 스트레이너에 통과시켜 비장 및 cLN의 세포 현탁액을 수득하고, 10% FCS를 함유하는 RPMI로 세척하였다. 비장 세포 현탁액 적혈구를 RBC 용해 용액(eBioscience) 인큐베이션에 의해 제거하였다.
귀 피부 조직을 HBSS에 세척하여 과량의 이미퀴모드를 제거하고, 배쪽으로 분할하고, <0.5 mm의 조각으로 자르고, 3×30분 동안 교반하면서 1 mg/mL 콜라게나아제 P(Roche) 및 0.1 mg/mL DNaseI(Sigma-Aldrich) DMEM으로 분해하고, 5 mg/mL 디스파아제를 최종 30분 분해 단계에 첨가하였다. 유세포 측정에 의해 분석하기 전에, 70 μm 스트레이너를 통해 10% FCS를 함유하는 DMEM으로 세척하여 단일 세포 현탁액 세척물을 수득하였다.
유세포 계측법
FACS 표면 염색을 위해, 세포를 다음 항-마우스 항체로 라벨링하였다(달리 명시되지 않는다면 Biolegend 공급): CD3(500A2, BUV495: 741064 BD Pharmingen), CD11b(M1/70, BUV395: 563553 BD Pharmingen), CD11c(N418, BV711: 117349), CD8(53-6.7, BUV805: 612898 BD Pharmingen), CD4(GK1.5, AF700: 100430), CD45(2D1, FITC: 368507), CD11a(I21/7, PECy7: 153108), CD69(H1.2F3, BV650: 104541), 랑게린(4C7, PE: 144204), Ly6C(RB6-8C5, BV605: 108440), Ly6G(1A8, PETxRed: 127648), MHCII(M5/114.15.2, BV785: 107645), SiglecF(S17007L, BV421: 155509), IL-17A(TC11-18H10.1, PECy7: 506922) 생/사 Aqua(Invitrogen) 및 항-인간 CD1a (APC 또는 정제된 SK9, HI149, OKT6, NA1/34).
유세포 측정: 에피토프 경쟁 어세이
CD1a-K562 세포를 정제된 새로 생성된 시판 1차 항-CD1a 항체(25 μg/ml)와 함께 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 미결합 항체를 세척 제거하고, 그 다음에 Alexa-Fluor-647 접합된 형태의 상이한 항체를 매트릭스 배열로 얼음 위에서 30분(10 μg/ml) 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 형광단 접합된 항체의 결합 정도를 평가하였다.
공초점 영상 촬영
쥐과 동물의 귀 피부를 최적의 절단 온도 포매 화합물에 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. -80℃에서 저장하기 전에, Leica 저온 유지 장치를 사용하여 10 μm의 저온 절편을 절단하고, Superfrost Plus 슬라이드에 수집하여 30분 동안 공기 건조시켰다. 염색 전 슬라이드를 PBS에서 10분 동안 재수화시켰다. 실온에서 5분 동안 0.15% 과산화 수소 용액을 첨가하여 샘플의 내인성 퍼옥시다아제 활성을 억제하였다. 내인성 비오틴을 아비딘/비오틴 차단 키트(Vector Laboratories Ltd)로 차단하고, 10% 염소 혈청을 사용하여 항체의 비특이적 결합을 감소시켰다. 항-CD1a 항체를 공초점 현미경 검사(1:100, OKT6; 자체 생산 및 비오틴에 접합됨)에 사용하였다. Alexa Fluor 594 Tyramide SuperBoost 키트(스트렙트아비딘, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 신호를 증진시켰다. 간단히 말하면, 슬라이드를 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세척 후, HRP 접합된 스트렙트아비딘을 절편에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 과량의 스트렙트아비딘-HRP를 세척 제거하고, 조직을 티라미드 작업 용액과 함께 실온에서 8분 동안 인큐베이션하고, 반응 정지 시약으로 반응을 중지시켰다. 염색 후, DAPI(Vector Laboratories Ltd)를 함유하는 페이드(fade) 방지 장착 배지를 사용하여 슬라이드를 장착시키고, 커버슬립을 적용하고, 공초점 현미경 검사(Zeiss LSM 780 공초점 현미경-도립 현미경; 25×/0.8 Imm Korr DIC M27; 실온; Axiocam 카메라; Zen 소프트웨어)에 의해 분석할 때까지 슬라이드를 어둠 속에서 냉장 보관하였으며, Fiji를 이미지 처리에 사용하였다.
세포 표현형 및 세포독성 어세이:
항-CD1a 항체 (5 μg/ml) 및 시판 비교군 NA1/34(5 μg/ml)를 CD1a 발현 K562 또는 EV 대조군 K562와 함께 48 시간 동안 인큐베이션하고, 세포 감소를 유세포 측정에 의해 평가하였다. 직접적인 항체 유도된 세포 감소를 측정하기 위해, 항-CD1a 항체와 함께 48 시간 동안 인큐베이션하기 전에 K562를 CellTraceViolet으로 형광 라벨링하였다. 유세포 측정에 의해 감소를 평가하기 전에, 미처리된 참조 CFSE 라벨링된 K562 집단을 항체 처리된 K562에 1:1 비율로 첨가하였다. 그 다음, 분석된 상이한 집단, 항체 처리 및 미처리된 참조 CD1a+ 및 EV K562의 생세포의 빈도를 비교함으로써 유도된 감소의 백분율을 다음 수학식으로 계산하였다. 감소 % = 100-((항체 처리된 CD1a-K562의 생세포 %/참조 CFSE 라벨링된 K562의 생세포 %)/(미처리된 CD1a-K562의 생세포 %/참조 CFSE 라벨링된 K562의 생세포 %)×100). CD1a 발현 세포의 아폽토시스에 대한 항-CD1a 항체의 효과를 검사하기 위해, K562-CD1a 또는 K562-EV를 이소타입 대조군 또는 항-CD1a 항체(5 μg/ml)와 함께 인큐베이션하고, 인큐베이션 후 아넥신-V(Biolegend)에 대해 24 시간 염색하였다.
보체 매개성 용해(complement-mediated lysis: CDC) 및 항체 의존적 세포독성(ADCC) 어세이:
CDC 어세이를 위해, K562-CD1a 세포(웰 당 5×104개의 세포)를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체로 30분 동안 전처리하고, 5% CO2 하에 37℃에서 3 시간 동안 10% 정상 인간 혈청과 함께 인큐베이션하였다. ADCC 분석을 위해, 새로운 PBMC를 사용하였다. K562-CD1a 세포(웰 당 5×103개의 세포)를 5 μg/ml 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체(50:1의 이펙터/표적 비)와 조합하여 IL-2(100 U/ml)와 함께 PBMC(웰 당 2.5×105개의 세포)와 5% CO2 하에 37℃에서 5 시간 동안 공동 배양하였다. 다음 수학식을 사용하여 생존 표적 K562-CD1a의 백분율을 계산함으로써 세포독성을 결정하였다. 세포독성 % = ((CD1a 항체 처리된 CD1a-K562의 생세포 %/참조 K562의 생세포 %)/(이소타입 항체 처리된 CD1a-K562의 생세포 %/참조 K562의 생세포 %)×100).
생체내 CD1a+ 세포 고갈:
"NSG"(NOD-scid IL2R감마결여) 마우스의 옆구리에 ECM 겔(Merck) 현탁액(부피 = 100 μl) 중의 25만개의 CD1a-K562 세포를 피하 주사하고, 종양이 18일 동안 발달하도록 하였다. 마우스를 6, 10 및 14 일차에 100 μg의 이소타입 대조군 항체 또는 표시된 항체로 복강내 처리하고, 종양 크기를 측정하였다.
등전점 전기 영동(IEF) 어세이:
10 μg의 CD1a를 Tris 완충 식염수에 용해된 100× 몰 과량의 이미퀴모드(Invivogen) 및 2% CHAPS 7% DMSO 또는 비히클 단독(모의)과 함께 37℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 밤새 인큐베이션하여 지질 로딩을 평가하였다. CD1a 샘플을 등전점 전기 영동(IEF)에 의해 분리하였다. 간단히 말하면, CD1a-이미퀴모드 및 CD1a-모의 단백질을 IEF pH 3~7 겔(Novex) 상에 로딩한 다음, 100 V에서 1 시간, 200 V에서 1 시간 및 최종적으로 500V에서 30분 동안 실행하였다. 그 다음, 겔을 12% TCA로 고정하고, SimplyBlue SafeStain으로 7분 동안 염색하고, 밤새 DI수에서 탈염색하였다.
통계 분석:
GraphPad Prism 버전 6.00(GraphPad 소프트웨어)을 사용하여 일원 및 이원 ANOVA 검정을 수행하였다. 오차 막대는 표시된 바와 같은 표준 편차를 나타낸다.
치료학적 항-CD1a 항체 77A (VR11851), 110 (VR12112), 111 (VR12113), 116 (VR12117) 및 16 (VR11834)의 생성 및 선택
상이한 종(마우스 및 토끼 포함)에 걸친 다수의 동물을 면역화시켰다. 인간 CD1a 및 마우스 B2M으로 형질 감염된 NIH3T3 세포로 마우스를 면역화시켰다. 인간 CD1a 및 토끼 B2M으로 형질 감염된 Rab9 세포로 토끼를 면역화시켰다. 3~5회 주사 후, 동물을 희생시키고, PBMC, 비장, 골수 및 림프절을 수확하였다. 인간 CD1a 및 인간 B2M을 발현하는 HEK-293 세포에 대한 결합에 대해 혈청을 유세포 측정법을 통해 모니터링하였다.
기억 B 세포 배양물(77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113) 및 116(VR12117)과 관련됨)을 설정하고, 인간 CD1a로 일시적으로 형질 감염된 HEK-293 세포에 결합하는 능력에 대해 상청액을 TTP Labtech Mirrorball 시스템의 비드 기반 어세이로 먼저 스크리닝하였다. 이는 세포 염료로 염색된 인간 CD1a 및 인간 B2M 발현 HEK-293 세포를 사용하는 멀티플렉스 어세이이며, 공개 제제로서 염소 항-종 Fc-FITC 접합체를 사용하여 인간 B2M으로 대조 염색된(counter-stained) CD1b, CD1c 또는 CD1d 발현 HEK-293 세포에 대해 대조 스크리닝되는(counter-screened) 멀티플렉스 어세이였다.
총 10×200 플레이트 B 배양 실험으로부터의 일차 Mirrorball 스크리닝에서 약 3500개의 CD1a 특이적 양성 히트를 식별하였다. 그 다음, 이러한 어세이로부터의 양성 상청액을 다음에 의한 추가 특성화에 대해 진행하였다:
상기 어세이에서 결합을 나타내는 웰은 형광 초점 방법을 사용하여 V 영역 회수에 대해 진행되었다.
형광 초점 방법(16(VR11834)과 관련됨)을 사용하여 골수의 혈장 세포를 또한 인간 CD1a에 결합하는 능력에 대해 직접 스크리닝하였다. 여기서, CD1a 특이적 항체를 분비하는 B 세포는 염소 항-종 Fc-FITC 접합체 공개 시약을 사용하여 스트렙트아비딘 비드 상에 고정된 비오티닐화된 인간 CD1a에서 선택되었다. 약 300개의 직접 초점을 선택하였다.
선택된 세포의 역전사(reverse transcription: RT) 및 PCR 후, 항체의 V 영역을 인코딩하는 '전사 활성 PCR'(transcriptionally active PCR: TAP) 산물이 생성되었으며, HEK-293 세포를 일시적으로 형질 감염시키는 데 사용되었다. 재조합 항체를 함유하는 생성된 TAP 상청액을 하기에 의한 추가 특성화에 대해 진행하였다:
그 다음, 관심 TAP 산물의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자 쌍을 토끼 또는 마우스 전장 항체로 클로닝하고, HEK-293 일시적 발현 시스템에서 재발현시켰다. 전체적으로, 119개의 V 영역이 클로닝되고 등록되었다. 그 다음, 재조합 클로닝된 항체를 하기에 의해 추가로 특성화하였다:
- CD1a 또는 공벡터를 발현하는 안정적으로 형질 도입된 C1R 세포(인간 β2M과 함께 공동 발현됨). 이들은 110(VR12112), 111(VR12113) 및 116(VR12117)과 관련된다. (하기 세부 사항 참조).
- CD1a, CD1b, CD1c, CD1d 및 β2M을 내인성으로 발현하는 MOLT4 세포. 이들은 110(VR12112), 111(VR12113) 및 116(VR12117)과 관련된다. (하기 세부 사항 참조)
상기 어세이에서의 결합 및 <100 nM의 친화도를 나타내는 항체를 정제를 위해 선택하였다. 단백질 A 친화성 정제를 사용하여 세포 배양 상청액을 정제하였다. 정제된 샘플을 10 mM PBS pH 7.4로 완충액 교환하고, UV 분광법, 분석용 크기 배제 크로마토그래피, SDS 페이지 전기 영동 및 LAL 내독소 어세이를 각각 사용하여 회수 및 순도에 대해 분석하였다. 필요한 경우, 샘플에 2차 정제 과정을 적용하여 단량체 수준을 증가시켰다. 최종 샘플을 멸균 여과하고, 10 mM PBS pH 7.4에 저장하였다.
정제 후, 5개의 모든 항체를 하기에 의해 추가로 특성화하였다:
- 시노몰구스 원숭이 β2M으로 공동 형질 감염된 시노몰구스 원숭이 CD1a
- 인간 β2M으로 공동 형질 감염된 중국에서 흔한 인간 CD1a 변이체
77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)은 항체 발견의 개별 단계에서 테스트된 모든 형태의 재조합 및 세포 발현된 CD1a 단백질에 결합하는 능력을 입증하였다(표 1~9). 유일한 예외는 재조합 또는 세포 발현된 시노몰구스 CD1a에 대한 결합을 나타내지 않은 116(VR12117)이었다(표 4 및 9). 후속 시험관내 및 생체내 분석에 대한 항체 116의 포함은 명백한 것으로 간주되지 않았지만, 그럼에도 불구하고, 잠재적으로 상이한 기능적 효과를 갖는 지질 결합 도메인이 인간 및 시노몰구스와 상이한 에피토프 결합 영역에 초점을 맞추기 위한 의도적인 단계였다. HEK-293 세포 상에 발현된 CD1b, CD1c 또는 CD1d에 대한 결합을 나타낸 항체는 없었으며(표 5), 이는 이들 항체가 CD1a 특이적임을 나타낸다. HEK-293 세포에서의 CD1a, CD1b, CD1c 및 CD1d 발현은 시판 항체로 확인되었으며, 이는 이러한 결론을 뒷받침한다(데이터는 표시되지 않음). CD1a는 각각의 세포주에서 상이한 지질 풀로부터 로딩될 가능성이 높기 때문에, 다수의 세포 유형(HEK, C1R 및 MOLT4) 상에 발현된 CD1a에 대한 결합은 항체 결합이 지질 독립적일 수 있다는 초기 암시를 제공하였다.
항체 발견 후, 항체를 하기와 같이 T 세포 어세이에서 시험관내 기능에 대해 평가하였다.
마우스 IgG1 백본 상의 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113) 및 116(VR12117)의 중쇄 및 경쇄 V 영역을 인코딩하는 DNA를 ATUM에서 합성하고, 내부 자체적으로 HEK-293 일시적 발현 시스템에서 발현시켰다. 그 다음, 항체는 정제 및 내독소 제거를 거쳤으며, 이를 하기와 같이 생체내 어세이에서 테스트하였다.
인간 CD1a에 대한 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)의 친화도
고정된 항-종 IgG F(ab')2에 항체를 포획한 후 인간 CD1a를 적정함으로써 Biacore T200 기기(GE Healthcare)를 사용하여 인간 CD1a에 대한 정제된 항체의 친화도를 평가하였다. Affinipure 염소 항-종 IgG 특이적 F(ab')2 단편(Jackson ImmunoResearch)을 아민 커플링 화학을 통해 약 5000 반응 단위(RU)의 포획 수준으로 CM5 센서 칩(GE Healthcare) 상에 고정하였다. HBS-EP+ 완충액(10 mM HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면 활성제 P20, GE Healthcare)을 10 μL/분의 유속의 실행 완충액으로 사용하였다. 0.5 μg/mL 테스트 항체의 10 μL 주사액을 고정된 염소 항-종 Fab에 의한 포획에 사용하였다. 인간 CD1a를 포획된 항체(실행 완충액에 희석된 0 nM, 0.6 nM, 1.8 nM, 5.5 nM, 16.6 nM 및 50 nM)에 대해 30 μL/분의 유속으로 적정하여 친화도를 평가하였다.
10 μL/분의 유속으로 5 mM NaOH의 10 μL 주사액에 의해 사이에 배치된 2× 10 μL의 40 mM HCl을 주사하여 표면을 주기 사이에 재생하였다. 표준 절차에 따라 Biacore T200 평가 소프트웨어를 사용하여 배경 공제 결합 곡선을 분석하였다. 피팅 알고리즘을 통해 동력학 파라미터를 결정하였다. 이러한 어세이를 클론 상청액 및 정제된 항체 단계에서 수행하였다. 인간 CD1a에 결합하는 항체의 동력학 파라미터는 표 10에 나타나 있다.
ELISA에 의해 평가된 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)의 결합
CD1a 특이적 항체를 ELISA에 의해 식별하였다. ELISA 플레이트를 2 μg/mL 관심 단백질(인간 CD1a 풀 B, 키메라 CD1a 풀 B[인간 지질 결합 도메인 및 마우스 CD1d Ig 도메인], 중국 변이체 CD1a 또는 시노몰구스 CD1a)(20 μL/웰)로 4℃에서 밤새 코팅한 다음, 세척 완충액(PBS(pH7.4) 중의 0.2%(v/v) Tween-20)으로 세척하였다. 그 다음, 플레이트를 80 μl/웰의 차단 완충액(1%(w/v) 소 혈청 알부민)으로 실온에서 1 시간 동안 차단한 다음, 세척 완충액에 세척하였다. 20 μL의 항체 샘플(B 세포 배양 상청액, TAP 상청액, 클론 상청액, 정제된 항체 용액) 희석액을 ELISA 플레이트로 옮기고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액으로 세척하였다. 차단 완충액에 1:5000으로 희석된 20 μl/웰의 퍼옥시다아제 접합된 염소 항-종 IgG Fc 특이적 F(ab')2 단편(Jackson ImmunoResearch)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액으로 세척하였다. TMB 기질(EMD Millipore)을 첨가(20 μL/웰)하여 결합을 시각화하고, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 630 nM에서 광학 밀도를 측정하기 전에 반응물을 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이러한 어세이를 B 세포 상청액 단계(인간 CD1a 풀 B), TAP 상청액 단계(인간 CD1a 풀 B, 키메라 CD1a 풀 B), 클론 상청액 단계(인간 CD1a 풀 B, 키메라 CD1a 풀 B) 및 정제된 항체 단계(인간 CD1a 풀 B, 키메라 CD1a 풀 B, 중국 변이체 CD1a, 시노몰구스 CD1a)에서 수행하였다. 정제된 항체에 대한 데이터는 표 1~4에 나타나 있다.
유세포 측정에 의해 평가된 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)의 결합
CD1a 특이적 항체를 유세포 측정법에 의해 식별하였다. HEK, C1R 및 MOLT4 세포주 상에 발현된 단백질에 대한 결합을 평가하였다. HEK-293 세포를 관심 단백질(CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, 중국 변이체 CD1a 또는 시노몰구스 CD1a) 및 종 특이적 β2M(상기에 표시된 바와 같음)으로 형질 감염시켰다. Expifectamine 293 키트(Gibco)를 사용하여 형질 감염을 수행하고, 밤새 인큐베이션하였다. C1R-CD1a, C1R-공벡터 및 MOLT4 세포주를 필요한 날에 1× PBS에 세척하였다. 모든 세포주를 계수하고, 1× PBS에 재현탁시킨 다음, DiI 또는 DiO 세포 염색제(Invitrogen)를 사용하여 37℃에서 30분 동안 염색하였다. 2개의 DiI 염색된 집단과 DiO 염색된 집단을 함께 혼합하기 전에, 세포를 유세포 측정 완충액(PBS 중의 1% 소 혈청 알부민, 2 mM EDTA 및 0.1% 아지드화 나트륨)으로 세척하였다. 그 다음, 세포(20 μl/웰)를 항체 샘플(B 세포 배양 상청액, TAP 상청액, 클론 상청액, 정제된 항체 용액)의 희석물(20 μl/웰)에 첨가하고, 유세포 측정 완충액으로 세척하기 전에 유세포 측정 어세이 플레이트에 4℃에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 유세포 측정 완충액에 1:2500으로 희석된 10 μl/웰의 Alexaflur647 접합된 염소 항-종 IgG Fc 특이적 F(ab')2 단편(Jackson ImmunoResearch)을 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액으로 세척하였다. 그 다음, iQue 스크리너 PLUS에서 형광 강도를 측정하였다. 이러한 어세이를 B 세포 상청액 단계(인간 CD1a를 발현하는 HEK-293 세포), TAP 상청액 단계(인간 CD1a, CD1b, CD1c 또는 CD1d를 발현하는 HEK-293 세포), 클론 상청액 단계(인간 CD1a, CD1b, CD1c 또는 CD1d를 발현하는 HEK-293 세포; 인간 CD1a 또는 공벡터를 발현하는 C1R 세포; MOLT4 세포주) 및 정제된 항체 단계(인간 CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, 중국 변이체 CD1a 또는 시노몰구스 CD1a를 발현하는 HEK-293 세포; 인간 CD1a 또는 공벡터를 발현하는 C1R 세포; MOLT4 세포)에서 수행하였다. 정제된 항체에 대한 데이터는 표 5~9에 나타나 있다.
[표 1]
인간 CD1a 풀 B 단백질에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 ELISA에서 인간 CD1a 단백질에 결합하는 능력에 대해 테스트하였다. 희석 시리즈를 통해 항체를 적정하고, 대조군 토끼 IgG 항체와 비교하였다. 5개의 모든 항체는 인간 CD1a 풀 B 단백질에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 2]
키메라 CD1a 풀 B 단백질에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 ELISA에서 키메라 CD1a[인간 CD1a 지질 결합 도메인, 마우스 CD1d Ig 도메인] 단백질에 결합하는 능력에 대해 테스트하였다. 희석 시리즈를 통해 항체를 적정하고, 대조군 토끼 IgG 항체와 비교하였다. 5개의 모든 항체는 인간 CD1a 풀 B 단백질에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 3]
중국 변이체 CD1a 단백질에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 ELISA에서 중국 변이체 CD1a 단백질에 결합하는 능력에 대해 테스트하였다. 희석 시리즈를 통해 항체를 적정하고, 대조군 토끼 IgG 항체와 비교하였다. 5개의 모든 항체는 중국 변이체 CD1a 단백질에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 4]
시노몰구스 원숭이 CD1a 단백질에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 ELISA에서 시노몰구스 CD1a 단백질에 결합하는 능력에 대해 테스트하였다. 희석 시리즈를 통해 항체를 적정하고, 대조군 토끼 IgG 항체와 비교하였다. 116(VR12117)을 제외한 5개의 모든 항체는 시노몰구스 원숭이 CD1a 단백질에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 5]
HEK-293 세포 상에 발현된 인간 CD1a, CD1b, CD1c 또는 CD1d에 결합하는 항체. HEK-293 세포를 인간 CD1a, CD1b, CD1c 또는 CD1d로 일시적으로 형질 감염시키고, 인간 β2M으로 공동 형질 감염시켰다. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 희석 시리즈를 통해 적정하고, 형질 감염된 단백질에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 결합을 유세포 측정법에 의해 평가된 배경에 대한 형광 강도 기하 평균의 배수 변화로 정량화하였다. 5개의 모든 항체는 HEK-293 세포 상에 발현된 인간 CD1a에 결합하였다. HEK-293 세포 상에 발현된 CD1b, CD1c 또는 CD1d에 대한 결합은 관찰되지 않았다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 6]
C1R 세포 상에 발현된 인간 CD1a, CD1b, CD1c 또는 CD1d에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 희석 시리즈를 통해 적정하고, 인간 CD1a 또는 공벡터 및 인간 β2M으로 안정적으로 형질 도입된 C1R 세포에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 결합을 유세포 측정법에 의해 평가된 배경에 대한 형광 강도 기하 평균의 배수 변화로 정량화하였다. 5개의 모든 항체는 C1R 세포 상에 발현된 인간 CD1a에 결합하였다. 공벡터를 발현하는 C1R 세포에 대한 결합은 관찰되지 않았다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 7]
MOLT4 세포에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 희석 시리즈를 통해 적정하고, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d 및 β2M을 내인성으로 발현하는 MOLT4 세포에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 결합을 유세포 측정법에 의해 평가된 배경에 대한 형광 강도 기하 평균의 배수 변화로 정량화하였다. 5개이 모든 항체는 MOLT4 세포 표면 단백질(CD1a일 가능성이 가장 높음)에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 8]
HEK-293 세포 상에 발현된 흔한 중국 변이체 CD1a에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 희석 시리즈를 통해 적정하고, 흔한 중국 변이체 CD1a(18) 및 인간 β2M으로 일시적으로 형질 감염된 HEK-293 세포에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 결합을 유세포 측정법에 의해 평가된 배경에 대한 형광 강도 기하 평균의 배수 변화로 정량화하였다. 5개의 모든 항체는 HEK-293 세포 상에 발현된 중국 변이체 CD1a에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 9]
HEK-293 세포 상에 발현된 시노몰구스 원숭이 CD1a에 결합하는 항체. 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)을 희석 시리즈를 통해 적정하고, 시노몰구스 원숭이 CD1a 및 시노몰구스 원숭이 β2M으로 일시적으로 형질 감염된 HEK-293 세포에 대한 결합에 대해 테스트하였다. 결합을 유세포 측정법에 의해 평가된 배경에 대한 형광 강도 기하 평균의 배수 변화로 정량화하였다. 116(VR12117)을 제외한 5개의 모든 항체는 HEK-293 세포 상에 발현된 시노몰구스 원숭이 CD1a에 결합하였다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
[표 10]
인간 CD1a에 대한 항체 친화도. 인간 CD1a에 대한 77A(VR11851), 110(VR12112), 111(VR12113), 116(VR12117) 및 16(VR11834)의 친화도를 biacore를 사용하여 평가하였다. 1:1 결합 모델을 사용하여, 이종 리간드 결합 모델을 필요로 하는 16(VR11834)을 제외한 모든 경우에서 데이터를 피팅하였다. 친화도는 진행을 고려하려면 <100 nM이어야 했다. 데이터는 정제된 항체에 대해 나타나 있다.
실시예
실시예 1 - 항-CD1a 패널 엄선: 항-CD1a 항체의 기능적 평가
CD1a 결합 평가 후, 억제 기능을 위해 생성된 대규모 항-CD1a 항체 패널을 스크리닝하였다. T 세포 사이토카인 생산을 EliSpot에 의해 시험관내 항원 제시 모델에서 측정하였다. 이들 데이터의 요약은 도 1에 제시되어 있다. 새로 생성된 다수의 항체는 시판 항-CD1a 항체 OKT6, HI149 및 SK9보다 CD1a T 세포 반응의 억제에 더 강력한 것으로 결정되었다. 아주 흥미롭게도, 항체 16, 22, 39, 46, 77, 87, 110, 116은 모두 OKT6보다 적어도 더 낮은 IC50의 log를 나타냈는 데(도 1b), 이는 형질 도입된 클론 불멸 T 세포보다 덜 민감할 것으로 예상되는 다클론성 T 세포의 사용에도 불구하고 선행 기술에 기재된 항체에 대한 개선이다.
실시예 2 - 항-CD1a 패널 엄선: CD1a 제한된 풍부 T 세포주 반응의 억제
생체내 분석을 위한 항체 후보의 짧은 목록을 보조하기 위해, CD1a T 세포 반응을 평가하기 위한 다른 접근법을 취했으며; CD1a 제한된 풍부 T 세포주를 단리하고 확장하여, 낮은 신호 대 잡음 비가 억제 항체의 잠재력을 부분적으로 가릴 수 있는 혼합된 다클론성 T 세포 배경이 아닌 별개의 CD1a 반응을 분석하였다.
이들 어세이에서, 항체 116 및 16은 강력한 억제 항체로 나타났으며, 16은 IL-22의 자가 반응성/내인성 생산을 독특하게 억제하였다(도 2a 및 2b). 이러한 개선은 IFNγ에 대한 역할을 갖는 조건에 추가하여 IL-22가 병원성 역할을 하는 조건에서 항체를 사용할 가능성을 나타낸다. 상이한 사이토카인에 대해 차별적 효과를 보는 것은 놀라운 일이었다. 또한, APC 부재 시스템을 사용하여 CD1a 제한된 T 세포 활성화의 항체 의존적 억제를 평가하였다. CD1a 코팅된 비드를 APC의 대용물로 사용하였으며, 생성된 T 세포 IFNγ 생산을 유세포 측정법에 의해 측정하였다. 이러한 어세이는 모든 항체, 특히, 항체 77a, 87, 110, 111 및 116에 의한 CD1a 의존적 사이토카인 반응의 유의한 억제를 나타냈다(도 2c).
실시예 3 - 피부 염증에서 억제 항체의 생체내 평가
본 연구의 목적은 인간의 질환 및 장애를 치료하는데 임상적으로 사용될 수 있는 항체를 생산하는 것이었으므로, 인간의 질환과 유사한 복잡한 면역계에서 효능을 확인하는 것이 필수적이었다. 고도로 엄선된 새로 생성된 최상의 항체 패널을 상기 데이터(항체 16, 77a, 110, 111 및 116)의 분석으로부터 선택하였으며, 건선, 피부염 및 루푸스의 생체내 모델에서 및 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애, 또는 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응으로 나타나는 약물 반응의 모델로서 이들의 잠재력을 밝히고자 하였다. 실험적 건선 및 피부염은 WT와 비교하여 CD1a 유전자 이식 마우스에서 악화되는 것으로 나타났으며, CD1a 의존적 염증은 항-CD1a 항체의 투여로 개선될 수 있다(문헌 [Kim et al 2016]). 일부 개체는 다수의 피부 장애에 국소적으로 사용되는 이미퀴모드에 대해 피부/점막 염증성 약물 반응을 일으킨다는 점에 또한 유의하며; 이러한 약물 반응은 건선 반응, 피부염 반응, 수포성 질환, 탈모증, 소포 형성, 태선양 반응, 호중구 질환, 홍반성 루푸스, 다형 홍반, 구강 미란 및 심각한 약물 반응, 예를 들어, DRESS, AGEP, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사 용해를 포함한다(19~29).
CD1a 유전자 이식 마우스의 생성
피부 및 관련 전신 염증에서 CD1a의 가능한 역할을 평가하기 위해, 본 발명자들은 CD1a 유전자 이식 마우스를 생성하였다. CD1a는 마우스 게놈에 없기 때문에, 프로모터 요소를 포함하는 0.8 kb 5' 및 0.8 kb 3' 플랭킹 영역을 갖는 인간 CD1a 유전자좌를 클로닝하고, 공개된 CD1a 유전자 이식 모델과 유사하지만 추가적인 이식 유전자 단편 봉합(stitching)을 필요로 하는 이식 유전자를 미세주사에 의해 삽입하였다(문헌 [Illing et al., Nature 486, 554-558 (2012)]). 유전자형 양성 시조 마우스를 사육하고, 계통을 CD1a 이식 유전자 발현에 대해 스크리닝하였다. 본 발명자들은 계속해서 마우스의 표현형을 분석하고, CD1a 단백질 발현이 예상된 프로파일을 따르고 인간 CD1a 세포 발현을 대표하는지 여부를 결정하였다. 야생형 및 CD1a 유전자 이식(CD1aTg) 마우스의 귀 피부를 수집하고, 효소적으로 처리하여 유세포 측정에 의해 피부 세포 환경을 분석하였다(도 3a). 전체 피부 세포 중의 4.2%(+/-1.79)와 CD45+ 세포 중의 23.6%(+/-6.68)를 구성하는 피부에서 CD1a 발현을 검출하였다. 발현의 세포 조절을 평가하기 위해, 진피 DC(dDC) 및 랑게르한스 세포(LC)를 CD1a 단백질에 대해 평가하였다. 진피 DC 서브세트는 CD1a를 발현하는 것으로 보고되었으며, 랑게르한스 세포는 특징적으로 항시성 CD1a높음이다. CD1a는 dDC의 41.5%(+/-20.38)와 LC의 88%(+/-4.606)까지 발현되는 것으로 밝혀졌다(도 3a~3b). 특징적인 표피 위치와 LC의 전형적인 수상 돌기를 갖는 세포를 나타내는 면역 형광법에 의해 피부에서 CD1a 단백질 발현을 추가로 특성화하였다(도 3c). CD1a 유전자형을 확인하였으며(도 3d), 흉선내 CD1a 발현은 주로 CD4+CD8+ 이중 양성 흉선 세포의 비율로 관찰되었다(도 3e). CD1aTg 마우스는 정상 상태에서 비정상적 피부 염증을 나타내지 않았다. 요약하면, 본 발명자들은 인간 조직 발현과 표현형적으로 유사한 방식으로 CD1a 발현을 표시하는 CD1a 유전자 이식 마우스를 생성하였다.
이러한 모델을 사용하여 염증성 피부 질환 및 장애의 예방을 위한 항-CD1a 항체를 테스트하였다(도 4a). TLR7/8 작용제인 5% 이미퀴모드를 함유하는 알다라 크림의 적용은 피부 비후, 낙설 및 발적으로 대표되는 건선 유사, 피부염 유사, 루푸스 유사 피부 염증을 유발하는 확립된 모델이다(30, 31). CD1a 유전자 이식 마우스의 귀 염증은 알다라에 대한 반응으로 WT 대응 마우스보다 상당히 높은 것으로 밝혀졌다. 또한, 이미퀴모드 이전에 투여된 모든 항-CD1a 항체는 이후의 귀 비후를 감소시켰지만, 항체 116 및 16은 CD1a 의존적 염증을 적어도 WT 수준까지 제거하였다(도 4b). 실험 종료 시점에, 항체 16 및 110으로 처리된 CD1a 유전자 이식(-Tg) 마우스는 염증의 감소를 귀 비후의 WT 수준까지 나타냈다. 놀랍고도 예기치 않게, 항체 116 치료는 CD1a-Tg 귀 피부 염증의 수준을 WT 피부의 수준보다 유의하게 감소시켰다(도 4b).
실시예 4 - 피부 면역 반응에 대한 억제 항체의 생체내 효과
이미퀴모드 유발된 CD1a 의존적 귀 염증에 대한 피부 면역 집단의 기여를 분석하고자 하였다.
피부 T 세포 침윤은 CD1a 유전자 이식 마우스에서 상승하였으며 이러한 집단의 빈도는 예방 모델에서 항-CD1a 항체, 특히, 항체 116, 16 및 110에 의해 감소한 것으로 밝혀졌다(도 5a). 아주 흥미롭게도, 항체 16 및 116은 피부 T 세포 침윤을 야생형보다 낮은 수준으로 감소시킬 수 있었는 데, 이는 생체 내에서 염증에 대한 개선된 심오한 효과를 시사한다. 또한, 활성화 마커 CD69는 CD1a 유전자 이식 마우스의 피부 T 세포 표면 상에서 증가하며, 예방 모델에서 일부 항-CD1a 항체, 특히, 항체 116 및 16에 의해 억제되었다(도 5b). 호중구는 건선 반응 및 쥐과 동물 이미퀴모드 모델을 비롯하여 다수의 염증성 장애의 중요한 세포인 것으로 공지되어 있다. 여기서, 호중구 빈도의 상승은 이미퀴모드로 처리될 때 피부에서 발견되었고, 추가의 증가는 CD1a 유전자 이식 마우스에서 발견되었으며, 이는 예방 모델에서 항-CD1a 항체 116 및 16에 의해 WT 수준 이하로 감소하였다(도 5c). 항체에 대한 반응으로 인한 피부 호산구의 감소도 또한 나타났으며, 이는 다양한 형태의 약물 반응성에서 호산구의 공지된 역할을 고려하면 흥미롭다(도 5d). 이러한 예기치 못한 발견은 호산구에 대한 효과가 이전에 관찰되지 않았기 때문에 개선을 나타낸다.
여기에서 CD11c+ 랑게린+으로 정의된 랑게르한스 세포는 인간 피부 염증성 장애에서 관찰된 바와 같이 CD1a 유전자 이식 마우스의 이미퀴모드로 면역 유발시에 피부에서 WT와 비교하여 증가하였다. 항체 16, 116, 111 및 유의하지 않은 110의 투여로, 피부 LC 수는 예방 모델에서 감소하였다(도 6a). 특히, 항체 116은 피부 LC 수를 야생형 피부보다 낮게 감소시켰는 데, 이는 개선된 놀라운 수준의 효과를 나타낸다. 우세한 CD1a 발현 집단으로서, LC CD1a 발현에 대한 항체의 효과를 평가하였다. 항체 110 및 116은 염색을 감소시켰다는 점에 유의하였지만, 이는 HI149 검출 항체에 의한 결합에 대한 110/116 항체의 간섭으로 인한 것이었다(도 6b). 이는 놀라운 효과이며 치료학적 이점과 관련된 생체내 항체의 지속적 결합을 나타낸다. 상기 결과는 또한 진단 또는 예후 목적으로 항체를 사용하거나 치료 이전과 동안에 CD1a 발현 세포를 모니터링할 가능성을 높인다. 이러한 관찰은 하기에 제시된 바와 같이 비경쟁 SK9 검출 항체에서는 나타나지 않았다. 관찰된 LC 감소는 항체 의존적 LC 사멸 또는 이동 또는 변경된 표현형으로 인한 것일 수 있다. 이러한 방식으로, 경부 림프절을 CD11c+ 랑게린+ LC의 존재에 대해 분석하였다. CD1a 유전자 이식 마우스의 림프절의 LC 수는 WT와 비교하여 증가한 것으로 밝혀졌지만, LN으로의 이동은 항체 110 및 116으로 처리된 마우스의 피부 LC 감소를 설명하지 못하는 것으로 나타났다(도 6c). 특히, 항체 116은 야생형 피부에 가까운 면역 개선을 가져왔는 데, 이는 개선된 놀라운 수준의 효과를 나타낸다. 흥미롭게도, 림프절 유래된 LC 상의 CD1a 발현 수준은 LC가 염색을 감소시켰다는 점에서 피부와 유사한 패턴을 따랐는데, 이는 하기에서 추가로 논의되는 바와 같이 HI149 검출 항체에 의한 결합에 대한 110/116 항체의 간섭으로 인한 것이었다(도 6d). 이는 비경쟁 SK9 검출 항체에서는 나타나지 않았다. 림프절 유래된 LC는 피부보다 세포 당 CD1a를 적게 발현하였다는 점에 유의하며, 이는 전신 염증을 예방하기 위한 제어 메커니즘일 수 있다. 그러므로, 항체는 피부에서 및 심지어 림프절로의 이동 이후에도 생체내 LC에 대한 효과를 유지한다. 이는 임상 효과가 보다 장기간 지속되기 때문에 중요한 개선이다.
실시예 5 - CD1a 발현 세포 표현형에 대한 효과로 발현되는 항-CD1a 항체 관찰된 세포독성
증진된 이동이 피부 LC 감소를 완전히 설명하지 못했다는 점을 고려해 볼 때, 쥐과 동물 IgG1 특성에도 불구하고 CD1a+ 세포의 표현형에 대한 항체 유도된 변경 가능성을 조사하였다.
모든 항-CD1a 항체, 특히, 항체 110 및 116은 MHC 클래스 I 및 II가 결여된 CD1a+ K562 세포의 수를 시험관 내에서 감소시킬 수 있어 반응의 비교를 가능하게 하는 것으로 입증되었다(도 7a). 항체 110 및 116을 보다 상세히 테스트하였는데, 이는 IgG1 이소타입을 고려할 때 개선되고 놀라운 것인 용량 의존적 방식으로 감소를 나타냈다(도 7a). 이는 보체 및/또는 항체 의존적 세포독성을 요구하는 것으로 명시된 공개 CR2113 항체(16, 18)(미국 특허 US 10844118 B2 및 캐나다 특허 공개 CA 2924882 A1)와 명백히 상이하였다. 구체적으로, "CR2113은 아폽토시스를 직접 유도하지 않는다"고 명시되어 있으며(17), NA1/34는 직접적인 살해를 유도하지 않는다는 점에 유의하였다. 그러나, 상이한 Fc 영역이 이펙터 기능에 영향을 미치기 때문에, 쥐과 동물 IgG1 배경에 대한 CR2113의 비교 효과를 하기에서 직접 다룬다. 본 발명자들은 계속해서 일차 인간 CD1a 발현 세포의 직접적인 감소를 유도하는 항체의 능력을 평가하였다. 배양 0 또는 2 일차의 항-CD1a 항체 첨가와 함께 사이토카인 IL-4/GM-CSF 및 IL-4/GM-CSF/TGF-β를 각각 사용하여 단핵구의 5일 시험관내 분화를 통해 DC 유사 세포 및 LC 유사 세포를 생성하였다. 항체 110 및 116은 시험관 내에서 LC 및 보다 적게 DC를 감소시키는 것으로 관찰되었다(각각 도 7c의 상부 및 하부 패널). 이러한 감소의 기저를 이루는 메커니즘의 탐색에서, 본 발명자들은 감소가 현저한 세포 클러스터링 배양 표현형 형태와 관련되어 있음을 밝혀냈다(도 7d). 수의 감소를 이러한 클러스터링에 의해 부분적으로 설명할 수 있지만, 또한 항체가 CD1a 발현 표적 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있는지 여부를 테스트하고 CR2113(쥐과 동물 IgG1 배경)과 비교하였다. 도 7e는 항체 110 및 116(16은 아님) 및 CR2113(쥐과 동물 IgG1 배경)이 보체 또는 ADCC의 부재 하에도 CD1a 발현 K562에 의해 아넥신 V 발현을 유도함을 도시한 것이다. 이는 항체 110, 116 및 CR2113이 K562 세포 사멸을 어느 정도 매개할 수 있음을 시사한다. 보체 매개성 용해(CDC) 및 항체 의존적 세포독성(ADCC)의 역할을 조사하기 위해, K562-CD1a를 보체(도 7f) 및/또는 인간 PBMC(도 7g)와 함께 인큐베이션하였다. 항체의 쥐과 동물 IgG1 특성에도 불구하고, 보체 매개성 용해 및 ADCC의 증거가 있었다. 생체내 메커니즘을 추가로 조사하기 위해, 림프구 반응 및 기타 효과가 광범위하게 결핍된 면역 결핍 NSG 모델에서 K562-CD1a 피하 종양을 사용하여 새로운 모델을 확립하였다. 상기 데이터는 3개의 모든 항체가 10 일차까지 림프계 세포 종양의 크기를 감소시키고, 효과가 15~20 일차까지 항체 16 및 116에 대해 (CD1a 발현 종양 세포 체적의 25% 이상 감소까지) 지속되지만 CR2113에 대해 소실되었음을 나타냈다(도 7h). 보체, 상이한 Fc에 대한 특이성을 갖는 FcR을 보유하는 수많은 선천적 세포 서브세트, 차등적 표적 세포 밀도, 감소된 생체내 항체 반감기 및 변경된 조직 접근과 같은 생체 내에 존재하는 기타 보조 인자에 의해 시험관내 반응과 생체내 반응의 차이를 설명할 수 있다. CD1a 발현 표적 세포의 표현형의 이러한 직접적인 변경은 CD1a 발현 세포의 염증 반응을 덜 용이하게 할 수 있다. 이와 같이, 항체 110 및 116으로 처리된 CD1a-Tg 마우스 피부의 LC 감소는 CD1a+ LC의 표현형의 직접적인 항체 의존적 변화에 의해 설명될 수 있으며, 예를 들어, 항체 116에서 염증을 야생형보다 낮게 감소시키는 임상 효과에 기여할 수 있다. 상기 데이터는 또한 항체가 랑게르한스 세포 조직구 증식증, 일부 형태의 T 세포 림프종 및 일부 형태의 흉선종을 포함하는 CD1a 발현 악성 종양의 치료에 유용할 수 있다는 가능성을 제기한다. 그러나, CD1a-비드 어세이(도 2c)는 임의의 고갈 효과에 의해 영향을 받지 않으므로, 표적 세포의 표현형 변경은 도 2에 도시된 T 세포 기능 반응의 감소를 설명하지 못한다.
실시예 6 - CD1a 항체의 에피토프 결합 분석
여기에 제시된 데이터는 새로 생성된 5개의 항-CD1a 항체가 다양한 기능을 가지고 있음을 나타내며, 유세포 측정 교차 차단 어세이를 사용하여, 항체가 중첩 결합 부위를 갖고 있는지 여부를 결정하고자 하였다. 추가로, 에피토프 중첩을 시판 항체 OKT6, HI149, SK9 및 NA1/34(상기와 같이 CR2113과 중첩되는 것으로 공지된 결합 부위)로 평가하였다.
CD1a-K562 세포를 정제된 1차 항-CD1a 항체(도 8a의 Y 축, 25 μg/ml)와 함께 인큐베이션한 다음, 미결합 항체를 세척 제거하고, 그 다음에 Alexa-Fluor-647 접합된 형태의 상이한 항체(X 축, 10 μg/ml)를 도 8a의 매트릭스 배열로 세포와 함께 인큐베이션하였다. 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 형광단 접합된 항체의 결합 정도를 평가하였으므로, 정제된 1차 항체의 결합에 기인하는 임의의 입체적 간섭을 MFI의 감소로 표시한다. 상기 결과는 항체 HI149, OKT6, 110 및 116이 중첩되거나 밀접하게 관련된 에피토프를 가질 수 있고, 항체 NA1/34, 77a, 111 및 16을 함유하는 두 번째 그룹이 밀접하게 관련된 결합 부위를 가질 수 있음을 나타낸다. 이는 생체내에서 관찰된 CD1a 발현의 감소(도 6b 및 6d)가 HI/149 검출 항체에 의한 결합에 대한 110/116 항체의 간섭으로 인한 것임을 시사한다. 실제로, 이러한 효과는 비경쟁 SK9 검출 항체에서는 나타나지 않았다(도 8b). 그러므로, 중요하고도 예기치 않게, 항체는 피부에서 및 심지어 림프절로의 이동 이후 및 피부 조직 효소 분해 이후에도 생체내 LC 상에 존재를 유지한다. 이는 보다 장기적이고 실질적인 임상 이득과 연관될 가능성이 높다. 항체는 경쟁하지 않는 2개의 주요 그룹으로 분류되므로, 도 8(8a 및 8b)은 각각의 그룹으로부터 선택된 항체 구성원의 조합이, 예를 들어, 치료법/모니터링 또는 조합 치료법에서 함께 사용될 수 있음을 도시한 것이다. 이러한 조합 중 하나는 항체 116과 16이다.
실시예 7 - 이미퀴모드 유발된 염증 및 전신 관련 염증의 치료에 대한 본 발명의 항체의 유효성 입증.
CD1a의 피부 우성 발현을 고려해 볼 때, 순환 CD1a 반응성 T 세포의 존재가 입증되었지만(11), 대부분의 연구는 피부 특이적인 기능적 효과에 중점을 두었다. 피부 이외의 조직 염증에서의 CD1a 역할은 광범위하게 연구되지 않았다. 또한, CD1a는 이미퀴모드 피부 반응을 증폭시키는 것으로 공지되어 있지만(16), 관련 전신 후유증에 대한 연구는 없었다. 본 발명자들은 새로운 CD1a 유전자 이식 마우스 및 CD1a 반응성 T 세포를 생성하고, 각각 인간 및 마우스 어세이를 사용하여 시험관내 및 생체내 기능에 대한 항-CD1a 항체를 특성화한다. 상기 결과는 CD1a 의존적 효과가 전신 효과까지 확장되어 유해한 염증성 약물 반응성을 비롯한 피부 질환의 전신 연관성의 치료에 영향을 미침을 확인시켜 준다.
항-CD1a 항체의 치료학적 가능성
새로 생성된 항-CD1a 항체의 치료학적 잠재력을 추가로 평가하기 위해, 본 발명자들은 항-CD1a 항체가 이미퀴모드 유발된 염증의 확립 후에 도입된 이미퀴모드 처리 모델에서 임상적으로 가장 효과적인 3개의 항체 16, 110 및 116을 테스트하였다(도 9a). 3개의 항체 모두는 계속되는 이미퀴모드 적용에도 불구하고 개시 후 임상 반응을 신속하게 개선하였다(도 9b~9c). 상기 반응은 귀 두께를 감소시킨 항체 116에 대해 가장 두드러졌다(도 9b). 마이크로미터 평가(도 9b)를 확인시켜 주는 공초점 현미경 검사에 의해 전체 피부(상부 패널)와 표피(하부 패널) 비후를 시각화하였다(도 9d). CD1a 단백질 발현은 CD1a 유전자 이식 표피에서 평가되었으며(항-CD1a OKT6 AF-594, 적색), 항체 110 및 116 처리된 피부에서 세포 사멸 및 에피토프 경쟁을 통해 감소되는 것으로 나타났다(도 8a 및 도 9d). 이미퀴모드 처리 모델에 따른 피부의 세포성 면역 반응을 분석할 때, 본 발명자들은 항체 도입 후의 피부 T 세포 수 및 활성화 감소, 피부 LC 감소 및 피부 호중구 감소를 관찰하였다(도 9e~9g).
CD1a는 이미퀴모드에 대한 전신 면역 반응에 관여한다
이미퀴모드 처리의 인간 효과는 피부를 넘어 확장될 수 있으며, 쥐과 동물 모델에서 비장 비대를 유발하는 것으로 나타났다. 이러한 경로에 대한 CD1a의 기여를 평가하였다. 놀랍게도, 비장 중량은 야생형과 비교하여 이미퀴모드 처리된 CD1a Tg 마우스에서 증가하고, 항체는 비장 크기와 중량을 감소시켰는데, 이는 피부를 넘어서는 전신 효과와 일치한다(도 10a). 또한, 항체는 CD69 발현(항체 116 및 110, 도 10b~10c), 비장 호중구(유의하지 않은 추세) 및 호산구 빈도(항체 16, 110, 116)(각각 도 10d 및 10e)에 의해 결정된 바와 같이 CD4 및 CD8 T 세포 활성화를 감소시켰다. 혈장 사이토카인 수준을 8 일차에 평가하였다. IL-23, IL-12p70, IL-1β, IL-1α 및 MCP-1의 유의한 증가가 이미퀴모드 처리된 CD1a 유전자 이식 마우스에서 관찰되었으며, 항체 16, 110 및 116 처리된 그룹 중 일부 또는 전부에서 감소하였다(도 10f). 혈장 면역 조절 사이토카인 IL-10 및 IL-27은 각각 항체 16 및 116의 존재 하에 증가하였다(다른 것들과의 추세). 그 다음, 순환 면역 세포에 대한 영향을 확인하였다. 비장과 유사하게, 혈액 CD4 및 CD8 T 세포 수, 호중구 증가증 및 호산구 증가증은 이미퀴모드 처리된 CD1a 유전자 이식 그룹에서 증가하였다. 이러한 증가는 항체 16, 110 또는 116에 의한 처리 후에 유의하게 차단되었다(도 11a~11e). 마지막으로, 본 발명자들은 이미퀴모드 자체가 CD1a 리간드일 수 있는지 여부를 조사한 결과, 이것이 사실이 아님을 보여주었는데, 이는 CD1a 경로의 보다 넓은 자가 면역 및 자가 염증 효과를 암시한다(도 12). 그러므로, 광범위한 전신 염증성 면역 반응은 피부에서 CD1a에 의해 시작되거나 영향을 받는 것으로 제시될 수 있다.
항-CD1a 항체가 이미퀴모드 적용 후에 피부 염증의 지속적인 재설정을 생성할 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 이미퀴모드 재면역 유발이 항-CD1a 항체의 재투여의 부재 하에 사용되는 도 13a의 도식에 묘사된 모델을 수행하였다(도 13b). 놀랍게도, 항체 16, 110 및 116 모두는 반복 항체 투여의 부재 하에 귀 두께의 지속적 개선을 초래하였는데, 이는 지속적 면역 효과와 일치한다. 면역 반응도 또한 피부 T 세포 빈도(110, 116), 피부 T 세포 활성화(16, 110, 116), 피부 호산구(116) 및 피부 호중구(16, 110, 116), 림프절 T 세포 빈도(110, 116), 림프절 T 세포 활성화(16, 116), 림프절 랑게르한스 세포(116), 림프절 호산구(116) 및 림프절 호중구(116), 혈액 T 세포 빈도(110, 116), 혈액 T 세포 활성화(116), 혈액 호산구(110, 116), 혈장 IL-1α(116), IFNγ(16, 110, 116), IL-1β(16, 110, 116), IL-6(16, 116), IL-17A(16, 110, 116)의 유의한 감소와 함께 지속되었다.
중등도 내지 중증 건선의 관리에서 항체의 성능을 현재 표준 치료와 비교하기 위해, 이미퀴모드 처리 모델(도 9a)을 항-CD1a 항체와 동일한 시간 및 용량(100 μg)으로 투여된 항-IL-17A(IgG1 이소타입)와 함께 반복하였다(도 14). 모든 항-CD1a 항체는 다시 귀 두께 결과에서 유의한 개선을 나타냈으며, 모두 항-IL-17A보다 더 일찍 유의한 개선을 초래하였다. 상이한 항-CD1a 항체와는 대조적으로, 항-IL-17A는 피부 T 세포, 피부 랑게르한스 세포, 피부 호산구, 림프절 T 세포, 림프절 호중구, 림프절 호산구, 혈장 IL-23, MCP-1, IL-6의 빈도를 유의하게 감소시키지 않았음에 유의하였다.
본 출원에 기재된 항체와 CR2113 사이의 피부 및 전신 염증 결과를 직접 비교하기 위해, 이미퀴모드 피부 처리 모델을 수행하였다(도 15a). 모든 항-CD1a 항체는 귀 두께에 대해 유리한 효과를 나타냈지만, 항체 116은 CR2113에 비해 유의하게 개선되었다(도 15b~15c). CR2113에 비해 항-CD1a 항체 16, 110 및 116의 개선에 대한 조사를 확장하기 위해, 피부 염증의 추가 모델, 즉, MC903 유발된 염증(도 15d)에 대한 비교가 이루어졌으며, 유의한 이득이 CR2113이 아니라 항체 16, 110 및 116에 대해 관찰되었으므로, 이는 개선을 나타낸다(도 15e). 항체 16 및 116은 피부 T 세포 백분율 및 피부 호산구 수의 유의한 감소를 나타낸 반면, CR2113은 유의한 감소를 나타내지 않았음에 유의하였다(도 15f). 피부 추출물 사이토카인은 유의하게 감소하였는 데, 여기서, CR2113은 IL-5(16, 110, 116), IL-6(16, 110, 116), IL-9(16), IL-23(116), IL-17F(16, 110, 116)에 대해 유의한 감소를 나타내지 않았다.
항체 116은 이미퀴모드에 대한 피부, 림프절 및 혈장 염증 반응을 감소시키는 데 있어서 CR2113에 비해 일관된 개선을 나타낸 것으로 추가로 관찰되었다(도 16). 일부 결과의 경우, 항체 16은 또한 CR2113에 비해 유의하게 개선되었다(도 16). 구체적으로, 항체 116은 피부 T 세포에 의한 IL-17A 발현의 감소 및 배액 림프절 호산구의 빈도에 있어서 CR2113에 비해 개선되었다. 항체 116은 또한 혈장 IFNγ, IL-1α, IL-1β, IL-5, IL-9, IL-17A, IL-17F, IL-22 및 피부 분해 IL-1α, IL-22 및 TNFα의 감소에 있어서 CR2113에 비해 개선되었다. 항체 16은 림프절 호산구, 혈장 IL-1β, IL-22, IL-9 및 IL-5; 및 피부 분해 IL-1α 및 IL-17A의 강력한 추세의 감소에 있어서 CR2113에 비해 개선되었다. 전반적으로, 상기 데이터는 본 출원에 기재된 항체가 이미퀴모드 및 MC903에 대한 피부 및 전신 염증 반응을 억제할 수 있음을 확인시켜 준다.
논의
피부염, 건선 및 루푸스와 같은 피부 염증은 신체적 및 정신적 질환과 유의하게 관련된 흔한 장애이다. 약물에 대한 피부 유해 반응도 또한 흔하며 입원 환자 1000명 당 1.8~7명의 범위이다. SJS, TEN, AGEP 및 DRESS와 같은 광범위하고 전신적인 영향을 갖는 심각한 피부 유해 반응은 덜 흔하며; 예를 들어, SJS/TEN은 연간 백만명 당 약 1~6건의 발병률을 나타낸다(문헌 [(M. Mockenhaupt, Allergol Select 1, 96-108 (2017)]). Gell과 Coombs는, 지연 IV형 과민증이 이펙터 T 세포의 역할을 필요로 하는, 1960년대에 과민증의 분류를 정의하였다(문헌 [R. R. A. Coombs, Gell, P.G.H., Classification of allergic reactions responsible for drug hypersensitivity reactions. In Clinical Aspects of Immunology. (Davis, Philadelphia, ed. second, 1968)]). 분류가 약물 과민증의 모든 측면을 설명할 수 없다는 인식이 증가하고 있지만, 여전히 공유적 합텐 또는 비공유적으로 변형된 펩타이드/MHC 분자의 인식 변경에 크게 중점을 두고 있다. 그러나, 현재 모델은 약물 과민증의 피부 및 점막 병발의 우세를 설명하지 못한다(문헌 [M. Mockenhaupt, Allergol Select 1, 96-108 (2017)]).
CD1a 유전자 이식 마우스 및 자가 반응성 인간 CD1a 제한된 풍부 T 세포주의 생성과 기능적 항-CD1a 항체의 특성화를 통해, 여기에 제시된 데이터는 내인성 지질 리간드의 CD1a 제시의 유도를 나타낸다. 이는 자가 반응성 T 세포 매개성 피부 및 전신 염증을 초래한다. 항-CD1a 항체는 이들이 차단성이든 차단성/조절성이든지 관계없이 임상 및 면역 효과를 나타냈는 데, 이는 T 세포에 대한 CD1a 지질 제시가 중요함을 시사한다. TLR7은 단일 가닥 RNA를 인식할 수 있으므로, 바이러스 감염에 대한 반응성이 건선, 피부염, 루푸스 및 약물에 대한 유해한 염증 반응, 예를 들어, SJS 및 TEN을 비롯하여 상이한 중증 형태의 피부 염증의 임상 표현형을 모방할 수 있음은 중요하다. 이러한 공유된 흔한 최종 임상 소견은 다수의 침전제가 CD1a 자가 반응성과 자가 염증을 촉진할 수 있음을 나타낼 수 있다. 상기 모델은 또한 홍반성 루푸스 및 DRESS 증후군을 비롯하여 특정 약물 반응과 관련된 자가 면역 위험 증가를 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 또한, 상기 결과는 CD1a 자가 반응성이 보다 넓은 T 세포 면역 관용을 파괴함을 시사한다.
이미퀴모드 함유 약물인 알다라에 대한 T 세포 반응에 대한 효과에 추가하여, 호중구 및 호산구 반응의 증가가 CD1a 유전자 이식 마우스의 피부, 배액 림프절 및 비장에서 관찰되었다. 이들 효과는 본 발명의 항체, 특히, 항체 16, 110 및 116의 투여에 의해 억제되었다. 이는 CD1a 의존적 면역 캐스케이드가 초기에 예상된 것보다 더 넓은 범위에 도달함을 시사한다. 호중구 고갈은 이미퀴모드로 유발된 염증의 중증도를 개선하는 것으로 나타났다(문헌 [H. Sumida et al., Interplay between CXCR2 and BLT1 facilitates neutrophil infiltration and resultant keratinocyte activation in a murine model of imiquimod-induced psoriasis. J Immunol 192, 4361-4369 (2014)]).
알다라/이미퀴모드 적용은 상기에서 논의된 바와 같은 건선, 피부염, 루푸스 및 심각한 피부 과민 반응, 예를 들어, T 세포 및 호중구 침윤을 비롯하여 상이한 형태의 피부 염증 및 관련 전신 질환 및 장애의 핵심 측면을 요약한다. 본 출원에서 입증된 데이터는 피부, 림프절 및 비장의 이미퀴모드 의존적 호산구 침윤이 CD1a 유전자 이식 마우스에서 증진되고 본 발명의 항체, 특히, 항체 16, 110 및 116의 투여에 의해 감소되었음을 나타낸다.
또한, LC 수가 건선, 피부염, 루푸스를 비롯한 상이한 형태의 염증성 피부 질환 또는 장애; 및 반구진성 약물 발진을 갖는 환자의 비병변 피부와 비교하여 병변 피부에서 증가하고, 발진이 해결됨에 따라 비병변 수준으로 감소하는 것으로 보고되었다(문헌 [D. I. Dascalu, Y. Kletter, M. Baratz, S. Brenner, Acta Derm Venereol 72, 175-177 (1992)]). 흥미롭게도, 건선은 변경된 LC 이동과 관련되어 있는 데, 이는 이미퀴모드 적용이 건선, 루푸스 및 피부염의 잘 연구되고 효과적인 쥐과 동물 모델임에도 불구하고, 유해한 약물 염증성 약물 반응을 포함하는 적용성을 또한 가짐을 시사한다. 여기서, 본 발명자들은 LC의 CD1a-항체 의존적 조절이 본 발명의 항체, 특히, 항체 110 및 116의 투여시에 감소된 피부 염증과 관련되어 있음을 보여 주었는 데, 이는 건선, 피부염, 루푸스, 염증성 약물 반응 및 기타 병태의 치료에 치료학적으로 중요할 수 있다. 에피토프 분석은 에피토프 결합 부위의 잠재적인 치료학적 중요성을 강조하며; 항-CD1a 항체는 결합 부위와 그 결과로 생긴 이펙터 기능에 근거하여 2개의 그룹으로 분류되었다. 에피토프 부위는 주로 차단 항체인 항체 77a, 111 및 16이 아닌 항체 110 및 116에서 나타나는 표현형 효과의 클러스터링 및 변화를 용이하게 할 수 있다. 클러스터링은 실제로 교차 결합/응집 유사 세포 형태를 초래할 수 있는 데, 이는 두 세포 유형 모두가 단핵구 유래된 DC보다 높은 수준의 CD1a를 발현하기 때문에 CD1a 형질 감염된 K562 및 단핵구 유래된 LC의 감소를 또한 설명할 수 있다. 2개의 그룹의 상이한 항체 결합 부위는 경쟁하지 않으므로, 예를 들어, 치료법/모니터링 또는 조합 요법에서 2개의 그룹 각각으로부터 선택된 조합에 대한 유용성이 있다.
피부 염증 및 관련 전신 질환의 발병 기전에서의 CD1a 역할은 건선, 피부염, 홍반성 루푸스 및 약물 과민증을 비롯한 많은 질환에서의 역할을 시사한다. 또한, CD1a 차단 및 조절 항체의 특성화는 피부 염증 및 CD1a 발현 악성 종양에 대한 예방적 및 치료학적 개발을 위한 새로운 잠재적 경로를 제공한다.
요약
요약하면, 본 발명자들은 염증성 피부 및 점막 장애의 예방 및/또는 치료에서 치료학적 가능성을 갖는 엄선된 항-CD1a 항체 패널을 생성하였다. 5개의 항체 16, 77a, 110, 111 및 116은 시험관내 인간 CD1a 항원 제시의 강력한 억제제인 것으로 나타났으며, 건선, 피부염, 홍반성 루푸스, 및 전신적인(비-피부적인) 것들뿐만 아니라 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 약물 반응의 특징을 갖는 예시적인 염증성 피부 질환 예방 및 치료 모델에서 및 이종 이식 종양 모델에서 효능을 나타냈다. 개선된 항체를 식별하는 데 있어서의 항체 발견 과정의 성공은 a) 상당수의 히트(3500)에 대한 스크리닝과; b) 인간 CD1a 지질 결합 도메인이 숙주 유기체 CD1d Ig 도메인에 융합되어 기능적 억제 잠재력이 있을 수 있는 지질 결합 도메인에 대한 항체 생성을 표적화하는 신규 키메라 면역원의 사용과; c) 상이한 기능적 결과를 검사하는 다양한 다클론성 및 풍부한 T 세포의 분석을 조합하는 것에 기인할 수 있다.
시험관내 인간 기능적 어세이는, 1차 다클론성 T 세포 반응 억제에 대한 IC50 평가에 의해 측정될 때, 상기 항체가 시판 항체보다 더 강력함을 나타냈다. 또한, 매우 민감한 인간 CD1a 제한된 T 세포 클론 어세이를 사용하여, 항-CD1a 항체 16 및 116은 염증성 피부 및 점막 질환의 핵심 조절 인자인 IL-22 생산을 차단할 수 있는 것으로 결정되었다. 이러한 활성은 항-CD1a CR2113((16, 17), 미국 특허 US 10844118 B2 및 캐나다 특허 공개 CA 2924882 A1)의 기존 간행물 또는 특허(여기서, IL-17 또는 IFNγ 생산은 쥐과 동물 시스템에서 유도 및 억제되었음)에서 볼 수 없었기 때문에 개선이며 놀라운 일이었다. IL-22 억제는 항체의 중요한 이점인 데, 이는 IL-22는 피부 및 점막 질환의 핵심 조절 인자이기 때문이다.
인간 및 생체내 쥐과 동물 모델의 병행 분석은 새로 생성된 항체의 치료학적 이득을 평가하는 강력한 수단을 제공한다. 생체 내에서, 이미퀴모드는 건선 유사, 피부염 유사, 루푸스 유사, 약물 반응 유사 표현형을 유발하고 모델 피부 염증 시스템을 제공하는 데 이용되었으며, 다수의 염증성 질환 및 장애뿐만 아니라 관련 전신 질환 또는 장애, 및 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응에도 보다 광범위하게 적용될 수 있다. 여기서, 항체 110, 116 및 16이 이미퀴모드에 의해 유발된 CD1a 의존적 염증을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났는 데, 이는 동일한 쥐과 동물 IgG1 배경(CR2113)에 대한 표준 치료(항-IL-17A) 및 비교군 항-CD1a 항체에 비한 개선이다. 중요하고도 예기치 않게, 항체 116은 피부 염증을 WT 이미퀴모드 처리된 마우스보다 낮게 감소시키고, 많은 피부 및 전신 면역학적 마커를 WT로 정상화시켰는 데, 이는 항-CD1a 116이 CD1a-TCR 신호 전달의 억제를 넘어서는 효과를 나타내는 메커니즘을 시사한다. 피부의 면역 표현형을 검사하였고, T 세포 수와 활성화의 감소가 관찰되었으며, 항체 110, 116 및 16의 투여에 의한 WT 수준으로의 호중구 침윤 감소도 관찰되었다. WT 수준으로의 호중구 증가증 감소의 관찰은 공개된 항-CD1a CR2113에 대한 예기치 않은 개선인 데, 이는 항체 110, 116 및 16의 잠재력을 강조한다.
중요하게도, 피부 내의 LC 집단을 분석하였을 때, CD11c+랑게린+ LC의 유의한 감소는 항체 110 및 116의 투여 후에 관찰되었다. 이러한 감소는 배액 림프절로의 증진된 이동에 의해 설명되지 않았다. 그러나, 항체 110 및 보다 큰 정도의 116은 생체 내에서 CD1a+ 세포를 직접 감소시킬 수 있는 데, 이는 생체내 피부 LC의 감소를 설명하고 시험관내 인간 CD1a+ 세포의 현저한 감소에 의해 입증되었다. 이는 항체의 마우스 IgG1 이소타입을 고려해 볼 때 놀라운 결과이며, 여기서, 쥐과 동물 IgG2a 이소타입은 보체 매개성 용해 또는 항체 의존적 세포성 세포독성을 통해 세포독성을 초래할 가능성이 보다 높으며, 추가로 특허되어 공개된 항-CD1a CR2113은 직접 고갈될 수 없는 것으로 보고되었지만(17), 여기서, CD1a 발현 세포의 아폽토시스는 또한 쥐과 동물 IgG1 배경에 대해 CR2113에 의해 유도될 수 있는 것으로 나타났다. 이들 항체의 조절 능력은 이미퀴모드 유발된 염증의 감소가 WT 이소타입 처리된 마우스보다 낮음을 설명하는 데 도움이 될 수 있다. 항체 116은 CD1a와 TCR의 상호 작용을 차단할 뿐만 아니라, 피부의 염증 잠재력을 감소/재설정하고 많은 피부 및 전신 면역학적 마커를 WT로 정규화하는 LC를 변형시킨다. 이는 야생형을 넘어서는 개선에 대한 CD1a 의존적 반응 보다 훨씬 더 높은 개선 효과를 설명할 수 있으며, 항-CD1a CR2113은 그렇지 않다.
또한, 상기 데이터는 여기에 제시된 항체 16, 110 및/또는 116이 랑게르한스 세포 조직구 증식증 또는 일부 형태의 T 세포 림프종 및 흉선종과 같은 CD1a 발현 악성 종양의 치료에서 유용성을 가지고 있음을 시사한다. 이는 직접적인 효과에 의한 것일 수 있거나, 항-CD1a 항체는 세포독성제, 항염증제, 예를 들어, 스테로이드, 및 CAR-T 세포, 예를 들어, 조절 또는 세포 용해 CAR-T 세포, 또는 항체 또는 항원 결합 단편을 발현 또는 제시하는 기타 세포를 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 커플링되거나 결합된다.
본 조사는 항체 16을 직접적인 아폽토시스를 유도하지 않고 생체내 CD1a 의존적 염증을 제거하는 매우 효과적인 차단 항체로서 입증하고, 항체 110은 LC 표현형과 기능을 변형하여 생체내 CD1a 의존적 염증을 유의하게 감소시키고, 항체 116은 염증을 WT 수준보다 낮게 감소시키고 많은 피부 및 전신 면역학적 마커를 WT 수준으로 정상화하는 매우 효과적인 차단 및 변형 항체이다. 이러한 항체 그룹화는 직접 변형 항체 110 및 116이 클러스터링되고 차단 항체 77a, 111 및 16이 클러스터링되는 기본 에피토프 분석과 일치한다. 에피토프 분석은 또한 그룹 77a, 111 및 16이 비고갈된 NA1/34에 의해 인식되는 에피토프와 중첩됨을 나타냈는 데; 이는 NA1/34가 항-CD1a CR2113의 결합을 교차 차단하는 것으로 나타났기 때문에 주목하는 것이 중요하다. 항체 110 및 116은 NA1/34를 교차 차단하지 않았으므로, 상이한 에피토프 영역을 나타낼 가능성이 높다. 항체는 피부에서 및 심지어 림프절로의 이동 이후에도 생체내 LC 상에 존재를 유지한다. 이는 임상 효과가 보다 장기간 지속되기 때문에 중요한 개선이다.
이들 데이터를 통해, 본 발명자들은 건선, 피부염 및 루푸스를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 염증성 피부 및 점막 질환의 예방 및 치료에 있어서 뿐만 아니라, 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응을 치료 또는 예방하는 데 있어서의 사용을 위한 엄선된 개선된 항-CD1a 항체 패널의 잠재력을 입증한다. 특히 항체 110, 116 및 16의 LC, T 세포 및 호중구를 비롯한 광범위한 염증 캐스케이드에 대한 효과는 건선, 피부염 및 루푸스를 비롯한 염증성 피부 및 점막 장애, 또는 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양에 광범위한 영향을 미칠 것이다.
결론적으로, 본 발명자들은 염증성 피부 및 점막 질환 또는 장애, 또는 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 차단 및/또는 CD1a+ 세포의 표현형/기능 변형을 통한 CD1a 발현 악성 종양을 예방 및 치료하는 방법으로서의 개선된 항-CD1a 항체 16, 77a, 110, 111 및 116을 입증한다.
참고 문헌
특허, 특허 출원, 논문, 교과서 등 및 거기에 인용된 참고 문헌을 비롯한 본 출원에 인용된 모든 참고 문헌은 아직 존재하지 않는 정도까지 그 전문이 본 출원에 참조로 포함된다.
[표 11]
서열번호
상기 임의의 DNA 서열 중 밑줄 친 부분은 신호 서열을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING
<110> Oxford University Innovation Limited
<120> ANTIBODIES
<130> JA111736P.WOP
<140> PCT/GB2022/051285
<141> 2022-05-20
<150> GB2107517.1
<151> 2021-05-26
<150> GB2116709.3
<151> 2021-11-19
<160> 90
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 11
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Val Asp Tyr Tyr Ser Ser Gly Trp Gly Gly Leu
1 5 10
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gln Cys Thr Tyr Asp Thr Ser Ser Tyr Gly Asn Thr
1 5 10
<210> 15
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val Asp
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ser Gly Trp Gly Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 16
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Ala Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Met Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Met Val Val Glu
100 105 110
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala Met Ile
1 5 10
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ile Ile Asn Ser Ser Asp Asn Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Ala Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn Lys Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 21
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gln Gly Glu Phe Ser Cys Ser Ser Thr Asp Cys Val Thr
1 5 10
<210> 23
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Asn Ser Ser Asp Asn Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Pro
85 90 95
Tyr Asp Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ala Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Thr Asp Cys Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 27
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Glu Thr Trp Tyr Trp Leu Asp Leu
1 5
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 30
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Gln Cys Ala Tyr Asp Ser Ser Ser Tyr Gly Thr Pro
1 5 10
<210> 31
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Thr
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Trp Tyr Trp Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 32
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Ala Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ala Tyr Asp Ser Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Thr Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 34
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ile Ile Tyr Thr Thr Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 35
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gly Leu Ala Thr Tyr Val Ser Pro Pro Thr Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 36
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Ser Lys Asn Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 38
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gln Gly Glu Phe Ser Cys Ser Ser Val Asp Cys Ala Thr
1 5 10
<210> 39
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Thr Thr Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu
85 90 95
Ala Thr Tyr Val Ser Pro Pro Thr Arg Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Ser
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu
65 70 75 80
Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Val Asp Cys Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys
<210> 41
<211> 444
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Phe Tyr Tyr Asp Tyr Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 42
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Asp Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Leu Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Arg Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 43
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val Asp
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ser Gly Trp Gly Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp
165 170 175
Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro
180 185 190
Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile
210 215 220
Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val
260 265 270
Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala
305 310 315 320
Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro
325 330 335
Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala
340 345 350
Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu
355 360 365
Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr
370 375 380
Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr
385 390 395 400
Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe
405 410 415
Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys
420 425 430
Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 44
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Ala Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Met Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Asp Thr Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Met Val Val Glu Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 45
<211> 442
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Asn Ser Ser Asp Asn Thr His Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Pro
85 90 95
Tyr Asp Tyr Gly Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
180 185 190
Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro
210 215 220
Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser
305 310 315 320
Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln
340 345 350
Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn
405 410 415
Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 46
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Phe Asn Asn
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ala Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Thr Asp Cys Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
145 150 155 160
Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Cys Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
180 185 190
Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215 220
<210> 47
<211> 437
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
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Trp Tyr Trp Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser
115 120 125
Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr
165 170 175
Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr
180 185 190
Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys
195 200 205
Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val
210 215 220
Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val
225 230 235 240
Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile
245 250 255
Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val
260 265 270
Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
275 280 285
Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu
290 295 300
Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala
305 310 315 320
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro
325 330 335
Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys
340 345 350
Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr
355 360 365
Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr
370 375 380
Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu
385 390 395 400
Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser
405 410 415
Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser
420 425 430
His Ser Pro Gly Lys
435
<210> 48
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Ala Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Ala Tyr Asp Ser Ser Ser
85 90 95
Tyr Gly Thr Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn
145 150 155 160
Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Cys Thr Tyr
165 170 175
Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His
180 185 190
Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile
195 200 205
Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 49
<211> 443
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Thr Thr Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu
85 90 95
Ala Thr Tyr Val Ser Pro Pro Thr Arg Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys
210 215 220
Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser
260 265 270
Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile
290 295 300
Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn
305 310 315 320
Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys
325 330 335
Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu
340 345 350
Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe
355 360 365
Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala
370 375 380
Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr
385 390 395 400
Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly
405 410 415
Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His
420 425 430
Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 50
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Ser
20 25 30
Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu
65 70 75 80
Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Glu Phe Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Val Asp Cys Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Arg Thr Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
145 150 155 160
Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Cys Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
180 185 190
Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215 220
<210> 51
<211> 429
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
aagcttgcca ccatggaatg gagctgggtc tttctcttct tcctgtcagt aactacagga 60
gtccattctg aggtgcagct ggtggagtct gggggaggct tagtgaagcc tggagggtcc 120
ctgaaactct cctgtgcagc ctctggattc actttcagta actatgccat gtcttgggtt 180
cgccagactc cagagaagag gctggagtgg gtcgcagcca ttaatagtaa tggtggtagc 240
gcctactatc cagacactgt gaaggaccga ttcaccatct ccagagacaa tgccaagaac 300
accctgtacc tgcaaatgag cagtctgagg tctgaggaca cagccttgta ttactgtgca 360
agacgcttct actatgatta cggctggttt gcttactggg gccaagggac tctggtcaca 420
gtctcgagc 429
<210> 52
<211> 399
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
aagcttgcca ccatgtctgt ccccacccaa gtcctcggac tcctgctact ctggcttaca 60
gatgccagat gcgacattgt gctgacccaa tctccagctt ccctgtctgc atctgtggga 120
gaaactgtca ccatcacatg tcgagcaagt gagaatattg acagttattt agcatggtat 180
cagcagaaac agggaaaatc tcctcagctc ctggtctatg ctgcaacact cttagcagat 240
ggtgtgccat caaggttcag tggcagtgga tcaggcacac agtattctct caagatcaac 300
agcctgcagt ctgaagatgt tgcgagatat tactgtcaac attattatag ttctccgtgg 360
acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaata aaacgtacg 399
<210> 53
<211> 417
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
aagcttgcca ccatggaatg gagctgggtc tttctcttct tcctgtcagt aactacagga 60
gtccattctc agtcggtgga ggagtccggg ggtcgcctgg tcacgcctgg gacacccctg 120
acactcacat gcacagtctc tggattctcc ctcagtagct atgcgatgag ctgggtccgc 180
caggctccag ggaaggggct ggaatggatc ggaatcatta gtagcagtgg taccacatac 240
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atttccaaaa cctcgaccac ggtggatctg 300
aaaatcacca gtccgacaac cgaggacacg gccacctatt tctgtgccag agtcgattac 360
tatagtagtg gctggggtgg cttgtggggc ccaggcaccc tggtcaccgt ctcgagc 417
<210> 54
<211> 418
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
aagcttcgaa gccaccatgg acacgagggc ccccactcag ctgctggggc tcctgctgct 60
ctggctccca ggtgccacat ttgccgttga aatgacccag actccagcct cgatgtctgc 120
cgctgtggga ggcacagtca ccatcaagtg ccaggccagt gaggacattt atagcaattt 180
ggcctggtat cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac 240
tctggcttct ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacag agtacactct 300
caccatcagc ggtgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtcaat gcacttatga 360
tactagtagt tatggtaata ctttcggcgg agggaccgag atggtagtcg aacgtacg 418
<210> 55
<211> 423
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
aagcttgcca ccatggaatg gagctgggtc tttctcttct tcctgtcagt aactacagga 60
gtccattctc agtcggtgga ggagtccggg ggtcgcctgg tcacgcctgg gacacccctg 120
acactcacct gcacagtctc tggattctcc ctcagtagct atgcaatgat ctgggtccgc 180
caggctccag ggaaggggct ggaatggatc ggaatcatta atagtagtga taacacacac 240
tacgcgacct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgaccac ggtggatcta 300
aaaatcacca gtccgacaac cgaggacacg gccacctatt tctgtgccag agatccctac 360
gactatggtt atggttggta ctttgacttg tggggcccag gcaccctggt caccgtctcg 420
agc 423
<210> 56
<211> 427
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
aagcttcgaa gccaccatgg acacgagggc ccccactcag ctgctggggc tcctgctgct 60
ctggctccca ggtgccacat ttgcccaagt gctgacccag actccatccc ctgtgtctgc 120
agctgtggga ggcacagtca ccatcaactg ccaggccagt cagagtgttt ttaataacaa 180
aaatttagcc tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagctcctga tctacaaggc 240
atccactctg gcatctggcg tctcatcgcg gttcaaaggc agtggatctg ggacacagtt 300
cgctctcacc atcagcggcg tgcagtgtga cgatgctgcc acttactact gtcaaggcga 360
atttagttgt agtagtactg attgcgtgac tttcggcgga gggaccgagg tggtggtcaa 420
acgtacg 427
<210> 57
<211> 408
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
aagcttgcca ccatggaatg gagctgggtc tttctcttct tcctgtcagt aactacagga 60
gtccattctc agtcggtgga ggagtccggg ggtcgcctgg tcacgcctgg gacacccctg 120
acactcacct gcacagcctc tggattctcc ctcagtacct atgcaatgag ttgggtccgc 180
caggctccag ggaaggggct ggaatggatc ggaatcatta gtagtagtgg tagcacatac 240
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgaccac ggtggatctg 300
aaaatcacca gtccgacaac cgaggacacg gccacctatt tctgtgccag agagacttgg 360
tactggttgg atctctgggg ccagggcacc ctggtcaccg tctcgagc 408
<210> 58
<211> 418
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
aagcttcgaa gccaccatgg acatgagggc ccccactcag ctgctggggc tcctgctgct 60
ctggctccca ggtgccacat ttgccgttga aatgacccag actccagcct cggtgtctgc 120
cgctgtggga ggcacagtca ccatcaattg ccaggccagt gaggacattt atagcaattt 180
ggcctggtat cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac 240
tctggcatct ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacag agtacactct 300
caccatcagc ggtgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtcaat gcgcttatga 360
tagtagtagt tatggtaccc ctttcggcgg agggaccgag gtggtggtca aacgtacg 418
<210> 59
<211> 426
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
aagcttgcca ccatggaatg gagctgggtc tttctcttct tcctgtcagt aactacagga 60
gtccattctc agtcggtgga ggagtccggg ggtcgcctgg tcacgcctgg gacacccctg 120
acactcacct gcacagtctc tggattctcc ctcagtaact atgcaatgag ctgggtccgc 180
caggctccag ggaaggggct ggaatggatc ggaatcattt atactactgg tttcacatac 240
tacgcgagct gggtgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgaccac ggtggacctg 300
aaaatcacca gtccgacaac cgaggacacg gccacctatt tctgtgccag agggctggct 360
acttatgtta gtcccccgac tcggttggat ctctggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 420
tcgagc 426
<210> 60
<211> 427
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
aagcttcgaa gccaccatga acatgagggc ccccactcag ctgctggggc tcctgctgct 60
ctggctccca ggtgccacat ttgcccaagt gctgacccag actccatccc ctgtgtctgc 120
agctgtggga ggcacagtca ccatcaactg ccaggccagt cagagtattt ataatagcaa 180
aaatttagcc tggtatcagc agaaaccagg gcagcctccc aagctcctga tctattctgc 240
atccactctg gcatctgggg tcccatcgcg gttcaaaggc agtggatctg ggacacagtt 300
cactctcacc atcagcgacc tggagtgtga cgatgctgcc acttactact gtcaaggcga 360
atttagttgt agtagtgttg attgcgccac tttcggcgga gggaccgagg tggtggtcaa 420
acgtacg 427
<210> 61
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
ggattcactt tcagtaacta tgccatgtct 30
<210> 62
<211> 51
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
gccattaata gtaatggtgg tagcgcctac tatccagaca ctgtgaagga c 51
<210> 63
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
cgcttctact atgattacgg ctggtttgct tac 33
<210> 64
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
cgagcaagtg agaatattga cagttattta gca 33
<210> 65
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
gctgcaacac tcttagcaga t 21
<210> 66
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
caacattatt atagttctcc gtggacg 27
<210> 67
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
ggattctccc tcagtagcta tgcgatgagc 30
<210> 68
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
atcattagta gcagtggtac cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 69
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
gtcgattact atagtagtgg ctggggtggc ttg 33
<210> 70
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
caggccagtg aggacattta tagcaatttg gcc 33
<210> 71
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
ggtgcatcca ctctggcttc t 21
<210> 72
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
caatgcactt atgatactag tagttatggt aatact 36
<210> 73
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
ggattctccc tcagtagcta tgcaatgatc 30
<210> 74
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 74
atcattaata gtagtgataa cacacactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 75
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
gatccctacg actatggtta tggttggtac tttgacttg 39
<210> 76
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 76
caggccagtc agagtgtttt taataacaaa aatttagcc 39
<210> 77
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
aaggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 78
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
caaggcgaat ttagttgtag tagtactgat tgcgtgact 39
<210> 79
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 79
ggattctccc tcagtaccta tgcaatgagt 30
<210> 80
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
atcattagta gtagtggtag cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 81
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
gagacttggt actggttgga tctc 24
<210> 82
<211> 33
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 82
caggccagtg aggacattta tagcaatttg gcc 33
<210> 83
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 83
ggtgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 84
<211> 36
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 84
caatgcgctt atgatagtag tagttatggt acccct 36
<210> 85
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
ggattctccc tcagtaacta tgcaatgagc 30
<210> 86
<211> 48
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
atcatttata ctactggttt cacatactac gcgagctggg tgaaaggc 48
<210> 87
<211> 42
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
gggctggcta cttatgttag tcccccgact cggttggatc tc 42
<210> 88
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
caggccagtc agagtattta taatagcaaa aatttagcc 39
<210> 89
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 89
tctgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 90
<211> 39
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
caaggcgaat ttagttgtag tagtgttgat tgcgccact 39
Claims (28)
- CD1a에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 하나 이상의 CD1a 발현 악성 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, CD1a에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 하기를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열번호 35의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 38의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 3의 상보성 결정 영역 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 6의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
c) 서열번호 11의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 14의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
d) 서열번호 19의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 22의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
e) 서열번호 27의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 30의 CDR3 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역. - 하기를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 33의 CDR1,
서열번호 34의 CDR2, 및
서열번호 35의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열, 및/또는
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 36의 CDR1,
서열번호 37의 CDR2, 및
서열번호 38의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
b) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 1의 CDR1,
서열번호 2의 CDR2, 및
서열번호 3의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열, 및/또는
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 4의 CDR1,
서열번호 5의 CDR2, 및
서열번호 6의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
c) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 9의 CDR1,
서열번호 10의 CDR2, 및
서열번호 11의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열, 및/또는
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 12의 CDR1,
서열번호 13의 CDR2, 및
서열번호 14의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
d) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 17의 CDR1,
서열번호 18의 CDR2, 및
서열번호 19의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열, 및/또는
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 20의 CDR1,
서열번호 21의 CDR2, 및
서열번호 22의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
e) 다음을 포함하는 중쇄 가변 영역:
서열번호 25의 CDR1,
서열번호 26의 CDR2, 및
서열번호 27의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열, 및/또는
다음을 포함하는 경쇄 가변 영역:
서열번호 28의 CDR1,
서열번호 29의 CDR2, 및
서열번호 30의 CDR3,
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열. - 하기를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 40을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
b) 서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 8을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
c) 서열번호 15를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 16을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
d) 서열번호 23을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 24를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
e) 서열번호 31을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열번호 32를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열. - 하기를 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는 서열번호 50을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
b) 서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는 서열번호 42를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
c) 서열번호 43을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는 서열번호 44를 포함하거나 이로 이루어진 경쇄
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
d) 서열번호 45를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는 서열번호 46을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열; 또는
e) 서열번호 47을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및/또는 서열번호 48을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄
또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 ScFv 또는 다른 변형된 형식을 포함하는 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 반감기를 안정화 및/또는 연장하도록 변형되고; 임의로, 상기 변형은 페길화(PEGylation)인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화되는 것인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1 이소타입 또는 인간 IgG4 이소타입 또는 다른 천연 또는 변형된 이소타입인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이중 특이적 또는 다중 특이적인, 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 인코딩하는 핵산.
- 제11항의 핵산을 포함하는 벡터.
- 제12항에 있어서,
상기 벡터는 발현 벡터, 플라스미드 또는 바이러스 벡터인, 벡터. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 핵산, 및/또는 제12항 또는 제13항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제14항에 있어서,
상기 숙주 세포는 세균 세포 또는 포유 동물 세포인, 숙주 세포. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 핵산, 제12항 또는 제13항의 벡터, 및/또는 제14항 또는 제15항의 숙주 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약에 사용하기 위한, 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 핵산, 제12항 또는 제13항의 벡터, 제14항 또는 제15항의 숙주 세포, 또는 제16항의 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 CD1a 발현 악성 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 하나 이상의 핵산, 제12항 또는 제13항의 하나 이상의 벡터, 제14항 또는 제15항의 하나 이상의 숙주 세포, 또는 제16항의 하나 이상의 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서,
상기 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2개의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어지고, 각각은 하기를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
a) 다음을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 33의 CDR1, 서열번호 34의 CDR2 및 서열번호 35의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 36의 CDR1, 서열번호 37의 CDR2 및 서열번호 38의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
다음을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 40 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
c) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 50 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 42 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제18항 또는 제19항에 있어서,
a) 상기 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애는 다음 중 하나 이상이거나:
i) 주로 호중구성 피부 질환, 예를 들어, 여드름, 전신성 농포 건선, 판상 건선, 적상 건선, 수장 족저 농포증, SAPHO 증후군, 급성 발열성 호중구성 피부병(스위트 증후군), 조직구성 호중구성 피부염, 손등의 호중구성 피부병, 괴저성 농피증, 호중구성 에크린 한선염, 화농성 한선염, 지속 융기 홍반, 베체트병, 장 관련 피부염-관절염 증후군, 기타 감염 관련 염증, 호중구성 두드러기 피부병, 책상(palisading) 호중구성 육아종성 피부염, 사행성 우곡상 홍반, 호중구성 환상 홍반, 급성 전신성 발진성 농포증(acute generalised exanthematous pustulosis: AGEP), 혈관염 등;
ii) 자가 면역 장애, 예를 들어, 결합 조직 질환(예를 들어, 루푸스, 피부근염, 피부 경화증/전신 경화증, 처그-스트라우스 증후군), 지방층염, 혈관염, 자가 면역 수포성 병태(예를 들어, 수포성 유사 천포창, 천포창, 선형 IgA 질환), 포진성 피부염, 복강 질환, 일부 자가 염증성 질환, 백반증, 원형 탈모증, 전신 탈모증, 전두 탈모증, 지방층염, 편평 태선, 다형 홍반, 경화 태선, 기타 태선 및 다형 홍반 유사 질환, 건선 관절염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 , 길랑-바레 증후군, 횡단 척수염, 갑상선염, 신경 변성 등;
iii) 비만 세포 장애 및 호산구성 장애, 예를 들어, 머클 웰스 증후군, 호산구 증가증 및 전신 증상 증후군, 두드러기, 혈관 부종, 각막 결막염, 음식 알러지, 아토피성 피부염, 비염, 결막염, 천식, 호산구성 식도염 및 기타 호산구성 점막 질환을 비롯한 기타 알러지 또는 아토피, 접촉성 피부염 등;
iv) 이식편 대 숙주 질환; 및
v) 스티븐스 존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해, 호산구 증가증 및 전신 증상 증후군을 동반한 약물 반응(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome: DRESS) 및 급성 전신성 발진성 농포증(acute generalised exanthematous pustulosis: AGEP), 다형 홍반, 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 수포성 고정 약물 및 기타 약물 반응을 비롯한 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 기타 약물 반응;
(b) 상기 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응은 알다라(이미퀴모드)에 대한 염증 반응이거나;
(c) 상기 CD1a 발현 악성 종양은 랑게르한스 세포 조직구 증식증, T 세포 림프종 또는 흉선종 중 하나 이상인, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애는 건선, 피부염, 홍반성 루푸스, 또는 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애로 나타나는 약물 반응 중 하나 이상인, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물. - 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여되도록 의도되는 것인, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물. - 제22항에 있어서,
상기 하나 이상의 다른 치료제는 세포독성제, 항염증제, 예를 들어, 스테로이드, 및 CAR-T 세포, 예를 들어, 조절 또는 세포 용해 CAR-T 세포, 또는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하거나 제시하는 기타 세포를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것인, 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물. - 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 하나 이상의 CD1a 발현 악성 종양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 핵산, 제12항 또는 제13항의 벡터, 제14항 또는 제15항의 숙주 세포, 또는 제16항의 약제학적 조성물의 용도.
- 제24항에 있어서,
상기 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2개의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어지고, 각각은 하기를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 용도:
a) 다음을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 33의 CDR1, 서열번호 34의 CDR2 및 서열번호 35의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 36의 CDR1, 서열번호 37의 CDR2 및 서열번호 38의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
다음을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 40 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
c) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 50 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 42 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 대상체에서 하나 이상의 염증성 피부 또는 점막 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 관련 전신 질환 또는 장애, 또는 전신적으로 나타나는 하나 이상의 염증성 약물 반응, 또는 하나 이상의 CD1a 발현 악성 종양을 치료하는 방법으로서,
유효량의 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 제11항의 핵산, 제12항 또는 제13항의 벡터, 제14항 또는 제15항의 숙주 세포, 또는 제16항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제26항에 있어서,
상기 하나 이상의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2개의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어지고, 각각은 하기를 포함하거나 이로 이루어지는 것인, 방법:
a) 다음을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 33의 CDR1, 서열번호 34의 CDR2 및 서열번호 35의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 36의 CDR1, 서열번호 37의 CDR2 및 서열번호 38의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및
다음을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
서열번호 1의 CDR1, 서열번호 2의 CDR2 및 서열번호 3의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
서열번호 4의 CDR1, 서열번호 5의 CDR2 및 서열번호 6의 CDR3, 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
b) 서열번호 39를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 40 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 7을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 또는
c) 서열번호 49를 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 50 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
서열번호 41을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄; 및 서열번호 42 또는 이와 적어도 80%의 동일성을 갖는 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄를 갖는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 하기 단계를 포함하는, CD1a 발현 악성 종양으로 진단된 대상체에서 치료 효능 또는 질환 상태를 모니터링하는 방법:
i. 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
ii. 치료 전에, 또는 치료 사이의 간격에, 또는 치료 부재의 시간 간격에 상기 대상체로부터 수득된 샘플 중의 CD1a 발현 세포에 대한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준을 결정하는 단계;
iii. 종양 체적, 또는 CD1a 발현 세포에 대한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준이 치료 후에 또는 치료 간격 사이에, 또는 치료 부재의 시간 간격에 감소하고, 임의로, 종양 체적, 또는 CD1a 발현 세포에 대한 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편의 결합 수준의 감소가 25% 이상인 경우, 치료가 효과적이거나 질환 상태가 개선되고 있는지를 결정하는 단계.
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